AT397090B - Verfahren zur herstellung von neuen carbapenemderivaten - Google Patents
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Description
AT 397 090 B
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbapenemderivaten, bei welchen der 2-Siibstituent folgende Formel aufweist
* wobei der Rest o eine gegebenenfalls zusätzlich durch Ci-C4-Alkyl substituierte Pyridiniumgruppe darstellt. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen entsprechen der Formel
in welcher für Wasserstoff oder Methyl steht, Wasserstoff, eineanionische Ladung oder eine konventionelle leicht entfembare Carboxylschutzgruppe ist, wobei, wenn Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist, auch ein Gegenion anwesend ist, und
die oben genannte Bedeutung hat.
Eine Anzahl von ß-Lactam-Derivaten, die den Carbapenemkem 1
enthalten, wurdeninderLiteraturbeschrieben.DieseCarbapenemderivate werden als antibakterielleMittelund/oder ß-Lactamase-Inhibitoren beschrieben.
Die GB-PS 2128 187 beschreibt Carbapenemderivate, die durch einen 2-Sübstituenten der Formel -2-
AT 397 090 B
Ce 5 N - * charakterisiert sind, wobei A eine gerade oder verzweigte Cj-Cg Alkylengruppe darstellt; eine unter Umständen substituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, Aryl-, araliphatische, Heteroaryl-, heteroaraliphatische, heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppe darstellt und 10 o 15 einen stickstoffhaltigen aromatischen Heterozyklus darstellt, der an die Alkylengruppe A über ein Ringatom gebunden und durch den Substituenten R quartemisiert ist. Derartige Derivate werden als brauchbare wirksame antibakterielle Mittel beschrieben.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der eingangs genannten neuen Carbapenemderivatebzw. ihrer 20 pharmazeutisch verwendbaren Salze oder Ester, bei welchem eine Verbindung der allgemeinen Formel H R’s
(HI), eine Carboxylschutzgruppe darstellt, in eine Verbindung in welcher R1^ die oben genannte Bedeutung hat und R2' der allgemeinen Formel
35 40 45 in welcher R15 und R2' die oben genannte l . T . J „ ΤΛΐ,,Λίο,,ΐίΛη,,ΐΛν,, « Ηίι,Λΐ^.,Λΐ.,.ίΓα i "Hutung haben, und L eine leicht austretende Gruppe, z. B.
50 -3- (IV) 55 (V), 5
AT 397 090 B in welcher R^, L und R^ die oben genannte Bedeutung haben, entweder a) mit einem Thiol der Formel (V)
HS-(CH2)rS
10 worin .Uf. eine gegebenenfalls zusätzlich durch Cj-C^Alkyl substituierte Pyridiniumgruppe daistellt, die über ein Ringkohlenstoffatom mit der Gruppe HS-CCH^-S- verbunden ist, umgesetzt wird und die entstehende Verbindung der Formel (Π)
gegebenenfalls nach Abspaltung der SchutzgruppeR^', mit einem Alkylierungsmittel der Formel CH3-X, in welcher X für eine abspaltbare Gruppe, z. B. Halogen odereine Sulfonatestergruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat, steht, zur Reaktion gebracht wird, worauf, sofern die SchutzgruppeR^’ noch nichtabgespalten wurde, die Carboxylgruppe gegebenenfalls entblockiert wird, oder b) mit einer Ihiolverbindung der Formel 30 ® HS- (CH2i 2S-f- »- CH3 Θ (VH),
worin X 35 40
eN em Gegenanion ist, in einem inerten Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Base, zur Reaktion gebracht wird, um ein Carbapenemprodukt der FOrmel 45 50
CH3
55 zu erhalten, worin R^ ^15 9
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Θ
H und X' wie oben definiert sind, wonach gewünschtenfalls die Carboxylschutzgruppe R?' wie oben beschrieben entfernt wird, um die entsprechende deblockierte Verbindung der Formel I zu erhalten oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon herzustellen.
Die Verbindungen der Formel I sind wirksame antibakterielle Mittel oder Zwischenprodukte, die zur Herstellung derartiger Mittel verwendet werden kamen.
Der Ausdruck „Carboxylschutzgruppe“ bezeichnet eine bekannte Estergruppe, die zur Blockierung einer Carboxylgruppe während der unten beschriebenen chemischen Reaktionsschritte verwendet wird und die im Bedarfsfall mit Methoden entfernt werden kann, die keine merkliche Zerstörung des restlichen Moleküls verursachen, das heißt mit chemischer oder enzymatischer Hydrolyse, Behandlung mit chemischen Reduktionsmitteln unter milden Bedingungen, Bestrahlung mit UV-Licht oder mit katalytischer Hydrierung. Beispiele solcher schützender Estergruppen sind unter anderem Benzhydryl, Allyl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Benzyl, Trichlorethyl, S ilyl wie etwa Trimethylsilyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, o-Nitrobenzyl, 4-Pyridylmethyl und tert.-Butyl. Eingeschlossen unter derartige Schutzgruppen sind jene, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden,wie Pivaloyloxymethyl,Acetoxymethyl,Phthalidyl,IndanylundMethoxymethyl. Eine besonders günstige Carboxylschutzgruppe ist p-Nitrobenzyl, das leicht durch katalytische Hydrogenolyse entfernt werden kann.
Die oben erwähnten pharmazeutisch verwendbaren Salze umfassen die nichttoxischen Säureadditionssalze, z. B. Salze mit organischen Säuren, wie Maleinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Bemsteinsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Fumarsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure, Gluconsäure und Äpfelsäure.
Die Ausgangssübstanzen der Formel IV, die ihrerseits aus Verbindungen III erhalten werden, wurden zum Beispiel in den Europäischen Patentanmeldungen 38.869 und 54.917 beschrieben und können nach den dort beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I wird im folgenden näher erläutert
Die zur Herstellung des Ausgangsproduktes IV eingesetzte Substanz ΠΙ wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, in an sich bekannter Weise z. B. mit p-Toluolsulfonsäureanhydrid, p-Nitrobenzolsulfonsäureanhydrid, 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäureanhydrid, Methansulfonsäureanhydrid, Trifluoromethansulfonsäureanhydrid,Diphenylchlorphosphat,Toluolsulfonylchlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid oder ähnlichem in die Verbindung IV übergeführt, in welcher L die entsprechende austretende Gruppe ist, wie Toluolsulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy, Diphenoxyphosphinyloxy und andere austretende Gruppen. Die Reaktion zur Einführung der austretenden Gruppe in 2-Stellung der Ausgangsverbindung ΙΠ wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Base wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder ähnlichen, bei einer Temperatur von etwa -20 °C bis +40 °C, vorzugsweise bei etwa 0 °C, durchgeführt. Die austretende Gruppe L des Zwischenprodukts IV kann auch Halogen sein und in diesem Fall wird diese Gruppe eingeführt durch Reaktion des Zwischenprodukts III mit einem Halogenierungsmittel, wie 03PCI2, 0PBr2, (0O)3PBr2, Oxalylchlorid oder ähnlichen, in einem Lösungsmittel, wie 0¾¾¾. CH3CN, THF oder ähnlichen, in Anwesenheit einer Base, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, oder ähnlichen. Das Produkt IV kann, falls gewünscht, isoliert werden, wird jedoch günstigerweise im nächsten Schritt ohne Isolierung oder Reinigung eingesetzt
Als nächstes wird a) das Produkt IV mittels einer konventionellen Verdrängungsreaktion in das Zwischenprodukt Π umgewandelt. Demgemäß wird das Produkt IV mit einer etwa äquimolaren Menge eines Heteroaralkylmercaptan-Reagens der Formel HS—<CHj>ns—t- " zur Reaktion gebracht.
Die Reaktion geschieht in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril und in Anwesenheit einer Base wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder 4-Dimethylaminopyridin. Die Temperatur für die Verdrängungsreaktion ist nicht von entscheidender Bedeutung, ein günstiger Temperaturbereich liegt jedoch bei 40 °C bis 25 °C. -5-
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Am günstigsten wird die Reaktion unter Kühlung, d. h. bei 0 °C bis -10 °C durchgeführt.
Die Quartemisierung des Ringstickstoffs in dem Zwischenprodukt Π wird durchgeführt durch Reaktion der Verbindung Π in einem inerten organischen Lösungsmittel mit mindestens einem Äquivalent (bis etwa einem 50-fachen molaren Überschuß) des Alkylierungsmittels der Formel wobei X wie oben definiert ist.
Beig)ielegeeigneternichtreaktiverorganischerLösungsmittelsindChlorofonn,Methylenchlorid,Tetrahydrofuran, 10 Dioxan, Aceton, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid. Die Temperatur für die Alkylierungsreaktion ist nicht von entscheidender Bedeutung und Temperaturen im Bereich von 0 °C bis 40 °C werden bevorzugt Am günstigsten wird dieser Reaktionsschritt bei Raumtemperatur durchgeführt.
Der Entblockungsschritt zur Entfernung der Carboxylschutzgruppe R^' wird ausgeführt mittels konventionell»’ Verfahren wie Solvolyse, chemische Reduzierung oder Hydrierung. Wird eine Schutzgruppe wie p-Nitrobenzyl, 15 Benzyl, Benzhydryl oder 2-Naphthylmethyl verwendet die durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann, so kann das Zwischenprodukt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan-Wasser-Ethanol, Tetrahydrofuranwäßriges Dikaliumhydrogenphosphat-Isopropanol oder ähnlichen, unter einem Wasserstoffdruck von ca. 1 bis ca. 4 bar in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium auf Aktivkohle, Palladiumhydroxid, Platinoxid oder ähnlichen, bei einerTemperatur von 0 bis 50 °C über etwa 0,24 bis4 Stunden behandelt werden. Wenn 20 R^' eine Gruppe wie o-Nitrobenzyl ist so kann auch Photolyse zur Entblockung verwendet werden. Schutzgruppen wie 2,2,2-Trichlorethyl können durch schonende Zinkreduzierung entfernt werden. Die Allyl-Schutzgruppe kann mit einem Katalysator entfernt werden, der aus einer Mischung ein» Palladiumverbindung und Triphenylphosphin in einem apiotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethyläth» oder Methylenchlorid, besteht In ähnlich» Weisekönnen andere konventionelleCaiboxylschutzgruppen mittelsVerfahren entfernt werden, die dem Fachmann 25 wohlbekannt sind. Schließlich können, wie oben erwähnt Verbindungen der Formel Γ, bei welchen R^ ein physiologisch hydrolysierbarer Ester, wie Acetoxymethyl,Phthalidyl,Indanyl,Pivaloyloxymethyl,Methoxymethyl, usw.istdirektohneEntblockungangewendet werden,da derartigeEster in vivo unterphysiologischen Bedingungen hydrolysiert w»den.
Bei d» Verfahrensvariante b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I wird ein Produkt d» Formel (IV) 30 mit ein» Thiolv»bindung der Formel 35 C® vn,
X worin
0 40 45 wie oben definiert ist und X* ein Gegenanion bedeutet in einem inertenLösungsmittelundin Anwesenheitein» Base zur Reaktion gebracht
Die neuen Carbapenemderivate der allgemeinen Formel I, bei denen R^' Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Carboxylschutzgruppe ist od» eines ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, sind wirkungsvolle Antibiotika, die gegen verschiedene grampositive und gramnegative Bakterien wirksam 50 sind unddie zum Beispiel als Zusätze zu Tierfutter zur Wachstumsförderung, als Nahrungsmittelkonservierungsstoffe, als Bakterizide in industriellen Anwendungen, zum Beispiel in Farben auf wäßriger Basis und in den Ablaugen von Papierfabriken zur Hemmung des Wachstums schädlicher Bakterien, sowie als Desinfektionsmittel zur Zerstörung undWachstumshemmungschädlich»Bäkt»ienauf medizinischen undzahntechnischen Geräten verwendet werd»i können. Im besonderen sind sie jedoch brauchbar zur Behandlung infektiöser Krankheiten bei Mensch und Ti», die 55 durch grampositive od» gramnegative Bakterien verursacht werden.
Die pharmazeutisch wirksamen erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können allein oder in pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden, die zusätzlich zu dem wirksamen Carbapenem eine -6-
AT 397 090 B pharmazeutisch verwendbare Trägersubstanz oder ein Verdünnungsmittel enthalten. Die Verbindungen können auf verschiedenste Art verabreicht weiden; die wichtigsten umfassen orale, topische oder parenterale (d. h. intravenöse oder intramuskuläre Injektion) Anwendung. Die pharmazeutischen Zubereitungen können fest sein, wie Kapseln, Tabletten, Pulver, etc., oder flüssig, wieLösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Zubereitungen zur Injektion, der 5 bevorzugten Art der Verabreichung, können in Form von Einzeldosen in Ampullen oder in Mehrfachdosen· Behältern hergestellt werden und können Rezepturbestandteile «ithalten, wie Suspensions-, Stabilisier- und Dispergiermittel. Die Zubereitungen können in einer zur direkten Anwendung geeigneten Form oder in Form eines Pulvers vorliegen, das vor der Verabreichung in einem geeigneten Mittel, wie etwa sterilem Wasser, zubeieitet werden muß. 10 Die zu verabreichende Dosis hängt weitgehend von der speziellen eingesetzten Verbindung, der speziellen verwendeten Zubereitung, der Art der Verabreichung, der Art und dem Zustand des behandelten Organismus und dem speziellen Ort und Organ ab. Die Wahl der speziellen bevorzugten Dosierung und Anwendungsart liegt somit im Ermessen des behandelnden Arztes. Im allgemeinen können die Verbindungen jedoch parenteral oder oral an Säugetiere in einer Menge von 5 bis 200mg/kg/Tag verabreicht werden. Die Verabreichung erfolgt im allgemeinen 15 in geteilten Dosen, d. h. drei bis vier Mal am Tag.
Um die starke antibakterielle Breitbandwirkung der erfindungsgemäßen Caibapenemderivate in vitro und in vivo und die geringe Toxizität der Verbindungen aufzuzeigen, werden im folgenden biologische Daten angegeben, die sich auf die derzeit bevorzugte Carbapenemverbindung beziehen. 20 Wirksamkeit in vitro
Proben von (5R,6S) 6-(lR-Hydroxyethyl)-3-[(l-methylpyridinium-2-yl)-2-thioethylthio]-7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat, das gemäß dem am Ende der Beschreibung angeführten Beispiel hergestellt wurde, zeigten nach Lösung in Wasser und Verdünnung mitNährmedium die folgenden Minimalen Hemmkonzentrationen CMHK) in pg/ml gegenüber den angeführten Mikroorganismen, bestimmt über Nacht durch Inkubation bei 37 °C 25 mittels Röhrchenverdünnung.
Antibakterielle Wirksamkeit in vitro des Carbanenemderivats gemäß dem Beispiel
Organismus MHK (pg/ml) PD^q 30 Neue Verbindung i.m.
Str. pneumoniae 0.0005 Str. pyogenes 0.0005 Staph. aureus 0.004 35 Staph. aureus + 50 % serum 0.008 Staph. aureus (Pen-R) 0.004 Str. faecalis 0.13 E.coli 0.008 E. coli 0.016 40 K. pneumoniae 0.03 K. pneumoniae 0.06 Pr. mirabilis 0.016 Pr. vulgaris 0.016 Pr. morganii 0.06 45 Pr. rettgeri 0.13 Ser. marcescens 0.03 Ent. cloacae 0.06 Ent. cloacae 0.13 Ps. aeruginosa 8 50 Ps. (Carb-R) 2
Wirksamkeit in vivo
Die therapeutische Wirksamkeit in vivo der Verbindung aus dem Beispiel nach intramuskulärer Anwendung an Mäusen, die versuchsweise mit verschiedenen Organismen infiziert worden waren, wird in der folgenden Tabelle 55 angegeben. Die PDjq (Dosis in mg/kg, die notwendig ist, um bei 50 % der infizierten Mäuse eine Schutzwirkung zu gewährleisten) wird angeführt. -7-
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Schntzwirkimg hei der intramuskulären Behandlung infizierter Mause
Organismus PD^q (mg/kg) der neuen
Verbindung gemäß dem Beispiel
Ps. aeruginosa 2,9
Behandlungsplan:
Die Mäuse wurden mit dem Mittel 0 und 2 Stunden nach der Infektion behandelt.
Blutsniegel in Mäusen nach intramuskulärer Anwendung
Die Blutspiegel und die Halbwertszeiten der Verbindung nach intramuskulärer Anwendung von 20 mg/kg bei Mäusen wird in nachfolgender Tabelle angegeben.
Blutspiegel ftig/ml)
Minuten nach der Anwendung t\ff AUC** 10 20 30 45 60 90 (min) fog-h/ml) 11,1 8 3,6 1 <0,3 <0,3 8 4,1
Die Verbindungen wurden in 0,1 m Phosphatpuffer pH 7 solubilisiert. Die Werte stammen aus einem einzigen Versuch, je Verbindung wurden 4 Mäuse verwendet * *1/2 bezeichnet die Halbwertszeit in Minuten ** AUC bezeichnet die Fläche unter der Kurve
Harnausscheidung:
Die Harnausscheidung der Verbindung aus dem Beispiel nach intramuskulärer Anwendung (20 mg/kg) bei Mausen wird in der folgenden Tabelle angegeben.
Harnausscheidung nach intramuskulärer Anwendung von 20 mg/kg bei Mäusen
Prozentsatz der wiedergefundenen Dosis Verbindung 0-24 Stunden nach Anwendung
Verbindung aus dem Beispiel 31,5
Die Verbindungen wurden in 0,1 m Phosphatpuffer pH 7 solubilisiert Die Werte stammen aus einem einzigen Versuch, je Verbindung wurden 4 Mäuse verwendet
Das folgende Beispiel dient zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel:
Herstellung von (5R.6S) 6-(lR-Hydroxyethyl)-3-[(l-methylpyridinium-2-yl)-2-thioethylthio]-7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat A. 2-(2-Mercaptoethylthio)-l-methylpyridinium-jodid und/oder -fluorid
Einer Mischung von 1,2-Ethandithiol (0,63 ml, 7,5 mMol), Wasser (21 ml) und Tetrahydrofuran (4 ml) werden gleichzeitig 2-Ruoro-l-methylpyridinium-jodid (beschrieben von G. B. Barlin und J. A. Benbow, J. C. S. Perkin Π, -8-
Claims (1)
- AT 397 090 B 790 (1974)) (0,90 g, 3,72 mMol) und 1 n Natriumhydroxidlösung (5-6 ml), um die Mischung auf einem pH-Wert zwischen 6 und 7 zu halten, zugefügt. Nach Beendigung da Zugabe des 2-Huoro-1 -methylpyridinium-jodids wurde die Reaktionsmischung bei 23 °C gerührt und der pH-Wert durch Zugabe von 1 n Natriumhydroxidlösung auf 7,1 gehalten. Nach Stabilisierung des pH-Werts der Mischung auf 7,1 wurden die Lösungsmittel im Hochvakuum bis 5 zur Trockne abgedampft. Der Feststoff wurde in Äther (3 x 10 ml) und in Acetonitril (2 x 8 ml) verrieben. Die Ätherlösung wurde getrocknet (MgSO^ und eingeengt und man erhielt 0,10 g N-Methyl-2(lH>pyridothion. Die Acetonitrillösung wurde getrocknet (MgSO^ und eingeengt und man erhielt 0,74 g 2-(2-Mercaptoethylthio)-l-methylpyridinium-jodid und/oder -fluorid, gemischt mit einigen anorganischen Salzen; [IR (KBr) ymax: 1617 (Pyridinium) cm‘l, ^Hmr (DMSO-dg) δ: 2,75-3,1 (m,2H, CH2SH), 3,4-3,9 (m, 3H, CH2S und SH),4,17 (s, 3H, CH3 10 am Pyridinium), 7,6-9,2 (m, 4H, H’s des Pyridiniums). Die in Acetonitril unlösliche Substanz (0,38 g) war 1,2-Di- (l-methyl-pyridinium-2-thio)-ethan-dijodid oder/und -difluorid oder -monojodmonofluorid, gemischt mit einigen anorganischen Salzen; 1Hmr (DMSO-d^) δ: 3,90 (4H, s, SCH2CH2S), 4,21 (6H, s, CH3’s am Pyridinium), 7,7-9,1 (SH, m, H’s des Pyridiniums). Das Thiol wurde ohne Reinigung weiterverwendet.] 15 B.(5R,6S)6-(lR-Hydroxyethyl)-3*[(l-methylpyridinium-2-yl)-2-thioethylthio]-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept- 2-en-2-carboxylat 20 25 30 35 40 45 1) KEt(i?r)2 2) Clf(OPh)2 3) BSE 4) HEtUPr)2 Einer kalten (0 °C) Lösungvon (5R,6R) p-Nitrobenzyl-6-(lR-hydroxyethyl)-3,7-dioxo-l-azabicyclo (3.2.0)heptan-2R-carboxylat (0,624 g, 1,79 mMol) in Acetonitril (7 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden Diisopropylethylamin (0,374 ml, 2,15 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,446 ml, 2,15 mMol) zugefügt. Die das erfindungsgemäß eingesetzte Ausgangsprodukt IV enthaltende Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt und mit einer Suspension von rohem 2-(2-Mercaptoethylthio)-l-methylpyridinium-jodid und/oder -fluorid (1,2 g) in einer Mischung von Acetonitril (6,5 ml) und Wasser (1,1 ml), sowie tropfenweise (10 Minuten) Diisopropylethylamin (0,374 ml, 2,15 mMol) behandelt. Es wurde 1,25 Stunden bei 5 °C gerührt und hierauf kaltes Wasser (40 ml) zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde auf einer Säule PrepPak-500/Cjg (Wateis Associates) (3,5 x 9 cm) mit 25-40 % Acetonitril in Wasser als Eluens Chromatographien und man erhielt nach Lyophilisierung ein gelbliches Pulver (0,60 g). Einer Lösung dieses Pulvers in Tetrahydrofuran (31 ml) und einbasischem Kaliumphosphat-Natriumhydroxid-Puffer (0,15 m, pH 7,22) wurde Äther (31 ml) und 10 % Palladium auf Aktivkohle (0,58 g) zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde bei 23 °C unter 2,758 bar 1 Stunde lang hydrieri und über Celit filtriert. Die beiden Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Puffer (2 x 10 ml) extrahiert. Die wäßrigen Phasen wurden vereinigt, mit Äther (2 x 20 ml) gewaschen, im Vakuum auf 20 ml eingeengt und auf einer Säule PrepPak-500/Cig (3,5 x 12 cm) mit 04 % Acetonitril in Wasser als Eluens chromatographiert. Man erhielt nach der Lyophilierung 0,16 g des Produkts. Die Verbindung wurde mit HPLC (μ-bondapak Cjg) gereinigt und man erhielt nach der Lyophilisierung 0,078 g (11 %); IR (KBr) vmax: 3000-3700 (OH), 1750 (0=0 des ß Lactams), 1610 (Pyridinium), 1588 (Carboxylat) cm'*, ^Hmr (D2O) δ: 1,23 (d, J 6,3 Hz, 3H, CH3CHOH), 2,8-3,5 (m, 6H, H-6, H4, H-5, CH2S-Pyridinium), 3,5-3,8 (m, 2H, SCH2CH2S Pyridinium), 4,17 (s, CH3 am Pyridinium), 3,94,4 (m, CH3CHOH), 7,4-8,7 (m, 4H, H’s des Pyridiniums); UV (H20) vmax: 248 (ε 4187), 309 (ε 10336): [α]ρ23 6,6° (c 0,37, %0).50 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Carbapenemderivaten der Formel 55 -9- 5 10 AT 397 090 BCO, CH3 in welcher R1^ für Wasserstoff oder Methyl steht, 15 R2 Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine konventionelle leicht entfembare Carboxylschutzgruppe ist, wobei, wenn Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist, auch ein Gegenion anwesend ist, und20 eine gegebenenfalls zusätzlich durch C1-C4- Alkyl substituierte Pyridiniumgruppe darstellt, wobei dieser Ring über 25 ein Ringkohlenstoffatom mit S verbunden ist, oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes oder Esters davon, bei welchem Verfahren eine Verbindung der allgemeinen Formel 30 35 H R«in welcher R^ die oben genannte Bedeutung hat und R^' eine Carboxylschutzgruppe darstellt, in eine Verbindung der allgemeinen Formel 4045 in welcher R und R die oben genannte Bedeutung haben, und L eine leicht austretende Gruppe, z. B. Toluolsulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy, Diphenoxyphosphinyloxy oder Halogen, darstellt, übergeführt und mit einer Thiolverbindung umgesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (TV) -10- 55 AT 397 090 Bαν>, in welcher R^, L und R2 die oben genannte Bedeutung haben, entweder a) mit einem Thiol der Formel (V) hs-<ch2)2-sworin Πΐ eine gegebenenfalls zusätzlich durch Cj-C^Alkyl substituierte Pyridiniumgruppe darstellt, die über ein Ringkohlenstoffatom mit der Gruppe HS-fCH^-S- verbunden ist, umgesetzt wird und die entstehende Verbindung der Formel (Π)gegebenenfalls nach Abspaltung der Schutzgruppe R2, mit einem Alkylierungsmittel der Formel CH3-X, in welcher X für eine abspaltbare Gruppe, z. B. Halogen oder eine Sulfonatestergruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat, steht, zur Reaktion gebracht wird, worauf, sofern die Schutzgruppe R2' noch nicht äbgespalten wurde, die Carboxylgruppe gegebenenfalls entblockiert wird, oder b) mit einer Thiolverbindung der Formel 0.Θ (VII), »-ch3 Θ worin ^wie oben definiert ist und X* ein Gegenanion ist, in einem inerten Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Base, zur Reaktion gebracht wird, um ein Carbapenemprodukt der Formel -11- AT 397 090 Bzu erhalten, worin R^', R1^,0* * und X“ wie oben definiert sind, wonach gewünschtenfalls die Carboxylschutzgrappe Rz wie oben beschneben entfernt wird, um die entsprechende deblockierte Verbindung der Formel I zu erhalten oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon herzustellen. -12-
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