DE3321864C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Carbapenemverbindungen, Verfahren
zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die
diese Verbindungen enthalten.
Eine Reihe von β-Lactam-Derivaten, die den Carbapenem-
Kern
enthalten, ist in der Literatur beschrieben. Es ist
bekannt, daß diese Carbapenem-Derivate als antibakterielle
Mittel und/oder β-Lactamase-Inhibitoren
brauchbar sind.
Die ursprünglichen Carbapenem-Verbindungen waren
natürliche Produkte, wie Thienamycin der Formel
das durch Fermentation von Streptomyces cattleya
(US-PS 39 50 357) erhalten wird. Thienamycin ist
ein außerordentlich wirksames Breitband-Antibiotikum,
das eine bemerkenswerte Aktivität gegenüber verschiedenen
Pseudomonas-Spezien, welche bekanntlich resistent
gegen β-Lactam-Antibiotika sind, besitzt.
Andere Naturprodukte, die den Carbapenem-Kern enthalten,
umfassen Olivansäure-Derivate, wie das Antibiotikum
MM 13902 der Formel
gemäß der US-PS 41 13 856; das Antibiotikum MM 17880
der Formel
gemäß der US-PS 41 62 304; das Antibiotikum MM 4550A
der Formel
gemäß der US-PS 41 72 129; und das Antibiotikum 890A₉
der Formel
gemäß der US-PS 42 64 735. Neben den Naturprodukten
ist die Verbindung Desacetyl 890A₁₀ der Formel
in der US-PS 42 64 734 beschrieben, wobei diese
Verbindung durch enzymatische Deacylierung der entsprechenden
N-Acetyl-Verbindung hergestellt wird. Es
wurden auch verschiedene Derivate der natürlich vorkommenden
Olivansäuren synthetisiert, z. B. die in der
europäischen Patentanmeldung 8885 beschriebenen Verbindungen
der allgemeinen Formel
worin CO₂R₁ eine freie, in Form eines Salzes vorliegende
oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet, n für
0 oder 1 steht und R₂ für H, eine Acylgruppe oder eine
Gruppe der Formel R₃O₃S steht, worin R₃ ein salzbildendes
Ion oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet.
Die US-PS 42 35 922 (siehe auch europäische Patentanmeldung
2058) beschreibt Carbapenem-Derivate der
Formel
wohingegen die GB-Anmeldung 15 98 062 die Isolierung der Verbindung
aus einer Streptomyces-Fermentationsbrühe beschreibt.
In 6-Stellung unsubstituierte Carbapeneme wurden ebenfalls
synthetisiert. So beschreiben die US-PS 42 10 661
Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R₂ für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht,
die US-PS 42 67 177 Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R₁ eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe
bedeutet, die US-PS 42 55 441 Verbindungen
der allgemeinen Formel
worin R₂ und R₃ für H oder Alkyl stehen und R₄ für
NH-COnR₆ steht, in dem R₆ Alkyl, Phenyl oder substituiertes
Phenyl bedeutet und n für 1 oder 2 steht,
und die US-PS 42 82 236 Verbindungen der allgemeinen
Formel
worin R₁ für H oder Alkyl steht und R₂ für CN oder
CO₂R₃ steht, wobei R₃ für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl
steht.
Die US-PS 42 18 463 beschreibt Carbapeneme der allgemeinen
Formel
worin R¹ für H oder Acyl steht und R⁸ für H oder substituiertes
oder unsubstituiertes: Alkyl, Alkenyl,
Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcycloalkyl,
Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl,
Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl
steht. Es gibt darin jedoch keinen Hinweis auf
einen Heterocyclylalkyl-R⁸-Substituenten des Typs
worin A für Alkylen steht und
einen quaternisierten,
Stickstoff enthaltenden, nicht-aromatischen
Heterocyclus bedeutet.
Das Naturprodukt Thienamycin hat die absolute Konfiguration
5R, 6S, 8R. Dieses Isomere kann ebenso wie
die verbleibenden sieben Thienamycin-Isomeren gemäß
der in der US-PS 42 34 596 beschriebenen Totalsynthese
erhalten werden. Weitere Totalsynthesen für Thienamycin
sind beispielsweise in den US-PSen 42 87 123,
42 69 772, 42 82 148, 42 73 709, 42 90 947 und in
der europäischen Patentanmeldung 7 973 beschrieben.
In den beschriebenen Syntheseverfahren nimmt
worin pNB für p-Nitrobenzyl steht, eine Schlüsselstellung ein.
Aufgrund der außerordentlichen biologischen Aktivität
von Thienamycin wurde eine große Zahl von Derivaten
davon hergestellt und in der Literatur beschrieben.
Darunter sind
- (1) N-Formimidoyl-thienamycin der Formel gemäß der europäischen Patentanmeldung 6 639;
- (2) N-heterocyclische Derivate von Thienamycin der Formel und worin der bifunktionelle Ring weitere, ungesättigte Funktionen im Ring enthalten kann; und worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht; p für 0, 1 oder 2 steht; R¹ für H, Alkyl oder Aryl steht; und Z für Imino, Oxo, H, Amino oder Alkyl steht, gemäß der US-PS 41 89 493;
- (3) substituierte N-Methylen-Derivate von Thienamycin der Formel worin X und Y für H, R, OR, SR oder NR¹R² stehen, wobei R für substituiertes oder unsubstituiertes: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl steht, und R¹ und R² für H oder R stehen, gemäß der US-PS 41 94 047;
- (4) Verbindungen der Formel worin R³ Aryl, Alkyl, Acyl oder Aralkyl bedeutet und R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und Acyl (einschließlich Acyl der Art worin R¹¹ u. a. ein Alkylrest sein kann, der durch eine quaternäre Ammoniumgruppe, z. B. substituiert ist), gemäß der US- PS 42 26 870;
- (5) Verbindungen der Formel worin R³ für H, Acyl oder einen einwertigen, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht; R¹ gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl bedeutet und R² Acyl bedeutet (einschließlich Acyl des Typs worin R Alkyl, substituiert durch eine quaternäre Ammoniumgruppe, z. B. bedeutet), gemäß der GB-PS 16 04 276 (siehe auch US-PS 42 35 917);
- (6) Verbindungen der Formel worin R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und substituiertem oder unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl, gemäß der US-PS 42 35 920; entsprechend der DE 26 52 676 A1;
- (7) Verbindungen der Formel
worin R¹ und R² unabhängig voneinander einen Rest des
für R definierten Typs, ein Wasserstoffatom oder
eine Nitro-, Hydroxyl-, C1-6-Alkoxyl-, Amino-, C1-6-
Alkylamino-, Di-(C1-6-alkyl)-amino- oder Tri-(C1-6-
alkylamino)-Gruppe bedeuten, wobei im Falle des letzten
Restes ein weiteres Anion vorhanden ist; oder
R¹ und R² bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten,
monocyclischen oder bicyclischen
Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 10 Ringatomen,
wobei eines oder mehrere dieser Ringatome
ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter einem
Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, sein
können; R für eine Cyanogruppe oder substituiertes
oder unsubstituiertes Carbamoyl, Carboxyl, (C1-10-
Alkoxy)-carbonyl, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-
Alkinyl, C3-10-Cycloalkyl, C4-12-Cycloalkylalkyl,
C5-12-Cycloalkylalkenyl, C3-10-Cycloalkenyl, C5-12-
Cycloalkenylalkenyl, C4-12-Cycloalkenylalkyl, C6-10-
Aryl, C7-16-Aralkyl, C8-16-Aralkenyl, C8-16-Aralkinyl
oder monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl,
Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl
mit 4 bis 10 Ringatomen steht, wobei eines
oder mehrere dieser Ringatome ein Heteroatom, ausgewählt
unter einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom,
sein können und wobei der Alkylrest des
Heteroaralkyl- oder Heterocyclylalkyl-Restes 1 bis
6 Kohlenstoffatome aufweist; wobei der Substituent
oder die Substituenten an R, R¹, R² oder an dem Ring,
der zusammen von R¹ und R² gebildet wird, Chlor;
Brom; Jod; Fluor; Azido; C1-4-Alkyl; Mercapto; Sulfo;
Phosphono; Cyanothio (-SCN); Nitro; Cyano; Amino;
Hydrazino; Amino oder Hydrazino mit bis zu drei C1-6-
Alkylsubstituenten; Hydroxy; C1-6-Alkoxy; C1-6-Alkylthio;
Carboxyl; Oxo; (C1-6-Alkoxy)-carbonyl;
C2-10-Acyloxy; Carbamoyl; (C1-4-Alkyl)-carbamoyl oder
Di-(C1-4-alkyl)-carbamoyl sind; R³ ein Wasserstoffatom,
einen Acylrest oder einen Rest des für R⁴ definierten
Typs bedeutet; R⁴ für C1-10-Alkyl; substituiertes
Carbonylmethyl; (C1-6-Alkoxy)-(C1-6-Alkyl),
(C3-6-Cycloalkoxy)-(C1-6-Alkyl); C2-12-Alkanoyloxyalkyl;
teilweise oder vollständig halogeniertes
C1-6-Alkyl, wobei (die) Halogen(e) Chlor, Brom oder
Fluor ist/sind; Aminoalkyl; C2-10-Alkenyl; C2-10-Alkinyl;
Acyl; C3-14-Alkoxycarbonylalkyl; C4-21-Dialkylaminoacetoxyalkyl;
C2-13-Alkanoylaminoalkyl; Ar-
(C1-3-alkyl), wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome
enthält; monocyclisches oder bicyclisches Heteroaralkyl
oder Heterocyclylalkyl mit 4 bis 10 Ringatomen
1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 1
bis 4 Heteroatomen, ausgewählt unter Sauerstoff-,
Schwefel- und/oder Stickstoffatomen; kernsubstituiertes
Aralkyl oder Heteroaralkyl, wobei der Substituent
Chlor, Fluor, Brom, Jod oder C1-6-Alkyl ist; Aryl
oder kernsubstituiertes Aryl mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen,
wobei jeder Kernsubstituent Hydroxy,
C1-6-Alkyl, Chlor, Fluor oder Brom sein kann; Aralkoxyalkyl;
C2-12-Alkylthioalkyl; C4-12-Cycloalkylthioalkyl;
(C2-10-Acylthio)-(C1-6-Alkyl); oder Phenylalkenyl,
wobei Alkenyl 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
steht; R⁵ substituiertes oder unsubstituiertes C1-10-
Alkyl; C2-10-Alkenyl oder Alkinyl; ringsubstituiertes
und -unsubstituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl,
Cycloalkenylalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis
6 Ringkohlenstoffatomen und bis zu 6 Kohlenstoffatomen
in jeder Kette; C6-10-Aryl; Aralkyl mit 6 bis
10 Ringkohlenstoffatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
in der Alkylkette; monocyclisches oder bicyclisches
Heteroaryl oder Heteroaralkyl mit 4 bis 10 Ringatomen,
wobei eines oder mehrere dieser Ringatome
Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel sind, und mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette; und
wobei der (die) Ring- oder Ketten-Substituent(en)
Chlor, Brom, Jod, Fluor, Azido, Cyano, Amino, C1-6-
Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino oder Tri-(C1-6-
alkylamino), wobei im letzteren Fall ein weiteres
Anion vorliegt, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthioalkyl
ist/sind; Carboxyl; Oxo, (C1-6-Alkoxy)-carbonyl;
C2-10-Acyloxy; Carbamoyl; (C1-4-Alkyl)-carbamoyl;
Di-(C1-4-alkyl)-carbamoyl; Cyanothio (-SCN) oder
Nitro bedeutet; R⁶ für Wasserstoff, Hydroxy,
Mercapto,R, -OR, -SR oder NR¹R² steht, wobei R,
R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
X für Hydroxy, Mercapto, Amino, Acyloxy, -OR⁴, -SR⁴, -NHR⁴, -OM, -OQ oder, wenn die Verbindung in zwitterionischer Form vorliegt, für -O-, wobei in diesem Fall A- fehlt, steht;
A ein Gegenion ist, wenn die Verbindung nicht in zwitterionischer Form vorliegt;
M ein parmazeutisch verträgliches Kation darstellt; und
Q eine blockierende Gruppe, wie hier definiert, darstellt.
Diese Verbindungen sind in der GB-PS 16 04 275 beschrieben; und - (8) Verbindungen der Formel worin das an den Aminostickstoff von Thienamycin gebunden ist, eine mono- oder polycyclische, N-haltige, heterocyclische Gruppe bedeutet und R für H, substituiertes oder unsubstituiertes: Alkyl, Aryl, Alkenyl, Heterocycloalkenyl, Aralkenyl, Heterocyclylalkyl, Aralkyl, -NR₂, COOR, CONR₂, -OR oder CN steht. Diese Verbindungen sind in der europäischen Patentanmeldung 21 082 beschrieben.
Unter den in der US-PS 42 35 920 beschriebenen Verbindungen
ist
worin A ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeutet.
Dieses quaternäre Amin-Derivat ist auch in
Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics,
Royal Society of Chemistry, London, 1981,
Seiten 240-254, beschrieben. Dabei ist die durchschnittliche
antibakterielle Aktivität dieser Verbindung
als etwa 1/2 bis 2/3 derjenigen von Thienamycin
angegeben.
Es wurden auch Carbapenem-Derivate mit einer großen
Zahl von 6-Substituenten, zusätzlich zu den oben erwähnten,
synthetisiert. So beschreibt beispielsweise
- (1) die europäische Patentanmeldung 40 408 Verbindungen der Formel worin R₁ für H, Methyl oder Hydroxyl steht und R₅₁ eine einwertige, organische Gruppe, u.a. heterocyclisches Methyl, bedeutet;
- (2) die europäische Patentanmeldung 8 514 Verbindungen der Formel worin R₁ eine gegebenenfalls substituierte Pyrimidinylgruppe bedeutet und R₂ für Wasserstoff oder die Gruppe CR₃R₄R₅ steht, wobei R₃ für Wasserstoff oder Hydroxy steht, R₄ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und R₅ für Wasserstoff, Alkyl, Benzyl oder Phenyl steht, oder R₅ und R₄ zusammen einen carbocyclischen Ring bilden;
- (3) die europäische Patentanmeldung 38 869 Verbindungen der Formel worin R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom, substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 biis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Aryl, wie Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl; wobei der Substituent oder die Substituenten obiger Reste ausgewählt sind unter: wobei die Reste R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind unter: Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Aryl, wie Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, und wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in obigen heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und wobei die Alkylreste der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen (vergl. auch europäische Patentanmeldungen 1 627, 1 628, 10 317, 17 992, 37 080, 37 081 und 37 082);
- (4) die europäische Patentanmeldung 24 832 Verbindungen der Formel worin R¹ für H steht oder ausgewählt ist unter OH, OSO₃H oder einem Salz oder eiinem C1-4-Alkylester davon, OR², SR³, OCOR², OCO₂R³ oder OCONHR³, wobei R² eine C1-6-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe bedeutet, und R³ eine C1-6- Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet und R¹² für C1-6- Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, wobei die Dreifachbindung nicht das dem Schwefelatom benachbarten Kohlenstoffatom umfassen kann, Aralkyl, C1-6-Alkanoyl, Aralkanoyl, Aryloxyalkanoyl oder Arylcarbonyl steht, wobei jede der R¹²-Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann, als antibakterielle Mittel.
Die europäische Patentanmeldung 44 170 beschreibt
Carbapenem-Derivat der Formel
worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine organische
Gruppe bedeutet, die über ein Kohlenstoffatom an den
Carbapenem-Ring gebunden ist, n für 0 oder 1 steht,
X einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest,
der gegebenenfalls durch ein Brom- oder
Chloratom substituiert ist, bedeutet und R⁴ für eine
C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C1-10-Aralkyl- oder
Arylgruppe steht, wobei jede der Gruppen für R⁴ gegebenenfalls
substituiert sein kann. Es ist jedoch
nicht offenbart, daß der Tetrazol-Ring über ein quaternisiertes
Stickstoffatom, d. h. ein nicht an ein
Wasserstoffatom gebundenes, positiv geladenes Stickstoffatom,
an X gebunden ist.
Die oben erwähnte europäische Patentanmeldung 38 869
beschreibt die Synthese von Carbapenem-Derivaten über
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
worin R⁶ und R⁷ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und R₂, eine leicht abspaltbare Carboxyl-
Schutzgruppe bedeutet. Es werden auch Zwischenprodukte
der Formel
worin X eine Abgangsgruppe bedeutet, beschrieben.
Die EP-A-74 599 beschreibt Verbindungen der
Formel
worin R¹ für Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkinyl,
Aryl, Aralkyl oder eine 5-8gliedrige heterocyclische
Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen steht und R² für
Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe steht.
Trotz der großen Zahl der in der Literatur beschriebenen
Carbapenem-Derivate besteht noch immer ein Bedarf
für weitere Carbapeneme, da bekannte Derivate
hinsichtlich ihrer Aktivität, Wirksamkeit, Stabilität
und/oder toxischer Nebenwirkungen verbessert werden
können.
Die Erfindung betrifft Carbapenem-Verbindungen
der allgemeinen Formeln
worin R² ein Wasserstoffatom, eine anionische
Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare
Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei auch ein
Gegenion vorhanden ist, wenn R² ein Wasserstoffatom
oder eine Schutzgruppe bedeutet;
oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame antibakterielle
Mittel oder Zwischenprodukte, die zur Herstellung derartiger
Mittel brauchbar sind.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Carbapenem-Verbindungen und
pharmazeutische Mittel, die die biologisch wirksamen
Carbapenem-Verbindungen in Kombination mit pharmazeutisch
verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln
enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen
enthalten den Carbapenem-Kern
und können somit als 1-Carba-2-penem-3-carbonsäure-
Derivate bezeichnet werden. Alternativ kann man den
erfindungsgemäßen Verbindungen die Grundstruktur
zuordnen und sie als 7-Oxo-1-aza-bicyclo[3.2.0]hept-
2-en-2-carbonsäure-Derivate bezeichnen.
Der Ausdruck "übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-
Schutzgruppe" bezieht sich auf bekannte Estergruppen,
die zur Blockierung einer Carboxylgruppe während einer
der nachfolgend beschriebenen Reaktionsschritte verwendet werden und
die, falls gewünscht, anhand von Verfahren entfernt werden
können, die nicht zu einer Zerstörung des verbleibenden
Molekülteils führen, wie z. B. chemische oder enzymatische
Hydrolyse, Behandlung mit chemischen Reduktionsmitteln
unter milden Bedingungen, Bestrahlung
mit ultraviolettem Licht oder katalytische Hydrierung.
Beispiele derartiger Ester-Schutzgruppen sind Benzhydryl,
Alkyl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Benzyl,
Trichloräthyl, Silyl, wie Trimethylsilyl, Phenacyl,
p-Methoxybenzyl, Acetonyl, o-Nitrobenzyl, 4-Pyridylmethyl
und C1-6-Alkyl, wie Methyl, Ethyl oder t-Butyl.
Derartige Schutzgruppen umfassen auch Gruppen, die
unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden,
wie Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl,
Indanyl und Methoxymethyl. Besonders vorteilhafte
Carboxyl-Schutzgruppen sind p-Nitrobenzyl, das leicht
durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann,
und Allyl, das leicht mit Hilfe einer durch
Pd(PPh₃)₄-katalysierten Reaktion entfernt werden
kann.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze umfassen nichttoxische
Säureadditionssalze, z. B. Salze mit Mineralsäuren,
wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-,
Jodwasserstoff-, Phosphor-, Schwefelsäure usw., und
Salze mit organischen Säuren, wie Malein-, Essig-,
Citronen-, Bernstein-, Benzoe-, Wein-, Fumar-, Mandel-,
Ascorbin-, Milch-, Glucon- und Äpfelsäure. Bei
den erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der
Säureadditionssalze ist R²=H oder eine Schutzgruppe.
Es ist ein Säureanion X- als Gegenanion vorhanden,
das so ausgewählt werden kann, daß pharmazeutisch
verträgliche Salze zur therapeutischen Verabreichung
zur Verfügung gestellt werden,
aber für den Fall, daß die Verbindungen der Formel I
Zwischenprodukte darstellen, kann X⊖ auch ein toxisches
Anion sein. In einem derartigen Fall kann das
Ion anschließend entfernt oder durch ein pharmazeutisch
verträgliches Anion substituiert werden, um ein
wirksames und zur therapeutischen Anwendung brauchbares
Endprodukt zu erhalten.
Bestimmte Verbindungen können sowohl als
optische Isomere als auch in Form von Epimerenmischungen
davon gebildet werden. Die Erfindung umfaßt alle derartigen
optischen Iisomeren und Epimerenmischungen.
Die erfindungsgemäßen Carbapenem-Verbindungen
werden ausgehend von Verbindungen der
allgemeinen Formel III:
worin
R2′ eine übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe
bedeutet, hergestellt. Die Verbindungen der
Formel III sind beispielsweise in der europäischen
Patentanmeldung 38 869 (Verbindung 7) beschrieben und
können anhand der darin beschriebenen allgemeinen
Verfahren hergestellt werden.
Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen,
ausgehend von den Verbindungen der Formel III
wird durch das nachfolgende Reaktionsschema erläutert:
Das Ausgangsmaterial III wird in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Acetonitril
oder Dimethylformamid, mit einer ungefähr äquimolaren
Menge von Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base,
wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin
oder dergleichen, zu dem Zwischenprodukt der
Formel IV umgesetzt. Die Acylierungsreaktion zur Einführung
der Diphenylphosphoryloxy-Abgangsgruppe in 2-Stellung
des Zwischenproduktes III wird vorteilhafterweise
bei einer Temperatur von ungefähr -20°C bis +40°C, am bevorzugtesten
bei ungefähr 0°C durchgeführt. Das Zwischenprodukt
IV kann gewünschtenfalls isoliert werden, bequemerweise
jedoch wird es in der nächsten Stufe ohne
Isolierung oder Reinigung eingesetzt.
Das Zwischenprodukt IV wird anschließend durch eine
übliche Substitutionsreaktion in das Zwischenprodukt V
überführt. Demnach kann das Zwischenprodukt IV mit etwa
einer äuqimolaren Menge eines Mercaptanreagens der
Formel
HSCH₂CH₂OH
in einem inerten
organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, und in Gegenwart
einer Base, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin,
Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder 4-Dimethylaminopyridin,
umgesetzt werden. Die Temperatur bei
dieser Reaktion ist nicht kritisch, vorteilhafterweise
arbeitet man jedoch in einem Temperaturbereich von
-40°C bis 25°C. Am bequemsten wird die Reaktion unter
Kühlen, z. B. bei etwa 0°C, durchgeführt.
Das Zwischenprodukt V wird anschließend mit Methansulfonylchlorid
oder einem funktionellen, acylierenden
Äuqivalent davon, wie Methansulfonsäureanhydrid, in
einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart
einer Base acyliert, um die Methansulfonyloxy-
Abgangsgruppe des Zwischenproduktes VI einzuführen.
Die Acylierung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Acetonitril
oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer geeigneten
Base, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin
durchgeführt. Die Reaktion
kann in einem breiten Temperaturbereich, z. B. -40°C bis
+40°C, durchgeführt werden, es ist jedoch am vorteilhaftesten,
unter Kühlen, (beispielsweise auf etwa
-30°C bis -40°C) zu arbeiten.
Das Zwischenprodukt VI wird anschließend einer Substitutionsreaktion
unterzogen, um das Zwischenprodukt II mit
einem Jodatom als Abgangsgruppe zu schaffen. Es hat
sich herausgestellt, daß diese Gruppe die Herstellung
von Carbapenem-Endprodukten der Formel I besonders erleichtert.
Der Austausch der Methansulfonyloxy-Abgangsgruppe erfolgt
durch Umsetzung des Zwischenproduktes VI
mit einem Jodidionen liefernden Mittel
in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie
Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Jede
Verbindung, die in dem verwendeten Lösungsmittel zu
Jodidionen ionisiert, kann verwendet werden, z. B.
ein Alkalimetalljodid, wie NaJ oder KJ. Die Temperatur
der Substitutionsreaktion ist nicht entscheidend,
Raumtemperatur oder Temperaturen oberhalb Raumtemperatur
sind jedoch am vorteilhaftesten, um eine vollständige
Umsetzung innerhalb einer angemessenen Zeit
zu erreichen. Das Jodidionen liefernde Mittel kommt in
einer solchen Menge zum Einsatz, daß etwa ein Äquivalent
oder ein Überschuß an Jodidionen, bezogen auf
das Zwischenprodukt VI, besteht.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Carbapenem-Derivate
erfolgt anhand einer nucleophilen Substitution der
Jod-Abgangsgruppe des Zwischenproduktes II durch das
gewünschte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische
Nucleophil
Das Zwischenprodukt II wird mit wenigstens
einem Äuqivalent, vorzugsweise einem Überschuß,
des gewünschten Amin-Reagens in einem inerten,
organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von
Silberionen zur Umsetzung gebracht. Geeignete, inerte,
organische Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran,
Dioxan, Methylenchlorid, Diglyme, Dimethoxyethan.
Jede Silberverbindung, die im
wesentlichen im Lösungsmittel zu Silberionen und
einem inerten Anion ionisiert, z. B. AgClO₄, kann als
Silberionen lieferndes Mittel verwendet werden. Im
allgemeinen ist es bevorzugt, etwa eine äquivalente
Menge (bezogen auf das Zwischenprodukt II) an Silberionen
zur Erleichterung der Austauschreaktion zu verwenden.
Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereiches,
z. B. von etwa -25 bis etwa +25°C,
erfolgen, sie erfolgt jedoch am bevorzugtesten bei
etwa 0°C. Das Zwischenprodukt I′ weist ein Gegenanion
auf (das von dem verwendeten Silbersalz stammt),
das an dieser Stelle durch ein anderes Gegenanion,
z. B. ein pharmazeutisch verträgliches, anhand herkömmlicher
Verfahren substituiert werden kann. Alternativ
kann das Gegenion anschließend während der Deblockierung
entfernt werden.
Die Deblockierungsstufe zur Entfernung der Carboxyl-
Schutzgruppe R2′ des Zwischenproduktes I′ erfolgt mit
Hilfe üblicher Verfahren, wie Solvolyse, chemischer
Reduktion oder Hydrierung. Bei Verwendung einer
Schutzgruppe, wie p-Nitrobenzyl, Benzyl, Benzhydryl
oder 2-Naphthylmethyl, welche durch katalytische
Hydrierung entfernt werden kann, kann das Zwischenprodukt
I′ in einem geeigneten Lösungsmittel, wie
Dioxan-Wasser-Ethanol, Tetrahydrofuran-Diethylether-
Puffer, Tetrahydrofuran-wäßrigem Dikaliumhydrogenphosphat-
Isopropanol, unter einem Wasserstoffdruck
von 1 bis 4 Atmosphären in Gegenwart eines
Hydrierkatalysators, wie Palladium-auf-
Aktivkohle, Palladiumhydroxid, Platinoxid,
bei einer Temperatur von 0 bis 50°C ungefähr 0,24
bis 4 Stunden behandelt werden. Wenn R2′ eine Gruppe,
wie o-Nitrobenzyl, darstellt, kann die Deblockierung
auch mit Hilfe einer Photolyse erfolgen. Schutzgruppen,
wie 2,2,2-Trichlorethyl, können anhand einer
milden Zinkreduktion entfernt werden. Die Allyl-
Schutzgruppe kann durch einen Katalysator, bestehend
aus einer Mischung einer Palladiumverbindung und
Triphenylphosphin, in einem aprotischen Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid,
entfernt werden. In ähnlicher Weise können
andere, übliche Carboxyl-Schutzgruppen anhand dem
Fachmann bekannter Verfahren entfernt werden. Wie bereits
oben erwähnt, können die Verbindungen der Formel
I′, in denen R2′ einen physiologisch hydrolysierbaren
Ester, wie einen Acetoxymethyl-, Phthalidyl-,
Indanyl-, Pivaloyloxymethyl-, Methoxymethylester
bedeutet, direkt ohne Deblockierung verabreicht werden,
da derartige Ester unter physiologischen Bedingungen
in vivo hydrolysiert werden.
Das Alternativverfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
ist dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV
worin
R2′ eine
übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe
bedeutet, mit einer Thiolverbindung der allgemeinen
Formel VII
worin
die oben
angegebenen Bedeutungen besitzt und X⊖ ein Gegenanion
ist, in einem inerten Lösungsmittel und in
Gegenwart einer Base umsetzt, wobei man eine Carbapenem-
Verbindung der allgemeinen Formel I′
worin R2′
und X⊖ die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, erhält und, falls gewünscht,
die Carboxyl-Schutzgruppen R2′ entfernt, wobei
man die entsprechende, deblockierte Verbindung
der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon erhält.
Das bei diesem Alternativverfahren verwendete Zwischenprodukt
IV kann gemäß dem oben beschriebenen,
allgemeinen Syntheseverfahren hergestellt werden. Im
allgemeinen wird das Zwischenprodukt IV in situ aus
dem Zwischenprodukt III hergestellt und ohne Isolierung
oder Reinigung weiterverarbeitet.
In diesem Alternativverfahren wird das Carbapenem-
Zwischenprodukt IV mit einem quaternären Aminthiol
der allgemeinen Formel VII
worin
die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X⊖ ein
Gegenanion einer starken Säure bedeutet,
zur Reaktion gebracht. Die Reaktion erfolgt in
einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Acetonitril-
Wasser, Acetonitril-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran,
Tetrahydrofuran-H₂O oder Aceton, in Gegenwart
einer Base. Die Art der Base ist nicht entscheidend.
Die besten Ergebnisse wurden jedoch bei Verwendung
einer nicht-nucleophilen, tertiären Aminbase,
wie Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-
7-en, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en oder einem Tri-
(C1-4)-alkylamin, wie Triethylamin, Tributylamin
oder Tripropylamin, erhalten. Die Reaktion des
Zwischenproduktes IV mit dem Thiol VII kann innerhalb
eines breiten Temperaturbereiches, z. B. -15°C bis
zu Raumtemperatur, erfolgen, vorzugsweise führt
man die Reaktion jedoch bei einer Temperatur im Bereich
von etwa -15 bis +15°C, am bevorzugtesten bei
etwa 0°C, durch.
Das durch die Reaktion des quaternären Aminthiols VII
mit dem Zwischenprodukt IV hergestellte Carbapenem-
Produkt hat ein Gegenanion [d. h. (C₆H₅O)₂PO₂⊖, Cl⊖
oder das Anion im Zusammenhang mit dem quaternären
Thiol], das an dieser Stelle durch ein anderes Gegenanion,
beispielsweise ein pharmazeutisch verträgliches,
anhand üblicher Verfahren substituiert werden
kann. Alternativ kann das Gegenanion während des anschließenden
Deblockierungsschrittes entfernt werden.
Wenn die quaternisierte Carbapenem-Verbindung und das
Gegenanion ein unlösliches Produkt bilden, kann das
Produkt bei der Herstellung auskristallisieren und
abfiltriert werden.
Im Anschluß an die Bildung des gewünschten Carbapenem-
Produktes gemäß dem oben beschriebenen Reaktionsschritt
kann die Carboxyl-Schutzgruppe R²′ der Verbindung
I′ gegebenenfalls anhand obiger in Zusammenhang mit
dem allgemeinen Syntheseverfahren beschriebenen Verfahren
entfernt werden.
Die Thiol-Zwischenprodukte der Formel VII können durch
Umsetzung eines Sulfids der Formel
mit einem heterocyclischen Amin (wie
oben definiert) der Formel
und einer starken Säure hergestellt werden. Die Reaktion
kann mit oder ohne einem inerten, organischen
Lösungsmittel erfolgen, wobei das Lösungsmittel vorzugsweise
ein nichtpolares, organisches Lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, Benzol, Xylol, Toluol,
ist. Wenn das Amin und die Sulfide flüssig sind oder
wenn ein festes Amin in einem flüssigen Sulfid löslich
ist, erfolgt die Reaktion vorzugsweise ohne zusätzliches
Lösungsmittel.
Die in obiger Reaktion zur Anwendung kommende, starke
Säure ist nicht entscheidend. Derartige Säuren können
beispielsweise starke, anorganische oder organische
Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-,
Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Trifluormethansulfonsäure
sein.
Die Herstellung des quaternären Aminthiol-Zwischenproduktes
VII kann bei einer Temperatur im Bereich
von etwa -20 bis etwa 100°C erfolgen. Bevorzugte Temperaturen
liegen im allgemeinen im Bereich von etwa
50 bis 70°C.
Vorzugsweise verwendet man ungefähr äquimolare Mengen
an Sulfid-Reagens und Säure, wohingegen das aromatische
Amin im Überschuß, z. B. in einer Menge von 2 bis
3 Mol Amin/Mol Sulfid oder Säure, zur Anwendung kommt.
Das quaternäre Aminthiol-Zwischenprodukt besitzt ein
Gegenanion, das auf die verwendete Säure zurückzuführen
ist. Zur Verwendung in der anschließenden Reaktion
mit dem Carbapenem-Zwischenprodukt IV ist es selbstverständlich
möglich, das Anion an dieser Stelle durch
ein anderes Gegenanion anhand üblicher Verfahren zu
ersetzen.
Es ist klar, daß, wenn die OH-Gruppe des Substituenten in 6-Position
die beabsichtigte Reaktionsfolge stört,
diese durch übliche Schutzgruppen
geschützt und anschließend deblockiert werden
kann, um die gewünschte, funktionelle Gruppe wiederherzustellen.
Geeignete Schutzgruppen und Verfahren zur
Einführung und Entfernung derartiger Gruppen sind
dem Fachmann bekannt.
Wie bei anderen ß-Lactam-Antibiotika der Fall, können
die Verbindungen der allgemeinen Formel I anhand bekannter
Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Salze
überführt werden, welche für die Zwecke der Erfindung
im wesentlichen den nicht-salzartigen Verbindungen
entsprechen. Beispielsweise kann man eine Verbindung
der Formel I, in der R² eine anionische Ladung bedeutet,
in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel lösen
und anschließend ein Äquivalent einer pharmazeutisch
verträglichen Säure zugeben. Das gewünschte Säureadditionssalz
kann anhand üblicher Verfahren, z. B. Ausfällen
mit Lösungsmitteln, Lyophilisierung, gewonnen
werden. Wenn weitere basische oder saure funktionelle
Gruppen in den Verbindungen der Formel I vorliegen,
können pharmazeutisch verträgliche Basen- und
Säureadditionssalze in ähnlicher Weise anhand bekannter
Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R² ein Wasserstoffatom
oder eine anionische Ladung bedeutet, oder
deren pharmazeutisch verträgliche Salze können anhand
üblicher Verfahren auch in die entsprechenden Verbindungen
überführt werden, in denen R² eine physiologisch
hydrolysierbare Estergruppe bedeutet. Eine Verbindung
der Formel I, in der R² eine übliche Carboxyl-
Schutzgruppe bedeutet, kann auch in eine entsprechende
Verbindung, in der R² ein Wasserstoffatom,
eine anionische Ladung oder eine physiologisch verträgliche
Estergruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon überführt werden.
Die erfindungsgemäßen Carbapenem-Derivate, in
der R² ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung
oder eine physiologisch hydrolysierbare Carboxyl-
Schutzgruppe bedeutet, oder deren pharmazeutisch verträglichen
Salze sind starke Antibiotika, die gegen
verschiedene grampositive und gramnegative Bakterien
wirksam sind. Sie können beispielsweise als Zusätze
zu Tierfutter zur Förderung des Wachstums, als Schutzmittel
in Nahrungsmitteln, als Bakterizide bei industriellen
Anwendungsgebieten, z. B. in Anstrichmitteln
auf Wasser-Basis und im Weißwasser (white water)
von Papierfabriken, zur Inhibierung des Wachstums
schädlicher Bakterien und als Desinfektionsmittel zum
Abtöten und zur Inhibierung des Wachstums schädlicher
Bakterien auf medizinischen oder zahnärztlichen
Geräten verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind jedoch insbesondere zur Behandlung von
Infektionserkrankungen bei Mensch und Tier, die durch
grampositive oder gramnegative Bakterien verursacht
sind, brauchbar.
Die erfindungsgemäßen, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen
können allein oder in Form von pharmazeutischen
Mitteln, welche neben dem Carbapenem-Wirkstoff
einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder
Verdünnungsmittel enthalten, zur Anwendung kommen.
Die Verbindungen können auf verschiedene Weise verabreicht
werden. Von besonderem Interesse sind: orale,
topische oder parenterale (intravenöse oder intramuskuläre
injektion) Verabreichung. Die pharmazeutischen
Mittel können in fester Form, wie Kapseln,
Tabletten, Pulver, oder in flüssiger Form, wie
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Mittel zur Injektion, die die bevorzugte Art der Verabreichung
darstellen, können in Dosiseinheitsform
in Ampullen oder in Mehrfachdosierungs-Behältern hergestellt
werden und können Mittel zur Formulierung,
wie Suspendier-, Stabilisierungs- und Dispersionsmittel
enthalten. Die erfindungsgemäßen Mittel können
in anwendungsbereiter Form oder in Form eines Pulvers
zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, wie
sterilem Wasser, zum Zeitpunkt der Anwendung vorliegen.
Die zu verabreichende Dosis hängt in großem Maß von
der zur Anwendung kommenden Verbindung, der Formulierung,
der Art der Verabreichung, der Art und dem
Zustand des Patienten und der zu bekämpfenden Stellen
und der zu bekämpfenden Organismen ab. Die Auswahl
einer geeigneten, bevorzugten Dosierung und der Art
der Verabreichung ist deshalb dem Arzt überlassen.
Im allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen
parenteral oder oral, jedoch an Säuretiere,
einschließlich des Menschen, in einer Menge von etwa
5 bis 200 mg/kg/Tag verabreicht werden. Die Verabreichung
erfolgt im allgemeinen in unterteilten Dosen,
z. B. 3 bis 4 Mal pro Tag.
Zur Erläuterung des breiten, antibakteriellen
Wirkungsspektrums der erfindungsgemäßen Carbapeneme
in vitro und in vivo und der niedrigen Toxizität
der erfindungsgemäßen Verbindungen dienen die
nachfolgend zusammengestellten, biologischen Daten.
Eine Probe der Carbapenem-Verbindung gemäß Beispiel 1 ergab, nachdem
man sie in Wasser gelöst und mit Nährbrühe verdünnt
hatte, nach Inkubation über Nacht bei 37°C durch Röhrenverdünnung
folgende minimale Hemmkonzentrationen
(MIC) in mcg/ml gegenüber den angegebenen Mikroorganismen.
Als Vergleichsverbindung verwendet man N-
Formimidoyl-thienamycin.
Die therapeutischen in vivo-Wirksamkeiten der Verbindung
des Beispiels 1 und von N-Formimidoylthienamycin nach
intramuskulärer Verabreichung an Mäuse, die experimentell
mit verschiedenen Organismen infiziert wurden, sind in
der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Die Ergebnisse
werden durch den PD₅₀-Wert (Dosis in mg/kg, die
erforderlich ist, um 50% der infizierten Mäuse zu
schützen) angegeben.
Die Toxizität der Verbindung des Beispiels 1 nach
intracranialer Verabreichung an Mäuse wurde bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Die Blutspiegelwerte und die Halb-Wertszeiten der Verbindung des
Beispiels 1 nach intramuskulärer Verabreichung von 20 mg/kg
bei Mäusen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Die Menge der Verbindung des Beispiels 1 im Urin nach
intramuskulärer Verabreichung (20 mg/kg) an Mäuse ist in
der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Eine Lösung von 1,69 g (4,85 mMol) p-Nitrobenzyl-6α-
[1-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo (3,2,0)hept-
2-en-2-carboxylat (1) in 30 ml Acetonitril wird unter
einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C gekühlt. Dazu gibt man
eine Lösung von 726 mg (7,18 mMol) Diisopropylethylamin
in 2 ml Acetonitril und anschließend tropft man dazu
während 3 Minuten 1,51 g (5,60 mMol) Diphenylchlorphosphat
in 12 ml Acetonitril. Die erhaltene Lösung rührt
man 20 Minuten bei 0°C zur Bildung von p-Nitrobenzyl
3-(diphenylphosphoryloxy)-6α-(1-(R)-hydroxyethyl]-1-
oxo-1-azabicyclo-(3,2,0)hept-2-en-2-carboxylat. Zu dieser
Lösung gibt man eine Lösung von 726 mg (7,18 mMol) Diisopropylethylamin
in 2 ml Acetonitril und anschließend
eine Lösung von 439 mg (5,63 mMol) 2-Mercaptoäthanol
in 2 ml Acetonitril. Man rührt die Lösung 3 Stunden bei
0°C und verdünnt dann mit 200 ml Ethylacetat, wäscht
mit 200 ml Wasser, 100 ml 20%iger wäßriger H₃PO₄ und
Kochsalzlösung. Verdampfen des Lösungsmittels der getrockneten
Lösung (MgSO₄) liefert ein halbfestes Produkt,
das mit Methylenchlorid verrieben wird. Abfiltrieren
des Produktes ergibt 1,2 g (61% Ausbeute) der Titelverbindung
2 in Form eines weißen amorphen Feststoffes.
NMR (DMSO-d6) δ:
1,20 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,9-3,2 (9H, m), 5,22 (1H, d,
J=8,5 Hz) und 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz);
IR (KBr) γmax: 3500, 1770 und 1700 cm-1.
IR (KBr) γmax: 3500, 1770 und 1700 cm-1.
Analyse für C₁₈H₂₀N₂O₇S:
Berechnet:
C 52,93, H 4,94, N 6,86, S 7,85;
gefunden:
C 52,83, H 4,90, N 6,42, S 8,31.
Berechnet:
C 52,93, H 4,94, N 6,86, S 7,85;
gefunden:
C 52,83, H 4,90, N 6,42, S 8,31.
Zu einer Lösung von 4,2 g (10,3 mMol) (2) in 200 ml
Tetrahydrofuran gibt man bei -40°C 1,3 g (11,3 mMol)
Methansulfonylchlorid und tropft dazu anschließend
1,26 g (12,4 mMol) Triethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran.
Man rührt die Reaktionsmischung 5 Stunden bei -40°C,
anschließend 2 Stunden bei -30°C unter einer Stickstoffatmosphäre
und gießt die Reaktionsmischung dann in eine
Mischung von Ethylacetat (700 ml) und 5%iger wäßriger
Phosphorsäure (1000 ml). Die organische Schicht wird
mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet,
filtriert und zu einem Syrup eingeengt. Dieses Material
liefert nach der Reinigung mittels Silicagel-Säulenchromatographie
[Eluierung mit Methylenchlorid-Ethylacetat
(3 : 1 v/v)] 3,55 g (75% Ausbeute) der Titelverbindung
in Form eines weißen amorphen Feststoffes.
NMR (CDCl₃) δ:
1,25 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,05 (3H, s), 3,06-3,40 (5H, m), 4,05-4,40 (4H, m), 5,25 (1H, d, J=14,0 Hz), 5,50 (1H, d, J=14,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz) und 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz);
IR (KBr) γmax: 3400, 1770 und 1600 cm-1.
1,25 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,05 (3H, s), 3,06-3,40 (5H, m), 4,05-4,40 (4H, m), 5,25 (1H, d, J=14,0 Hz), 5,50 (1H, d, J=14,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz) und 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz);
IR (KBr) γmax: 3400, 1770 und 1600 cm-1.
Analyse für C₁₉H₂₂N₂O₉S₂:
Berechnet:
C 46,90, H 4,56, N 5,76;
gefunden:
C 46,52, H 4,32, N 5,91.
Berechnet:
C 46,90, H 4,56, N 5,76;
gefunden:
C 46,52, H 4,32, N 5,91.
Eine Lösung 350 mg (0,72 mMol) des Zwischenproduktes
(3) und 216 mg (1,4 mMol) Natriumjodid in 20 Aceton wird
4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Verdampfen des Acetons
liefert einen weißen amorphen Feststoff, der in Ether
(10 ml)-Wasser (10 ml) suspendiert wird. Abfiltrieren
des weißen Feststoffes und Trocknen im Vakuum ergibt
300 mg (80% Ausbeute) der Titelverbindung (4) in Form
eines weißen amorphen Pulvers.
NMR (DMSO-d6) δ:
1,18 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,20-3,60 (7H, m), 3,80-4,25
(2H, m), 5,10 (1H, d, J=5m5 Hz), 5,25 (1H, d,
J=12,0 Hz), 5,45 (1H, d, J=12,0 Hz), 7,70 (2H, d,
J=8,5 Hz) und 8,27 (2H, d, J=8,5 Hz);
IR (KBr) γmax: 3500, 1768 und 1700 cm-1.
IR (KBr) γmax: 3500, 1768 und 1700 cm-1.
Analyse für C₁₈H₁₉N₂O₆I:
Berechnet:
C 41,71, H 3,70, N 5,41, I 24,48;
gefunden:
C 42,10, H 3,75, N 5,97, I 23,20.
Berechnet:
C 41,71, H 3,70, N 5,41, I 24,48;
gefunden:
C 42,10, H 3,75, N 5,97, I 23,20.
Zu einer gekühlten Lösung (5°C) von p-Nitrobenzyl 3-(2-
Jodethylthio)-6α-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo-
[3,2,0]hept-2-en-2-carboxylat (728 mg; 1,4 mMol) in 60 ml
trockenem Tetrahydrofuran gibt man N-Methylpyrrolidin
(301 mg; 3,5 mMol) und anschließend eine Lösung von
Silberperchlorat (560 mg; 2,8 mMol) in 5 ml Tetrahydrofuran.
Man rührt die Reaktionsmischung 60 Minuten bei
5°C. Das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuum verdampft,
wobei man die Verbindung (5) als gelbes, gummiartiges
Produkt erhält. Dieses wird mit 2 g CELIT behandelt,
wobei man einen amorphen Feststoff erhält.
IR (KBr) γmax:
3400, 1775, 1700 und 110 cm-1.
Verbindung (5) wird ohne weitere Reinigung folgendermaßen
hydriert:
Zu einer Suspension von Verbindung (5) in 50 ml Diethyläther
und 100 ml Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung
von Kaliumbicarbonat (320 mg; 3,2 mMol) und dibasischem
Kaliumphosphat (280 mg; 1,6 mMol) in 125 ml Wasser.
Anschließend gibt man 1 g 10%iges Palladium auf Aktivkohle
zu und hydriert die Mischung 60 Minuten in einer
Parr-Apparatur bei 2,8 Parr (40 psi). Die Mischung
wird filtriert und der Katalysator mit Wasser (2×10 ml)
gewaschen. Die vereinigten Filtrate und die Waschwässer
werden mit Diethylether (2×200 ml) extrahiert und das
Produkt anschließend lyophilisiert, wobei man ein braunes
Pulver erhält. Dieses Rohmaterial wird auf einer C₁₈-
BONDAPAK-Umkehrphasensäule (8 g) Waters Associates)
gereinigt, wobei man mit Wasser bei einem Druck von
0,56 Parr (8 psi) eluiert. Jede Fraktion (20 ml) wird
mittels Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie getestet;
diejenigen Fraktionen, die eine UV-Absorption bei λmax
300 nm haben, werden gesammelt und lyophilisiert, wobei
man 65 mg (14α Ausbeute, bezogen auf Verbindung 4) der
Titelverbindung als weißen Feststoff erhält.
NMR (D₂O) δ:
1,23 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,1-2,4 (4H, m), 3,10 (3H, s),
3,1∼3,4 (12H, m), 3,95-4,30 (2H, m);
IR (KBr) γmax: 3400, 1760 und 1590 cm-1;
UV λmax (CH₃CH₂OH) 297 nm (E=6877).
IR (KBr) γmax: 3400, 1760 und 1590 cm-1;
UV λmax (CH₃CH₂OH) 297 nm (E=6877).
Eine Suspension von 1-(2-Acetylthioethyl)-1,4-dimethyl-
piperaziniumbromid (1,48 g, 5,0 mMol) in Isopropylalkohol
(1) ml) wird mit Methyljodid (0,373 ml, 6,0 mMol)
behandelt und 30 Stunden auf 55-60°C erhitzt. Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck verdampft;
der Rückstand wird mit Hexan verrieben und der erhaltene
Feststoff abfiltriert, 185 g. Man löst den Feststoff
in heißem Wasser (8 ml) und verdünnt die Lösung
bis zur Trübung mit Aceton (70-80 ml). Zwei aufeinanderfolgende
Kristallisationen ergeben 1,5 g (68%) der Titelverbindung
mit einem Schmelzpunkt von 220-225°C
(Zersetzung).
IR (KBr) νmax:
1692 cm-1 (C=O);
¹Hmr (D₂O) δ: 2,40 (s, 3H, CH₃COO), 3,37 (s, N-CH₃), 3,39 (s, N-CH₃), 3,99 (s);
UV (H₂O) λmax: 226 (ε 13 144).
¹Hmr (D₂O) δ: 2,40 (s, 3H, CH₃COO), 3,37 (s, N-CH₃), 3,39 (s, N-CH₃), 3,99 (s);
UV (H₂O) λmax: 226 (ε 13 144).
Analyse für aC₁₁H₂₄N₂OSBrI:
Berechnet:
C 30,08, H 5,51, N 6,38;
gefunden:
C 30,48, H 5,53, N 6,86.
Berechnet:
C 30,08, H 5,51, N 6,38;
gefunden:
C 30,48, H 5,53, N 6,86.
Eine Mischung von 1-(2-Acethylthioethyl)-1,4,4-trimethyl-
piperaziniumbromidjodid (1,84 g, 4,19 mMol) und 6N Chlorwasserstoffsäure
(15 ml) wird 2,5 Stunden unter einer
Stickstoffatmosphäre bei 57°C erhitzt. Die Lösung wird
unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der
Feststoff wird in Wasser 10 ml suspendiert und die
gut gerührte Suspension mit Permutit S-1 Cl- behandelt,
bis man eine Lösung erhält. Die Lösung wird auf eine
Permutit S-1 Cl--Säule (1,2×60 cm) gegeben. Die Säule
wird mit Wasser eluiert, (1,5 ml/min). Die entsprechenden
Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert, man
erhält ein weißes Pulver, 0,03 g, 85%, Schmelzpunkt
190-191°C.
IR (Nujol) νmax: 2460 (SH);
¹Hmr (D₂O) δ: 3,4 (s, N-CH₃), 3,45 (s, N-CH₃), 4,07 (s).
¹Hmr (D₂O) δ: 3,4 (s, N-CH₃), 3,45 (s, N-CH₃), 4,07 (s).
Analyse für C₉H₂₂N₂SCl₂ · 0,75 H₂O:
Berechnet:
C 39,34, H 8,62, N 10,20, S 11,67;
gefunden:
C 39,48, H 8,39, N 10,55, S 11,15.
Berechnet:
C 39,34, H 8,62, N 10,20, S 11,67;
gefunden:
C 39,48, H 8,39, N 10,55, S 11,15.
Zu einer kalten (5°C)-Lösung von (5R, 6S) p-Nitrobenzyl
6-[1R-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo(3,2,0)heptan-
2R-carboxylat (0,94 g, 2,7 mMol) in Acetonitril (3 ml)
gibt man unter Stickstoffatmosphäre Diisopropylethylamin
(0,557 ml), 3,2 mMol) und Diphenylchlorphosphat
(0,663 ml, 3,2 mMol). Die Reaktionsmischung wird
30 Minuten bei 5°C gerührt und mit Diisopropylethylamin
(0,599 ml, 3,44 mMol) und einer wäßrigen Lösung
(4 ml) von 1-(2-Mercaptoethyl)-1,4,4-trimethylpiperaziniumbischlorid
(0,90 g, 3,44 mMol) behandelt. Nach
1,25 Stunden gibt man erneut Diisopropylethylamin
(0,1 ml, 0,57 mMol) zu und rührt weitere 2 Stunden.
Man entfernt einen Teil des Acetonitrils unter vermindertem
Druck und chromatographiert die erhaltene rote
Mischung an einer PrepPak -500/C₁₈ (Water Associates)
Säule unter Verwendung von 25-75%igem Acetonitril in
Wasser als Eluierungsmittel, wobei man nach Lyophylisierung
ein gelbliches Pulver (1,4 g) erhält. Das Pulver
wird in Wasser gelöst und die Lösung auf eine Permutit-S-1
Cl--Säule (1,2×58 cm) gegeben und mit Wasser
eluiert. Lyophylisierung der entsprechenden Fraktionen
liefert 1,17 g eines Pulvers, das erneut über eine
PrepPak-500/C₁₈-Säule gereinigt wird. Lyophylisierung
der entsprechenden Fraktionen liefert ein gelbliches
Pulver, 0,80 g (53%).
IR (KBr) νmax: 3400 (br, OH), 1770 (C=O des β-Lactams), 1690
(C=O des PNB-Esters), 1605 (Aromaten), 1515 (NO₂), 1345
(NO₂) cm-1;
¹Hmr (D₂O) δ: 1,26 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH₃CHOH), 3,39 (s, NCH₃), 4,00 (s), 5,37 (br, s, CH₂ des PNB), 7,60 (d, J=8,7 Hz, 2H, Hm des PNB);
UV (H₂O) λmax: 276 (ε 12 094), 306 (10 752).
¹Hmr (D₂O) δ: 1,26 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH₃CHOH), 3,39 (s, NCH₃), 4,00 (s), 5,37 (br, s, CH₂ des PNB), 7,60 (d, J=8,7 Hz, 2H, Hm des PNB);
UV (H₂O) λmax: 276 (ε 12 094), 306 (10 752).
Analyse für C₂₅H₃₆N₄O₆SCl₂ · 3H₂O:
Berechnet:
C 46,51, H 6,56, N 8,68, S 4,97, Cl 10,98;
gefunden:
C 46,31, H 6,18, N 8,57, S 5,36, Cl 11,37.
Berechnet:
C 46,51, H 6,56, N 8,68, S 4,97, Cl 10,98;
gefunden:
C 46,31, H 6,18, N 8,57, S 5,36, Cl 11,37.
Eine Mischung von (5R, 6S) p-Nitrobenzyl 3-[2-(1,4,4-
trimethyl-1-piperazinium)ethylthio]-6-[1R-hydroxyethyl]-
7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylatbischlorid
(0,40 g, 0,68 mMol), Phosphatpuffer (30 ml, 0,05M, pH 7,0),
Tetrahydrofuran (10 ml), Ether (30 ml) und 10%iges Palladium
auf Kohle (0,40 g) wird 1 Stunde bei 23°C und bei
2,45 Parr (35 psi) hydriert. Die beiden Phasen werden
getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser (10 ml)
extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden über eine Celitschicht
filtriert, mit Ether (10 ml) gewaschen, im
Vakuum auf 10 ml eingeengt und an einer PrePak-500/C₁₈-Säule
(2,2×11 cm) unter Verwendung von Wasser als
Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man nach
Lyophylisierung 70 mg (25%) Produkt erhält.
IR (KBr) νmax:
3400 (br, OH), 1755 (C=O des β-Lactams), 1585 (Carboxylat) cm-1;
¹Hmr (D₂O) δ: 1,24 (3H, d, J=6,3 Hz, 3H, CH₃CHOH), 3,36 (s, NCH₃), 3,98 (s);
UV (H₂O) λmax: 296 (ε 7987); [α] 35,9° (c, 0,30, H₂O), T1/2=9,8 h (bestimmt bei einer Konzentration von 10-4 M in Phosphatpuffer von pH 7,4 bei 36,8°C.
¹Hmr (D₂O) δ: 1,24 (3H, d, J=6,3 Hz, 3H, CH₃CHOH), 3,36 (s, NCH₃), 3,98 (s);
UV (H₂O) λmax: 296 (ε 7987); [α] 35,9° (c, 0,30, H₂O), T1/2=9,8 h (bestimmt bei einer Konzentration von 10-4 M in Phosphatpuffer von pH 7,4 bei 36,8°C.
Claims (5)
1. Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formeln
worin R² ein Wasserstoffatom, eine anionische
Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare
Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei auch ein
Gegenion vorhanden ist, wenn R² ein Wasserstoffatom
oder eine Schutzgruppe bedeutet;
oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² für
p-Nitrobenzyl steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² eine
anionische Ladung bedeutet.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise
- A) eine Verbindung der allgemeinen Formel III worin R² eine übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV: worin R²′ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt;
- B) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel HS-CH₂-CH₂-OHzu einer Verbindung der allgemeinen Formel V: worin R²′ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt;
- C) eine Verbindung der allgemeinen Formel V in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit Methansulfonylchlorid oder einem funktionellen, acylierenden Äquivalent davon zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI worin R²′ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt;
- D) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Jodidionen liefernden Mittel unter Austausch der Methansulfonyloxygruppe gegen ein Jodatom zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R2′ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt; und
- E) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in einer nukleophilen Substitutionsreaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Silberionen mit N-Methyl- pyrrolidin oder 1,1,4-Trimethylpiperazinium-Salz unter Ersatz des Jodatoms der Verbindung der Formel II gegen den Rest der Formel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel worin X⊖ ein Gegenion bedeutet und R²′ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, und falls gewünscht, die Carboxylschutzgruppe R²′ abspaltet, wobei man die entsprechende deblockierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon erhält.
5. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens
eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch
verträglichen Trägern und Zusatzstoffen.
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB CO. (N.D.GES.D.STAATES DELAWA |
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Representative=s name: KINZEBACH, W., DIPL.-CHEM. DR.PHIL. RIEDL, P., DIP |
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8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
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