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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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enthalten, ist in der Literatur beschrieben. Es ist bekannt, dass diese Carbapenem-Derivate als antibakterielle Mittel und/oder ss-Lactamase-Inhibitoren brauchbar sind.
Die ursprünglichen Carbapenem-Verbindungen waren natürliche Produkte, wie Thienamycin der Formel
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das durch Fermentation von Streptomyces cattleya (US-PS Nr. 3, 950, 357) erhalten wird. Thienamycin ist ein ausserordentlich wirksames Breitband-Antibiotikum, das eine bemerkenswerte Aktivität gegenüber verschiedenen Pseudomonas-Spezien, welche bekanntlich resistent gegen ss-Lactam-Anti- biotika sind, besitzt.
Andere Naturprodukte, die den Carbapenem-Kern enthalten, umfassen Olivansäure-Derivate, wie das Antibiotikum MM 13902 der Formel
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gemäss der US-PS Nr. 4, 113, 856 ; das Antibiotikum MM 17880 der Formel
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gemäss der US-PS Nr. 4, 162, 304 ; das Antibiotikum MM 4550A der Formel
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gemäss der US-PS Nr. 4, 172, 129 ; und das Antibiotikum 890Ag der Formel
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gemäss der US-PS Nr. 4, 264, 735. Neben den Naturprodukten ist die Verbindung Desacetyl 890A 10 der Formel
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in der US-PS Nr. 4,264, 734 beschrieben, wobei diese Verbindung durch enzymatische Deacylierung der entsprechenden N-Acetyl-Verbindung hergestellt wird. Es wurden auch verschiedene Derivate der natürlich vorkommenden Olivansäuren synthetisiert, z.
B. die in der EU-A 8885 beschriebene Verbindung der allgemeinen Formel
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worin COR. eine freie, in Form eines Salzes vorliegende oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet, n für 0 oder 1 steht und R für H, eine Acylgruppe oder eine Gruppe der Formel R303S steht, worin R3 ein salzbildendes Ion oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.
Die US-PS Nr. 4, 235, 922, s. auch EU-A 2058, beschreibt Carbapenem-Derivate der Formel
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wohingegen die GB-PS Nr.1, 598,062 die Isolierung der Verbindung
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aus einer Streptomyces-Fermentationsbrühe beschreibt.
In 6-Stellung unsubstituierte Carbapeneme wurden ebenfalls synthetisiert. So beschreiben die US-PS Nr. 4,210, 661 Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, die US-PS Nr. 4, 267, 177 Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1 eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe bedeutet, die US-PS Nr. 4, 255, 441 Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R und Rg für H oder Alkyl stehen und R4 für NH-COnR6 steht, in dem R6 Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet und n für 1 oder 2 steht, und die US-PS Nr. 4, 282, 236 Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1 für H oder Alkyl steht und R 2 für CN oder CORg steht, wobei R 3 für H, Alkyl, Aryl ) der Aralkyl steht.
Die US-PS Nr. 4, 218, 463 beschreibt Carbapeneme der allgemeinen Formel
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worin R für H oder Acyl steht und R für H oder substituiertes oder unsubstituiertes : Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralki-
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EMI4.3
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-SubstituentenHeterocyclus bedeutet.
Das Naturprodukt Thienamycin hat die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R. Dieses Isomere kann ebenso wie die verbleibenden sieben Thienamycin-Isomeren gemäss der in der US-PS Nr. 4, 234, 596 beschriebenen Totalsynthese erhalten werden. Weitere Totalsynthesen für Thienamycin sind beispielweise in den US-PS Nr. 4, 287, 123, Nr. 4, 269, 772, Nr. 4, 282, 148, Nr. 4, 273, 709, Nr. 4, 290, 947 und in der EU-A 7973 beschrieben.
In den beschriebenen Syntheseverfahren nimmt
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worin pNB für p-Nitrobenzyl steht, eine Schlüsselstellung ein.
Auf Grund der ausserordentlich biologischen Aktivität von Thienamycin wurde eine grosse Zahl von Derivaten davon hergestellt und in der Literatur beschrieben. Darunter sind (1) N-Formimidoyl-thienamycin der Formel
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gemäss der EU-A 6639 ; (2) N-heterocyclische Derivate von Thienamycin der Formel
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Ammoniumgruppe, z.
B.
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bedeutet), gemäss der GB-PS Nr. 1, 604, 276 (s. auch US-PS Nr. 4, 235, 917) ; (6) Verbindungen der Formel
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R7unsubstituiertem : Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl, gemäss der US-PS Nr. 4, 235, 920 ; (7) Verbindungen der Formel
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sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten, monocyclischen oder bicyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 10 Ringatomen, wobei eines oder mehrere dieser Ringatome ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, sein können ;
R für eine Cyanogruppe oder substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyl, Carb-
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mit 4 bis 10 Ringatomen steht, wobei eines oder mehrere dieser Ringatome ein Heteroatom, ausgewählt unter einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, sein können und wobei der Alkylrest des Heteroaralkyl- oder Heterocyclylalkyl-Restes 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist ; wobei der
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oder bicyclisches Heteroaralkyl oder Heterocyclylalkyl mit 4 bis 10 Ringatomen, 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt unter Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatomen ;
kernsubstituiertes Aralkyl oder Heteroaralkyl, wobei der Substituent Chlor, Fluor, Brom, Jod oder C g-Alkyl ist ; Aryl oder kernsubstituiertes Aryl mit 6 bis 10 Ringkohlen-
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tes oder unsubstituiertes C 1-10-Alkyl ; C 2-1,-Alkenyl oder Alkinyl ; ringsubstituiertes und-unsubstituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen und bis zu 6 Kohlenstoffatomen in jeder Kette, C6-10-Aryl;
Aralkyl mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette ; monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl oder Heteroaralkyl mit 4 bis 10 Ringatomen, wobei eines oder mehrere dieser Ringatome Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel sind, und mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette ; und wobei der (die) Ring-oder Ketten-Substituent (en) Chlor, Brom, Jod,
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wenn die Verbindung in zwitterionischer Form vorliegt, für -0-, wobei in diesem Fall A fehlt, steht ;
A ein Gegenion ist, wenn die Verbindung nicht in zwitterionischer Form vorliegt ;
M ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt ; und
Q eine blockierende Gruppe, wie hier definiert, darstellt.
Diese Verbindungen sind in der GB-PS Nr. 1, 604, 275 beschrieben ; und (8) Verbindungen der Formel
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Unter den in der US-PS Nr. 4, 235, 920 beschriebenen Verbindungen ist
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worin A ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeutet. Dieses quaternäre Amin-Derivat ist auch in Recent Advances in the Chemistry of ss-Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981, Seiten 240-254, beschrieben. Dabei ist die durchschnittliche antibakterielle Aktivität dieser Verbindungen als etwa 1/2 bis 2/3 derjenigen von Thienamycin angegeben.
Es wurden auch Carbapenem-Derivate mit einer grossen Zahl von 6-Substituenten, zusätzlich zu den oben erwähnten, synthetisiert. So beschreibt beispielsweise (1) die EU-A 40408 Verbindungen der Formel
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worin Rl für H, Methyl oder Hydroxyl steht und R5l eine einwertige, organische Gruppe, unter anderem heterocyclisches Methyl, bedeutet, (2) die EU-A 8514 Verbindungen der Formel
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worin R. eine gegebenenfalls substituierte Pyrimidinylgruppe bedeutet und R., für Wasserstoff Jder die Gruppe CR3 R 4 R 5 steht, wobei R3 für Wasserstoff oder Hydroxy steht,
R4 Wasserstoff
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Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten ; Aryl, wie Phenyl ; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist ;
Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, und wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in obigen heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff-oder Schwefelatomen und wobei die Alkylreste der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen (vgl. auch EU-A 1627,1628, 10317,17992, 37080, 37081 und 37082) ; (4) die EU-A 24832 Verbindungen der Formel
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worin R1 für H steht oder ausgewählt ist unter OH, OSO.
H oder einem Salz oder einem C -Alkyl- 2 3 2 3 2 ester davon,OR,SR,OCOR,OCO R oder OCONHR, wobei R eine C 1 6 -Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe bedeutet, und R3 eine C 1-6 -Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet und R12 für C 1-6-Alkyl,
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C Mittel.
Die EU-A 44170 beschreibt Carbapenem-Derivate der Formel
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worin Rein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe bedeutet, die über ein Kohlenstoffatom an den Carbapenem-Ring gebunden ist, n für 0 oder 1 steht, X einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch ein Brom- oder Chloratom substituiert ist,
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wobei jede der Gruppen für R4 gegebenenfalls substituiert sein kann. Es ist jedoch nicht offenbart, dass der Tetrazol-Ring über ein quaternisiertes Stickstoffatom, d. h. ein nicht an ein Wasserstoffatom gebundenes, positiv geladenes Stickstoffatom, gebunden ist.
Die oben erwähnte EU-A 38869 beschreibt die Synthese von Carbapenem-Derivaten über Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
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worin X eine Abgangsgruppe bedeutet, beschrieben.
Der oben beschriebene Stand der Technik umfasst Carbapenem-Derivate mit einem 3-Substituenten der allgemeinen Formel - S-A-Het worin A eine Alkylengruppe und Het eine heteroaromatische Gruppe bedeuten. Bisher nicht beschrie-
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als 2-Substituenten enthält.
Trotz der grossen Zahl der in der Literatur beschriebenen Carbapenem-Derivate besteht noch immer ein Bedarf für weitere Carbapenem-Verbindungen, da bekannte Derivate hinsichtlich ihrer Aktivität, Wirksamkeit, Stabilität und/oder toxischer Nebenwirkungen verbessert werden können.
Ziel der Erfindung ist daher die Herstellung von Carbapenem-Derivaten, die als 2-Substituenten die Gruppe
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oder Imidazoliumrest darstellt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Carbapenem-Derivate entsprechen somit entweder der Formel
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oder der Formel
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Erfindungsgemäss ist ein Herstellungsverfahren für derartige neue Carbapenem-Derivate der eingangs angegebenen Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass es folgende Stufen umfasst : (1) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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Schutzgruppe bedeutet, in einem inerten, organischen Lösungsmittel mit Diphenyl-chlorphosphat in Gegenwart einer Base, wobei man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
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worin R und R2' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält :
(2) Umsetzung des Zwischenproduktes (IV) in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit einem Mercaptan-Reagens der Formel HS-A-OH worin A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
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1 2 I worin R, A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält ;
(3) Umsetzung des Zwischenproduktes (V) in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit Methansulfonylchlorid oder einem funktionellen, acylierenden Äquivalent davon, wie dem Säureanhydrid, wobei man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
EMI13.4
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(4) Umsetzung des Zwischenproduktes (VI) in einem inerten, organischen Lösungsmittel mit einem Jodidionen liefernden Mittel, insbesondere einem Alkalijodid, um die MethansulfonyloxyGruppe durch ein Jodatom zu ersetzen und eine Verbindung der allgemeinen Formel
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1 21 worin R, A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu bilden ;
und gegebenen- falls
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(5) Umsetzung des Produktes (I') in einer nucleophilen Substitutionsreaktion in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Silberionen mit einem Stickstoff enthaltenden, heteroaromatischen Nucleophil der Formel
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wobei das Jodatom des Produktes (I') durch die Gruppe
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ersetzt wird und man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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Salz davon erhält.
Es kann somit die Verbindung der Formel (I') als Zwischenverbindung zur Herstellung der Verbindung der Formel (I") angesehen werden.
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penem-Kern
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und können somit als 1-Carba-2-penem-3-carbonsäure-Derivate bezeichnet werden. Alternativ kann man den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen die Grundstruktur
EMI14.8
zuordnen und sie als 7-0xo-l-aza-bicyclo [3, 2, 0] hept-2-en-2-carbonsäure-Derivate bezeichnen. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen umfassen solche, in denen die 5, 6-Protonen sowohl in cis- als auch in trans-Anordnung vorliegen ; die bevorzugten Verbindungen haben jedoch, wie Thienamycin, 5R, 6S (trans)-Konfiguration.
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Der Ausdruck "übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe" bezieht sich auf bekannte Estergruppen, die zur Blockierung einer Carboxylgruppe während einer chemischen Reaktionsfolge verwendet wurden und die, falls gewünscht, an Hand von Verfahren entfernt werden können, die nicht zu einer Zerstörung des verbleibenden Molekülteils führen, wie z. B. chemische oder enzymatische Hydrolyse, Behandlung mit chemischen Reduktionsmitteln unter milden Bedingungen, Bestrahlung mit ultraviolettem Licht oder katalytische Hydrierung. Beispiele derartiger Ester-Schutzgruppen sind Benzhydryl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Allylbenzyl, Trichloräthyl, Silyl, wie Trimethylsilyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, o-Nitrobenzyl, 4-Pyridylmethyl und --Alkyl, wie Methyl, Äthyl oder tert.
Butyl.
Derartige Schutzgruppen umfassen auch Gruppen, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden, wie Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl und Methoxymethyl. Besonders vorteilhafte Carboxyl-Schutzgruppen sind p-Nitrobenzyl, das leicht durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann, und Allyl, das leicht mit Hilfe einer durch Pd (PPh3) 4-ka- talysierten Reaktion entfernt werden kann.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze umfassen nichttoxische Säureadditionssalze, z. B.
Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Phosphor-, Schwefelsäure usw., und Salze mit organischen Säuren, wie Malein-, Essig-, Citronen-, Bernstein-, Benzoe-, Wein-, Fumar-, Mandel-, Ascorbin-, Milch-, Gluon- un Apfelsäure. Verbindungen
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Das Gegenanion X e kann so ausgewählt werden, dass pharmazeutisch verträgliche Salze zur therapeutischen Verabreichung zur Verfügung gestellt werden, aber für den Fall, dass die Verbindungen der Formel (I") Zwischenprodukte darstellen, kann X e auch ein toxisches Anion sein.
In einem derartigen Fall kann das Ion anschliessend entfernt oder durch ein pharmazeutisch verträgliches Anion substituiert werden, um ein wirksames und zur therapeutischen Anwendung brauchbares Endprodukt zu erhalten. Wenn saure oder basische Gruppen in der Gruppe R1 oder im Rest
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vorhanden sind, umfasst die Erfindung auch geeignete Basen- oder Säuresalze dieser funktionellen Gruppen, z. B. Säureadditionssalze im Falle einer basischen Gruppe und Metallsalze (z. B. Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumsalze), Ammoniumsalze und Salze mit nichttoxischen
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Verbindungen der Formel (I), worin R2 2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind als antibakterielle Mittel brauchbar. Die andern Verbindungen der Formel (I) sind als Zwischenprodukte brauchbar, die in die oben erwähnten, biologisch wirksamen Verbindungen überführt werden können.
Die Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel (1) werden unter Verwendung von Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel
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wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, mit etwa einer äquimolaren Menge Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base, wie Diisopropyläthylamin, Triäthylamin, 4-Dimethylaminopyridin od. dgl., zu dem Zwischenprodukt (IV) umgesetzt. Die Acylierung zur Einführung der Diphenylphosphoryloxy-Abgangsgruppe in 3-Stellung des Zwischenproduktes (III) wird vorteilhafterweise bei einer Temperatur von etwa -20 bis +40 C, am bevorzugtesten bei etwa 0 C, durchgeführt.
Falls gewünscht, kann das Zwischenprodukt (IV) isoliert werden, bequemerweise jedoch wird es in der nächsten Stufe ohne Isolierung oder Reinigung eingesetzt.
Das Zwischenprodukt (IV) wird anschliessend durch eine übliche Substitutionsreaktion in das Zwischenprodukt (V) überführt. Demnach kann das Zwischenprodukt (IV) mit etwa einer äquimolaren Menge eines Mercaptan-Reagens der Formel
HS-A-OH
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Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Acetonitril, und in Gegenwart einer Base, wie Diisopropyläthylamin, Triäthylamin, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder 4-Dimethylaminopyridin, umgesetzt werden. Die Temperatur bei dieser Reaktion ist nicht entscheidend, vorteilhafterweise arbeitet man jedoch in einem Temperaturbereich von etwa -40 bis 25 C. Am bequemsten wird die Reaktion unter Kühlen, z. B. bei etwa 0 C, durchgeführt.
Das Zwischenprodukt (V) wird anschliessend mit Methansulfonylchlorid oder einem funktionellen, acylierenden Äquivalent davon, wie Methansulfonsäureanhydrid, in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base acyliert, um die Methansulfonyloxy-Abgangsgruppe des Zwischenproduktes (VI) einzuführen. Die Acylierung erfolgt in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Diisopropyläthylamin, Triäthylamin, 4-Dimethylaminopyridin u. dgl.
Die Reaktion kann in einem breiten Temperaturbereich, z. B.-40 bis +40 C, durchgeführt werden, es ist jedoch am vorteilhaftesten, unter Kühlen (beispielsweise auf etwa -30 bis -400C) zu arbeiten.
EMI17.4
das Produkt (D mit einem Jodatom als Abgangsgruppe zu schaffen. Es hat sich herausgestellt, dass diese Gruppe die Herstellung von Carbapenem-Endprodukten der Formel (I") besonders erleichtert. Die Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (I') stellt daher eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar.
Der Austausch der Methansulfonyloxy-Abgangsgruppe erfolgt durch Umsetzung des Zwischenproduktes (VI) mit einem Jodidionen liefernden Mittel in einem inerten, organischen Lösungsmittel,
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wie Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd. Jede Verbindung, die in dem verwendeten Lösungsmittel zu Jodidionen ionisiert, kann verwendet werden, z. B. ein Alkalimetalljodid, wie NaJ oder KJ. Die Temperatur der Substitutionsreaktion ist nicht entscheidend, Raumtemperatur oder Temperaturen oberhalb Raumtemperatur sind jedoch am vorteilhaftesten, um eine vollständige Umsetzung innerhalb einer angemessenen Zeit zu erreichen. Das Jodidionen liefernde Mittel kommt in einer solchen Menge zum Einsatz, dass etwa ein Äquivalent oder ein Überschuss an Jodidionen, bezogen auf das Zwischenprodukt (VI), besteht.
Die Herstellung der Carbapenem-Derivate der Formel (I") erfolgt an Hand einer nucleophilen
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EMI18.3
schen Lösungsmittel und in Gegenwart von Silberionen zur Umsetzung gebracht. Geeignete, inerte, organische Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Diglyme,
Dimethoxyäthan u. dgl. Jede Silberverbindung, die im wesentlichen im Lösungsmittel zu Silberionen und einem inerten Anion ionisiert, z. B. AgClO 4'kann als Silberionen lieferndes Mittel verwendet werden. Im allgemeinen ist es bevorzugt, etwa eine äquivalente Menge (bezogen auf das Pro- dukt I') an Silberionen zur Erleichterung der Austauschreaktion zu verwenden. Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereiches, z.
B. von etwa -25 bis etwa +25 C, erfolgen, sie erfolgt jedoch am bevorzugtesten bei etwa 0 C. Die Verbindung (I") weist ein Gegenanion auf (das von dem verwendeten Silbersalz stammt), das an dieser Stelle durch ein anderes Gegen- anion, z. B. ein pharmazeutisch verträgliches, an Hand herkömmlicher Verfahren substituiert werden kann. Alternativ kann das Gegenion anschliessend während der Deblockierung entfernt werden.
Die Deblockierungsstufe zur Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe R2' des Produktes (I") erfolgt mit Hilfe üblicher Verfahren, wie Solvolyse, chemischer Reduktion oder Hydrierung. Bei Verwendung einer Schutzgruppe, wie p-Nitrobenzyl, Benzyl, Benzhydryl oder 2-Naphthylmethyl, welche durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann, kann das Produkt (I") in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan-Wasser-Äthanol, Tetrahydrofuran-wässerigem Dikaliumhydrogenphosphat-Isopropanol od. dgl., unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 bar in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Palladium-auf-Aktivkohle, Palladiumhydroxyd, Platinoxyd od. dgl., bei einer Temperatur von 0 bis 50 C ungefähr 0, 24 bis 4 h behandelt werden.
Wenn reine Gruppe, wie o-Nitrobenzyl, darstellt, kann die Deblockierung auch mit Hilfe einer Photolyse erfolgen. Schutzgruppen, wie 2, 2, 2-Trichloräthyl, können an Hand einer milden Zinkreduktion entfernt werden. Die Allyl-Schutzgruppe kann durch einen Katalysator, bestehend aus einer Mischung einer Palladiumverbindung und Triphenylphosphin, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Methylenchlorid, entfernt werden. In ähnlicher Weise können andere, übliche Carboxyl-Schutzgruppen an Hand dem Fachmann bekannter Verfahren entfernt werden.
Wie bereits oben erwähnt, können die Verbindungen der Formel (I", in denen reinen physiologisch hydrolysierbaren Ester wie einen Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl-, Pivaloyloxymethyl-, Methoxymethylester usw., bedeutet, direkt ohne Deblockierung verabreicht werden, da derartige Ester unter physiologischen Bedingungen in vivo hydrolysiert werden.
Es ist klar, dass, wenn der Substituent r1 1 oder das an den Substituenten A gebundene, heteroaromatische Nucleophil eine funktionelle Gruppe enthält, welche in der beabsichtigten Reaktionsfolge stören könnte, eine derartige Gruppe durch übliche Schutzgruppen geschützt und anschliessend deblockiert werden kann, um die gewünschte, funktionelle Gruppe wiederherzustellen. Geeignete Schutzgruppen und Verfahren zur Einführung und Entfernung derartiger Gruppen sind dem Fachmann bekannt.
Bei Verbindungen der Formel (I) mit einem Cycloalkylen- oder verzweigten Alkylen A-Substituenten können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome vorliegen, die zur Bildung von Diastereoisomeren führen. Die Erfindung umfasst die Mischung derartiger Diastereoisomeren ebenso wie die speziellen, gereinigten Diastereoisomeren.
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In vitro-Aktivität Eine Probe einer Carbapenem-Verbindung ergab, nachdem man sie in Wasser gelöst und
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men. Als Vergleichsverbindung verwendet man N-Pormimidoyl-thienamycin.
In vitro-antibakterielle Aktivität des Carbapenem-Derivats des Beispiels 1
EMI20.2
<tb>
<tb> MIC <SEP> (gglml) <SEP>
<tb> Organismus <SEP> Neue <SEP> Verbindung <SEP> N-Formimidoyl-
<tb> - <SEP> thienamycin <SEP>
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP>
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> + <SEP> 50% <SEP> Serum <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> (Pen. <SEP> res.) <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> (Meth. <SEP> res.) <SEP> A-15097 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A-20688 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> E.
<SEP> coli <SEP>
<tb> (10-4 <SEP> dil.) <SEP> A-15119 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0,016
<tb> E. <SEP> coli
<tb> (10-3) <SEP> A-15119 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP>
<tb> (10 <SEP> -2) <SEP> A-15119 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP>
<tb> (lO') <SEP> A-20341-1 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP>
<tb> (10 <SEP> -3) <SEP> A-20341-1 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP>
<tb> (10 <SEP> -2) <SEP> A-20341-1 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-20468 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P.
<SEP> vulgaris <SEP> A-21559 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> P. <SEP> morganii <SEP> A-15153 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A-22424 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP>
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A-20019 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9569 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 21>
Fortsetzung
EMI21.1
<tb>
<tb> MIC <SEP> ( g/ml)
<tb> Organismus <SEP> Neue <SEP> Verbindung <SEP> N-Formimidoyl-
<tb> -thienamycin
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 2 <SEP> 1
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-21213 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP>
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A-9833 <SEP> 8 <SEP> 16
<tb> H.
<SEP> influenzae <SEP> A-20178 <SEP> 8 <SEP> 32
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A-21518 <SEP> 8 <SEP> 32
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A-21522 <SEP> 8 <SEP> 32
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A-22862 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A-22053 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A-22696 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A-22S63 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 1 <SEP>
<tb>
In vivo-Aktivität
Die therapeutischen in vivo-Wirksamkeiten der Verbindung des Beispiels 1 und von N-Formimidoyl-thienamycin nach intramuskulärer Verabreichung an Mäuse, die experimentell mit verschiedenen Organismen infiziert wurden, sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Die Ergebnisse werden durch den PD 50 -Wert (Dosis in mg/kg, die erforderlich ist, um 50% der infizierten Mäuse zu schützen) angegeben.
Schutzeffekt bei intramuskulär behandelten, infizierten Mäusen
EMI21.2
<tb>
<tb> PD50/Behandlung <SEP> (mg/kg)
<tb> Organismus <SEP> Challenge <SEP> Verbindung <SEP> des <SEP> N-Forminidoyl-
<tb> (Zahl <SEP> der <SEP> Organismen) <SEP> Beispiels <SEP> 1 <SEP> -thienamycin
<tb> S.aureus <SEP> A-9606 <SEP> 1#109 <SEP> 0. <SEP> 11 <SEP> 0,07*
<tb> E.coli <SEP> A-15119 <SEP> 6#106 <SEP> - <SEP> 2,2*
<tb> K.pneumonias <SEP> A-9664 <SEP> 7#106 <SEP> 7,7* <SEP> 2,4*
<tb> E.cloacae <SEP> A-9569 <SEP> 4#106 <SEP> 0,4 <SEP> P.nirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 4#106 <SEP> 19 <SEP> 3*/15*
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A-21559 <SEP> 4#105 <SEP> 2,5 <SEP> P. <SEP> rettgeri <SEP> A-15167-2 <SEP> 3#107 <SEP> 5,7 <SEP> 6,9
<tb> M.
<SEP> morganii <SEP> A-15149 <SEP> 7#105 <SEP> 4,4 <SEP> S.narcescens <SEP> A-20335 <SEP> 9#106 <SEP> 3,3 <SEP> P.aeruginosa <SEP> A-9843a <SEP> 3#104 <SEP> 0,8* <SEP> 0,5*
<tb> P. <SEP> aerunginosa <SEP> A-20481 <SEP> 3#104 <SEP> 0,8 <SEP> 0,4
<tb> P.aeruginosa <SEP> A-20599 <SEP> 9#104 <SEP> 3 <SEP> -
<tb>
<Desc/Clms Page number 22>
Fortsetzung * historische Daten
EMI22.1
:behandelt ; für jeden Test wurden 5 Mäuse verwendet.
Toxizität
Die Toxizität der Verbindung des Beispiels 1 nach intracranialer Verabreichung an Mäuse wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Toxizität nach intracranialer Verabreichung an Mäuse
EMI22.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> *LD <SEP> 50 <SEP> Höchste <SEP> Dosis <SEP> (mg/kg)
<tb> (mg/kg) <SEP> ohne <SEP> klinische <SEP> Anzeichen
<tb> von <SEP> Toxizität
<tb> Verbindung <SEP> des
<tb> Beispiels <SEP> 1 <SEP> > <SEP> 40 <SEP> > <SEP> 40 <SEP>
<tb> N-Formimidoyl-
<tb> - <SEP> thienamycin <SEP> 32 <SEP> lob <SEP> 5 <SEP>
<tb>
* Mittel aus 25 Mäusen/Verbindung
Blutspiegelwerte bei Mäusen nach intramuskulärer Verabreichung
Die Blutspiegelwerte und die Halbwertszeiten der Verbindung des Beispiels 1 nach intramuskulärer Verabreichung von 20 mg/kg bei Mäusen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
EMI22.3
<tb>
<tb>
Blutspiegel <SEP> (9/ml)
<tb> Verbindung <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 30 <SEP> 45 <SEP> 60 <SEP> 90 <SEP> *tl/2 <SEP> **AUC <SEP>
<tb> min <SEP> nach <SEP> der <SEP> Verabreichung
<tb> Verbindung <SEP> des
<tb> Beispiels <SEP> 1 <SEP> 15, <SEP> 5 <SEP> 11, <SEP> 6 <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 9 <SEP> 6, <SEP> 4 <SEP>
<tb> N-Formimidoyl-
<tb> - <SEP> thienamycin <SEP> 12, <SEP> 6 <SEP> 9, <SEP> 9 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 9 <SEP> 6
<tb>
Die Verbindungen wurden in 0, 1 M Phosphatpuffer von PH 7 solubilisiert.
Die Werte stammen aus einem einzelnen Test ; 4 Mäuse wurden pro Verbindung verwendet.
* tl/2 bedeutet die Halbwertszeit in min ** AUC bedeutet die Fläche unter der Kurve
Menge an Antibiotika im Urin
Die Menge der Verbindung des Beispiels 1 im Urin nach intramuskulärer Verabreichung (20 mg/kg) an Mäuse ist in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
<Desc/Clms Page number 23>
Menge im Urin nach intramuskulärer Verabreichung von 20 mg/kg an Mäuse
EMI23.1
<tb>
<tb> Wiedergefundene <SEP> Dosismenge <SEP> in <SEP> Prozent
<tb> Verbindung <SEP> 0-3 <SEP> 3-5 <SEP> 6-25 <SEP> 0-25
<tb> h <SEP> nach <SEP> der <SEP> Verabreichung
<tb> Verbindung <SEP> des
<tb> Beispiels <SEP> 1 <SEP> 23, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 24, <SEP> 2 <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP>
<tb> N-F <SEP> ormimidoy <SEP> 1- <SEP>
<tb> -thienamycin <SEP> 12, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 12, <SEP> 2 <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP>
<tb>
Die Verbindungen wurden in 0, 1 M Phosphatpuffer von PH 7 solubilisiert.
Die Werte stammen aus einem einzelnen Test ; 4 Mäuse wurden pro Verbindung verwendet
Weitere biologische Daten
In vitro-Aktivität
Proben der unten angegebenen Carbapenem-Verbindungen (mit der Nummer des Beispiels bezeichnet) ergaben, nachdem man sie in Wasser gelöst und mit Nährbrühe verdünnt hatte,
EMI23.2
net wird.
EMI23.3
<tb>
<tb>
MIC <SEP> (pg/ml) <SEP>
<tb> Organismus <SEP> Verbindung <SEP> (Beispiel <SEP> Nr.)
<tb> 3 <SEP> 4 <SEP> I <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> HK <SEP> 0787 <SEP>
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0,03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0,03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> faeealis <SEP> A-20688 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5- <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus. <SEP> A-9537 <SEP> 0,03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0,03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP>
<tb> S.
<SEP> aureus <SEP>
<tb> (50% <SEP> Serum) <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> (Pen. <SEP> res.) <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 006 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> (Heth. <SEP> res.) <SEP> A-15097 <SEP> > <SEP> 63 <SEP> > <SEP> 63 <SEP> > <SEP> 63 <SEP> > <SEP> 63 <SEP> > <SEP> 63 <SEP> 4
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-15119 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-20341-1 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> K.
<SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-20468 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P.
<SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
<tb>
<tb> HIC <SEP> (pg/ml)
<tb> Organismus <SEP> Verbindung <SEP> (Beispiel <SEP> Nr.)
<tb> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> MK <SEP> 0787
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A-21559 <SEP> 0,02 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03
<tb> M. <SEP> morganii <SEP> A-15l53 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A-22424 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> S.
<SEP> marcescens <SEP> A-20019 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 342 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 1 <SEP>
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-21213 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP>
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A-9853 <SEP> > 32 <SEP> > 32 <SEP> > 32 <SEP> > 32 <SEP> > 32 <SEP> 16
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A-2l5l8 <SEP> > <SEP> 32 <SEP> > <SEP> 32 <SEP> > <SEP> 32 <SEP> > <SEP> 32 <SEP> > <SEP> 32 <SEP> 32
<tb> 8. <SEP> fragilis <SEP> A-22862 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> 8.
<SEP> fragiles <SEP> A-22696 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> HIC <SEP> (pg/ml)
<tb> Organismus <SEP> Verbindung <SEP> (Beipsiel <SEP> Nr.) <SEP> (verbindung <SEP> "A")
<tb> 8 <SEP> 9 <SEP> 10 <SEP> "14M <SEP> 11 <SEP> MK0787
<tb> S.pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A-20688 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP>
<tb> S.
<SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> (50% <SEP> Serum) <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP>
<tb> (Pen. <SEP> res.) <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> (Meth. <SEP> res.) <SEP> A-15097
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-15119 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03 <SEP> 0,016
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-20341-1 <SEP> 0,03 <SEP> 0,08 <SEP> 0,03 <SEP> 0,030,016 <SEP> 0,016
<tb> K.
<SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-20468 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> P. <SEP> vulgeris <SEP> A-21599 <SEP> 0,016 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03 <SEP> 0,016
<tb> N.
<SEP> norganii <SEP> A-15153 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A-22424 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> S. <SEP> marcescans <SEP> A-20019 <SEP> 0,06 <SEP> 0,13 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03
<tb>
<Desc/Clms Page number 25>
EMI25.1
<tb>
<tb> MIC <SEP> ( g/ml)
<tb> Organismus <SEP> Verbindung <SEP> (Beispiel <SEP> Nr.) <SEP> (verbindung <SEP> "A")
<tb> 8 <SEP> 9 <SEP> 10 <SEP> "14" <SEP> 11 <SEP> NK <SEP> 0787
<tb> P.aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> > 32 <SEP> 1
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-21213 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A-9833
<tb> H.
<SEP> influenzae <SEP> A-21518
<tb> B.fragilis <SEP> A-22862 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A-22696 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> MIC <SEP> (pg/ml)
<tb> Organismus <SEP> Verbindung <SEP> (Beispiel <SEP> Nr.) <SEP> (Verbindung"B") <SEP>
<tb> "14" <SEP> 13 <SEP> MK <SEP> 0787 <SEP>
<tb> S.pneunoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0,001 <SEP> 0,004 <SEP> 0,002
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A-20688 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <SEP> 0,25
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0,004 <SEP> 0,008 <SEP> 0,002
<tb> S.
<SEP> aureus
<tb> (50% <SEP> Serum) <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> (Pen. <SEP> res.) <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> (Meth.res.) <SEP> A-15097 <SEP> 0,03 <SEP> 0,008 <SEP> 0,008
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-15119 <SEP> 0,008 <SEP> 0,03 <SEP> 0,016
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-20341-1 <SEP> 0,016 <SEP> 0,03 <SEP> 0,016
<tb> K. <SEP> pneul'1oniae <SEP> A-9664 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> E.pneumeniae <SEP> A-20468 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0,06 <SEP> 0,13 <SEP> 0,05
<tb> P.
<SEP> nirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03
<tb> P.vulgaris <SEP> A-21559 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> N. <SEP> norganii <SEP> A-15153 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A-22424 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A-20019 <SEP> 0,03 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 32 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP>
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-21213 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> E. <SEP> influenzae <SEP> A-9833
<tb> E. <SEP> influenzae <SEP> A-21518 <SEP>
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A-22862
<tb> B.
<SEP> fragilis <SEP> A-22696
<tb>
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
<tb>
<tb> MIC <SEP> (pg/ml) <SEP>
<tb> Organismus <SEP> Verbindung <SEP> (Beispiel <SEP> Nr.)
<tb> 15* <SEP> 1 <SEP> 12 <SEP> MK <SEP> 0787 <SEP>
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 002
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A-20688 <SEP> 8 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> (50% <SEP> Serum) <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> (Pen.
<SEP> res.) <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> (Meth. <SEP> res.) <SEP> A-15097 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-15119 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-20341-1 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13 <SEP> 0,03
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-20468 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> E.
<SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A-21559 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> N. <SEP> norganii <SEP> A-15153 <SEP> 0,5 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A-22424 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> S. <SEP> narcescens <SEP> A-20019 <SEP> 0,25 <SEP> 0,13 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 32 <SEP> 32 <SEP> 32 <SEP> 1 <SEP>
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-21213 <SEP> 8 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A-9833
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A-21518 <SEP>
<tb> B.
<SEP> fragilis <SEP> A-22862
<tb> 8. <SEP> fragilis <SEP> A-22696
<tb>
* Verbindung"B" ** Verbindung "A"
In vivo-Aktivit t
Die therapeutische in vivo-Wirksamkeit mehrerer erfindungsgem er Verbindungen und von N-Formimidoyl-thienamycin (MK 0787) nach intramuskul rer Verabreichung an M use, die experimentell mit verschiedenen Organismen infiziert wurden, ist nachfolgend zusammengestellt.
Die Ergebnisse sind durch den PD 50 -Wert (Dosis in mg/kg, die erforderlich ist, um 50% der infizierten M use zu schÜtzen) ausgedrÜckt.
<Desc/Clms Page number 27>
Schutzeffekt bei intramuskul r behandelten, infizierten M usen
EMI27.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> PD50/Behandlung <SEP> (mg/kg)
<tb> (Beispiel <SEP> Nr.
<tb> s. <SEP> aureus <SEP> P.mirabilis <SEP> P.aeruginosa
<tb> A-9606 <SEP> A-9900 <SEP> A-9843A <SEP> A-20481
<tb> 3 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 22 <SEP> 5 <SEP> > <SEP> 5
<tb> 4 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 22 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 5'Ý <SEP> 3'Ý <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 22 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 38 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> MK <SEP> 0787 <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> 9 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP>
<tb>
Behandlungsweise :
EMI27.2
p.andern St mmen nach der Infizierung verabreicht.
Die therapeutischen in vivo-Wirksamkeiten einiger erfindungsgem hergestellter Verbindungen und von N-Formimidoyl-thienamycin (MK 0787) nach intramuskul rer Verabreichung an M use, die experimentell mit verschiedenen Organismen infiziert wurden, sind nachfolgend zusammengestellt. Die Ergebnisse sind durch die PD 50 -Werte (Dosis in mg/kg, die erforderlich ist, um 50% der infizierten M use zu schÜtzen) ausgedrÜckt.
Schutzeffekt bei intramuskul r behandelten, infizierten M usen
EMI27.3
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Pso/Behandlung <SEP> (mg/kg) <SEP>
<tb> (Beispiel <SEP> Nr.)
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> P. <SEP> aeruginosa
<tb> A-9900 <SEP> A-9843A
<tb> 8-3, <SEP> 1
<tb> 9-1, <SEP> 8
<tb> 10-2, <SEP> 4
<tb> 14-3, <SEP> 1 <SEP>
<tb> (Verbindung"A")
<tb> 11- > 25
<tb> 13 <SEP> 5, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP>
<tb> MK0787 <SEP> 19 <SEP> 1 <SEP>
<tb>
EMI27.4
:(A-9843A) Organismen infiziert und mit den Arzneimitteln i. m.
0 und 2 h nach der Infizierung behandelt.
Blutspiegelwerte und Menge an Antibiotika im Urin Blutspiegelwerte und die Halbwertszeit bestimmter, erfindungsgem hergestellter Verbindungen
<Desc/Clms Page number 28>
nach intramuskul rer Verbreichung von 20 mg/kg an M use sind nachfolgend zusammengestellt.
Die Menge an Antibiotika im Urin bei M usen ist ebenfalls angegeben.
Pharmakokinetische Parameter bei M usen nach intramuskul rer Verabreichung von 20 mg/kg
EMI28.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Blut <SEP> Urin
<tb> (Beispiel <SEP> Nr.)
<tb> C <SEP> *tl/2 <SEP> **AUC <SEP> wiedergefundene
<tb> ( g/ml) <SEP> (min) <SEP> ( g.h/ml) <SEP> Menge <SEP> (%)
<tb> 3 <SEP> 11, <SEP> 4 <SEP> 10, <SEP> 4 <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> 49 <SEP> 6 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 15, <SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> 7, <SEP> 7 <SEP> 38 <SEP> 13 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 15 <SEP> 11 <SEP> 7 <SEP> 49 <SEP> 9 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 10, <SEP> 6 <SEP> 8, <SEP> 2 <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> 47 <SEP> 7 <SEP>
<tb> MK <SEP> 0787 <SEP> 14, <SEP> 6 <SEP> 10 <SEP> 6 <SEP> 33 <SEP> : <SEP> ! <SEP> ; <SEP> 8 <SEP>
<tb>
Die Verbindungen wurden in 0, 1 M Phosphatpuffer (PH 7) solubilisiert.
Die Werte basieren auf einem einzelnen Test ; es wurden 4 M use pro Verbindung verwendet, au er bei dem Wert fÜr die Verbindung des Beispiels 7, der das Mittel von zwei Tests darstellt.
*t1/2 bedeutet die Halbwertszeit in min.
**AUC bedeutet die Fl che unter der Kurve.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erl uterung der Erfindung, ohne sie jedoch zu begrenzen.
Beispiel 1
3- [2-(1-Pyridinium)- thylthio]-6α-[1-(R)-hydroxy thyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0] hept-2-en- - 2-carboxylat
EMI28.2
EMI28.3
EMI28.4
<Desc/Clms Page number 29>
EMI29.1
EMI29.2
EMI29.3
<Desc/Clms Page number 30>
Zu einer LÌsung von 4, 2 g (10,3 Mol) von 2 in 200 ml Tetrahydrofuran gibt man bei-40 C 1, 3 g (11,3 mMol) Methansulfonylchlorid. Anschlie end tropft man 1, 26 g (12,4 mMol) Tri thylamin in 5 ml Tetrahydrofuran zu. Man rÜhrt die Reaktionsmischung unter einer Stickstoffatmosph re 5 h bei -40oC, anschlie end 2 h bei-30 C und gie t sie dann in eine Mischung aus thylacetat (700 ml) und 5%iger w sseriger Phosphors ure (1000 ml).
Die organische Schicht wird mit KochsalzlÌsung gewaschen, Über MgSO, getrocknet, filtriert und zu einem Sirup eingeengt. Dieses Material reinigt man durch S ulenchromatographie an Kieselgel [Eluierung mit Methylenchlorid- thylacetat (3 1 Vol/Vol)], wobei man 3, 55 g (75% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines wei- en, amorphen Feststoffs erh lt.
NMR (CDCL3), #: 1,25 (3H, d, J = 6, 0 Hz), 3, 05 (3H, s), 3, 06-3,40 (5H, m), 4, 05 -4,40 (4H, m), 5, 25 (lH, d, J = 14, 0 Hz), 5, 50 (lH, d,
J = 14, 0 Hz), 7, 70 (2H, d, J = 8, 5 Hz) und 8, 23 (2H, d, J =
8, 5 Hz).
IR (KBr), y max 3400,1770 und 1600 cm-l.
Elementaranalyse : fÜr C19 H22 NOgS. berechnet : C 46, 90% H 4, 56% N 5, 76% gefunden : 46, 52 4, 32 5, 91.
C) p-Nitrobenzyl-3-(2-jod thylthio)-6α-[1-(R)-hydroxy thyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]- - hept-2-en-2-carboxylat
EMI30.1
Man erhitzt eine LÌsung von 350 mg (0,72 mMol) des Zwischenproduktes 3 und 216 mg (1,4 mMol) Natriumjodid in 20 ml Aceton 4 h unter RÜckflu . Abziehen des Acetons ergibt einen wei en, amorphen Feststoff, der in ther (10 ml)-Wasser (10 ml) suspendiert wird.
Abfiltrieren des wei en Feststoffes und Trocknen im Vakuum ergibt 300 mg (80% Ausbeute) der Titelverbindung 4 als wei es, amorphes Pulver.
EMI30.2
(2H, m), 5, 10 (lH, d, J = 5, 5 Hz), 5, 25 (lH, d, J = 12, 0 Hz), 6, 45 (1H, d, J = 12, 0 Hz), 7, 70 (2H, d, J = 8, 5 Hz) und 8, 27 (2H, d, J = 8, 5 Hz).
EMI30.3
maxberechnet :
C 41, 71% H 3, 70% N 5, 41% J 24, 48% gefunden : 42, 10 3, 75 5, 97 23, 20
<Desc/Clms Page number 31>
D) 3- [2-(1-Pyridinium)-äthylthio]-6α-[1-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]- - hept-2-en-2-carboxylat
EMI31.1
Zu einer Lösung von 327 mg (0,63 Mol) des Zwischenproduktes 4 in 20 ml Tetrahydrofuran gibt man bei 0 C 100 mg (1,26 Mol) Pyridin und anschliessend eine Lösung von 139 mg (0,67 mMol) Silberperchlorat in 1 ml Tetrahydrofuran. Man rührt die Mischung 1 h bei 0 C und anschliessend 2 h bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, wobei man Verbindung 5 als leicht gelbliches, gummiartiges Material erhält, das mit 300 mg Celite behandelt wird, wobei man einen amorphen Feststoff erhält.
IR (KBr), ymax : 3400,1770, 1700 und 1100 cm.
Die Verbindung 5 wird ohne weitere Reinigung hydriert.
Dementsprechend gibt man zu einer Suspensionsmischung von Verbindung 5 in 50 ml Äther und 50 ml Tetrahydrofuran eine Lösung von 126 mg (1,26 Mol) Kaliumbicarbonat und 110 mg (0,63 Mol) dibasischem Kaliumphosphat in 50 ml Wasser. Dann gibt man 350 mg 10%iges Palladiumauf-Aktivkohle zu und hydriert die Mischung bei 2, 8 bar 60 min in einem Parr-Apparat. Die Mischung wird anschliessend filtriert und der Katalysator mit Wasser gewaschen (2 x 10 ml).
Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden mit Äther (2 x 100 ml) gewaschen und danach lyophilisiert, wobei man ein gelbes Pulver erhält. Das rohe, gelbe Pulver wird an einer C18 Bondapak-Umkehrphasensäule (8 g ; Waters Associates) gereinigt, wobei man mit Wasser von 0, 56 bar Druck eluiert. Jeweils 15 ml-Fraktionen werden mittels Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie untersucht. Die Fraktionen mit einer UV-Absorption bei #m max 300 nm werden gesammelt
EMI31.2
IR (KBr), Y : 3400,1760 und 1590 cm UV X (CHgCH2OH) : 296 nm (# = 7696).
<Desc/Clms Page number 32>
Elementaranalyse : für CjgHNOS. 2 H20 berechnet : C 51, 89% H 5, 40% N 7, 56% gefunden : 49, 91 5, 08 7, 11.
Beispiel 2
3- [2-(1-Pyridinim)-propylthio]-6α-[1-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en- - 2-carboxylat
EMI32.1
EMI32.2
EMI32.3
EMI32.4
(2-hydroxypropylthio)-6 a- [l- (R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-l-azabicyclo-bicyclo [3, 2, 0] hept-2-en-2-carboxylat (2) in 15 ml Acetonitril wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf-10 C gekühlt. Man gibt eine Lösung von 349 mg (2,7 mMol) Diisopropyläthylamin in 1 ml Acetonitril und anschliessend tropfenweise 725 mg (2,0 mMol) Diphenylchlorphosphat in 0, 7 ml Acetonitril während 2 min zu. Die erhaltene Lösung rührt man 15 min bei -10oC, wobei
EMI32.5
Diisopropyläthylamin in 1 ml Acetonitril und danach eine Lösung von 273 mg (3,0 mMol) 3-Mercaptopropanol in 0, 5 ml Acetonitril.
Man rührt das Reaktionsgemisch 5 h bei Zimmertemperatur und dann über Nacht bei 5 C. Man verdünnt mit 100 ml Äthylacetat und wäscht mit 100 ml Wasser und anschliessend mit Kochsalzlösung. Verdampfen des getrockneten (MgS04) Lösungsmittels auf ein Volumen von etwa 5 ml liefert weisse Kristalle, die mit Äther gewaschen werden, wobei man 830 mg (74%) der Titelverbindung (3) in Form weisser Kristalle, Fp. 142 bis 144 C, erhält.
NMR (DMSO-d), S : 1, 20 (3H, d, J = 6, 0 Hz), 1, 5-2, 0 (2H, m), 2, 8 3, 6 (7H, m), 4, 60 (1H, t, J = 5, 0 und 5, 0 Hz), 5, 1 (lH, d, J = 5, 0 Hz),
5, 25 (lH, d, J = 14, 0 Hz), 5, 50 (lH, d, J = 14, 0 Hz), 7, 70 (2H, d, J = 8, 5 Hz) und 8, 23 (2H, d, J = 8, 5 Hz).
<Desc/Clms Page number 33>
EMI33.1
YmaxAnalyse : für C19H22N2O7s. 1/2 H20 berechnet : C 52, 90% H 5, 33% N 6, 49% S 7, 42% gefunden : 53, 10 5, OS 6, 61 7, 65.
B) p-Nitrobenzyl-3-(2-jodpropylthio)-6α-[1-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]= hept-2-en-2-carboxylat
EMI33.2
EMI33.3
pyridin und rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Die Reaktionsmischung wird dann in Äthylacetat-Eis-Wasser gegossen. Die organische Phase wird mit 40%iger H3PO4 gewaschen und dann über MgSO 4 getrocknet. Verdampfen der getrockneten Lösungsmittel ergibt das Tosylat 4 als gelbes Öl, das in die Jodverbindung 5 ohne weitere Reinigung überführt wird.
Man löst rohes 4 in 30 ml Aceton, gibt 1, 5 g (10 mMol) Natriumjodid zu und rührt die Mischung 16 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird in Äthylacetat-Wasser gegossen. Verdampfen des getrockneten (MgSO,) Lösungsmittels ergibt einen gelben Sirup, der durch Säulenchromatographie an Kieselgel [Eluierung mit Methylenchlorid-Äthylacetat (9 : 1 V/V)] gereinigt wird, wobei man 142 mg (18, 5% Ausbeute) der Titelverbindung als weisses, amorphes Pulver erhält.
NMR (Aceton-d6), Ï : 1, 25 (3H, d, J = 6, 0 Hz), 2, 7-3, 5 (7H, m), 4, 0 - 4, 4 (2H, m), 5, 30 (1H, d, J = 14, 0 Hz), 5, 65 (lH, d, J = 14, 0 Hz), 7, 80 (2H, d, J = 8, 5 Hz), 8, 30 (2H, d, J = 8, 5 Hz).
EMI33.4
EMI33.5
<Desc/Clms Page number 34>
EMI34.1
Zu einer Lösung aus 140 mg (0, 3 Mol) Jodverbindung 5 in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man 50 mg (0,6 mMol) Pyridin und anschliessend eine Lösung von 100 mg (0,5 mMol) Silberperchlorat in 1 ml Tetrahydrofuran. Man rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur und verdampft das Lösungsmittel anschliessend im Vakuum, wobei man die Verbindung 6 in Form eines leicht gelblichen, gummiartigen Materials erhält.
IR (KBr) (max 3400,1770, 1600 und 1100 cm.
Die Verbindung 6 wird ohne weitere Reinigung hydriert.
Dementsprechend gibt man zu einer Suspensionsmischung von Verbindung 6 in 20 ml Äther und 20 ml Tetrahydrofuran eine Lösung von 30 mg (0,3 mMol) Kaliumbicarbonat und 52 mg (0,3 mMol) dibasischem Kaliumphosphat in 20 ml Wasser. Anschliessend gibt man 100 mg 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle zu und hydriert die Mischung 60 min bei 2, 8 bar in einem Parr-Apparat. Man filtriert die Mischung anschliessend und wäscht den Katalysator mit Wasser (2 x 5 ml).
Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden mit Äther (2 x 5 ml) extrahiert und dann lyophilisiert, wobei man einen gelben Feststoff erhält. Das Rohmaterial wird an einer C. p Bondapak-Umkehrphasensäule (8 g ; Waters Associates) gereinigt, wobei man mit Wasser von einem Druck von 0, 56 bar eluiert. 10 ml-Fraktionen wurden mittels Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie untersucht, wobei man die Fraktionen mit einer UV-Absorption bei x max 300 nm sammelt und lyophilisiert, wobei man 8 mg der Titelverbindung in Form eines leicht gelblichen, glasartigen Pulvers erhält.
NMR (D2O), 5 : 1, 25 (3H, d, J = 6, 5 Hz), 1, 5-1, 8 (2H, m), 2, 2-3, 70 (7H,
EMI34.2
Analog den Beispielen 1 und 2 können auch folgende Verbindungen hergestellt werden, deren physikalische Eigenschaften bestimmt wurden :
Beispiel 3
EMI34.3
(dd, J = 9, 2 und 2, 6 Hz, H-5), 4, 15 (m, CHcCHOH), 4,71 (1, J = 6, 2 Hz, CH2 N+), 8, 21 (lH, s, Hp des Pyridiniums), 8, 46 (2H, s, Ho des Pyridiniums).
EMI34.4
puffer von 7, 4 bei 36, 8 C).
Beispiel 4
EMI34.5
6S)-3- [ 2- (3-Hydroxymethylpyridinio)-äthylthio] -6a- [l- (R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-l-azabi-cyclo[3, 2, 0] hept-2-en-2-carboxylat
Feststoff mit folgenden Kenndaten :
<Desc/Clms Page number 35>
EMI35.1
<Desc/Clms Page number 36>
EMI36.1
v 3300-CH2 N+), 7,70 (2H, d, J = 7, 1 Hz, aromatisches-Hs) und 8, 40 TpM (2H, d, J = 7, 1 Hz, aromatisches-Hs).
IR (KBr), #max: 3400 (OH), 1750 (ss-Lactam), 1630 (Pyridinium) und 1590 cm (Carboxylat).
UV (H2O), #max: 231 (#=9800) und 307 nm (E = 25000).
EMI36.2
Beispiel 9 3- [2- (3-Methoxy-1-pyridinium)-äthylthio]-α-[1'-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-azabicyclo-
EMI36.3
H-3, H-4 Aromaten), 4, 77 (2H, t, J = 5, 9 Hz, CH2N+), 4,10 (1H, Teil von 5 Linien, J = 6,3 Hz, H-1'), 3, 97 (3H, s,
OCH3), 3,85, 3,89 (2 Linien, Teil eines dt, J = 2, 6 Hz, Teil von H-5), 3, 42 (2H, t, J = 5,9 Hz, CHZ -8), 3, 25 (lH, dd,
J = 6, 1 und 2, 6 Hz, H-6), 2, 99 - 2,60 (2H, 6 Linien, Teil des
H-3) und 1, 20 TpM (3H, J 6,4 Hz, CH3) UV (H2O, c 0,05), #max: 290 (e = 10517), 223 (#= 6643). tl/2 (0,1 M; pH 7,4 Phosphatpuffer; 37 C): 20 h.
Beispiel 10
EMI36.4
Gelbliches Pulver mit folgenden Kenndaten : IR (KBr), #max: 3700-2800 (OH), 1750 (C=0, ss -Lactam), 1620 (Pyridinium),
1585 cm (Carboxylat).
HNMR (D2O), #: 1,23 (3H, d, J = 6, 4 Hz, CH 3CHOH), 2, 5-3, 5 (llH, H-4, H-6,
CH2S, 2CH3 am Pyridinium), 3, 8 -4,4 (2H, CH2CHOH, H-5), 4, 5 - 4, 9 (eH z N+, HOD), 7, 64 und 7, 74 (2H, A-Teil eines
A B-Systems, Hm des Pyridiniums), 8, 07, 8, 16, 8, 18 und 8, 27 (1H, B-Teil eines A B-Systems, Hp des Pyridiniums).
UV (H2O), #max; 277 (e = 9733), 300 (e = 8271) mll.
EMI36.5
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EMI37.1
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EMI38.1