AT396473B - Verfahren zur herstellung von neuen carbapenemderivaten - Google Patents

Description

AT396473B

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbapenemderivaten der allgemeinen Formel

S-CHgCHg-S COOR R>° R11 .1 worin Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine herkömmliche, leicht entfembare Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei, wenn Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein entsprechendes Anion vorhanden ist, und R*0 und R11 zusammen mit dem S®, an das sie gebunden sind, einen Tetrahydrothiophenium- oder einen Oxathianiumring bedeuten oderR1® für Methyl und Rl ^ für p-Chlorphenyl steht, sowie von pharmazeutisch verwendbaren Salzen solcher Carbapenemderivate. Es wurden in der Literatur bereits zahlreiche ß-Lactamderivate beschrieben, die den Caibapenemkem

enthalten. Diese Carbapenemderivate sollen als Bakterizide und/oder Hemmstoffe für ß-Lactamase verwendbar sein.

Die ersten Carbapenemverbindungen waren natürliche Produkte, wie z. B. Thienamycin der Formel

das durch Fermentation von Streptomyces cattleya gewonnen wird (US-PS 3 950 357). Thienamycin ist ein besonders wirksames Breitband-Antibioticum.das emebeachtliche Wirksamkeit gegen verschiedenePseudomonas-Stämme besitzt, Organismen, die gegen ß-Lactam-Antibiotica im allgemeinen resistent waren.

Carbapeneme der allgemeinen Formel

worin R* H oder Acyl und R^ H oder substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, -2-

AT 396 473 B

Cycloalkylalkyl, Alkylcycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl bedeutet, sind in der US-Patentschrift 4,218.463 geoffenbart. Substituenten der Type © —λ—s £ worin A Alkylen bedeutet, sind darin nicht geoffenbart Verbindungen der Formel

in der R^.RÖ undR? unabhängig voneinander H oder substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl bedeuten, sind im USA-Pätent 4,235.920 geoffenbart Zu den in der US-Patentschrift 4,235.920 geoffenbarten Verbindungen gehört auch die Verbindung der Formel

in der A ein pharmazeutisch annehmbares Anion bedeutet Das oben bezeichnete quaternäre Aminderivat ist auch in "Recent Advances in Chemistry of ß-Lactam Antibiotics", Royal Society of Chemistry, London, 1981, pp 240-254, beschrieben, wobei seine antibakterielle Wirksamkeit mit durchschnittlich etwa der Hälfte bis zu zwei Drittel der Wirksamkeit von Thienamycin angegeben wird.

Verbindungen der Formel

in der das an die Aminostickstoffgruppe von Thienamycin gebundene *

-3-

AT396473B eine memo· oder polyzyklische stickstoffhaltige heterczyklische Gruppe und R H, substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl, Aryl, Alkenyl, Heterocyclylalkenyl, Aralkenyl, Heterocyclyalkyl, Aralkyl, -NR2, COOR, CONR2, -OR oder CN bedeutet, sind in der europäischen Patentanmeldung 21082 geoffenbart In der EP- A - 40 408 sind Verbindungen der Formel

geoffenbart, in der R1 H, Methyl oder Hydroxyl undR5i eine einwertige organische Gruppe, u.a. heterozyklisches Alkyl, bedeutet

Die EP-A - 38 869 offenbart Verbindungen der Formel

* in der R®, R2 und R^ unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, substituiertem und nicht substituiertem Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen; Aryl, wie z. B. Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Arylgruppe Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome hat; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, genommen werden, wobei der bzw. die Substituent(en) für die oben genannten Radikale aus der Gruppe bestehend aus -X° Halogen (Chlor, Brenn, Fluor) -OH Hydroxy -OR1 Alkoxy, Aryloxy

O

II -OCNR^ Carbamoyloxy

O

II -CNR^t2 Carbamoyl -NR^2 Amino

NR1

Amidin NR!r2 -4-

AT396473B -R1 -NO2 Nitro 4 -NiR1^ txi-substituienes Amino (R1 Gruppe unabhängig gewählt) R1

I -C=NOR2 Oximin -SR1 Alkyl-und Arylthio -S02NR1R^ Sulfonamid

O

II -NHCNRiR2 Ureid

O

II R1CNR2- Amid -CO2H Carboxy -CO2R1 Carboxylat

O

II -CR1 Acyl

O

II -OCR1 Acyloxy -SH Mercapto

O

II -SR1 Alkyl- und Aryl-sulfinyl

O

II

-SR1 Alkyl-und Aryl-sulfonyl II

O -CN Cyan -N3 Azido genommen werden, wobei in den oben genannten Substituenten für R^, R? und R^ die Gruppen R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen; Aryl, wie z. B. Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Arylgruppe Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome hat; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl bedeuten und wobei das bzw. die Heteroatome in den oben genannten heterozyklischen Gruppen aus der Gruppe -5-

AT396473B bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt werden und wobei die mit den genannten heterozyklischen Gruppen verbundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome haben. (Vgl. auch EP-A · 1627,1628, 10317,17992,37080,37081 und 37082).

In der EP-A - 24832 sind Verbindungen der Formel

geoffenbart, in der R1 H oder eine Gruppe aus OH, OSO3H oder einem Salz oder Alkylester derselben, OR^, SR3, OCOR2, OCC^rS oder OCONHR^, wobei R^ eine Ci_6 Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe und R^ eine Ci_g Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet, und R^ Alkyl, C2-6 Alkenyl, Οπ,-β Alkinyl, wobei die Dreifachbindung an dem an das Schwefelatom angrenzenden Kohlenstoff nicht vorhanden ist, Aralkvl, Cj.g Alkanoyl, Aralkanoyl, Aryloxyalkanoyl oder Arylcarbonyl bedeutet, wobei jede dieser Gruppen für R^gegebenenfalls substituiert ist, die als Bakterizide Verwendung finden.

InderweiterobengenanntenEP-A-38869istdieSynthesederCarbapenemderivateüberZwischenverbindungen der allgemeinen Formel 7

O 2 geoffenbart, in der R^ und R? obige Bedeutung haben undR^' eine leicht entfembare Carboxy-Schutzgruppe ist Als Zwischenverbindungen sind auch Verbindungen der Formel 7

O 2 geoffenbart, in der X als eine abzuspaltende Gruppe beschrieben ist. In der EP-A - 7973 sind die Zwischenverbindungen der Formel oa und

-6- 2

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OS

geoffenbart, worin R Wasserstoff oder eine Estergruppe bedeutet. Die Diazo-Zwischenverbindung ist auch in der US-PS 4 378 315, die Keto-Zwischenverbindung dagegen in der US-PS 4 318 912 geoffenbart

Anläßlich der Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, die von 2. · 6. Augugst 1982 in New London, New Hampshire, stattfand, wurde eine Broschüre verteilt, in der verschiedenste Carbapenemantibiotica beschrieben waren. Unter den auf Seite 9 der genannten Broschüre geoffenbarten Verbindungen ist das Carbapenem der Formel

Das oben bezeichnete Carbapenemderivat ist auch auf Seite 145 der EP-A - 38869 und auf Seite 252 der EP-A -17992 geoffenbart

In der US-PS 4 309 346 sind Carbapenemderivate geoffenbart, die 2-Substituenten der Formel -SR8 aufweisra, worin R8 unter anderem Heteroaralkyl sein kann, in dem das bzw. die Heteroatom(e) im Heteroaralkyl aus der Gruppe bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sein kann (können). Nirgends sind Sulfoniumgruppen geoffenbart wie sie in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorhanden sind.

Die EP-A - 74599 beschreibt 5,6-Cis-Carbapenemderivate der Formel

worin R* gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl oder eine 5- bis 8-gliedrige heterozyklische Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen und R2 Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist Es sind aber keine Verbindungen geoffenbart in denen R* Θ —x—s<f bedeutet worin A Alkylen ist

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In der EP-A - 90366 sind Carbapenem-Antibiotica der Formel

geoffenbart, in der R1 Hydroxy, geschütztes Hydroxy oder (niederes) Alkoxy, R^Carboxy oder geschütztes Carboxy undR^ substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Pyridyl odereine gegebenenfalls substitutierte heterozyklische Gruppe mit 3-5 Heteroatomen bedeutet.

Bezüglich der 1-substituierten Carbapeneme der vorliegenden Erfindung existiert umfangreiche Literatur, in der Caibapeneme mit einem Nichtwasserstoff-l-Substituenten und einem ähnlichen 2-Substituenten, wie er in den eiben zitierten Patentschriften beschrieben worden ist, geoffenbart sind. Aber auch hier ist bisher nirgends ein 2-Substituent der Type •S—X—si geoffenbart worden.

Nachfolgend sind Beispiele für bekannte l-substituierte Carbapeneme angeführt

So sind in der EP-A - 54917 (entspricht der US-PS 4 350 631) Zwischenverbindungen der Formel

geoffenbart, worin r!,r2,r3 undR^ unabhängig voneinander eine der Gruppen Wasserstoff 0(1 undR2 sind nicht beide Wasserstoff, substituiertes und nicht substituiertes Alkyl, Alkenyl, und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylringund l-6Kohlenstoff-atomen; Phenyl, Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Arylgruppe Phenyl ist und die Alkylkette 1-6 Kohlenstoffatome hat; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl bedeuten, wobei da* bzw. die Substituent(en) in den obgenannten Radikalen aus der Gruppe Amino, Mono-, Di- und Trialkylamino, Hydroxyl, Alkoxyl, Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Amidin, Guanidin, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Jod, Cyan und Carboxy genommen werden und wobei das bzw. dieHeteroatom(e) in den oben genannten heterocyclischen Gruppen aus der Gruppe bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen genommen werden und die Alkylgruppen der oben genannten Substituenten 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; und Wasserstoff, Salzkation eine pharmazeutisch annehmbare Estergruppe oder eine entfembare Blockiergruppe ist. Weiters sind Zwischenverbindungen der Formel

-8-

AT396473B geoffenbart, in der R? eine Carboxylschutzgruppe ist und R^.R^, und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben.

In der EP-A -10317 (vgl. auch US-PS 4 232 036) sind Caibapenemverbindungen der allgemeinen Formel

geoffenbart, in der R°H oder -SR8 bedeutet; R^, r6,R? undR8 unabhängig voneinanderaus der Gruppe Wasserstoff (R* ist nicht IQ. substituiertes und nicht substituiertes Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoßatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alky lcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoff-atomen in den Alkylgruppen; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Arylgruppe Phenyl ist und die Alkylkette 1-6 Kohlenstoffatome hat; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl genommen weiden, wobei der bzw. die Substituenten) in den obgenannten Radikale» aus der Gruppe Amino, Mono·, Di- und Triälkylamino, Hydroxyl, Alkoxyl, Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Amidin, Guanidin, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Cyan und Carboxy ausgewählt werden und wobei das bzw. die Heteroatom(e) in den oben genannten heterocyclischen Gruppen aus der Gruppe bestehend aus 14 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome gewählt weiden und wobei die Alkylgruppen der oben genannten Substituenten 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen.

In der DE-OS 3 312 517 sind Carbapenem-Derivate mit einem Substituenten in der 2-Stellung Λ1 beschrieben. Die Substituenten A und R1U und R11 haben folgende Bedeutung: A eine geradkettige oder verzweigte C2*Cg-Alkylengruppe und R^ und R^ unabhängig voneinander gewiinschtenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloahphatisch-aliphatische, Aryl-, Heterocyclyl, heterocyclyl-aliphatische, Heteroaryl- oder heteioaraliphatische Gruppen, oder R1^ undR11 bedeuten zusammen mit S®, an das sie gebunden sind, einen gewünschtenfalls substituierten, Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ring.

Bei den erfindungsgemäß angestrebten Carbapenemverbindungen der eingangs genannten Formel I ist bezüglich dieses Substituenten in 2-Stellung eine deutliche Auswahl getroffen. Außerdem weisen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindunge» in der 1-Position zum Unterschied von den Veibindungen gemäß der DE-OS 3 312 517 eine Methylgruppe auf.

Die EP-Al - 0113101 betrifft ebenfalls Carbapenem-Verbindungen, bei denen der Substituent in der 2-Stellung die Bedeutung -SR8 mit R8 gleich einem substituierten oder unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Arylrest, wie Phenyl, oder Heteroaryl, wiePyridyl hat, wobei der Substituent oder die Substituenten ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl, Cyano, Fluoro, Chloro, Hydroxy, Alkylthio, wie Methylthio, Arylthio wie Phenylthio, Methoxy, Phenoxy, Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Acetoxy, N-Methylcarbamoyl, N-Methylcarbamoyloxy und N-Acylamino.

Von den in dieser Liteiaturstelle beschriebenen Verbindungen unterscheiden sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen durch die Sulfoniumgruppe-S®CT~ , die in der EP-Al - 0113101 nicht als Bestandteil des Substituenten in 2-Stellung beschrieben ist. Es ist verständlich, daß durch eine solche Gruppierung die Eigenschaften der endgültigen Verbindungen stark beeinflußt werden.

Wenn auch in der Literatur eine Vielzahl an Carbapenemderivaten geoffenbart ist, besteht noch immer ein Bedarf nach neuen Carbapenemen, da die bekannten Derivate hinsichtlich ihrer Wirkungsbreite, Wirksamkeit, Stabilität und/oder toxischen Nebenwirkungen noch weiter verbessert werden können. -9-

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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von neuen Carbapenemderivaten der allgemeinen Formel

R10R11 (I) worin Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine herkömmliche, leicht entfembare Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei, wenn Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein entsprechendes Anion vorhanden ist, und RIO und R^ zusammen mit dem S® an das sie gebunden sind, einen Tetrahydrothiophenium· odereinen Oxathianiumring bedeuten oder R1^ für Methyl und RÜ für p-Chlorphenyl steht, sowie von pharmazeutisch verwendbaren Salzen solcher Carbapenemderivate ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R^' eine leicht entfembare Carboxylgruppe ist, in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Silberions einem nukleophilen Austausch mit einer Sulfidverbindung der allgemeinen Formel .R10

VII ^^R11 unterworfen werden, in der und R*1 obige Bedeutungen haben, wobei die Jodgruppe der Verbindung Π durch die Gruppe

in derRlO undR^ obige Bedeutungen haben, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

-10-

AT396473B in der X® ein Anion darstellt und R2 obige Bedeutung hat, ersetzt wird, wonach gewQnschtenfalls die Carboxyl-Schutzgruppe entfernt und so die entsprechende Verbindung I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben gebildet wird.

Die Verbindungen der Formel I sind wirksame Bakterizide bzw. zur Herstellung solcher Stoffe geeignete Zwischenverbindungen.

Die neuen Verbindungen der Formel I enthalten den Carbapenemkem 1

und können somit als l-Carba-2-penem-3-carbonsäurederivate bezeichnet werden. Den Verbindungen kann man aber auch die Grundstruktur

zuschreiben und sie als 7-Oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsäurederivate bezeichnen. Während die vorliegende Erfindung Verbindungen umfaßt, in denen die relative Stereochemie der 5,6-Protone die Cis- sowie die Trans-Form ist, haben die bevorzugten Verbindungen die 5R,6S (TransVStereochemie wie bei Thienamycin.

Der Begriff "herkömmliche leicht entfembare Carboxylschutzgruppe" bezieht sich auf eine bekannte Estergruppe, die zur Blockierung einer Carboxylgruppe während der nachfolgend beschriebenen Reaktionsstufen verwendet wurde und die gegebenenfalls durch Methoden, die keine wesentliche Zerstörung des verbleibenden Teiles des Moleküls mit sich bringen, entfernt werden kann, beispielsweise durch chemische oder enzymatische Hydrolyse, Behandlung mit chemischen Reduktionsmitteln unter milden Bedingungen, Bestrahlung mit UV-Licht oder katalytische Hydrierung. Beispiele für solche Esterschutzgruppen sind Benzhydryl, Allyl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Benzyl, Trichloräthyl, Silyl wie z. B. Trimethylsilyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, o-Nitrobenzyl, 4-Pyridylmethyl, und Cj-Cg Alkyl wie Methyl, Äthyl oder t-Butyl. Zu solchen Schutzgruppen gehören auch Gruppen, die unter physiologischen Bedingungen hydrolisiert werden, wie Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl und Methoxymethyl. Eine besonders vorteilhafte Carboxylschutzgruppe ist p-Nitrobenzyl, das durch katalytische Hydrolyse leicht entfernt werden kann.

Die oben erwähnten pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen die nicht-toxischen Säureadditionssalze, beispielsweise Salze mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, etc. sowie Salze mit organischen Säuren wie Maleinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoe-, Weinstein-, Fumar-, Mandel-, Ascorbin-, Milch-, Glucon- und Apfelsäure. Verbindungen der Formel I in Form von Säureadditionssalzen können als

s-ch2ch

K11 yß r C00H2 R2 = H oder Schutzgruppe geschrieben werden, wobei X®das Säureanion bedeutet Das Anion X©kann so gewählt werden, daß man pharmazeutisch annehmbare Salze zur therapeutischen Verabreichung erhält jedoch kann im Falle von Zwischen- -11-

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Verbindungen der Formel IX® auch ein toxisches Anion sein. In diesem Fall kann das Ion später entfernt oder durch ein pharmazeutisch annehmbares Anion substituiert werden, um ein wirksames Endprodukt für therapeutische Zwecke zu erhalten.

Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff, eine anionische Chargeoder eine physiologisch hydrolisierbare Estergruppebedeutet, sind zusammen mitpharmazeutisch annehmbare Salzen derselben geeignete Bakterizide. Die übrigen Verbindungen der Formel I sind wertvolle Zwischenverbindungen, die in die oben genannten biologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.

Die Ausgangsverbindungen der Formel Π für das erfindungsgemäße Verfahren werden vorzugsweise aus Verbindungen der Formel ΠΙ

2'cooir m gewonnen, in der R^' eine herkömmliche leicht entfembare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet Verbindungen der Formel ΠΙ wurden bereits beispielsweise in den EP-A - 38869 (Verbindung 7) und 54917 geoffenbart und können nach den darin beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden.

Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Π aus Ausgangssubstanzen m kann mittels des nachfolgenden Reaktionsplanes veranschaulicht werden:

-12-

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Das daran anschließende erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

gegebenenfalls Entblockierung PH ch3ch«

H

s- CH2CH2 COOK2

-S R10 i

Nachfolgend wird das obige Verfahren im einzelnen beschrieben. Der Ausgangsstoff m wird in einem reaktionsträgen organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, mit -13-

AT396473B einer etwa äquimolaren Menge Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base, wie z. B. Diisopropyläthylamin, Triäthylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dgl., zu einer Zwischenverbindung IV umgesetzt. Die Acylierung zur Bildung der abzuspaltenden Diphenylphosphoryloxygruppe in 2-Stellung der Zwischenveibindung ΠΙ erfolgt zweckmäßigbeieinerTemperatur von-20 bis+40 °C, vorzugsweise bei etwaO°C.DieZwischenverbindungIV kann 5 gegebenenfalls auch isoliert werden, wird jedoch zweckmäßigerweise ohne Isolierung oder Reinigung für die folgende Reaktionsstufe verwendet.

DieZwischenverbindung IV wird dann durch eine herkömmliche V erdrängungsreaktion zu Zwischenveibindung V umgesetzt DieZwischenverbindung IV kann also mit einer etwa äquimolaren Menge eines Mercaptanreagens der Formel 10 HS-A-OH, 15 20 25 30 35 40 in der A Cj-Cg Alkylen mit gerader oder verzweigter Kette bedeutet in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, und in Gegenwart einer Base wie Diisopropyläthylamin, Triäthylamin, Natriumhydrogencarbonat Kaliumcarbonat oder 4-Dimethylaminopyridin zur Reaktion gebracht werden. Die Temperatur für die Verdrängung ist nicht kritisch, vorteilhaft ist jedoch eine Temperatur von -40 °C bis 25 eC. Am zweckmäßigsten wird die Reaktion unter Abkühlung, beispielsweise bei etwa 0 °C, durchgeführt. DieZwischenverbindung V wird dann mit Methansulfonylchlorid oder einem gleichwertigen Acylierungsmittel desselben, wie Methansulfonsäureanhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base unter Bildung der abzuspaltenden Methansulfonyloxygruppe der Zwischenverbindung VI acylierL Die Acylierung erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Diisopropyläthylamin, Triäthylamin, 4-Dimethylaminopyridin und dgl. Die Reaktion kann in einem großen Temperaturbereich, beispielsweise bei -40° bis +40 °C, ablaufen, wird aber vorteilhaft unter Kühlung, beispielsweise bei etwa -30° bis -40 °C, durchgeführt. Anschließend wird die Zwischenverbindung VI einer Verdrängungsreaktion unterzogen, um die abzuspaltende Jodgruppe in der Zwischenverbindung Π zu erhalten. Es hat sich gezeigt, daß gerade diese Gruppe die Herstellung der Carbapenem-Endprodukte der Formel I wesentlich erleichtert. Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel Π stellen somit bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung dar. Die Verdrängung der abzuspaltenden Methansulfonyloxygruppe erfolgt durch Reaktion derZwischenverbindung VI miteiner Quelle von Jodidionen in einem inerten organischenLösungsmittel, wie z. B. Aceton,Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Es kann jede Verbindung verwendet werden, die in dem verwendeten Lösungsmittel unter Bildung von Jodidionen ionisiert, beispielsweise ein Alkalimetalljodid wie NaJ oder KJ. Die Temperatur der Verdrängungsreaktion ist nicht kritisch, besonders vorteilhaft für den Abschluß der Reaktion innerhalb einer angemessenen Zeitspanne sind jedoch Temperaturen ναι Raumtemperatur oder darüber. DieJodidionen abgebende Verbindung wird in einer Menge verwendet, daß etwa die äquivalente oder überschüssige Menge an Jodidionen bezüglich der Zwischenverbindung VI erhalten wird. Die Herstellung der gewünschten Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel I nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt durch nukleophile Verdrängung der abzuspaltenden Jodgruppe der Verbindung H durch das gewünschte Sulfid der allgemeinen Formel 45

S

VII

Die Verbindung Π wird mit mindestens einem Äquivalent, vorzugsweise einem Überschuß, des gewünschten Sulfids in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Silberionen zur Reaktion gebracht 50 Geeignete inerte organischeLösungsmittelsindbeispielsweiseTetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Diglyme,

Dimethoxyäthan und dgl. Jede Silberverbindung, die in dem Lösungsmittel unter Abgabe von Silberionen und einem inerten Anion ionisiert, kann als Silberionenquelle verwendet werden, beispielsweise AgClC^. Im allgemeinen wird vorzugsweise etwa eine äquivalente Menge (bezogen auf die Verbindung Π) Silberion verwendet um die Verdrängung zu erleichtern. Die Reaktion kann in einem großen Temperaturbereich ablaufen, beispielsweise bei etwa 55 -25 °C bis +25 °C, erfolgt jedoch vorzugsweise bei etwa 0 °C. Die Zwischenverbindung F weist ein Anion auf (das vom verwendeten Silbersalz stammt), das in dieser Stufe durch ein anderes Anion, beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbares, durch herkömmliche Methoden substituiert werden kann. Wahlweise kann das Gegen-Ion anschließend bei dar Aufhebung der Blockierung entfernt werden. -14-

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Die Aufhebung der Blockierung zur Entfernung da1 Carboxylschutzgruppe R2' der Zwischenverbindung Γ erfolgt durch herkömmliche Verfahren, beispielsweise Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung. Wenn als Schutzgruppe beispielsweise p-Nitrobenzyl, Benzyl, Benzhydryl oder 2-Naphthylmethyl verwendet wird, das durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann, kann die Zwischenverbindung Γ in einem geeigneten Lösungsmittel, 5 wie z. B. Dioxan-Wasser-Äthanol, Tetrahydrofuran-wäßriges Dikaliumhydrogenphosphat-Isopropanol oder dgL, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 Atmosphären in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z. B. Palladium auf Holzkohle, Palladiumhydroxid, Platinoxid oder dgL, bei einer Temperatur von 0 bis SO °C etwa 0,24 bis 4 Stunden behandelt werden. Wenn R2' eine Gruppe wie z. B. o-Nitrobenzyl ist, kann zur Aufhebung der Blockierung auch Photolyse verwendet werden. Schutzgruppen wie 2,2,2-Trichloräthyl können durch milde 10 Zinkreduktion entfernt werden. In ähnlicher Weise können andere herkömmliche Carboxylschutzgruppen durch bekannte Methoden entfernt werden. Schließlich können, wie bereits weiter oben erwähnt, Verbindungen der Formel r,inderR2'einphysiologischhydrolysierbarerEster,wiez.B.Acetoxymethyl,Phthalidyl,Indanyl,Pivaloyloxymethyl, Methoxymethyl, etc., ist, dem Wirt direkt ohne Aufhebung der Blockierung verabreicht werden, da solche Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden. IS Wie bei anderen ß-Lactam-Antibiotica können Verbindungen der allgemeinen Formel I mit herkömmlichen

Methoden in die pharmazeutisch annehmbaren Salze umgewandelt werden, die für die pharmazeutischen Zwecke den Nichtsalz-Verbindungen im wesentlichen gleichwertig sind. So kann beispielsweise einer Verbindung der Formel I, in der R2 eine anionische Ladung ist, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gelöst und dann ein Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Säure beigegeben werden. Das gewünschte Säureadditionssalz kann 20 mit herkömmlichen Methoden, beispielsweise Lösungsmittelfällung, Gefriertrocknung, etc. rückgewonnen werden.

Wenn andere basische oder saure funktionelle Gruppen in der Verbindung der Formel I vorhanden sind, können in ähnlicher Weise pharmazeutisch annehmbare Basen- und Säureadditionssalze mit bekannten Methoden hergestellt werden.

Eine Verbindung der Formel I, in der R2 Wasserstoff oder eine anionische Ladung ist, oder ein pharmazeutisch 25 annehmbares Salz derselben kann auch mit herkömmlichen Methoden in eine entsprechende Verbindung, in derR2 eine physiologisch hydrolysieibare Estergruppe ist, umgewandelt werden oder eine Verbindung der Formel I, in der R2 eine herkömmliche Carboxyl-Schutzgiuppe ist, kann in eine entsprechende Verbindung, in der R2 Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysieibare Estergruppe ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben umgewandelt werden. 30 Die neuen Carbapenemderivate der allgemeinen Formel I, in der R2 Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysieibare Carboxyl-Schutzgruppe ist, oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind wirksame Antibiotica gegen verschiedene grammpositive und grammnegative Bakterienstämme und können beispielsweise in der Tierzucht als Futterzusatzstoffe zur Wachstumsförderung, als Nahrungsmittel-Konservierungsmittel, als Bakterizide im industriellen Bereich, beispielsweise bei der Farben- und Papiererzeugung als 35 Wasserzusatz, um das Wachstum schädlicher Bakterien zu verhindern, sowie als Desinfektionsmittel beispielsweise für medizinische und zahnärztliche Instrumente verwendet werden. Besonders eignen sie sich jedoch zur Behandlung von durch grammpositive oder grammnegative Bakterien hervorgerufenen Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier.

Die pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für sich alleine verwendet 40 werden oder als Arzneimittel formuliert sein, die neben dem Carbapenem-Wirkstoff pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel »ithalten. Die Verbindungen können auf verschiedenste Art verabreicht werden, wobei wohl am wichtigsten die orale, lokale oder parenterale (intravenöse oder intramuskuläre Injektion) Verabreichung ist. Die Arzneimittel können in fester Form, wie z. B. als Kapseln, Tabletten, Pulver, etc., oder in flüssiger Form, wie z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, angeboten werden. Injektionsmittel können 45 in Einzeldosen in Ampullenform oder in Behältern mit Mehrfachdosen angeboten werden und Begleitstoffe wie Suspensions-, Stabilisations- und Dispersionsmittel enthalten. Die Präparate können gebrauchsfertig angeboten werden oder als Pulver, das erst unmittelbar vor Verabreichung mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. sterilem Wasser, in gebrauchsfertige Form gebracht wird.

Die erforderliche Dosierung hängt großteils von der verwendeten Verbindung, der jeweiligen Arznei-50 mittelzusammenseztung, der Verabreichungsform, Art und Zustand des Wirtes bzw. Patienten sowie dem Situs und dem behandelten Organismus ab. Die Wahl der jeweils bevorzugten Dosierung und Verabreichungsfoim bleibt somit dem Therapeuten überlassen. Im allgemeinen können die Verbindungen jedoch bei Mensch und Säugetier in Gaben von etwa 5 bis 200 mg/kg/Tag parenteral oder mal verabreicht werden. Im allgemeinen wird die Tagesdosis geteilt verabreicht, beispielsweise drei- bis viermal pro Tag. 55 Zur Veranschaulichung der starken antibakteriallen Breitbandwirksamkeit der erfindungsgemäß herstellbaren

Carbapeneme sowohl in vitro als auch in vivo sowie der geringen Toxizität der Verbindungen sind nachfolgend biologische Daten angegeben, die sich auf die bevorzugte Carbapenemverbindung der vorliegenden Erfindung -15-

AT396473B beziehen, nämlich das gemäß Beispiel 1 hergestellte 3*[2-(l-Tetrahydrothiophenium)äthylthio]-6-älpha-[l-(R)-hydroxy-äthyl]-4-R-methyl-7*oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat

Wirksamkeit in vitro

Eine Probe der oben zitierten Carbapenemverbindung, in Wasser gelüst und mit Nährbrühe verdünnt, erbrachte nach Bebrütung über Nacht bei 37 °C in Röhrchenverdünnung folgende Minimale Hemmkonzentrationen (MHK) in pg/ml gegen die genannten Mikroorganismen. Als Vergleichsverbindung wurde Imipenem verwendet.

Antibakterielle Wirksamkeit in vitro von Carbaoenemderivat I gemäß dem soäter_angegebenen Beispiel

Organismus neue Verbindung Imipenem S.pneumoniae A 9585 0.004 0.002 S. pyogenes A 9604 0.004 0.002 S. faecalis A20688 1 0.25 S. aureus A 9537 0.008 0.002 S, aureus (t?Q %-sgrum) A 9537 0.06 0.008 S. aureus (Pen. Res.) A 9606 0.008 0.016 S. aureus (Meth. Res.l A20699 63 32 E.coli A15119 0.016 0.016 E.coli A 20341-1 0.03 0.016 K. pneumoniae A 9664 0.03 0.03 K.pneumoniae A20468 0.25 0.13 ELÄiaS A 9659 0.13 0.06 E. cloacae A 9656 0.06 0.06 P. mirabilis A 9900 0.06 0.03 P. vulgaris A21559 0.06 0.03 M. morganii A15153 0.13 0.13 EJSllgeri A22424 0.25 0.13 Sjnarsesfisns A20019 0.13 0.06 P. aeruginosa A 9843a 0.25 1 P. aeruginosa (Caib.Res/) A21628 - 2

Wirksamkeit in vivo

Die therapeutische Wirksamkeit in vivo der Verbindung aus Beispiel 1 und von Imipenem nach intramuskulärer Applikation an Mäusen, die zu Versuchszwecken mit verschiedenen Organismen infiziert wurden, ist in der folgenden Tabelle veranschaulicht In da1 Tabelle ist diePD^ angegeben, die Dosis in mg/kg, die erforderlich ist um in 50 % der infizierten Mäuse eine Schutzwirkung zu erzielen.

Schutzwirkune bei intramuskulärer Behandlung von infizierten Mäusen Organismus EBso/Behandlung (rog/kg) Verbindung aus Beispiel 1 Imipenem MHK.fHg/fllU Verbindung I aus Beispiel 1 Imipenem P.a. 0.39 0.25 P.m. 12 0.06 Pur. 0.39 0.5 3.1** - -16-

AT396473B (Fortsetzung! PD50/Behandlung (mg/kg) MHK (ug/mD Organismus Verbindung aus Beispiel 1 Imipenem Verbindung I aus Beispiel 1 Iminenem E.c. 2 0.03 P.m. 4.7 0.03 S.a. 029 0.008 * P.a.=P. aeruginosa A9843a; Sa = S. aureus A9606; P.m. = P, mirabills A99000; E.c.=E.coli A15119. ** P, aeruginosa A20599.

Behandlungsplan: Mäuse wurden i. p. mit 2 x 10* Organismen A9843a, 3 x 1(P A20599,2 x 1θ" A9606,9 x 1(P A9900 oder 5 x 10^ A15119 infiziert. Die Verabreichung der Medikamente erfolgte i. m. 0 und 2 Stunden nach der Infektion (1 und 3,5 Stunden bei A15119).

Blutspiegel bei Mäusen nach intramuskulärer Applikation

In der folgenden Tabelle sind Blutspiegelwerte und Halbwertszeit der Verbindung I aus dem später angegebenen Beispiel nach intramuskulärer Applikation von 20 mg/kg an Mäusen enthalten.

Antibioticasoieeel im Blut von Mäusen

BCH-1* BUK

Blutspiegel (pg/ml) HWZ (10) 100(-/+ Sol

Veibin- Dosis 10 20 30 45 60 90 (Tl/2) mg/kg) BUK BCH-1) +

düng 4·) (mg/kg) min nach Verabreichg. min. IP. (pg.hr ml) (%) pH 163 (0018) + 16.9 (0018.6)

Bsp. 1 20 32.7 25.8 17.9 9.0 4.7 <2.5 15 (±1.3) (±4.2) (±3.5) (±23) (±1.4) 96 Sol 7.0

Bsp. 1 20 333 27.6 18.4 9.4 4.7 <2.5 15 (±6.4) (±43) (±3.6) (±1.9) (±1.7) HWZ = Halbwertszeit +) BCH-1 Verabreichung 5-10 Minuten vor Gabe der Antibioticadosis +) Jede Gruppe bestand aus Tieren, Blutproben wurden jeder Maus nach jedem einzelnen der angegebenen Zeitintervalle entnommen. Die Verbindungen wurden in 0,1 M Phosphatpufferlösung mitpH 7,0 verwendet und i. m. appliziert. Werte in Klammem sind normale Abweichungen.

Testorganismus: B subtilis ATCC 6633 (pH 7,0; 0,1 % Impfstoff) (Base/Base Schichten) BCH-1 ist ein renal wirksamer Dihydropeptidase-Hemmer BUK bezieht sich auf den Bereich unter der Kurve

Ausscheidung im Ham

In der folgenden Tabelle ist die Ausscheidung der Verbindung aus Beispiel 1 im Ham von Mäusen nach intramuskulärer Verabreichung (20 mg/kg) gezeigt -17-

AT396473B

Ausscheidung von Antibiotica im Ham von Mäusen

Dosis BCH-1 Ausscheidung (%) Sol (mg/kg) Gabei.p. 0-3 3-6 0-6 + Anzahl Verabrei 10 min vor Stunden nach Verabreich- PH Mäuse chungsart Antibioti- cadosis chung

Verbin dung! gemäß dem 3 Beispiel erhalten 20 mg/kg i.m. - 61,7 23 643 ±14,1 Sol 7,0 gemäß dem 3 Beispiel 20 mg/kg i.m. + 10 mg/kg 693 <23 693 Sol erhalten ±4,9 7,0

Verbindungen in 0,1 M Phosphatpufferlösung i. m. verabreicht Testorganismus: B. subtilis ATCC 6633, pH 7 1 ml/1 (B/B) 30 °C ± 2 °C BCH-1 ist ein renal wirksamer Dihydropeptidase-Hemmer.

Im folgenden wird das eifindungsgemäße Verfahren anhand eines Beispiels näher erläutert Beispiel;

Darstellung von 3-r2-n-TetrahvdrothiopheniuTn1)äthvlthiol-6ari-fRVhvdroxväthvn4R-methvl-7-oxo-l-azabicvciof3.2.01hept-2-en-2-carboxvlat 0)

Einer gekühlten (5 eC) Lösung aus p-Nitrobenzyl 3-(2-jodäthylthio)-6a-[l-(R)-hydroxyäthyl]-4R-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-caiboxylat (0,100 g, 0,188 mMol) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde tropfenweise Tetrahydrothiophen (0,084 ml, 0,94 mMol) hinzugefügt und anschließend eine Lösung aus Silberperchlorat (0,0586 g, 0,28 mMol) in Tetrahydrofuran (1 ml). Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf 5 °C abgekühlt und mit kaltem 0,05 M Phosphatpuffer von pH 7,0 (9,0 ml, 0,45 mMol) verdünntundmit Äther gewaschen (2 x 10 ml). Anschließend wurden der wäßrigen Phase 10 % Pd/C (100 mg), Äther (16 ml) und Tetrahydrofuran (16 ml) hinzugefügt Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 15 °C und4045 psi hydriert, worauf nochmals 10 % Pd/C (50 mg) zugefügt wurde. Die Hydrierung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und einem Druck von 45 psi fortgesetzt Das Reaktionsgemisch wurde durch Glasgespinst filtriert und der Katalysator mit Wasser (5 ml) gewaschen, sodaß man ein Zweiphasen-Filtrat erhielt Die wäßrige Phase wurde mit Äther (2x 10 ml) gewaschen und dann im Vakuum geklärt. Das Produkt wurde durch Phasenumkehr-Chromatographie auf pBondapak Cjg Silikagel (25 g) gereinigt wobei mit Wasser (200 ml), 2 % Acetonitril-Wasser (200 ml) und 5 % Acetonitril-Wasser (200 ml) kalt-eluiert wurde. Man hatte0,024 g (36 %) der im Titel zitierten Verbindung in Form -18-

AT396473B eines weißen Feststoffes: Reinheitsgrad >99 % mittels HPLC bei einer Verweilzeit von 3,47 Minuten (Cj g pBondapak, UV Anzeige298nm, 13 % CH3CN-H2O, Durchflußleistung 1 ml/min); UV (H20, pH 7,4) AmaT: 298 nm (8538); IR (Nujol) v^: 1750 (CO von ß-Lactam), 1595 cm*1 (COcaboxylat); 1Hmr (D20) & Ul (d, J=7,23 Hz, 3H, CH3-4), 1,29 (d, J=635 Hz, 3H,£H3CHOH), 2,23-2,80 (Μ, 4H, SCH^hC»,), 3,04-3,19 (M, 5 1H, H-4), 335-3,70 (Μ, 9H, SCH2CH2S CT . 2, H-6), 4,19-4,31 ppm (Μ, 2H, Η-Γ und H-5 überlappend die Halbwertszeit betrugt 27,4 h bei 37 °C in einem Phosphatpuffer mit pH 7,4. 10

Zur Herstellung der Carbapenem-Ausgangsverbindung für das obige Beispiel dient folgende Anleitung: Darstellung von_P-Nitrobenzvl-3-r2-methansuifonvloxväthvlthiol-6-alDha-(l-nUhvdroxväthvn-4R-methvl-7-PXQ-l-azabicvclof3.2.01hePt-2-en-2-carboxvlat 15 20 25

1) ClP(0Pli)?(>)- 2»·^ . *) TMSC1,3) HSs^0 DHAP -►

«) HsCI 30

Einer gekühlten (-15 ®C) Lösung aus (5R, 6S) p-Nitrobenzyl 6-(lR-hydroxyäthyl-4-methyl-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (3,78 g, 10,44 mMol) in trockenem Acetonitril (40 ml) über Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise Diphenylchlorphosphat (238ml, 113 mMol) undanschließend Diisopropyläthylamin (1,97 ml, 113 mMol) beigegeben. Nach 13 Stunden bei -15 °C wurde Trimethylsilylchlorid (1,48 ml, 113 mMol) 35 und anschließend Diisopropyläthylamin (1,97 ml, 113 mMol) beigegeben. Es wurde 30 Minuten bei -15 °C gerührt und anschließend Mercaptoäthanol (0,95 ml, 13,56 mMol) und Diisopropyläthylamin (2,38 ml, 13,65 mMol) beigemengt. Nachdem bei 5 °C 30 Minuten gerührt wurde, wurde ein zweites Äquivalent Mercaptoäthanol und Diisopropyläthylamin beigegeben. Die Lösung wurde noch 13 Stunden bei 5 °C weitergerührt und dann auf-15 °C abgekühlt. Es wurde Methansulfonylchlorid (0,89 ml, 113 mMol) und anschließend Diisopropyläthylamin (1,97 ml, 40 113 mMol) hinzugefügt und dann 45 Minuten bei -15 °C weitergerührt. Es wurde ein zweites Äquivalent

Methansulfonylchlorid und Base hinzugefugt und 30 Minuten später ein drittes Äquivalent. Das Reaktionsgemisch wurde dann 20 Stunden (über Nacht) bei -20 °C gerührt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat (400ml) verdünnt und nacheinander mit Wasser (2 x 200 ml), 03 N HCl (200 ml), Wasser (200 ml), 0,5 M Natriumbicarbonat (200 ml), Wasser (200 ml) und Salzlauge (200 ml) kalt gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat 45 wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und durch Blitzchromatographie auf Silikagel (200-400 mesh) unter

Verwendung eines kalten (-78 °Q Dichlormethan-Acetonitril-Gemisches (% Acetonitril, Menge: 0 % (400 ml), 2 % (1000ml), 5 % (1000 ml), 10% (2000 ml), 20 % (1000ml) als Eluant gereinigt. Man hatte 2,54 g (42,5 %) der im Titel angeführten Verbindung: IR (CH2CI2) vmax: 1775 (C=0 von ß-Lactam), 1520 cm*1 (COester); 1Hmr (CDCI3) & 1,26 (d, J = 7,6 Hz, 3H, CH3-4), 136 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3CHOH), 1,69 (bs, 1H, OH), 3,02 (s, 3H, 50 CH3SO2), 3,05-337 (Μ, 4H, H-4, H-6 und SC% überlappend), 4,19-4,43 (Μ, 4H, QH20, H-l' und H-5 überlappend), 5,36 (ABq, J = 13,8 Hz, 2H, CH2-PNB), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H, ArH), 8,22 ppm (d, J = 8,6 Hz, 2H, ArH). -19- 55

Claims (1)

1. AT396473B Darstellung_VQn_D-NitrobenzvI 3.<,7-indathvlthio')-6a-ri-fRVhvdroxväthvll-4R-methvl-7-oxo-l-azabicvclo-i3.2.01hept-2-en-2-caiboxv1at

   Eine Lösung aus p-Nitrobenzyl 3-(2-methansulfonyloxyäthylthio)-6a-[l-(R)hydroxyäthyl]4R-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2O]hept-2-en-2-carboxylat (2,54 g, 5,08 mMol) und Natriumjodid (5,6 g, 37,6 mMol) in Aceton (150 ml) wurde im Rückfluß 2,5 Stunden erhitzt Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit kaltem Wasser (100 ml) angerieben und mit kaltem Dichlormethan (5 x 100 ml) extrahiert Die Extrakte wurden gemeinsam mit kaltem Wasser (2 x 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt Das erhaltene Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silikagel (80 g, 200-400 mesh) unter Verwendung eines kalten (-78 °C) Gemisches aus Acetonitril-Dichlormethan (% Acetonitril, Menge in ml; 0 % (500 ml), 5 % (11), 10 % (1,51) als Eluant gereinigt; nach Entfernung des Lösungsmittels hatte man 2,36 g (87 %) der im Titel angegebenen Verbindung: IR (CH2CI2) vmax: 1775 (CO von ß-Lactam); 1520 cm*1 (COester); 1Hmr (CDCI3) δ: 1,28 (d, J = 7,4 Hz, 3H, CH3-4), 1,36 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3CHOH), 1,69 (d, J * 2,5 Hz, 1H, OH), 3,13-3,47 (Μ, 6H, S£H2, CH21· H*6 und H-4), 4,16433 (Μ, 2H, H-5 und Η-Γ überlappend), 536 (ABq, J =13,7 Hz, 2H, £H2PNB). 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H, ArH), 832 ppm (d, J = 83 Hz, 2H, ArH). PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Carbapenemderivaten der allgemeinen Formel

   worin r2 Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine herkömmliche leicht entfembare Carboxylschutzgruppe bedeutet wobei, wenn Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet auch ein entsprechendes Anion vorhanden ist und RIO und R^ 1 zusammen mit dem S® an das sie gebunden sind, einen Tetrahydrothiophenium- oder einen Oxathianiumring bedeuten oderR^ für Methyl und r!1 für p-Chlorphenyl steht sowie von pharmazeutisch verwendbaren Salzen solcher Carbapenemderivate, dadurch gekennzeichnet daß eine Verbindung der allgemeinen Formel -20- AT396473B S

   10 15 20 in der R^' eine leicht entfembare Carboxylgruppe ist, in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Silberions einem nukleophilen Austausch mit einer Sulfidverbindung der allgemeinen Formel

   (VII) unterworfen wird, in der R1® und R* * obige Bedeutungen haben, wobei die Jodgruppe der Verbindung Π durch die Gruppe

   in der und R^ obige Bedeutungen haben, unter Bildung einer Verbindung der allgemein»! Formel

   in der X® ein Anion darstellt und R^ obige Bedeutung hat, ersetzt wird, wonach gewünschtenfalls die Carboxyl-Schutzgruppe entfernt und so die entsprechende Verbindung I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben gebildet wird. -21- 55