DE3312533A1 - Carbapenem-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents
Carbapenem-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthaltenInfo
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- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
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Description
M 24 067 'Γ
Die Erfindung betrifft Carbapenem-Derivate, in de
■ nen der 2-Substituent die Formel
■ nen der 2-Substituent die Formel
-3-A
.O.
aufweist, worin A eine geradkettige oder verzweigte
Alkylengruppe oder eine Cyclopentylen- oder Cyclohexylengruppe
bedeutet land · ; .
einen qüaternisierten, Stickstoff enthaltenden, aromatischen
Heterocyclus bedeutet, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und1 pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
20
Eine Reihe von ß-Lactam-Derivaten, die den Carbapenem-Kern
enthalten, ist in der Literatur beschrieben. Es ist bekannt, daß diese Carbapenem-Derivate als antibakterielle
Mittel und/oder ß-Lactamase-Inhibitoren
brauchbar sind.
brauchbar sind.
M 24 067
Die ursprünglichen Carbapenem-Verbindungen waren natürliche Produkte, wie Thienamycin der Formel·
COOH
das durch Fermentation" von Streptomyces cattleya
(US-PS .3 950 357) erhalten wird. Thienamycin ist ein außerordentlich v/irksames Breitband-Antibiotikum,
das eine bemerkenswerte Aktivität gegenüber verschiedenen Pseudomonas- Spezien., welche bekanntlich resistent
gegen ß-Lactam-Antibiotika sind, besitzt.
Andere Naturprodukte, 'die den Carbapenem-Kern enthal
ten, umfassen Olivansäure-Derivate, wie das Antibiotikum MM 13902 der Formel
SCH=CHNHCOCh.
COOH
gemäß der . US-PS 4 113 856; das Antibiotikum MM 17880 der Formel
CH2CH2NHCOCH3
M 24 067
gemäß der US-PS 4 162 304; das Antibiotikum MM 4550A
. der Formel
■ CH
S-Ch=CHNHCOCH.
COOH
gemäß der US-PS 4 172 129; und das Antibiotikum 890Ag
der Formel ' '
HO3SO
0
Il
CH=CHNHCCH.
gemäß der US-PS 4 264 735. Neben den Naturprodukten ist die Verbindung Desacetyl 890A10 der Formel
COOH
in - der US-PS 4 264 734 beschrieben, wobei diese Verbindung durch enzymatisch^ Deacylierung der entsprechenden
N-Acetyl-Verbindung hergestellt wird. Es
wurden auch verschiedene Derivate der natürlich vorkommenden Olivansäuren synthetisiert, z.B. die in der
europäischen Patentanmeldung 8885 beschriebenen Verbindung der allgemeinen Formel
M 24 067
β · „ -
COCH.
worin COpR1'eine freie, in Form eines Salzes vorliegende oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet, η für
O oder T steht und R2 für H, eine Acylgruppe oder ei'
ne Gruppe der Formel R^O^S steht,, worin R^ ein salzbildendes
-Ion oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.
Die US-PS 4 235 922 (siehe auch europäische Patentanmeldung 2058) beschreibt Carbapenem-Derivate der'
Formel
"COOH
Anmeldung
wohingegen die GB - / 1 598 062 die Isolierung der Verbindung
SCH2CH2NHCOCh3
COOH
aus einer Streptomyces-Fermentationsbrühe beschreibt.
In 6-Stellung unsubstituierte Carbapeneme wurden ebenfalls
synthetisiert. So beschreiben die US-PS 4 210 Verbindungen der allgemeinen Formel
(3
M 24 067
COOH
worin R2 für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht,
die US-PS 4 267 177 Verbindungen der allgemeinen Formel
S-R,
COOH
worin R^ eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe
bedeutet, die US-PS 4 255 441 Verbindungen der allgemeinen Formel.
-CR2=CR3R4
COOH
worin R2 und R, für H oder Alkyl stehen und R^ für
NH-CO Rg steht, in dem Rg Alkyl, Phenyl oder substituiertes
Phenyl bedeutet und η für 1 oder 2 steht, und die US-PS 4 282 236 Verbindungen "der allgemeinen
Formel
=CR1R2
XOOH
worin R1 für H oder. Alkyl steht und R2 für CN oder
5 CO2R3 steht, wobei R, für H, Alkyl, Aryl oder Ark
3
alkyl steht.
alkyl steht.
Die·US-PS 4 218 463 beschreibt Carbapeneme der allgemeinen
"Formel .
10 · ·
COOH
worin R1 für H oder Acyl steht und R8 für H oder substituiertes
oder unsubstituiertes: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcyclo- .
alkyl, Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Hetercaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl
stent.. Es gibt darin jedoch keinen Hinweis auf
einen Heteroalkyl-R-Substituenten des Typs
- A
25 worin A für Alkylen steht und N ) einen quaternisierten,
Stickstoff enthalt-enden·, aromatischen.·
Heterocyclus bedeutet.
Das Naturprodukt Thienamycin hat die absolute Konfiguration 5R» 6S, 8R. Dieses Isomere kann ebenso wie
die verbleibenden sieben Thienamycin-Isomeren gemäß der in der US-PS 4 234 596 beschriebenen Totalsynthese
erhalten werden. Weitere Totalsynthesen für Thien-
• ♦ ·
. β a
M Zk 067
amycin sind beispielsweise in den US-PSen 4 287 123, 4.269 772, 4-282 148, 4 273 709, 4 290 947 und in
der europäischen Patentanmeldung 7973 beschrieben.
In den beschriebenen Syntheseverfahren nimmt
OH
worin pNB für p-Nitrobenzyl steht, eine Schlüsselstellung ein.
Aufgrund der außerordentlichen biologischen Aktivität von Thienamycin wurde eine große Zahl von Derivaten
davon hergestellt und in der Literatur beschrieben. Darunter sind
(1) N-Formimidoyl-thienamycin der Formel OH -
SCH2CH2N=C-NH
2CH2N=C
COOH
gemäß der europäischen Patentanmeldung- 6639; - · ■ <
(2) N-heterocyclische Derivate von Thienamycin
der Formel
B * • ·
M"
M 24 Q67
und
OH -·
II
worin der bifunktionelle Ring weitere, ungesättigte Funktionen im Ring enthalten kann; und worin η für
eine ganze Zahl von 1 Ms 6 steht; ρ für O, 1 oder 2 steht; R1 für H, Alkyl oder Aryl steht; und Z für
Imino, Oxo, H, Amino oder Alkyl steht, gemäß der US-PS 4 189 493;
(3) substituierte N-Methylen~Derivate von Thienamycin
der Formel OH
SCH2CH2N=C-X
COOH
worin X und Y für H, R, OR, SR oder NR R stehen, wobei
R für substituiertes oder unsubstituiertes: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl,
Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Hetero-
1 cyclyl oder Heterocyclylalkyl steht, und R und R
für H oder R stehen, gemäß der US-PS 4 194 047; (4) Verbindungen der Formel
M 24 067
SCH2CH2NR1R2
COOH
worin Rr Aryl, Alkyl, Acyl oder Aralkyl·bedeutet und
1-2
R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind, unter
H und. Acyl (einschließlich Acyl derart
O
O
Il A Λ
11
-C-R , worin R u.a. ein Alkylrest sein kann, der
durch eine quaternäre Ammoniumgruppe, z.B.
-C-CH2-
substituiert ist)1, gemäß der US-
PS 4 226 870; ·
(5) Verbindungen der Formel
OR"
1 2
SCH2CH2NR R
COOH
■2
worin R-' für H, Acyl oder einen einwertigen, gegebenenfalls
substituierten Kohlenwasserstoffrest steht; R' gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl,
Cycloalkyl, Cycloalkenyl, CycIoalkenylalkyl,
Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl bedeutet und R Acyl bedeutet (einschließ-
Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl bedeutet und R Acyl bedeutet (einschließ-
lieh Acyl des Typs -C-R, worin R Alkyl, substituiert
durch eine quaternäre Ammoniumgruppe, z.B.
M 24 067
Il
-C-CH
bedeutet), gemäß der GB-PS 1 604 276
(siehe auch US-PS 4 235 917);
(.6) Verbindungen der Formel
■5 6 7
worin R , R und R' unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und substituiertem oder unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cyc Io alkeny !alkyl, Cyci-oalkylalkyl, Aryl·,· Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl, gemäß der US-PS 4 235 920;
worin R , R und R' unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und substituiertem oder unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cyc Io alkeny !alkyl, Cyci-oalkylalkyl, Aryl·,· Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl, gemäß der US-PS 4 235 920;
(7) Verbindungen der Formel
ORJ ς _
SCH^CH-N-C=NR1R
i6
COX
worin R und R unabhängig voneinander einen Rest des
für R definierten Typs, ein Wasserstoffatom oder
eine Nitro-, Hydroxyl-, C^_g-Alkoxy1-, Amino-, C1_g-Alkylamino-,
Di-(C1_g-alkyl)-amino- oder TrI-(C1-^-
alkylamino)-Gruppe bedeuten, wobei im Falle des letzten Restes ein weiteres Anion vorhanden ist; oder
• " * * B C
M 24 067
12
R und R bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an ' das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubs ti tui erteii, mono eye Ii sehen oder bicyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 10_Ringatomen, wobei eines oder mehrere dieser Ringatome ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, sein können; R für eine Cyanogruppe oder substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyl, Carboxyl, (C. ^q-Alkoxy)-carbonyl, C1-^0-Alkyl, C2_10-Alkenyl, C2-10" Alkinyl, C^Q-Cycloalkyl, C^^-Cycloalkylalkyl, ·-■*· Ce5^12-Cycloalkylalkenyl, C,_10-Cycloalkenyl, C^-12-Cycloalkenylalkenyl, C^-12"cycloalkenylalkyl» C6_io"* Aryl, Cy_1g-Aralkyl, C8-1g-Aralkenyl, CQ-1g-Aral-
R und R bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an ' das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubs ti tui erteii, mono eye Ii sehen oder bicyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 10_Ringatomen, wobei eines oder mehrere dieser Ringatome ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, sein können; R für eine Cyanogruppe oder substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyl, Carboxyl, (C. ^q-Alkoxy)-carbonyl, C1-^0-Alkyl, C2_10-Alkenyl, C2-10" Alkinyl, C^Q-Cycloalkyl, C^^-Cycloalkylalkyl, ·-■*· Ce5^12-Cycloalkylalkenyl, C,_10-Cycloalkenyl, C^-12-Cycloalkenylalkenyl, C^-12"cycloalkenylalkyl» C6_io"* Aryl, Cy_1g-Aralkyl, C8-1g-Aralkenyl, CQ-1g-Aral-
:■"" "'kinyl oder monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl,
Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl mit 4 bis 10 Ringatomen steht, wobei eines
oder mehrere dieser Ringatome ein Heteroatom, ausgewählt unter einem Sauerstoff-·, S-chwef«-1— oder Stickstoffatom,
sein können und wobei der Alkylrest des Heteroaralkyl- oder Heterocyclylalkyl-Restes 1 bis
6 Kohlenstoffatome aufweist; wobei der Substituent
1 2
oder die Substituenten an R , R , R oder-art-dem Ring,
1 2
der zusammen von R und R gebildet wird, Chlor; Brom; Jod; Fluor; Azido; C, ^-Alkyl; Mercapto; SuIfο;
Phosphono; Cyanothio (-SCN); Nitro; Cyano; Amino; Hydrazino; Amino oder Hydrazino mit bis zu drei C^_g-Alkylsubstituenten;
Hydroxy; Cj_g-Alkoxy; Cj^-Alky lthio; Carboxyl; Oxo; (C1_g-Alkoxy)-carbonyl;
C2_10-Acyloxy; Carbamoyl; (C1^-Alkyl)-carbamoyl oder
Di-(C1 __^-alkyl)-carbamoyl sind; R^ ein Wasserstoffatom,
einen Acylrest oder einen Rest des für R definierten
Typs bedeutet; R für C1_1Q-Alkyl; sub-
statuiertes Carbonylmethyl; (C1_g-Alkoxy)-(C1-^
■ 5 kyl), (C^-6-CyCloalk'oxy)-(C1 _6-Alkyl); p2-12-Alkanoyloxyalkyl;
teilweise oder vollständig· halogeniertes " C1_g-Alkyl, wobei (die) Halogen(e) Chlor; Brom oder
Fluor ist/sind;· Aminoalkyl; C2_10-Alkenyl; C2-10-Alkiriyl;
Acyl; C^-1^-Alkoxycarbonylalkyl; C^-21-Dialkyl-
aminoacetoxyalkyl; C2^1^-Alkanoy!aminoalkyl; Ar-
(^,-alkyl), wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome
enthält; monocyclisches oder bicyclisches Heteroaralkyl oder HeteroeyeIylalkyl mit 4 bis 10 Ringatomen
1 bis 3 Kohlenstoffatomen^im Alkylrest und 1
bis 4 Heteroatomen, ausgewählt unter Sauerstoff-,
Schwefel- und/oder Stickstoffatomen; kernsubstituier- ' tes Aralkyl oder Heteroaralkyl, wobei der Substituent
Chlor, Fluor, Brom, Jod oder C^g-Alkyl ist; Aryl
oder kernsubstituiertes Aryl mit 6 bis 10 Ringkohlen-
Stoffatomen, wobei jeder Kernsubstituent Hydroxy,
C^g-Alkyl, Chlor, Fluor oder Brom sein kann; Äralkoxyalkyl;
C2_12-Alkylthioalkyl; C^-12-CyCIoalkylthioalkyl;
oder Phenylalkenyl,
wobei Alkenyl 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, steht; Rr substituiertes oder unsubstituiertes C1-10
. Alkyl; C2-10-Alkenyl oder Alkinyl; ringsubstituiertes und -unsubstituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl,
Cycloalkenylalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen und bis zu 6 Kohlenstoffatomen
in jeder Kette; Cg-10-Aryl; Aralkyl mit 6 bis
10 Ringkohlenstoffatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette; monocyclisches oder bicycli-
iff
. ■ · ·
μ 24 067 12 . 3312533
sches Heteroaryl oder Heteroaralkyl mit 4 bis 10 Ring-.
atomen, wobei eines oder mehrere dieser Ringatome ■Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel sind, und mit'
1 "bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette;' und wobei der (die) Ring- oder Ketten-Substituent(en)
Chlor, Brom, Jod, Fluor, Azido, Cyano, Amino, C._g-Alky
!amino, Di-(C1_g-alkyl)-amino oder TrI-(C1^-
. alkylamino), wobei im letzteren Fall ein weiteres Anion vorliegt, Hydroxy," Q^g-Alkoxy, C1-^-Alky lthioalkyl
ist/sind; Carboxyl; Oxo, (C-|-g-Älkoxy)-carbonyl ;
C2-10~Acyloxy» Carbamoyl; (C^^-AlkylJ-carbamoyl;
Di-(C1^-alkyl)-carbamoyl; Cyanothio (-SCN) oder
Nitro bedeutet; Rö für Wasserstoff, Hydroxy,
' Mercapto, R, -OR, -SR oder NR1R steht, wobei R,
1 2
R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;. X
für Hydroxy, Mercapto, Amino, Acyloxy, -OR , -SR^, -NHR^, -N-R^ , -OM, -OQ oder, wenn die Verbin-
■ A*
dung in zwitterionischer Form vorliegt, für -0", wobei
in diesem Fall A~ fehlt, steht; A ein Gegenion ist, wenn die Verbindung nicht
in zwitterionischer Form vorliegt;
M ein pharmazeutisch verträgliches i&fiution dar«-. ■■.
stellt; und
Q eine blockierende Gruppe, wie hier definiert, darstellt.
Diese Verbindungen sind in der GB-PS 1 604 275 beschrieben;
und
(8) Verbindungen der Formel
M 24 067
• .ν — j-i ·
worm
■Ν
Q'
das an den Aminostickstoff von Thienamycin
gebunden ist, eine mono- oder polyeyeIisehe,
N-haltige, .heterocyclische Gruppe "bedeutet und R für
H, substituiertes oder unsubstituiertes: Alkyl, Aryl, Alkenyl, Heterocycloalkenyl, Aralkenyl, Heterocyclylalkyl,
Aralkyl, -NR2, COOR, CONR2, -OR oder
CN steht. Diese Verbindungen sind in der europäischen Patentanmeldung 21082 beschrieben.
Unter den in der US-PS 4 235 920 beschriebenen Verbindungen ist
] A
-COOH
worin A ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeutet. Dieses quaternäre Amin-Derivat ist auch in
Recent Advances in the Chemistry of ß-Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981,
Seiten 240-254, beschrieben. Dabei ist die durchschnittliche antibakterielle Aktivität dieser Verbindung
als etwa 1/2 bis 2/3 derjenigen von Thienamycin angegeben.
M 24 067
10
Es wurden auch Carbapenem-Derivate mit einer großen Zahl von 6-Substituenten, zusätzlich zu den oben erwähnten,
synthetisiert. So beschreibt beispielsweise (1) die europäische Patentanmeldung 40408 Ver-'
bindungen der Formel ■ .
15
20
30
35
worin R1 für H, Methyl oder Hydroxyl steht und R^1
eine einwertige, organische Gruppe, u.a. heterocyclisches Methyl, bedeutet;
(2) die europäische Patentanmeldung 8514 Ver- ^
bindungen der Formel
COOH
worin R1 eine gegebenenfalls substituierte Pyrimldinylgruppe
bedeutet und R^ für Wasserstoff oder die Gruppe
CR3R^R5 steht, wobei R, für Wasserstoff oder Hydroxy
steht, R^ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und R^ für
Wasserstoff, Alkyl, Benzyl oder Phenyl steht, oder Rc und R^ zusammen einen carbocyclischen Ring bilden;
(3) die europäische Patentanmeldung 38869 Verbindungen der Formel
OOH
worin R , R und R .unabhängig voneinander ausgewählt
sind unter einem Wassers to ff atom, substituiertem und unsubstituiertem:. Alkyl, Alkenyl und Alkinyl
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cyclo-' . alkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
im Cycloalkylringund -1 bis 6 Kohlenstoff
atomen in den Alky !resten; Aryl, -wie Phenyl;
Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlen-.
' s to ff atome aufweist; Heteroaryl, Heter'oaralkyl, He-terocyclyl
und Heterocyclylalkyl; wobei der Substituent
oder die Substituenten obiger Reste ausgewählt sind unter:
-X0 Halogen (Chlor, Brom, Fluor)
-OH Hydroxy
-OR1 Alkoxy, Aryloxy
20 ■ ? 1 2
. -OCNR R Garbamoyloxy
"12
-CNRAR Carbamoyl
-NR1R2 Amino
25
25
. AJnidino
-NO- Nitro
30 *
tN(R )^ tri-substituiertes Amino (wobei R1 un
abhängig ausgewählt ist)
ft ·
μ. 24 067 vr . 3312533
-C=NOR Qximino
-SR1 · Alkyl- und Arylthio
-SQ2NR1R2 Sulfonamido
O .
-NHCNR1R2 Ureido
-CO2H Carboxy 1
2R1 Carboxylat
0 ·
-CR1 Acyl
-OCR1 Acyloxy
-SH Mercapto
0
0
-SR1 Alkyl Und Aryl-sulfinyl
20
-SR1 Alkyl ijLnd Aryl-sulfonyl
° --CN Cyano '
! -N3 A2idO ·
1 2
wobei die Reste R und R unabhängig voneinander ausgewählt
sind unter: Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen j Cycloalkyl,
Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Aryl, wie Phenyl; Aralkyl,
Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest
μ 24 067 . V& . 3312533
Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Koh-5 lenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl,
Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, und wobei das Heteroatom odejr. die Heteroatome in obigen heterocycllischen
Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und wobei
10 die Alkylreste der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoffatome
aufweisen" (vergl.auch europäische Patentanmeldungen 1627, 1628, 10317, 17992, 37080',
37081 und 37082);
(4) die europäische Patentanmeldung 24832 Verbindungen der'Formel
worin R für H steht oder ausgewählt ist unter OH,-QSO-zH
oder einem Salz oder einem C^ ^-Alkylester davon,
OR2, SR3, OCOR2, OCO2R3 oder OCONHR3, wobei R2
eine C^g-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte
Benzylgruppe bedeutet, und R^ eine C,_g-Alkylgruppe
oder eine gegebenenfalls substituierte
12
Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet und R für C^g-Alkyl,
C2_g-Alkenyl, C,_g-Alkinyl, wobei die Dreifachbindung
nicht das dem Schwefelatom benachbarten Kohlenstoffatom umfassen kann, Aralkyl, C^_g-Alkanoyl
Aralkanoyl, Aryloxyalkanoyl oder Arylcarbonyl steht,
24 067
12 wobei jede der R - Gruppen gegebenenfalls substituiert sein .kann, als antibakterielle Mittel.
Die europäische Patentanmeldung 44 170 beschreibt, Carbapenem-Derivat der Formel ■.
JL
X IT
J"
CO2H
worin Rr ein Wasserstoffatom oder eine organische
Gruppe bedeutet, die über ein Kohlenstoffatom an den Carbapenem-Ring gebunden ist, η für O oder 1 steht,
X einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff rest, der gegebenenfalls durch ein Brom- oder
Chloratom substituiert ist, bedeutet und R für eine C1-^-Alkyl-, C2_g~Alkenyl-, Cj^Q-Aralkyl- oder
Arylgruppe steht, wobei jede der Gruppen für R gegebenenfalls substituiert sein kann. Es ist jedoch
nicht offenbart, daß der Tetrazol-Ring über ein quaternisiertes Stickstoffatom, d.h. ein nicht an ein
Wasserstoffatom gebundenes, positiv geladenes Stickstoffatom,
gebunden ist.
Die oben erwähnte europäische Patentanmeldung 38
beschreibt die Synthese von Carbapenem-Derivaten über Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
· m Z ··
worin R und R die oben angegebenen' Bedeutungen be-5'
sitzen und Rp t eine leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe
bedeutet. Es werden auch Zwischenprodukte 'der Formel
worin X eine Abgangsgruppe bedeutet, beschrieben.
15 Der oben beschriebene Stand der Technik umfaßt Carbapenem-Derivate
mit einem 2-Substituenten der allgemeinen Formel
- S - A - Het
worin A eine Alkylengruppe und Het eine heteroaroma-
worin A eine Alkylengruppe und Het eine heteroaroma-
tische Gruppe bedeuten. Dagegen sind Carbapenem-Derivate,
worin Het einen Rest der Formel
N )
-O
25 bedeutet, wobei N ) einen quatemisierten, Stickstoff
enthaltenden, aromatischen Heterocyclus bedeutet, der über ein quaternäres Stickstoffatom an das Alkylen-
oder Cycloalkylen-Kohlenstoffatom gebunden ist. Wie oben erwähnt, wurde auch ein Carbapenem
beschrieben, das
M 24 067
·■ « «ι
2Kl
CH
-S-CH2CH2N
1CH,
als 2-Substituenten enthält.
· Trotz der großen Zahl der in der Literatur beschriebenen
Carbapenem-Derivate besteht noch immer ein Bedarf für weitere Carbapeneme, da bekannte Derivate
hinsichtlich ihrer Aktivität, Wirksamkeit, Stabilität und/oder toxischer Nebenwirkungen verbessert wer-
15 den können.
Die Erfindung schafft Carbepenem-Derivate, die durch
einen 2-Substituenten der Formel
20 - S - A - N )
worin A für geradkettiges oder verzweigtes Alkylen oder eine Cyclopentylen- oder Cyclohexylengruppe steht und
N ) einen quaternisierten, Stickstoff enthaltenden,
aromatischen Heterocyclus bedeutet.
Insbesondere schafft die Erfindung Carbapenem-Derivate der Formel I
.8 H
XOOR
M 24 067 · 22 ο 3 1 2 5 3
worin.
5 ' R für ein· Wasserstoffatom steht und
R ausgewählt ist unter Wasserstoff; substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl
und' Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;· Cyclo- ·
alkyl und. Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl
und Aralkinyl,- wobei der Arylrest Phenyl bedeutet'
und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und
Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die'Heteroatome
in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder
Schwefelatomen und die Alkylreste der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; und wobei
der Substituent oder die Substituenten obiger Reste ausgewählt sind unter
C, g-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch
Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl,
Halogen
25 -OR3 O
30 -NR3R4
M Zk 067
st
νί
-SO2NR3R4
"34
-NHCNR R
3 Il
R CNR -
-CO2R3 =0
I3
-OCR -SR3
O //
O //
O -CN
-OSO3R
-OSO2R3
-NR
-NR3C=NR^
R3
-NR3CO2R4
-NO«
• rf. Iz
* * ·
■A L-
worin die Reste R^ und R unabhängig voneinander
ausgewählt sind unter Wasserstoff; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit. 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;
Cycloalkyl, CycIoalkylalkyLund Alkylcycloalkyl mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl;
10 Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei - der Arylrest Phenyl bedeutet und der aliphatisehe"Teil 1 bis
6 Kohlenstoffatome aufweist;' und Heteroaryl, Heteroaralkyl,
Heterocyclyl und Heterocycly!alkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocycle-
15 sehen Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppen
der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoffatome j- .
aufweisen, oder worin
^ 4
R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an
R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an
20 das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen
Ring bilden;
q -z
R^ die für R^ angegebenen Bedeutungen besitzt,
R^ die für R^ angegebenen Bedeutungen besitzt,
aber kein Wasserstoffatom sein kann;
ι , 25 oder worin
18
R und R zusammen für C2-^ Q-Alkyliden- oder
R und R zusammen für C2-^ Q-Alkyliden- oder
durch Hydroxy substituiertes C2-1Q-Alkyliden stehen;
A für gegebenenfalls durch eine oder mehrere C1pa-Alkylgruppen substituiertes Cyclopentylen,
Cyclohexylen oder C2_g-Alkylen steht;
R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung
oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxy1-Schutz-
2 gruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R ein
35
ft Λ
• K »
M 24 067
Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, ein
Gegenion vorhanden ist; und
einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, M- oder polycyclischen, aromatischen, heterocyclischen
Rest bedeutet, der wenigstens ein Stickstoffatom im Ring enthält und-der über ein Ringstickstoffatom
an A gebunden ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird;
oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
Di© Verbindungen der Formel I sind stark wirksame antibakterielle Mittel oder Zwischenprodukte, die zur
Herstellung derartiger Mittel brauchbar sind.
Gegenstand der Erfindung sind auch Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II"
S-A-I
COOR
worin R eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe
bedeutet und R , R und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
M 24 067 26 . . 3312533
Weiter sind Gegenstand der Erfindung Verfahren zur • 5 Herstellung der erfindungsgemäßen Carbapenem-Derivate
und pharmazeutische Mittel, welche die biologisch aktiven Carbapenem-Derivate in- Kombination' mit~
pharmazeutisch verträglichen Trägern oder. Verdünnungsmitteln enthalten.
10
10
Die erfindungsgemäßen Mittel der allgemeinen Formel I enthalten den Carbapenem-Kern
2_N
O 4
und können somit als 1-Carba-2-penem-3-carbonsäure-Derivate
bezeichnet werden. Alternativ kann man den erfindungsgemäßen Verbindungen die Grundstruktur
.3
zuordnen und sie als 7-Oxo-i-aza-bicyclo[3-2.0jhept-2-en-2-carbonsäure-Derivate
bezeichnen. Die Erfindung umfaßt die Verbindunger*;indenen die 5,6-Protonen
sowohl in eis- als auch in trans-Anordnung vorlie-
seiii die bevorzugten Verbindungen haben jedoch, wie
Thienamycin, 5R,6S (trans)-Konfiguration.
3i
M 24 067 . 27 . 331 25 3 3
Die Verbindungen der Formel I können in 6-Stellung
• 5 unsubstituiert oder durch vorher für andere Carbapenem-Derivate
beschriebene Substituenten substituiert sein. Insbesondere·kann R ein Wasserstoffatom
und R ein Wasserstoffatom oder ein von Wasserstoff
verschiedener Substituent, wie beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung 38 869 beschrieben,
(siehe die Definition von R/-), sein. Alternativ
8 1
können R und R zusammen für Cp^Q-Alkyliden oder
für substituiertes, z.B. durch Hydroxy, Cp-1Q-Alkyliden
stehen.
■-"■· .
Die Definitionen für R und R sind folgendermaßen ·
zu präzisieren:
(a) Die aliphatischen »Alkyl-», »Alkenyl-» und "Alkinyl-"Gruppen können geradkettig oder verzweigt
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sein; bevorzugt sind Gruppen mit 1 bis 6, am bevorzugtesten Gruppen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen'; wenn die Alkyl-, Alkenyl-
und Alkinylgruppen Teil weiterer Substituenten j wie beispielsweise in Cycloa3kylalkyl oder Heteroaralkyl
oder Aralkenyl, sind, enthalten sie vorzugsweise 1 bis 6, am bevorzugtesten 1 bis 4 Kohlenstoff
atome .
(b) "Heteroaryl" umfaßt mono-, bi- und polycyclische,
aromatische, heterocyclische Gruppen mit 1 bis 4 0-, N- oder S-Atomen; bevorzugt sind 5- oder
6-gliedrige, heterocyclische Ringe, wie Thienyl,
•να« --■ - «
μ 24 067 ■ 20 33125.33
Furyl," Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Iso-.
5 thiazolyl, Thiazolyl, ImidazoIyI, Isoxazolyl,
TetrazoIyI, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyriraidinyl,.
' Pyridazinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, etc..
(c) "HeteroeyeIyI" umfaßt mono-, M- und polycyclische,
gesättigte oder ungesättigte, nichtaroma-
tische, heterocyclische Gruppen mit 1 bis 4 0-, N-' . oder S-Atomen; bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige,
***"' heterocyclische Ringe, wie Morpholinyl, Piperazinyl,
Piperidyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazoliny1,
15 Imidazolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, etc..
(d) "Halogen" umfaßt Chlor, Brom, Fluor und Jod und bedeutet vorzugsweise Chlor oder Brom.
Der Ausdruck "übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe"
bezieht sich auf bekannte Estergruppen, die zur'Blockierung einer Carboxylgruppe während einer
chemischen Reaktionsfolge verwendet wurden und die, falls gewünscht, anhand von Verfahren entfernt werden
t 25 können, die nicht zu einer Zerstörung des verbleibenden
Molekülteils führen, wie z.B. chemische oder enzymatische Hydrolyse, Behandlung mit chemischen Reduktionsmitteln
unter milden Bedingungen 9 Bestrahlung
mit ultraviolettem Licht oder katalytische Hydrierung. Beispiele derartiger ßster-Schutzgruppen sind Benzhydryl,
ρ-Nitrobenzyl, 2-Naphthy!methyl, Allylbenzyl,
Trichloräthyl, Silyl, wie Trimethylsilyl, Phenacyl,
p-Methoxybenzyl, Acetonyl, o-Nitrobenzyl, 4-Pyridylmethyl
und C^g-Alkyl, wie Methyl, Äthyl oder t-Butyl.
M 24 067 24 3312533
Derartige Schutzgruppen umfassen auch Gruppen, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden,
wie Pivaloyloxymethyl, Äcetoxymethyl, Phthalidyl,.
__,. Indanyl und Meth'oxymethyi. Besonders vorteilhafte
Carboxyl-Schutzgruppen sind p-Nitrobenzyl, das leicht
• durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann, und Allyl, das leicht mit Hilfe einer durch
Pd(PPh,)^- katalysierten Reaktion entfernt werden
. kann. ·
Die pharmazeutisch verträglichen Salze umfassen nichttoxische Säureadditionssalze, z.B. Salze mit Mineralsäuren,
wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Phosphor-, Schwefelsäure usw., und
Salze mit organischen Säuren, wie Malein-, Essig-, Citronen-, Bernstein-, Benzoe-, Wein-, Fumar-, Mandel-,
Ascorbin-, Milch-, Glucon- und Apfelsäure. Verbindungen
der Formel I in Form der Saureadditionssalze können durch die Formel
i
I
i
I
ρ
R=H oder eine Schutzgruppe
R=H oder eine Schutzgruppe
veranschaulicht werden, worin X das Säureanion beta
deutet. Das Gegenanion X kann so ausgewählt werden, daß pharmazeutisch verträgliche Salze zur therapeutischen Verabreichung zur Verfügung gestellt werden,
deutet. Das Gegenanion X kann so ausgewählt werden, daß pharmazeutisch verträgliche Salze zur therapeutischen Verabreichung zur Verfügung gestellt werden,
M 24 067 ■ 50 3312533
aber für den Fall, daß die Verbindungen der Formel I
Zwischenprodukte darstellen, kann X auch ein toxi- '
sches Anion sein. In einem derartigen Fall kann das. Ion anschließend entfernt oder durch ein pharmazeutisch
verträgliches. Anion substituiert werden, um ein wirksames und zur therapeutischen Anwendung brauchbares
Endprodukt zu erhalten. Wenn saure oder basische Gruppen in der Gruppe R oder im Rest
15 vorhanden sind, umfaßt die Erfindung auch geeignete Basen- oder Säuresalze dieser funktionellen Gruppen,
z.B. Säureadditionssalze im Falle einer basischen Gruppe und Metallsalze (z.B. Natrium-, Kalium, Calcium-
und Aluminiumsalze), Ammoniumsalze und Salze
20 mit nichttoxischen Aminen (z.B. Trialkylamin-,
Procain-, Dibenzylamin-, 1-Ephenamin-, N-Benzyl-ßphenäthylamin-,
N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalze, etc.)
im Falle einer sauren Gruppe.
. 25 Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom,
eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, sowie deren
pharmazeutisch verträglichen Salze sind als antibakterielle Mittel brauchbar. Die anderen Verbindungen
der Formel I sind als Zwischenprodukte brauchbar, die in die oben erwähnten, biologisch wirksamen Verbindungen
überführt werden können.
3S
" '
M 24 067 Sf 3312533
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung .umfaßt
Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoff-
• 1
atom bedeutet und R für ein Wasserstoffatom, CH75CHp-» -CH, ' CH, OH OH
atom bedeutet und R für ein Wasserstoffatom, CH75CHp-» -CH, ' CH, OH OH
, C- oder CH^CH- steht. Darunter sind CH, ·
diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen R für
• OH
CH^CH- steht, und am bevorzugtesten sind die- Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Eine weitere, bevorzugte Ausführungsform umfaßt Ver-
1 8 bindungen der Formel I, in denen R und R zusammen für einen Alkylidenrest der Formel
.C=
HOCH2
stehen.
Der Alkylen- oder Cycloalkylen-Substituent A der Verbindungen der Formel I kann Cg.g-Alkylen (geradkettig),
gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere (vorzugsweise durch eine oder zwei) C1-^-Alky!gruppen,oder
Cyclopentylen oder Cyclohexylen sein. Der Alkylen A-Substituent ist vorzugsweise geradkettiges
oder verzweigtes Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Ein bevorzugter Cycloalkylen A-Substituent
ist Cyclopentylen der .Formel
9 β
HnC 2I
HC \
' H2C CH2
oder Cyclohexylen der Formel
H<
ίο hoc nor
• 2I . ί
Eine bevorzugte Ausführungsform umfaßt solche Verbindungen,
in denen A für -CHCH2-, -/ \ oder -(CHg)n-
CH3 >—/
steht, worin η für 2, 3 oder 4 steht$ eine besonders
bevorzugte Ausführungsformen umfaßt Verbindungen, in
denen A für -CH2CH2-," -CH2CH2CH2-, -CHCH2- oder -/ \
steht.
25
25
Der Substituent N ) in den Verbindungen der Formel I
kann ein substituierter oder unsubstituierter, mono-, bi- oder polycyclischer Heteroaryl-Rest sein, der wenigstens
ein Stickstoffatom im Ring enthält und der über ein Ringstickstoffatom an A gebunden ist, wodurch
eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird.
• · · «ι
M 24 067 .33 . 3312533
Der Heteroarylrest kann gegebenenfalls substituiert sein durch Substituenten, wie Cj^-Alkyl; C1 ^-Alkyl,
substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; C^g-Cycloalkyl; C^^-Alkoxy; C^-Alkyl^"
thioj Amino; C^^-Alkylamino,- Di-(C1 _^-alkyl)-amino;
Halogen; C1 ^-Alkanoylamino.; C1_^-Alkanoyloxy; Carb-0
oxy; -C-OC1 -Zt-Alkyi; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl;
.Phenyl;' Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxyl-, Trifluormethyl-,
C1-^-Alkyl- oder C1^-Alkoxygruppen;
Heteroaryl und Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten
ausgewählt sind unter 1 bis 4 0-, N- oder S-Atomen und die Alkylgruppe des Heteroaralkyl-Restes 1 bis
6 Kohlenstoffatome aufweist.
Der an den Substituenten A gebundene Heteroaryl-Rest
ist vorzugsweise ein 5- oder 6-gliedriger, aromatischer,
heterocyclischer Rest, der ein quaternisiertes Stickstoffatom (das direkt an ein Kohlenstoffatom
des Alkylen- oder Cycloalkylenrestes gebunden ist) enthält und der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome,
ausgewählt unter 0, N oder S, enthält. Im allgemeinen stellen Verbindungen der Formel I, in denen
ein Heteroaryl-Rest über ein quaternisiertes Stickstoffatom an den Substituenten A gebunden ist,
biologisch aktive Carbapenem-Derivate dar. Eine bevorzugte Ausführungsform davon umfaßt Verbindungen
9i ■" '
M 24 067 34 - 3312533
der Formel I, in denen N j einen Rest bedeutet,
5 ausgewählt unter
worm
5 6 7
R , R und R unabhängig voneinander ausge-r
R , R und R unabhängig voneinander ausge-r
wählt sind unter einem Wasserstoff atom; C.,/ -Alkyl;
C1-λ-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy
oder Halogen; C, g-Cycloälkyl; C1-Zf-Alkoxy;
C1-Zt-Alkylthio; Amino; C1 -^-Alkylamino; Di-(C1-^-
alkyl)-amino; Halogen; C1_^-Alkanoylamino; C1-^-
20 0
Il
.Alkanoyloxy; Carboxy; -C-OC,.-Z^-Alkyl; Hydroxy, Amidino;
Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl,
substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxyl-, Trif luormethyl-, C1-^-AIlCyI- oder
C1-Zf-Alkoxygruppen; und Heteroaryl und Heteroaralkyl,
in denen das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis
4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppe des Heteroaralkylrestes 1 bis 6 Koh-
30 lenstoffatome aufweist;
oder worin
oder worin
eg n
zwei der Reste R , R oder R zusammen einen
kondensierten, gesättigten, carbocyclischen Ring,
M 24 067
ίο
einen kondensierten, aromatischen carbocyclischen Ring, einen kondensierten, gesättigten, heterocyclischen
Ring oder einen kondensierten, heteroäromatischenjrting
bilden;
Cb)
15
oder
die gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche
unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Cj^-Alkyl; Cj^-Älkyl, substituiert durch Hydroxy,
Amino, Carboxy oder Halogen; C, g-Cycloalkyl; C. ,-Alkoxyj
C1_^-Alkylthio; Amino; C1^-Alkylamino; Di-(C1
jr-alkyl)-amino; Halogen; C1_^-Alkanoylamino;
C1o_^-Alkanoyloxy; Carboxy; -C-OC, ^-Alkyl; Hydroxy,
Amidino; Guanidino, Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl,
substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, HaIogen-, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Cj^-Alkyl- oder
C., ^.-Alkoxygruppen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl,
in denen das Heteroatom oder die Heteroatome der
Μ V * 0
15
ν m « * ν ·
• μ 24 067 3^ . 3312533
heterocyclischen Reste ausgewählt sind unter 1 bis 5,4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und
die Alkylgruppe des Heteroaralkylrestes 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist;
oder die gegebenenfalls so substituiert sind, daß sie einen kondensierten, carbocyclischen oder heterocyclischen
Ring bilden;
die gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche
unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C^^-
Alkyl; C1_λ-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino,
Carboxy oder Halogen; C,_g-Cycloalkylj C, ^-Alkoxy;
C^^-Alkylthio; Amino; C1-Zt-Alkylamino; Di-(C1-^-
alkyl)-amino; Halogen; C^^-Alkanoylamino; C1-^-Al-0
kanoyloxy; Carboxy, -C-OC1^-Alkyl; Hydroxy; Amidino;
Guanidino, Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert
20
401
μ 24 067 37 . 3312533
durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Cj^-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppen;
und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, in denen das Heteroatom
oder die Heteroatome der heterocyclischen ResTie ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff-
oder Schwefelatomen und die Alkylgruppe des Heteroaralkylrestes 1 bis 6'Kohlenstoffatome aufweist;
oder die gegebenenfalls so substituiert sind, daß sie einen kondensierten, carbocyclischen oder heterocyclischen
Ring bilden;
15
die gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, die
unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-^-
Alkyl; C1 λ-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino,
Carboxy oder Halogen; C,_g-Cycloalkyl; C1-^-AIkOXy;
C1 -Zj-Alkyrthio; Amino; Cj^-Alkylamino; Di-(C1-^-
alkyl)-amino; Halogen; C.^-Alkanoylamino; C1-Zf-Al-
0
kanoyloxy; Carboxy; -C-OC, ^-Alkyl; Hydroxy; Amidino;
kanoyloxy; Carboxy; -C-OC, ^-Alkyl; Hydroxy; Amidino;
M 24 067 3ί · 3312533
Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxyl-,
Trifluormethyl-; C, ^rAlkyl- oder C._^-Alkoxygruppen;
und Heteroaryl oder Heteroaralkyl,- in denen das Hete- :
roatom oder die Heteroatome der heterocyclischen Reste ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-^ Stickstoff-
oder Schwefelatomen und die Alkylgruppe des Heteroaralkylrestes 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
oder die gegebenenfalls so substituiert sind, daß sie einen kondensierten, carbocyclischen oder
heterocyclischen Ring bilden;
■ .
(e)
ι 1
oder
20
worin X für 0, S oder NR steht, wobei R für C1-^-
Alkyl oder Phenyl steht, wobei gegebenenfalls die
Reste an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, die unabhängig von-,
25 einander ausgewählt sind unter C^^-Alkyl; C^^-Alkyl,
substituiert durch Hydroxy; Amino, Carboxy oder Halogen; C^_g-Cycloalkyl; C^ -Zj-Alkoxy; C1 _^-Alkylthio;
Amino; C1_^-Alkylaminoj Di-(C1_^-alkyl)-amino; Halogen;
C1^-Alkanoylamino; C1_^-Alkanoyloxy; Carboxy;
0
-C-OC1-Zf-Alkyl; Hydroxy, Amidino; Guanidino, Trifluormethyl;
Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxyl-, Trifluormethyl-,
35
- oder C^-Zf-Alkoxy gruppen; und Heteroaryl
oder Heteroaralkyl, in denen das Heteroatom oder die
Heteroatome der heterocyclischen Reste ausgewählt sind unter 1 Ms 4 Sauerstoff-, Stickstoff- o-der Schwefelatomen
und die Alkylgruppe des Heteroaralkylrestes 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
oder die gegebenenfalls so substituiert sind, daß sie einen kondensierten, carbocyclischen oder heterocyclischen
Ring bilden;
Π ΝΓ X "N-
Ö ■ U
oder
worin X für 0, S oder NR steht, wobei R für C1-^-
Alkyl oder Phenyl steht, wobei gegebenenfalls die Reste an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere
Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C^ Λ-Alkyl; C. λ-Alkyl,
substituiert durch Hydroxy; Amino; Carboxy oder Halogen; C, g-Cycloalkyl; C1-^-AIkOXy; C1-^-
Alkylthio; Amino; C^^-Alkylamino; Di-(C1 _^-alkyl)-amino;
Halogen; C1 _^-Alkanoylamino; C^^-Alkanoyloxy;
0
Carboxy; -C-OC1_^-Alkyl» Hydroxy; Amidino; Guanidino,
Carboxy; -C-OC1_^-Alkyl» Hydroxy; Amidino; Guanidino,
μ 24 067 . · ty 3312533
Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch
eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxyl-, Trif luormethyl-, CL^-Alkyl- oder C1 λ -Alkoxy gruppen.;
und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, in denen das Hetero atom oder die Heteroatome der heterocyclischen Reste
ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff-
oder Schwefelatomen und die Alkylgruppe des Heteroaralkylrestes 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
und .
15
-N_R
II' J-
N-R · N N-R
worin R für C1, ^-Alkyl oder Phenyl steht, wobei gegebenenfalls
die Reste an einem Kohlenstoffatom durch einen Substituenten substituiert sind, der ausgewählt
ist unter C^^-Alkyl; C^^-Alkyl, substituiert durch
Λ ♦* ' "Iff ^» T '
MZ4 067 / 3312533
Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; C, g-Cycloalkyl;
C1 _^-Alkylthioj Amino, C^^-Alkylamino; (
alkyl)-amino; Halogen; C. λ-Alkanoylamino; C
Il
kanoyloxy; Carboxy; -C-OC. λ-Alkyl; Hydroxy; Amidino;
Guanidino, Trifluormethyl; Phenyl, Phenyl, substituiert
durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, C1-Zf-Alkyl- oder C1-^-
Alkoxygruppen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, in
denen das Heteroatom oder die Heteroatome der heterocyclischen Reste ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauer-
15- -stoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Al.-kylgruppe
des Heteroaralkylrestes 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
Darunter sind, die jenigen Verbindungen bevorzugt, in
r-\
denen A für -CHCH2-, -/ ) oder -(CH2)n- steht,
CH ^—
worin η für 2, 3 oder 4 steht. Am bevorzugtesten sind
diejenigen Verbindungen, in denen A -CH2CH2-,
-CH2CH2CH2-, -CHCH2- oder -Λ \ bedeutet, und worin
3
entweder HOCH2
entweder HOCH2
(a) R1 und R8 zusammen für \ C- stehen
.
oder
oder
If Ί>
*
M 24 067 Μ
O A
(b) R ein Wasserstoffatorn bedeutet und R
für ein Wasserstoffatom, CH5CH2I
CH3 CH3 OH OH
^CH- , ^C- oder CH^CH- steht.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, in
8 1
denen R ein Wasserstoff atom bedeutet und R für
0H
CH-tCH- steht, wobei wiederum die Verbindungen mit der
CH-tCH- steht, wobei wiederum die Verbindungen mit der
absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R bevorzugt sind. 15
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt Verbindungen der For-
Θ v-N
mel I1 worin N ) einen Rest der Formel
mel I1 worin N ) einen Rest der Formel
5 6 7
bedeutet, worin R , R und R' unabhängig voneinander
bedeutet, worin R , R und R' unabhängig voneinander
25 · ausgewählt sind unter einem Wasserstoff atom, C., ^- ·
Alkyl, C^^-Alkoxy, C^^-Alkyl, substituiert durch,
eine Hydroxygruppe, C, ^-Alkylthio, Amino, Carboxy ·
und Carbamoyl. Darunter sind diejenigen Verbindungen
bevorzugt, worin A -CHCH2-, -/ \ oder -(cH2)n-
CH3
491
" m " * ^^·
bedeutet, worin η für 2, 3 oder 4 steht. Am bevorzugtesten
sind die Verbindungen, in denen A -CH2CH2-
-CH2CH2CH2-, -CHCH2- oder -/ \ bedeutet und worin
entweder HOCH5
(a) R' und R zusammen für J^ C= stehen
CH 3 oder
(b) R ein Wasserstoff atom bedeutet und R1 ein
CH3 CH3^OW OH
Wasserstoffatom, CH3CH2-, CH-, C- oder CH3CH-
bedeutet.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin R OH ein Wasserstoff atom bedeutet und R1 für CH3CH- steht,
wobei wiederum die Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S1 8R bevorzugt sind.
Eine weitere, bevorzugte Ausführungsform umfaßt die
Θ ,T-V
Verbindungen der Formel I, worin N J einen Rest
der Formel 30
35
m
H>
eg 7
bedeutet, worin R , R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom, C1 ^- Alkyl, Ca_λ-Alkoxy, durch eine Hydroxygruppe substituiertes C, ^-Alkyl, C1_^-Alkylthio und Amino. Darunter sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, worin A
bedeutet, worin R , R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom, C1 ^- Alkyl, Ca_λ-Alkoxy, durch eine Hydroxygruppe substituiertes C, ^-Alkyl, C1_^-Alkylthio und Amino. Darunter sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, worin A
-CHCH^, -/\ oder -(CH2)- bedeutet, wobei η für 2,
CH3 >-*
3 oder 4 steht. Am bevorzugtesten sind die Verbindungen, worin A -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CHCH2-oder -/ \
is CH3 y—'
bedeutet und worin entweder HOCH2
(a) R und R zusammen für ^ C= stehen
oder
CH3
ο Α
nr. (b) R ein Wasserstoff atom bedeutet und R ein
Jü CH, _ CH, OH
Wasserstoffatom, CH-j-CHo-, ^ CH-, 7" c" oder
OH -5^ CH3 CH3^
CH,CH- bedeutet.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin R . . OH
ein Wasserstoffatom bedeutet und R für CH,CH- steht,
wobei wiederum die Verbindungen mit .der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R bevorzugt sind.
30 Eine weitere, bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfaßt die Verbindungen der Formel I, worin
μ 24 067 fr 3312533
N ) einen Rest der Formel
5
5
- "SCH
bedeutet. Darunter sind diejenigen Verbindungen bevorzugt,
worin A -CHCH2-> -{ \ oder -(CHg)- bedeutet,
CH- >-^
worin η für 2, 3 oder 4 steht. Am bevorzugtesten sind die Verbindungen, worin A für -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
-O
-CHCHp" oder —< >
steht und worin entweder CH3
HOCH2
(a) R und R zusammen für ^*^~ s^e^en
CH3 stehen oder
(b) R ein Wasser stoff atom bedeutet und R ein
CH, CH, OH OH
25. Wasserstoff atom, CH3CH2-, ^CH-, ' C- pder CH3CH-bedeutet.
CH3 CH3
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, in denen R
. ■■■—"■ ■ _ OH
ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 für CH3CH- ' . .
'steht, wobei wiederum die Verbindungen mit der absoluten
Konfiguration 5R> 6S, 8R bevorzugt sind.
f *
ν » ir w
ή49
Eine weitere, bevorzugte Ausführungsform der Erfindung
umfaßt die Verbindungen der Formel I, worin
N ) einen Pyridiniumrest bedeutet. Darunter sind
diejenigen Verbindungen bevorzugt, indenen A -CHCHo-
5 d.
-( ) oder -(CH2) - bedeutet, wobei η für 2, 3 oder
4 steht. Am bevorzugtesten sind die Verbindungen, in denen A -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CHCH2- oder
/—\ 3
\ ) bedeutet und worin entweder
HOCH9
1 8
(a) R und R zusammen für C= stehen
(a) R und R zusammen für C= stehen
oder
(b) R ein Wasserstoff atom bedeutet und R ein
CH3 CH3 OH OH
Wasserstoff atom, CH3CH2-, ^CH- Ό- oder CH3CH-
CH3 CH^""
bedeutet.
Besonders bevorzugt sind.die Verbindungen, worin R ein
-OH-Wasserstoffatom bedeutet und R für CH^CH- steht, wobei
wiederum die Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R bevorzugt sind.
Die bevorzugtesten Ausführungsformen der-Erfindung sind die Verbindungen der Formel
OH
i '
M 24 067
ftf
-4Ϊ
worin
-A-N J fi
(1) -CH2CH2 WN
(3) -CH2CH2 0N^ y
X2^2
3
.CH.
.CH.
-CH2CH2^N
f\
,OH
(9)
(11)
-CH2CH2
rt
OCH.
(4)
(6)
(8)
(10) CH
-CH2CH2^N
SCH-
-CHCH,
2
2
(12)
R-od. S-Diastereoisomere
(13)
(15)
(15)
(14)
-CH2CH2 WN
-CH2CH2
oder
,.R,R- oder S,S-Diastereoisomere an den beiden asymmetrischen
Kohlenstoffatomen des Cyclohexylrings
35 steht, und R^ ein Wasserstoff atom, eine anionische
M 24 067
41Ζ
Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe
bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn
2
R für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht, auch ein Gegenion vorhanden ist, und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
R für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht, auch ein Gegenion vorhanden ist, und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
Die Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel I werden unter Verwendung von Ausgangsmaterialien der
allgemeinen Formel III
COOR
III
>1
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen be-
21 ■
sitzen und R eine übliche, leicht abspaltbare Carboxy
1-Schutzgruppe bedeutet, hergestellt. Verbindungen
der Formel III sind beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung 38 869 (Verbindung 7) beschrieben und
können gemäß den darin beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I,- ausgehend von Verbindungen der Formel III,
kann durch folgendes Reaktionsschema erläutert werden:
M 24 067
•Μ-
'COOR
III
COOR
IV
M 24 067
R8 H
_1
O^
R8 H
N-
-•VI
R8 H
R1-
I.
II
5-A-OH .2'
-COOR
τ ι
.S-A-OSO2CH3
~C00R
S-A-I
2» -COOR
Ag X
1
R8 H
N-
RJ
I' ,8 ς
__N
8O -gegebenenfalls Deblockierung
XOOR
.S-A-v
--COOR
M 24 067 1
Das Ausgangsmaterial III wird beispielsweise in einem
inerten, organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, mit etwa
einer äquimolaren Mengen Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base, wie Diisopropyläthylamin, Triäthylamin,
4-Dimethylaminopyridin oder dergl., zu dem Zwischenprodukt IV umgesetzt. Die Acylierung
zur Einführung der Diphenylphosphoryloxy-Abgangsgruppe in 2-Stellung des Zwischenproduktes III wird
vorteilhafterweise bei einer Temperatur von etwa -20 bis +400C, am bevorzugtesten bei etwa O0C, durchgeführt.
Falls gewünscht, kann das Zwischenprodukt IV - isoliert werden, bequemerweise jedoch wird es in der
nächsten Stufe ohne Isolierung oder Reinigung eingesetzt.
Das Zwischenprodukt IV wird anschließend durch eine übliche -Substitutionsreaktion in das Zwischenprodukt
V überführt. Demnach kann das Zwischenprodukt IV mit etwa einer äquimolaren Menge eines Mercaptan-Reagens
der Formel
. · ; HS-A-OH
worin A für gegebenenfalls durch eine oder mehrere C, e^-Alky!gruppen substituiertes Cyclopentylen, Cyclohexylen
oder C2_g-Alkyien steht, in-einem inerten,
organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, und in Gegenwart
einer Base, wie Diisopropyläthylamin, Triäthylamin, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder
4-D±methylaminopyridin, umgesetzt werden. Die Tempera-
35
M 24 067 32 oo IZ
tür bei dieser Reaktion ist nicht entscheidend, vorteilhafterweise
arbeitet man jedoch in einem Temperaturbereich von etwa -40 bis 25°C. Am bequemsten wird
die Reaktion unter Kühlen, z.B. bei etwa O0C, durchgeführt
.
Das Zwischenprodukt V wird anschließend mit Methansulf οnylchlorid oder einem funktionellen, acylierenden
Äquivalent davon, wie Methansulfonsäureanhydrid, in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in
Gegenwart einer Base acyliert, um die Methansulfonyloxy-Abgangsgruppe
des Zwischenproduktes VI einzuführen. Die Acylierung erfolgt in einem inerten, organischen
Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, und in
Gegenwart einer geeigneten Base, wie Diisopropyl-
20 äthylamin, Triäthylamin, 4-Dimethylaminopyridin und
dergl.. Die Reaktion kann in einem breiten Temperaturbereich,
z. B. -40° bis +400C, durchgeführt werden,
es ist jedoch am vorteilhaftesten, unter Kühlen (beispielsweise auf etwa -30 bis. -400C) zu arbeiten.
Das Zwischenprodukt VI wird anschließend einer Substitutionsreaktion
unterzogen, um das Zwischenprodukt II mit einem Jodatom als Abgangsgruppe zu schaffen. Es
' hat sich herausgestellt, daß diese Gruppe die Herstellung von Carbapenem-Endprodukten der Formel I- besonders
erleichtert. "Die Zwischenprodukte der Formel II stellen daher eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung
dar.
μ 24 067 £' 331253S
Der Austausch der Methansulfonyloxy-Abgangsgruppe erfolgt
durch Umsetzung des Zwischenproduktes VI
mit einem Jodidionen liefernden Mittel in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie
Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Jede Verbindung, die in dem verwendeten Lösungsmittel zu
Jodidionen ionisiert, kann verwendet werden, z.B.
ein Alkalimetalljodid, wie NaJ oder KJ. Die Temperatur
der Substitutionsreaktion ist nicht entscheidend,
Raumtemperatur oder Temperaturen oberhalb Raumtemperatur sind jedoch am vorteilhaftesten, um eine vollständige
Umsetzung innerhalb einer angemessenen Zeit zu erreichen. Das Jodidionen liefernde Mittel kommt in
einer solchen Menge zum Einsatz, daß etwa ein Äquivalent oder ein Überschuß an Jodidionen, bezogen auf
das Zwischenprodukt VI, besteht.
Die Herstellung der Carbapenem-Derivate der Formel I
erfolgt anhand einer nucleophilen Substitution der Jod-Abgangs gruppe des Zwischenproduktes II durch das
gewünschte, Stickstoff enthaltende, heteroaromatische
Nucleophil N ) . Das Zwischenprodukt II wird mit wenigstens
einem Äquivalent, vorzugsweise einem Überschuß, des gewünschten Heteroaryl-Reagens in einem inerten,
organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Silberionen zur Umsetzung gebracht. Geeignete, inertü",
.organische. Lösungsmittel sind beispielsweise" Tetra-r"
hydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Diglyme, Dimeth-
Hf 331
M 24 067 54
oxyäthan und dergl.. Jede Silberverbindung, die im
5 wesentlichen im Lösungsmittel zu Silberionen und
einem inerten Anion ionisiert, z.B. AgClO^, kann als
Silberionen lieferndes Mittel verwendet werden. Im allgemeinen ist es bevorzugt, etwa eine äquivalente
Menge (bezogen auf das Zwischenprodukt II) an Silberionen zur Erleichterung der Austauschreaktion zu verwenden.
Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereiches, z.B. von etwa -25 bis etwa +25°C,
erfolgen, sie erfolgt jedoch am bevorzugtesten bei etwa O0C. Das Zwischenprodukt I1 weist ein Gegenanion
auf (das von dem verwendeten Silbersalz stammt), das an dieser Stelle durch ein anderes Gegenanion,
z.B. ein pharmazeutisch verträgliches, anhand herkömmlicher Verfahren substituiert werden kann. Alternativ
kann das Gegenion anschließend während der De-
20 blockierung entfernt werden.
Die Deblockierungsstufe zur Entfernung der Carboxyl-
2'
Schutzgruppe R des Zwischenproduktes I1 erfolgt mit
• Hilfe üblicher Verfahren, wie Solvolyse, chemischer Reduktion oder' Hydrierung. Bei Verwendung einer ·
Schutzgruppe, wie p-Nitrobenzyl, Benzyl, Benzhydryl
oder 2-Naphthylmethyl, welche durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann, kann das Zwischenprodukt
I1 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie
Dioxan-Wasser-Äthanol, Tetrahydrofuran-wäßrigem Dikaliumhydrogenphosphat-Isopropanol
oder dergl., unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 Atmosphären in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Palladium-auf-
Aktivkohle, Palladiumhydroxid, Platinoxid oder dergl.,
bei einer Temperatur von 0 bis 500C ungefähr 0,24
2'
bis 4 Stunden behandelt werden. Wenn R eine Gruppe, wie o-Nitrobenzyl, darstellt, kann die Deblockierung
auch mit Hilfe einer Photolyse erfolgen. Schutzgruppen, wie 2,2,2-Trichloräthyl, können anhand einer
milden Zinkreduktion entfernt werden. Die Allyl-Schutzgruppe
kann durch einen Katalysator, bestehend aus einer Mischung einer Palladiumverbindung und
Triphenylphosphin, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diäthylather oder Methylenchlorid,
entfernt werden. In ähnlicher Weise können andere, übliche Carboxyl-Schutzgruppen anhand dem
Fachmann bekannter Verfahren entfernt werden. Wie bereits oben erwähnt, können die Verbindungen der For-
ό ι
mel I', in denen R einen physiologisch hydrolysierbaren Ester, wie einen Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl-, Pivaloyloxymethyl-, Methoxymethylester usw., bedeutet, direkt ohne Deblockierung verabreicht werden s da derartige Ester unter physiologischen Bedingungen in vivo hydrolysiert werden. . · Das oben beschriebene Verfahren ist geeignet zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen."
mel I', in denen R einen physiologisch hydrolysierbaren Ester, wie einen Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl-, Pivaloyloxymethyl-, Methoxymethylester usw., bedeutet, direkt ohne Deblockierung verabreicht werden s da derartige Ester unter physiologischen Bedingungen in vivo hydrolysiert werden. . · Das oben beschriebene Verfahren ist geeignet zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen."
Zusätzlich wurde ein neues Verfahren geschaffen, das zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
verwendet werden kann, worin der Substituent A-für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder
R10·· R12
.C C
.C C
R11 ή13
M 24 067 &
ΊΩΊΊ1Ρ 1^
in der R , R* ', R1* und R1-* jeweils unabhängig von-5
einander ein Wasserstoffatorn oder C.. ^-Alkyl bedeuten,
steht. Dieses Verfahren, das in einer am gleichen Tag wie die vorliegende Anmeldung eingereichten
US-Patentanmeldung beschrieben ist, ist zur Herstellung obiger Verbindungsklassen bevorzugt.
10
10
Das Alternativverfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin A für Cyclopentylen,
Cyclohexylen oder
R10 R12
t I
-C C-
R11 ή13
steht, in der R10, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom oder C1 a-Alkyl
bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV
1 8
worin R und R die für die Verbindungen der For-
worin R und R die für die Verbindungen der For-
2' mel I angegebenen Bedeutungen besitzt und R eine
übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, mit einer Thiolverbindung der allgemeinen
Formel VII
-O
HS-A
. 'χθ
VII
worin A und N J die für die Verbindungen der For-
worin A und N J die für die Verbindungen der For-
rael I angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Gegenanion
ist, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base umsetzt, wobei man eine Carbapenem-Verbindung
der allgemeinen Formel I1
R8 H
-A—N COORZ
worin R1, R8, R2', A, N j und Χθ die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, erhält und, falls ge-
21
wünscht, die Carboxyl-Schutzgruppe R entfernt, wobei
man die entsprechende, deblockierte Verbindung .25 der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon erhält.
Das bei diesem Alternatiwerfahren verwendete Zwir schenprodukt iv kann gemäß dem oben beschriebenen, .
allgemeinen Syntheseverfahren hergestellt werden. Im
allgemeinen wird das Zwischenprodukt IV in situ aus dem Zwischenprodukt III hergestellt und ohne Isolierung
oder Reinigung weiterverarbeitet. ' ·
In diesem Alternativverfahren wird das Carbapenem-Zwischenprodukt IV mit einem quaternären Aminthiol
der allgemeinen Formel VII
HS-A
-Ο
Χθ
VII R10 R12
ι ι worin A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder -C —— C-
R11 R1?
steht, in der R10, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom oder C, ^-Alkyl
Ib bedeuten, X ein Gegenanion einer starken Säure, wie
Cl", Br", CH5SO3", CF5SO3" oder CH3-Z^S-SO3" bedeu-
tet und N j die oben angegebenen Bedeutungen be-
sitzt, zur Reaktion gebracht. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Acetonitril-Wasser,
Acetonitril-Dimethy!formamid oder
Aceton, in-Gegenwart einer Base. Die Art der Base ist
nicht entscheidend. Die besten Ergebnisse wurden jedoch bei Verwendung einer nicht-nucleophilen, tertiären
Aminbase, wie Diisopropyläthylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en,
1,5-Diazabicyclo[4.3.Ö]non-5-en oder einem Tri-(C1f_^)-alkylamin, wie Triäthylamin,
Tributylamin oder Tripropylamin, erhalten. Die Reaktion des Zwischenproduktes IV mit dem Thiol VII
kann innerhalb eines breiten Temperaturbereiches, z.B. -150C bis zu Raumtemperatur, erfolgen, vorzugsweise führt
μ 24 067 >9 3312533
man die Reaktion jedoch bei einer Temperatur im Bereich
von etwa -15 bis +150C, am bevorzugtesten bei etwa O0C, durch.
Das durch die Reaktion des quaternären' Aminthiols VII mit dem Zwischenprodukt IV hergestellte Carbapenem-Produkt
hat ein Gegenanion [d.h. (CgELO)2PO2 , Cl
oder das Anion im Zusammenhang mit dem quaternären Thiol-J, das an dieser Stelle durch ein anderes Gegenanion,
beispielsweise ein pharmazeutisch verträgliches, anhand üblicher Verfahren substituiert werden
kann. Alternativ kann das Gegenanion während des anschließenden Deblockierungsschrittes entfernt werden.
Wenn die quaternisierte Carbapenem-Verbindung und das Gegenanion ein unlösliches Produkt bilden, kann das
Produkt bei der Herstellung auskristallisieren und abfiltriert werden.
Im Anschluß an die Bildung des gewünschten Carbapenem-Produktes
gemäß dem oben beschriebenen Reaktions-
2'
schritt kann die Carboxyl-Schutzgruppe R der Verbin-■ dung I' gegebenenfalls anhand obiger in Zusammenhang mit
dem allgemeinen Syntheseverfahren beschriebenen Verfahren entfernt werden.
Die Thiol-Zwischenprodukte der Formel VII können durch
Umsetzung eines Sulfids der Formel
M 24 067 ÖÖ
10 oder
VIIIc
15. worin R10, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom oder C1^-Alkyl bedeuten, mit einem heteroatomatisehen Amin (wie
oben definiert) der Formel ·
20 N
und einer starken Säure hergestellt werden. Die Reaktion kann mit oder ohne einem inerten, organischen
Lösungsmittel erfolgen, wobei das Lösungsmittel vor-
25' zugsweise ein nichtpolares, organisches Lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, Benzol, Xylol, Toluol oder dergl., ist. Wenn das Amin und die Sulfide flüssig sind oder
wenn ein festes Amin in einem flüssigen Sulfid löslich
ist, erfolgt die Reaktion vorzugsweise ohne zusätzli-
30 ches Lösungsmittel.
Die in obiger Reaktion zur Anwendung kommende, starke Säure ist nicht entscheidend. Derartige Säuren können
beispielsweise starke, anorganische oder, organische 35
Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Trifluormethansulfonsäure
usw., sein.
Die Herstellung des quaternären Aminthiol-Zwischenproduktes
VIl kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis etwa 1000C erfolgen. Bevorzugte Temperaturen
liegen im allgemeinen im Bereich von etwa 50 bis 700C.
Yorzugsweise verwendet man ungefähr äquimolare Mengen
IG an Sulfid-Reagens und Säure, wohingegen das aromatische
Amin im Überschuß, z.B. in einer Menge von 2 bis 3 Mol Amin/Mol Sulfid oder Säure, zur Anwendung kommt.
Das quaternäre Aminthiol-Zwischenprodükt besitzt ein
Jjegenanion, das auf die verwendete Säure zurückzuführen
ist. Zur Verwendung in der anschließenden Reaktion mit dem Carbapenem-Zwischenprodukt IV ist es selbstverständlich
möglich, das Anion an dieser Stelle durch ein- anderes Gegenanion anhand üblicher Verfahren zu
ersetzen. .
Es ist klar, daß, wenn die Substituenten R und/oder R
oder das an den Substituenten A gebundene,heteroaromatische
Nucleophil eine funktioneile Gruppe enthalten, welche in der beabsichtigen Reaktionsfolge stören
könnte, eine derartige Gruppe durch übliche Schutzgruppen geschützt und anschließend deblockiert werden
kann, um die gewünschte, funktionelle Gruppe wiederher-
M 24 067 62 °J
zustellen. Geeignete Schutzgruppen und Verfahren zur Einführung und Entfernung derartiger Gruppen sind
dem Fachmann bekannt.
Bei Verbindungen der Formel I mit einem Cycloalkylen- oder verzweigten Alkylen A-Substituenten können ein
oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome vorliegen,
die zur Bildung von Diastereoisomeren führen. Die Erfindung umfaßt die Mischung derartiger Diastereoisomeren
ebenso wie die speziellen, gereinigten Diastereoisomeren.
Wie bei anderen ß-Lactam-Antibiotika der Fall, -können
die Verbindungen der allgemeinen Formel I anhand bekannter Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Salze
überführt werden, welche für die Zwecke der Erfindung
20 ιη wesentlichen den nicht-salzartigen Verbindungen
entsprechen. Beispielsweise kann man eine Verbindung
der Formel I, in der R eine anionische Ladung bedeutet, in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel lösen
und anschließend ein Äquivalent einer pharmazeutisch verträglichen-Säure zugeben. Das gewünschte Säureadditionssalz
kann anhand üblicher Verfahren, z.B. Ausfällen mit Lösungsmitteln, Lyophilisierung usw., gewonnen
werden. Wenn weitere basische oder saure funktionelle Gruppen in den Verbindungen der Formel I vorliegen,
können pharmazeutisch verträgliche Basen- und Säureadditionssalze in ähnlicher Weise anhand bekannter
Verfahren hergestellt werden.
4^ <^ q -j ^ r ο ο
M 24 067 Ä5 °° 1^300
Die Verbindungen der Formel I* in denen R ein Wasserstoffatom
oder eine anionische Ladung bedeutet, oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze können anhand
üblicher Verfahren auch in die entsprechenden Verbindungen überführt werden, in denen R eine physiologisch
hydrolysierbare Estergruppe bedeutet. Eine Verbindung
der Formel I, in der R2 eine übliche Carboxyl-Schutzgruppe
bedeutet, kann auch in eine ent-
2
sprechende Verbindung, in der R ein Wasserstoff atom,
sprechende Verbindung, in der R ein Wasserstoff atom,
eine anionische Ladung oder eine physiologisch verträgliche Estergruppe bedeutet, oder ein pharmazeu-Ib
tisch verträgliches Salz davon überführt werden.
Die Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel I, in
der R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung
oder eine physiologisch hydrolysierbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, oder deren pharmazeutisch verträglichen
Salze sind starke Antibiotika, die gegen verschiedene grampositive und gramnegative Bakterien
wirksam sind. Sie können beispielsweise als Zusätze zu Tierfutter zur Förderung des Wachstums, als Schutz-
.25" mittel in Nahrungsmitteln, als Bakterizide bei industriellen
Anwendungsgebieten, z.B. in Anstrichmitteln auf Wasser-Basis und im Weißwasser (white water)
von Papierfabriken, zur Inhibierung des Wachstums schädlicher Bakterien und als Desinfektionsmittel zuiti
Abtöten und zur Inhibierung. des Wachstums schädlicher Bakterien auf medizinischen oder zahnärztlichen
Geräten verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch insbesondere zur Behandlung von
Infektionserkrankungen bei Mensch und Tier, die durch
grampositive oder gramnegative Bakterien verursacht sind, brauchbar.
Die erfindungsgemäßen, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen
können allein oder in Form von pharmazeutischen Mitteln, welche neben dem Carbapenem-Wirkstoff
einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten, zur Anwendung kommen.
Die Verbindungen können auf verschiedene Weise verabreicht werden. Von besonderem Interesse sind: orale,
topische oder parenterale (intravenöse oder intramuskuläre Injektion) Verabreichung. Die pharmazeutischen
Mittel können in fester Form, wie Kapseln, Tabletten, Pulver, usw., oder in flüssiger Form, wie
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
-Mittel zur Injektion, die die bevorzugte Art der Verabreichung,
darstellen, können in Dosiseinheitsform in Ampullen oder in Mehrfachdosierungs-Behältern hergestellt
werden und können Mittel zur Formulierung, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und Dispersionsr
mittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Mittel können in anwendungsbereiter Form oder in Form eines Pulvers
zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, wie sterilem Wasser, zum Zeitpunkt der Anwendung vorliegen.
Die zu verabreichende Dosis hängt in großem Maß von der zur Anwendung kommenden Verbindung,- der Formulierung;
der Art der Verabreichung, der Art und dem Zustand des Patienten und der zu bekämpfenden Stellen
M 24 067
und der zu bekämpfenden Organismen ab. Die Auswahl einer geeigneten, bevorzugten Dosierung und der Art
der Verabreichung ist deshalb dem Arzt überlassen. Im allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen
parenteral oder oral, Jedoch an Säugetiere, einschließlich des Menschen, in einer Menge von etwa
5 bis 200 mg/kg/Tag verabreicht werden. Die Verabreichung erfolgt im allgemeinen in unterteilten Dosen,
z.B. 3 bis 4 Mal pro Tag.
Zur Erläuterung des breiten, antibakteriellcn
Wirkungsspektrums der erfindungsgemäßen Carbapeneme in vitro und in vivo und der niedrigen Toxizität
der erfindungsgemäßen Verbindungen dienen die nachfolgend zusammengestellten, biologischen Daten
auf der Grundlage der gegenwärtig bevorzugten, erfindungsgemäßen Carbapenem-Verbindungen.
Eine Probe einer Carbapenem-Verbindung ergab, nachdem
man sie in Wasser gelöst und mit Nährbrühe verdünnt hatte·, nach Inkubation über Nacht bei 370C durch Röhrenverdünnung
folgende minimale Hemmkonzentrationen (MIC) in mcg/ml gegenüber den angegebenen Mikroorganismen.
Als Vergleichsverbindung verwendet man N-Formimidoyl-thienamycin.
' ·
M 24 067
In vitro-antibakterielle Aktivität des Carbapenem-5 Derivats des Beispiels 1
MIC (mcg/ml)
Organismus Neue Verbindung
N-Formimidoyl
thienamycin
thienamycin
S. pneuinoniae S. pyogenes
'S. aureus S. aureus
+ 50% Serum S. aureus (Pen-res.) S. aureus
(Meth-res.) S. faecalis
E. coli (10~4 dil.) Ξ. coli
(IO"3)
E. coli
E. coli
(io"2)
E. coli (IO"4)
| A-9585 | 0.002 |
| A-9604 | 0.008 |
| A-9537 | 0.008 |
| A-9537 | 0.03 |
| A-9606 | 0.016 |
| A15097 | 4 |
| A20688 | 0.5 |
| A15119 | 0.03 |
| A15119 | 0.06 |
| A15119 | 0.06 |
| A20341-1 | 0.03 |
0.004 0.001 0.004
0.016 0.008
0.5
0.5
0.5
0.016 0.03 0.06 0.03
* Λ Β » Λ
· Λ
ϊ .·
ί S
μ 24 067 6? 3312533
Fortsetzung E. coli
5 (10~3) A20341-1 0.06 0.03
0.13 0.13 0.06
10 P. mirabilis A-9900 0.13 . 0.06
0.03 0.13 0.25 0.03
| E | . coli | A20341-1 | 0.06 |
| ( Ξ |
ίο"3) . coli |
A20341-1 A-9664 |
0.13
0.13 |
| . ( K |
ΙΟ"2) . pneumoniae |
A2 0 46.8 | 0.25 |
| K | . Dneumoniae | A-9900 | 0.13 |
| P | . mirabilis | A21559 | 0.03 |
| P | . vulgaris | A15153 | 0.13 |
| P | . niorganii | A22424 | 0.5 |
| P | . rettgeri | A20019 | 0.06 |
| S | . marcescens | A-9569 | .0.25 |
| ε | . cloacae | A-9656 | • 0.13 |
| . cloacae | A-9 843A | 2 | |
| "P. aeruginosa | A21213 | 0.13 | |
| P, | A-9 833 | 8 | |
| . aeruainosa | A20178 | 8 | |
| H. influenzae | A21518 | 8 | |
| H, | A21522 | 8 | |
| H-. | A22862 | 0.25 | |
| H. | A22053 | • 0.25 | |
| B. | A22696 | .0.5 | |
| B. | A22863 | 0.25 | |
| B, | |||
| B. | |||
| . influenzae | |||
| . influenzae | |||
| . influenzae | |||
| . fracjilis | |||
| . fragilis | |||
| . fragilis ' | |||
| . fraailis | |||
0.06 ι · 0.25 16
20 32 .
32 0.016
■0.13
30 In vivo-Aktivität
Die therapeutischen in vivo-Wirksamkeiten der Verbindung
des Beispiels 1 und von N-Formirnidoyl-thienamycin nach intramuskulärer Verabreichung an Mäuse, die experimentell
mit verschiedenen Organismen infiziert
35 · ' ·
nil
M 24
wurden, sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Die Ergebnisse werden durch den PDc0-Wert
(Dosis in mg/kg, die erforderlich ist, um 50%
der infizierten Mäuse zu schützen) angegeben.
CJi
ω ο
σι
cn
Schutzeffekt bei intramuskulär behandelten, infizierten Mäusen
| Organismus | A-9606 | Challenge (Zahl d. · Organismen) |
PD50/Behandlung (mg/kg) | N-Fo rmimidoyl- thienamycin |
|
| aureüs | Λ15119 | . Ix 10* | Verbindung des Beispiels 1 |
0.07* | |
| S. | coli | A-9664 | 6 χ 106 | 0.11 | 2.2* |
| E. | pneumoniae | Ä-9569 | 7 χ 106 | . - · | 2.4* |
| K. | cloacae | A-9900 | 4 χ 106 | 7.7* | - |
| E. | mirabilis | Λ21559 | 4 χ 106 | 0.4 | 3*/15* |
| P. | vulqaris | A15167-2 | 4 χ 105 | 19 | - |
| P. | rettgeri | A15149 | 3 χ 107. | 2.5 | 6.9 |
| P. | morganii | A20335 | 7 χ 105 | 5.7 | |
| M. | marcescens | A-9843a | • 9 χ 106 | 4.4 | - |
| S. | aeruginosa | A20481 | 3 χ 104 | 3.3 | 0.5* |
| P. | aeruginosa | Λ20599 | 3 χ 104 | 0.8* | 0.4 |
| P. | aeruginosa | 9.x 104 | 0.8 | - | |
| P. | 3 | ||||
historische Daten
Behandlungsweise: Die Mäuse wurden i.m. mit den Arzneimitteln O und 2 h (A21559,
■ . . A15167-2, A99OO, A9843a, A20481, A2O599) or 1 und 3,5 h (alle
ürigen) nach der Infizierung behandelt; für jeden Test wurden
5 Mäuse verwendet.
M 24 067 JQ OO JZOOO
Toxizität
Die Toxizität der Verbindung des Beispiels 1 nach intracranialer Verabreichung an Mäuse wurde bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt .
Toxizität nach intracranialer Verabreichung an Mäuse
Verbindung ^50 Höchste Dosis (mg/kg)
/"mfr/ΐτοΛ ohne klinische Anzei-Img/Kg; cnen von Toxizität
Verb.d.Beisp. 1 > 40 > 40
N-Formimidoyllb thienamycin 32 . ~5
Mittel aus 25 Mäuse/Verbindung
Blutspiegelwerte bei Mäusen nach intramuskulärer Verabreichung
Die Blutspiegelwerte und die Halbwertszeiten der Verbindung des Beispiels 1 nach intramuskulärer Verabreichung
von 20 mg/kg bei Mäusen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
W 25
30
35
| ω CJl |
co O |
bo CJI |
bO l·-* O CJl Blutspiegel (/Ug/ml) |
O | ++AUC (/Ug. |
CJI | S ro |
| Verbindung | 10 20 Minuten nach |
30 45 60 90 der Verabreichung |
+tl/2 (min) |
h/ml) | 4 067 | ||
Verb.d.Beisp.1 15,5 11,6 6,5 1,9 0,7 < 0,6 9 6,4 ·
N-Formimidoyl-
thienamycin 12,6 9,9 7,3 2,6 0,7 <0,3 9 6
Die Verbindungen wurden in 0,1 M Phosphatpuffer von pH 7 solubilisiert.
Die Werte stammen aus einem einzelnen Test; 4 Mäuse wurden pro Verbindung verwendet.
ti/2 bedeutet die Halbwertszeit in min
AUC- bedeutet die Fläche unter der Kurve
AUC- bedeutet die Fläche unter der Kurve
β V · · ι • · « ν *
M 24 067 5*2 ο ο 1 2 5 3
Die Menge der Verbindung des Beispiels 1 im Urin nach intramuskulärer Verabreichung (20 mg/kg) an Mäuse ist
in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Menge im Urin nach intramuskulärer Verabreichung von 20 mg/kg an Mäuse
Wiedergefundene Dosismenge in Prozent 0-3 3-6 6-24 0-24
Verbindung Stunden nach der Verabreichung Verb.d.Beisp.1 23,3 0,5 0,4 24,2 + 5,3
N-Formimidoylthienamycin 12,1 0,1 <0,1 12,2 + 3,6
Die Verbindungen wurden in 0,1 M Phosphatpuffer von pH 7 solubilisiert. Die Werte stammen aus einem einzelnen
Test; 4 Mäuse wurden pro Verbindung verwendet.
20 Weitere biologische Daten In vitro-Aktivität
Proben der unten angegebenen Carbapenem-Verbindungen (mit der Nummer des Beispiels bezeichnet) ergaben,
nachdem man sie in Wasser gelöst und mit Nährbrühe ^-. 25 verdünnt hatte, nach Inkubation über Nacht bei 370C
durch Reihenverdünnung folgende minimale Hemmkonzentrationen (MIC) in mcg/ml gegenüber den angegebenen
Mikroorganismen. Als Vergleichsverbindung verwendete . man N-Formimidoyl-thienamycin, das in der folgenden
Tabelle als MK 0787 bezeichnet wird.
co
ω
ο
to CJi
σι
MIC ( /ug/ml)
Organismus
Verbindung (Beispiel Nr.)
7 8 MK 0787
7 8 MK 0787
N)
| S. pneunoniae | A-9585 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.002 |
| S. pyogenei | A-960I1 .. | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.002 |
| S. faecallt | A2O6S8 | 0.5 | 0.5 | 1 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| S. aureui | A-9537 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | Ο.ΟΟί |
| S. aureui(50j lerua) | A-9537 | O.O3 | 0.0έ | 0.13 | 0.03 | 0.06 | 0.016 |
| S. aureui (Pen-re») | A-9606 | 0.5 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.06 | 0.006 |
| S. aureui(Heth-re·) | A1509T | >63 | >63 | >63 | >63 | >63 | • |
| £. coll | A15119 | 0.06 | 0.06 | 0.03 | 0.03 | 0.13 | 0.016 |
| τ. coil | A203H-1 | 0.06 | 0.06 | 0.03 | 0.03 | 0.13 | 0.03° |
| X. pneunoniae | Λ-966« | 0.13 | 0.13 | 0.25 | 0.13 | 0.25 | 0.06 |
| K. pneunoniae | A20Ü68 | 0.25- | 0.25 | 0.5 | 0.13 | 0.5 | 0.13 |
| Σ. cloacae | Λ9639 | 0.25 | ' 0.25 | O..25 | O.O6 | 0.5 | 0.06 |
| Z. cloaca· | A-9656 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.13 | 0.5 | 0.06 |
| F. alrabllla | A-9900 | 0.25 | 0.13 | 0.06 | 0.03 | 0.13 | 0.06 |
| P. Tulgarl«. | Λ21559 | 0.03 | 0.06 | 0.03 | 0.03 | ■ 0.06 | 0.03 |
| M. Borcanli | A15153 | 0.25 | 0.13 | 0.0 3 | 0.03 ' | 0.03 | 0.13 |
| P. rettjeri | A22i2l< | 0.5 | 0.25 | 0.25 | 0.13 | 0.25 | 0.13 |
| S. narceicen»"" | A20019 | 0.13 | 0.13 | 0.06 | 0.03 | 0.25 | 0.03 |
| P. aerufinoia | Α-98Ί3Α . | 32 | 2 | Ii | Ii | 8 | 1 |
| P. aerugiaoia | A21213 | 2 | 0.25 | 0.5 | 1 | 0.5 | 0.25 |
| I. influenza· | A-9B33 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | 16 |
| I. Influenza· | A21518 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | 32 |
| B. frajilii | A22862 | 0.06 | O.06 | O.06 | O.06 | 0.06 | 0.016 |
| B. frasilii | A22696 | 0.25 | . 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.25 | 0.13 |
| ψ | ω | to | to | σ | MIC (/ug/ml) | 11 | I (Verb. | I | »A»; | O | |
| pn« uaoo iac | O | cn | O | (Beispiel Nr.J | 0.001 | 15 | 12 | ||||
| pyogene* | 10 | 0.001 | 0.0Oi | 0.002 | |||||||
| ω | .faecalis | Verbindung | 0.002 | 0.25 | 0.001 | 0.002 | MK 0787 | ||||
| σι | a-re ui | 9 | 0.002 | 0.00« | 2 | 0.25 | 0.002 | ||||
| tureu«(50t serum) | A-9585 | 0.002 | 0.25 | 0.03 | O.OI6 | 0.008 | 0.002 | ||||
| Organismus | aureu«(Pen-reil | A-960li | 0.001 | 0.008 | 0.008 | O.O6 | . 0.03 | 0.25 | |||
| aureu»(Meth-rei) | A20688 | 0.25 | 0.06 | ■ O.O6 | 0.016 | 0.OC2* | |||||
| S. | coil | A-9537 | 0.006 | 0.016 | 0.03 | 0.016 | |||||
| S. | coil | A-9537 | 0.016 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | O.OOli | ||||
| S. | pneuooniae | A-9606 | 0.008 | 0.03 | 0.06 | O.O3 | 0.016 | ||||
| sr | pneunoniae | AJ15097 ■ | 0.06 | 0.13 | O.O6 | 0.06 | 0.016 | ||||
| 5. | clo'aca* | A5119 | 0.03 | 0.06 | 0.06 | 0.13 · | 0.13 | 0.016 | |||
| S. | cloaca» | A20311-1 | 0.03 | 0.25 | 0.13 | 0.13 | 0.25 | 0.06 | |||
| 5. | niratili« | Ar966ii | 0.13 | 0.13 | 0.13' | 0.25 | 0.5 | 0.06 | |||
| E. | vulgari» | A20168 | 0.25 | 0.13 | 0.03 | 0.13 | O.O6 | 0.06 | |||
| ε. | norganli | A-9659 | 0.25 | 0.13 | 0.13 | 0.03 | 0.03 | 0.06 | |||
| κ. | 'rettgeri' , | A-9656 | 0.13 | O.O6 | 0.25 | 0.13 | O.O6 | 0.03 | |||
| E. | nareemcea» | A-9900 | O.O6 | 0.13 | 0.06 | 0.25 | 0.5 | 0.016 | |||
| ε. | aerufiaoi« | A21559· | O.OI6 | 0.25 | * | O.06 | O.O6 | 0.03 | |||
| ε. | aemginoia | A15153 | 0.13 | •0.13 | 1 | B | >32 | 0.06 | |||
| P. | influenza» | A22l>2l< | 0.25 | Ii | 1 | 16 | 0.03 | ||||
| P. | influeniac | A20019 | O.O6 | 1 | 1 | ||||||
| K. | fraglll« | A-98U3A | Ii | 0.06 | 0.13 | ||||||
| P. | frarllli | A21213 | 2 | • 0.13 | 0.13 | 0.06 | |||||
| S. | A-9833 | 0.13 | 0.25 | 0.25 | |||||||
| P. | A21518 | 0.25 - | 0.03 | ||||||||
| P. | A22862 | 6.Ο6 | 0.13 | ||||||||
| ■ H. | Λ22696 | 0.13 | |||||||||
| >' | |||||||||||
| S. | |||||||||||
| B. |
M 24 067
MIC (yug/ml)
Organismus
verbindung (Beispiel Nr.) (Vert». "B")
15 14 MK 0787
| S. | pneumonia« | A-9585 | O.OOl | - | 0.002 | 0.002 |
| ε. | pyogene* | A-960I4 | 0.001 | O.OOli | 0-002 | |
| ε. | fiecalil | Α2068Θ | 0.5 | 0-5 | Ol25 | |
| 5. | tureu« | A-9537 | 0.00k | O.OO8 | 0.002 | |
| S. | iurcusiSOi «erua) | A-9537 | 0.016 | O.OI6 | O.OI6 | |
| Ξ. | »ureui(Pen-re») | A-9606 | 0.016 | O.OO8 | O.OO8 | |
| S. | aureus(Meth-re* ) | AI5097 | 0.03 | O.OO8 | 0.008 | |
| ε. | coil | AI5119 | 0.008 | 0-03 | O.OI6 | |
| coil | A2031·!-! | 0.016 | 0.03 | O.OI6 | ||
| S. | pneumonl»· | A-966I. | 0.03 | O.O6 | 0.03 | |
| Σ. | pneuaoniae | ASOk68 | 0.06 | 0.13 | 0-13 | |
| &· | clomxae | A-9659 | 0.06 | 0.13 | 0.13 | |
| Ξ. | cloacae | A-9656 | 0.06 | 0.13 | O.O6 | |
| F. | BlraDllla | A-9900 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | |
| P. | ▼ulgaria | A21559 | 0.016 | 0.016 | O.OI6 | |
| S. | norE»nii | A15153 | 0.06 | 0.03 | O.O6 | |
| P. | rcttgerl | A22>i2b | 0.06 | 0.13 | 0.13 | |
| S. | narceicena | A20019 | 0.03 | 0.06 | 0.03 | |
| ?. | aeruginoaa | Α-98Ί3Α | 32 | 2 | 1 | |
| P. | aeruglnoaa | A21213 | 1 | 1 | 0.13 | |
| E. | influeniae | A-9833 | ||||
| Ξ. | Influenza« | A21S18 | ||||
| 3. | fragilia | A22862 | ||||
| 3. | fragili· | A22696 |
M 24 067
W V *
MIC (/ug/ml)
| A-9585 | Verbindung | (Beisp.Nr | . ) | 13 | MK 0787 | • | |
| Organismus | A-9604 | 16+ | 16*+ | 0.001 | 0.002 | ||
| S. pneumonia« | A20688 | 0.002 | 0.004 ■ | 0.002 | 0.002 | ||
| S. pyogene« | A-9537 | 0.004 | 0.004 | 0.5 | 0.25 | ||
| S. faecalia | A-9537 | 8 | 4 | 0.008 | 0.002 | ||
| S. eurem | A-9606 | 0.13 | 0.06 | 0.03 | 0.016 | ||
| S. aureus(50t serum) | A15097 | 0.13 | 0.06 | 0.03 | 0.008 | ||
| S. aureüs(Pen-re«) | A15119 | 0.25 | 0.13 | 0.13 | 0.008 | ||
| S. aureus{Meth-re») | A20341-1 | 0.5 | 0.25. | 0.03 | 0.016 | ||
| E. coli | A-9664 | 0.25 | 0.06 | 0.03 | 0.016 | ||
| E. coli | A20468 | 0.06· | 0.06 | 0.13 | 0.03 | ||
| X. pneumonias | A-9659 | 0.13 | 0.13 | 0.25 | 0.13 | ||
| K. pneumonia« | A-9656 | 0.5 | 0.25 | 0.25 | 0.13 | ||
| E. cloacae | A-9900 | 0.5 | 0.25 | 0.25 | 0.06 | ||
| E. cloacae | A21559 | 0.25 | 0.5 | 0.03 | 0.03 | ||
| P. jniraMli« | A15153 | 0.13 | 0.13 | 0.03 | 0.016 | ||
| P. vulgaris | A22424 | 0.13 | 0.06 | 0.13 | 0.06 | ||
| H. ioorganii | A20019 | 0.5 | 0.13 | 0.25 | 0.13 | ||
| P. rettgerl | A-9843A | 4' | 4 | 0.06 | 0.03 | ||
| S. roarcescens | A21213 | 0.25 | 0.13 | 32 | 1 | ||
| P. aeruginosa | A-9833 | 32 | 32 | 2 | 0.13 | ||
| P. aerugino»« | A2151« | 8 | 2 | ||||
| -B. infloenzae | A22862 | ||||||
| B. influenza« | A22696 | ||||||
| B. fragili« | |||||||
| B. fragiU« | |||||||
Verbindung "B"
Verbindung "A"
Verbindung "A"
In vivo-Aktivität
Die therapeutische in vivo-Wirksamkeit mehrerer er-■
findungsgemäßer Verbindungen und von N-Formimidoylthienamycin
(MK 0787) nach intramuskulärer Verabreichung an Mäuse, die experimentell mit verschiedenen
Organismen infiziert wurden, ist nachfolgend zusammengestellt. Die Ergebnisse sind durch den PD,-Q-Wert
(Dosis in mg/kg, die erforderlich ist, um 50% der infizierten
Mäuse zu schützen) ausgedrückt.
M 24 067
rf
Schutzeffekt bei intramuskulär behandelten, infizierten Mäusen
Verbin-
/Behandlung (mg/kg)
(Bsp. Nr.).
S.aureus
Ag606
Ag606
P.mirabilis A9900
P.aerugmosa A9843A A20481
| 4 | 0,4 | -22 | 5 | >5 |
| 5 | 0,5 | 22 | 0,9 | 0,8 |
| 6 | ~3 | ~16 | 0,9 | 0,6 |
| 7 | 0,6 | -22 | 0,9 | 1,4 |
| 8 | 0,8 | ~38 | 0,9 | 2,5 |
| MK 0787 | 0,07 | 9 | 0,5 | 0,4 |
Behandlungsweise:
Die Mäuse wurden i.p. mit etwa 1 χ 10°(A9606), etwa 1 χ 107 (A9900), etwa 5 x 10 (A9843) oder etwa
1 χ 10-5 (A20481) Organismen infiziert. Die Arzneimittel
wurden i.m. O und 2 h (A9606) oder 1 und 3,5 h bei den anderen Stämmen nach der Infizierung verabreicht.
Die therapeutischen.in vivo-Wirksamkeiten einiger
erfindungsgemäßer Verbindungen und von N-Formimidoylthienamycin
(MK 0787) nach,intramuskulärer Verabreichung
an Mäuse, die experimentell mit verschiedenen Organismen infiziert wurden, sind nachfolgend zusammengestellt.
Die Ergebnisse sind durch, die P Werte (Dosis in mg/kg, die erforderlich ist, um
der infizierten Mäuse zu schützen) ausgedrückt.
mi
M 24 067
Schutzeffekt bei intramuskulär behandelten, infizierten Mäusen
PD50/Behandlung (mg/kg)
| Verbindung | P. mirabilis | P.aeruginosa |
| (Beisp.Nr.) | A9900 | A9843A |
| 9 | - | 3,1 |
| 10 | - | 1,8 |
| 11 | - | 2,4 |
| 15 (Verb."A"j | - | 3,1 |
| 12 | - | >25 |
| 14 | 5,4 | 0,78 |
| MK 0787 | 19 | 1 |
Behandlungsweise:
Die Mäuse wurden i.p. mit 4 χ 10^ (A9900) oder
8 x-10 (A9843A) Organismen infiziert und mit den Arzneimitteln i.m. O und 2 h nach der Infizierung behandelt.
Blutspiegelwerte und Menge an Antibiotika im Urin Blutspiegelwerte und die Halbwertszeit bestimmter,
erfindungsgemäßer Verbindungen nach intramuskulärer Verabreichung von 20 mg/kg an Mäuse sind nachfolgend
zusammengestellt. Die Menge an Antibiotika im Urin bei Mäusen ist ebenfalls angegeben.
» Il
M 24 067
Pharmakokinetische Parameter bei Mäusen nach intramuskulärer Verabreichung von 20 mg/kg
| Verb. | moY | Blut | ++AUC | Urin |
| (Bsp. Nr.; |
(yug/ml) | +T1/2 | (/ug.h/ml) | wiedergefundene |
| 4 | 11,4 | (min) | 5,5 | Menge {%) |
| 6 | 15,2 | 10,4 | 7,7 | 49 + 6 |
| 7 | 15 | 10 | 7 | 38 + 13 |
| 8 | 10,6 | 11 | 4,6 | 49 + 9 |
| MK 0787 | 14,6 | 8,2 | 6 | 47 + 7 |
| 10 | 33 + 8 | |||
Die Verbindungen wurden in 0,1 M Phosphatpuffer (pH 7) solubilisiert.
Die Werte basieren auf einem einzelnen Test; es wurden 4 Mäuse pro Verbindung verwendet, außer bei dem
Wert für die Verbindung des Beispiels 7, der das Mittel von zwei Tests darstellt.
+ Ti/2 bedeutet die Halbwertszeit in min
++ AUC bedeutet die Fläche unter der Kurve
25 30
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch zu begrenzen.
Beispiel 1
3-[2-(1-Pyridinium)äthylthio]-6a-[i-(R)-hydroxyäthylJ-7-OXO-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
OH
■CO
35
ί» <ϋ· (ί κ? α ι?
M 24 067
\3
.(2-hydroxyäthylthIo) -6α-[1 ·
hydroxyäthyl ]-7-oxo-=1 -azabi
2-carboxylat
2-carboxylat
OH
-N
1CO,pHI
Eine Lösung yon 1,69 g (4,85 mMol) p-Nitro_beüzyl-6a='
[ 1 - (R) -hydroxyäthyl ]-3,7-dioxo=1 »azabicyclo [3 ο 2 o 0 ]h@pt>=
2-en-2-carboxylat (1) in 20 ml Acetonitril wird in
einer Stickstoff atmosphäre auf O0C gekühlt 0 Dazu gibt
man eine Lösung.von 726 mg (7,18 mMol) Diisopropyl=
äthylamin in 2 ml Acetonitril. Anschließend tropft man 1,51 g (5,60 mMol) Drphenylchlorphospliat in 12 ml ·
Acetonitril während 3 min zu. Die erhaltene Lösung rührt man 20 min bei O0C, wobei man p-Hitrobenzyl-3=
(diphenylpho sphoryloxy) -6α- [ 1 - (R) -hydroxyäthyl ]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
erhält. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 726 mg (7,18 mMol) Diisopropyläthylamin in 2 ml Acetonitril
und anschließend eine Lösung von 439 mg (5,63 mMol) 2-Mercaptoäthanol in 2 ml Acetonitril. Man rührt die
Reaktionslösung 3 h bei O0C und verdünnt sie dann mit
200 ml Äthylacetat und wäscht mit 200 ml Wasser, 100 ml 20%iger wäßriger H^PO^ und Kochsalzlösung. Verdampfen
der getrockneten (MgSO^) Lösung ergibt ein halbfestes Produkt, das mit Methylenchlorid verrieben und filtriert
wird, wobei man 1,2 g (61% Ausbeute) der Titelverbindung 2 als weißen, amorphen Feststoff erhält.
NMR (DMS0-d6), 6 : 1,20 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,9-3,2 (9H, m),
5,22 (1H, d, J=8,5 Hz) und 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz); 20 IR (KBr), ym-. 3500, 1770 und 1700 cm"1;
IQaX
Elementaranalyse: für C18H20N2OyS
berechnet: C 52,93% H 4,9490 N 6,86% S 7,85%
gefunden : 52,83 4,90 6,42 8,31.
Β. p-Nitrobenzyl-3-(2-methansulfonyloxyäthylthio)-6a-[1-(R)-hydroxyäthyl1-7-OXO-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
M 24 067
• 2
OH" -
SCH2CH2OSO2CH3
CO2PNB
Zu einer Lösung von 4,2 g (10,3 mMol) von 2 in 200 ml
Tetrahydrofuran gibt man -40°C 1,3 g (11,3 mMol) Methansulfonylchlorid.
Anschließend tropft man 1,26 g (12,4 mMol) Triethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran zu.
Man rührt die Reaktionsmischung unter einer Stickstoff
atmosphäre 5 h bei -40°C, anschließend 2 h bei
-3O0C und gießt sie dann in eine Mischung aus Äthylacetat
(700 ml) und 5%iger. wäßriger Phosphorsäure (1000 ml). Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung
gewaschen, über MgSO^ getrocknet, filtriert und zu einem Sirup .eingeengt. Dieses Material reinigt
man durch Säulenchromatographie an Kieselgel [Eluierung
mit Methylenchlorid-Äthylacetat (3:1 Vol/Vol)], wobei man 3>55 g (75% Ausbeute) der Titelverbindung
in Form eines weißen, amorphen·Feststoffs erhält.
(CDCl3), δ: 1,25 (3H, d, J=6,0 H7? 3,05 (3H, s),
3,06-3,40 (5H, m), 4,05-4,40 (4H, m), 5,25 (1H,
d, J=14,O Hz), 5,50 (1H, d, J=14,O Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz) und 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz);
M 24 067
a ft ft « ο a
IR (KBr) ymax; 3400, 1770 und 1600 cm"1;
Elementaranalyse: für c
berechnet: C 46,90% H 4,56?b N 5,76%
gefunden : 46,52 4,32 5,91.
C. p-Nitrobenzyl-3-(2-jodäthylthio)Sa-[1-(R)-hydroxy
äthylJ-7-OXO-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
15
CO2PNB
20 25
CO2PNB
Man erhitzt eine Lösung von 350 mg (0f72 mMol) des
Zwischenprodukts £ und 216 mg (1,4 mMol) Natriumiodid
in 20 ml Aceton 4 h unter Rückfluß. Abziehen des Acetons ergibt einen weißen, amorphen Feststoff, der in Äther
(10 ml)-Wasser (10 ml) suspendiert wird. Abfiltrieren des weißen Feststoffs und Trocknen im Vakuum ergibt
300 mg (80% Ausbeute) der Titelverbindung 4 als weißes,
amorphes Pulver. . ·
M 24 067
* * ν
v«· tie**
NMR (DMS0-d6) 6 : 1,18 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,20-3,60
5 (7H, m), 3,80-4,25 (2H, m), 5,10 (1H, d, J=5,5 Hz),
5,25 (1H, d, J=12,0 Hz), 6,45 (1H, d, J=12,O Hz),
7,70 (2H, d, J=8,5 Hz) und 8,27 (2H, d, J=8,5 Hz);
IR (KBr) ymax: 3500, 1768 und 1700 cm"1;
Elementaranalyse: für C10H^0N0O/-J
10 berechnet: C 41,71% H 3,70% N 5,41% J 24,48;
gefunden : 42,10 3,75 5,97 23,20
D. 3- [2- (1 -Pyridinium) -äthylthio ]-6a- [1 -(R) -hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo
[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
CO2PNB
Zu einer Lösung von 327 mg (0,63 mMol) des Zwischenproduktes
4 in 20 ml Tetrahydrofuran gibt man bei O0C
100 mg (1,26 mMol) Pyridin und anschließend eine Lösung von 139 mg (0,67 mMol) Silberperchlorat in 1 ml
Tetrahydrofuran. Man rührt die Mischung 1 h bei O0C
und anschließend 2 h bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, wobei man Verbindung
f? als leicht gelbliches, gummiartiges Material erhält,
das mit 300 mg Celite behandelt wird, wobei man einen amorphen Feststoff erhält.
IR (KBr).yma„: 3400, 1770, 1700 und 1100 cm"1.
Die Verbindung £ wird ohne weitere Reinigung hydriert.
Dementsprechend gibt man zu einer Suspensionsmischung von Verbindung £ in 50 ml Äther und 50 ml Tetrahydrofuran
eine Lösung von 126 mg (1,26 mMol) Kaliumbicarbonat und 110 mg (0,63 mMol) dibasischem Kaliumphosphat
in 50 ml Wasser. Dann gibt man 350 mg 10biges Palladiumauf-Aktivkohle
zu und hydriert die Mischung bei 2,8 bar (40 psi) 60 min in einem Parr-Apparat. Die Mischung
wird anschließend filtriert und der Katalysator mit Wasser gewaschen (2 χ 10 ml). Die vereinigten Filtrate
und Waschflüssigkeiten werden mit Äther (2 χ 100 ml) gewaschen und danach lyophilisiert, wobei man ein gel-
_30 bes Pulver erhält. Das rohe, gelbe Pulver wird an einer
C1Q Bondapak-Umkehrphasensäule (8 g) (Waters
Associates) gereinigt, wobei man mit Wasser von 0,56 bar (8 psi) Druck eluiert. Jeweils 15 ml-Fraktionen werden
mittels Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie unter-35
M 24 067
sucht. Die Fraktionen mit einer UV-Absorption ~wa. ·-
* max 300 mn werden gesammelt und lyophilisiert, wobei man
40 mg (19% Ausbeute, bezogen auf Verbindung 4) der Titelverbindung 6 als weißen, amorphen Feststoff erhält.
NMR (D2O) Si 1,20 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,90-3,70 (7H, m),
3,75-4,20 (2H, m) und 7,70-8,80 (5H, m); IR (KBr) ymax: 3400, 1760 und 1590 cm""1
UVÄmax (CH5CH2OH) 296 nm (£ = 7696)
Elementaranalyse: für C^5H13N2O^S.2H2O
berechnet: C 51,89% H 5,40% N 7,56% gefunden : 49,91 5,08 7,11.
Beispiel 2
3-[2-(1-Pyridinium)-propylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
3-[2-(1-Pyridinium)-propylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
4SI
M 24 067
A. p-Nitrobenzyl-3-(2-hydroxypropylthio)-6a-[i-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3·2.0]hept-2-en-2-carboxylat
opci
2)HSCH2CH2CH2OH
CO2PNB
,SCH2CH2CH2OH
C02pNB
Eine Lösung von 926 mg (2,66 mMol) p-Nitrobenzyl-6a-[1-(R)-hydroxyäthylJ-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3-2.0
Jhept-2»en-2-carboxylat (2) in 15 ml Acetonitril wird unter
einer Stickstoffatmosphäre auf -100C gekühlt. Man gibt
eine Lösung von 349 mg (2,7 mMol) Diisopropyläthylamin in 1 ml Acetonitril und anschließend tropfenweise
725 mg (2,0 mMol) Diphenylchlorphosphat in 0,7 ml Acetonitril während 2 min zu. Die erhaltene Lösung rührt
man 15 min bei -10°C, wobei man p-Nitrobenzyl-3-(diphenylphosphoryloxy)-6a-[1-(R)-hydroxyäthyl)-7-oxo-
1-azabicyclo[3.2.o]hept-2-en-2-cärboxylat erhält. Zu
dieser Lösung gibt man eine Lösung von 326 mg (2,8 mMol) Diisopropyläthylamin in 1 ml Acetonitril und danach
eine Lösung von 273 mg (3,0 mMol) 3-Mercaptopropanol
in 0,5 ml Acetonitril. Man rührt das Reaktionsgemisch 5 h bei Zimmertemperatur und dann über Nacht bei 50C.
Man verdünnt mit 100 ml Äthylacetat und wäscht mit 100 ml V/asser und anschließend mit Kochsalzlösung.
Verdampfen des getrockneten (MgSO^) Lösungsmittels auf ein Volumen von etwa 5 ml liefert weiße Kristalle,
die mit Äther gewaschen werden, wobei man 830 mg (74%) der Titelverbindung (j5) in Form weißer Kristalle, Fp.
**"' 142 bis 144°C, erhält.
NMR (DMSO-dg) 6 : 1,20 (3H, d, J=6,0 Hz), 1,5-2,0 (2H,m),
2,8-3,6 (7H, m), 4,60 (1H, t, J=5,0 und 5,0 Hz), 5,1 (1H, d, J=5,0 Hz), 5,25 (1H, d, J=14,O Hz),
5,50 (1H, d, J=14,O Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz) und 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz);
20 IR (KBr) ym ί 3400, 1770 und 1600 cm"1;
Analyse: für
berechnet: C 52,90% H 5,33%· N 6,49% S 7,42% gefunden ι 53,10 5,08 6,61 7,65.
^ 25 B. p-Nitrobenzyl-3-(2-jodpropylthio)-6a-[i-(R)-hydroxyäthyl)-7-OXO-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
M 24 067
• β ♦ A β • ft
TsCl
NaI
Zu einer Lösung von 810 mg (1,91 mMol) £ in 20 ml
trockenem Tetrahydrofuran gibt man 400 mg (2,10 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid und anschließend 268 mg
(2,20 mMol) Dimethylaminopyridin und rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Die
Reaktionsmischung wird dann in Äthylacetat-Eis-Wasser gegossen. Die organische Phase wird mit 40%iger Η-,ΡΟ^
gewaschen und dann über MgSO^ getrocknet. Verdampfen
der getrockneten Lösungsmittel ergibt das Tosylat 4 als gelbes öl, das in die Jodverbindung £ ohne weitere
Reinigung überführt wird. Man löst rohes 4_ in 30 ml
Aceton, gibt 1,5 g (10 mMol) Natriumiodid zu und rührt
die Mischung 16 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird in Äthylacetat-Wasser gegossen. Verdampfen
des getrockneten (MgSO^) Lösungsmittels ergibt einen gelben Sirup, der durch Säulenchromatographie
an Kieselgel [Eluierung mit Methylenchlorid-Äthylacetat (9i1 V/V.)] gereinigt wird, wobei man 142 mg
(18,5$ Ausbeute) der Titelverbindung als weißes, amorphes Pulver erhält.
35
M 24 067
NMR (Aceton-dg) S : 1,25 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,7-3,5
(7H, m), 4,0-4,4 (2H, m), 5,30 (1H, d, J=14,O Hz), 5,65 (1H, d, J=14,O Hz), 7,80 (2H, d, J=8,5 Hz),
8,30 (2H, d, J=8,5 Hz);
IR (KBr) Ym·. 3500, 1770 und I6OO cm"1.
IR (KBr) Ym·. 3500, 1770 und I6OO cm"1.
Ill el Λ.
C. 3-[2-(1-Pyridinium)-propylthio]-6α-[ΐ~(R)-hydroxyäthylJ-7-0X0-1-azabicyclo[3.2.0
]hept-2-en-2-carboxylat
15
// W
AgClO,
ClO
20
Pd/C
Zu einer Lösung aus 14O mg (0,3 mMol) Jodverbindung £
in 5 ml trockenem. Tetrahydrofuran gibt man 50 mg (0,6 mMol) Pyridin und anschließend eine Lösung von
100 mg (0,5 mMol) Silberperchlorat in 1 ml Tetrahydrofuran. Man rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur
und verdampft das Lösungsmittel anschließend im Vakuum, wobei man die Verbindung 6 in Form eines leicht gelbliehen,
gummiartigen Materials erhält.
β · * * · « MA · «φ 4f »t
M 24 067 9f 3312533
IR (KBr) ymov: 3400, 1770, 1600 und 1100 cm"1.
5
Die Verbindung 6 wird ohne weitere Reinigung hydriert.
Dementsprechend gibt man zu einer Suspensionsmischung von Verbindung 6 in 20 ml Äther und 20 ml Tetrahydrofuran
eine Lösung von 30 mg (0,3 mMol) Kaliumbicarbonat und 52 mg (0,3 mMol) dibasischem Kaliumphosphat
in 20 ml Wasser. Anschließend gibt man 100 mg 10biges
Palladium-auf-Aktivkohle zu und hydriert die Mischung
60 min bei 2,8 bar (40 psi) in einem Parr-Apparat.
15 Man filtriert die Mischung anschließend und wäscht den Katalysator mit Wasser (2x5 ml). Die vereinigten Filtrate
und Waschflüssigkeiten werden mit Äther (2x5 ml) extrahiert und dann lyophilisiert, wobei man einen gelben
Feststoff erhält. Das Rohmaterial wird an einer
20 C18 Bondapak-Umkehrphasensäule (8 g) (Waters Associates)
gereinigt, wobei man mit Wasser von einem Druck von 0,56 bar (8 psi) eluiert. 10 ml-Fraktionen wurden
mittels Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie untersucht, wobei man die Fraktionen mit einer UV-Absorption
bei λra„v 300 nm sammelt und lyophilisiert, wobei man
max
8 mg der Titelverbindung in Form eines leicht gelblichen, glasartigen Pulvers erhält.
NMR (D2O) 8; 1,25 (3H, d, «J=6,5 Hz), 1,5-1,8 (2H,. m),
2,2-3,70 (7H, m), 4,0-4,3 (2H, m), 7,9-8,9 (m, IR" (KBr) ymax: 3400, 1760 und 1590 cm"1;
UVAffiax (H2O): 294 nm (£= 6082), 265 nm (£=6317).
M 24 067 9^ 3312533
Beispiel 3
3- [2- (1 -Pyridinium) -äthylthio ]-6oc-[i-(R)-hydroxy-
äthyl ]-7-oxo -1 -azabicyclo [3.2.0 ]hept-2-en- 2-carboxylat
(Bevorzugtes Verfahren) A. 2-(Tripheny!methylthio)-äthanol
10
Methode A
W /\ +TrSH BtOKa-, EtOH >
*—* ' · 70eC, 2 h
■
Zu einer Suspension von Triphenylmethylmercaptan (2,74 g, 0,010 Mol) in 10 ml Äthanol gibt man eine
wäßrige Lösung von Natriumhydroxid (0,25 ml, '4N, " -0 mMol). Man rührt die Mischung 5 min, behandelt
mit Äthylenoxid (0,75 ml, 0,015 Mol), rührt 15 min und erhitzt 2 h auf 7O0C. .Nach dem Abkühlen auf 350C neutralisiert
man die Reaktionsmischung mit Rexyn-102H+
und filtriert. Das Filtrat wird zu einem Sirup einge-.
, 25 engt, der beim Stehen kristallisiert. Verreiben des Feststoffs in Hexan liefert nach dem Abfiltrieren 3,20 g
(100%), Fp. 102 bis 1080C [Lit.(1) Fp.1i4 bis 1150C].
Umkristallisation aus Dichlormethan-Hexaii"liefert eine
Analysenprobe mit einem Fp. von 108 bis. 1100C.
IR (KBr)V5^: 3340 (br.OH), 1590 (-aromatisch), 1483,
1435, 1439, 1182, 1060, 1035, 1010, 751, 738,
695 cm"1
%viR (CDCl3) <5 : 1,61 (1H, s, OH), 2,48 (2H, t, J=
6,1 Hz, H-2), 3,39 (2H, t, J=6,1 Hz, H-1),
35
6,7-7,7 (15Η, m, Phenyl).
Methode B
OR EtONa,EtOH
TrCl
Reflux, 1.5h
10 · ■ · ■
Zu einer Lösung von Natriumäthoxid in Äthanol [hergestellt aus Natriumhydroxid (3,4 g; 0,085 Mol) in 35 ml
Äthanol] gibt man 2-Mercaptoäthanol (5,6 ml; 0,080 Mol) und Triphenylmethyl Chlorid (23,4 g; 0,084 Mol) in der
Weise, daß die Temperatur bei 45° bis 600C gehalten
wird. Die Reaktionsmischung erhitzt man 1,5. h unter Rückfluß, kühlt auf 300C und filtriert. Der Feststoff
wird mit Äther (3 x 30 ml) gewaschen. Das Filtrat wird zu einem Sirup eingeengt, der in 150 ml Äther gelöst
2~> wird. Man wäscht die organische Lösung mit Wasser, verdünnter
Essigsäure und Wasser,trocknet (MgSO^-MgO) und konzentriert unter vermindertem Druck zu einem Sirup,
der in einer Dichlormethan-Hexan-Mischung (1:1) solubilisiert
wird. Abfiltrieren der .Kristalle liefert 5,7 g (22Si), Fp. 109 bis 1100C [Lit. (1) Fp. 114 bis
1150C], der Titelverbindung. Das Filtrat wird durch Chromatographie (Silikagel 60, 70 bis 230 mesh, 240 g)
gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und zu einem Sirup eingeengt,.aus dem durch Kri-
30 stallisation (Dichlormethan-Hexan) in einer Gesamtausbeute
von 4O?6 4,61 g (18Ji), Fp. 107HSTs 1Ö9°C, erhalten
werden. Die Analysendaten dieser Verbindung sind identisch mit denjenigen einer gemäß Methode A hergestellten
Verbindung.
35 (1') C.C.Culvenor, W.Davies und W.E.Savige, J..Chem.
Soc, 4480 (1952).
« W frWWrf «, „ w «V * * «*■ ·
■* ♦ V . W (L t* ·
M 24 067 . 94
B. 2-(Triphenylmethylthio)-äthyl-methansulfonat
CH Cl 1
Zu einer Lösung von 2-(Triphenylraethylthio)-äthanol
(2,66 g; 8,30 mMol) in kaltem (O0C) Dichlormethan
(39 ml) gibt man unter Stickstoff Methansulfonylchlorid
(0,704 ml; 9» 10 mMol). Zu der erhaltenen Mischung tropft man (15 min) Triäthylamin (1,34 ml; 9,6 mMol).
Wach 15minütigem Rühren entfernt man das Kühlbad und
rührt die Reaktionsmisehung 7 h, wäscht anschließend
nacheinander mit 10 ml Wasser, 10 ml 0,5N Citronensäure, 10 ml Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und
Wasser. Die organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO^-MgO) und unter vermindertem Druck zu einem dicken
Sirup konzentriert, der beim Stehen kristallisiert. Verreiben der Kristalle mit Äther liefert einen weißen
Feststoff (2,1 g; 63%), Fp. 95 bis 930C.
IR (KBr)^ : v: 1580, 1565 (Phenyl), 1350, 1175 und
. ' 1165 cm"1 (Sulfonat); '
1HIvIR (CDCl3): 2,51 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2S), .3,07 (3H,
s, CH3CO3), 3,87 (2H, t, J=6,6 Kz, CH2O), 7,34
(15H, m, Phenyl). '
C. 1-(2-Triphenylmethylthioäthyl)-pyridinium-methansulfonat
Sf ' ■ ° nBu4ltI'
M 24 067 95
Eine Mischung von 2~(Triphenylmethylthio)-äthyl-methansulfonat
(0,598 g; 1,50 mMol), Tetra-n-butylammoniiamoodid
(0,020 g) und Pyridin (1,2 ml, 15,0 mMol) wird 3 h unter Stickstoff auf 900C erhitzt. Nach dem
Abkühlen auf 250C wird das Pyridin unter vermindertem
Druck abgezogen, wobei man einen weißen Feststoff erhält, der nach Verreiben mit Äther und Abfiltrieren
0,66 g (92%), Fp. 135 bis 1500C (Zers.), liefert.
ι
IR (KBr)C> „: 1628 (Pyridinium), 1590, 1575 (Phenyl),
IR (KBr)C> „: 1628 (Pyridinium), 1590, 1575 (Phenyl),
Π13Χ
1190 cm"1 (SuIfonat);
1HMR (DMS0-d6) 6 : 2,31 (3H, s, CH3SO3"), 2,82 (2H, m,
CH2S), 4,40 (2H, m, CH2N+), 7,28 (15H, m, Phenyl),
8,12 (2H, m, Hm des Pyridiniums), 8,59 (1H, m, Hp des Pyridiniums), 8,84-8,85 (2H, dd, J=
1,3 Hz und 6,7 Hz, Ho des Pyridiriiums).
20 ;>.lementaranalyse: für σ^Η,
berechnet: C 65,43% H 5,90% N 2,83% S 12,94%
gefunden : 65,77 5,81 . 3,25 12,55.
■ D. 1-(2-Mercaptoäth3j-l)-pyrid.inium-methansulfonat
Methode A . . ■ .
+ n
. 55cC/ 16
460
Ψ 9 ψ
M 24 067
Zu einer Suspension von Pyridinium-niethansulfonat in
Pyridin, hergestellt durch Zutropfen von Methansulfonsäure
(1,95 ml; 0,03 Mol) zu Pyridin (8,0 ml; 0,099 Mol) unter Kühlen, gibt man Äthylensulfid
(1,96 ml; 0,033 Mol). Die erhaltene Mischung rührt man 16 h bei 550C und konzentriert sie unter vermindertem
Druck zu einem dicken Sirup, der mit einigen ml Wasser vermischt wird. Die Lösung wird auf eine/U-Bondapak
C-18 Säule (40 χ 16 cm) gegossen, wobei man mit Wasser eluiert. Lyophilisierung der entsprechenden Fraktionen
liefert einen farblosen Sirup (6,5 g; 91%)»
15
IR (Film) v? : 2300-2600 (br., SH), 1635 (Pyridinium),
1490, 1200 (Sulfonat), 1068, 1060, 791, 780 cm ,· 1HMR (DMSO-d6) 6 : 2,32 (JH, s, CH3SO3"), 2,61, 2,70,
2,73, 2,82 (1H, B-Teil eines A2B-SySterns, SH),
3,07 (2H, m, [mit D£0: 3,08 (2H, t, J=6,5 Hz)], CH2S), 4,76 (2H, t, J=6,5 Hz, CH2N+), 8,19 (2H,
m, Hm des Pyridiums), 8,6 (1H, m, Ho des Pyridiniums), 908 (2H, dd, J=6,8 Hz, J= 1,4 Hz, Ho des
Pyridiniums);
25· UV (H2O) λmax : 206 (C 5230), 258 (6 3760) iyi.
Methode B
1"TS
Hg(OAc),
MeOH
HS '■
HsO
35
«> * iit λ η fr
t> ti Ö
μ 24 067 97 3312533
ι .
Eine Lösung von 1-(2-Tripheny!methylthioäthyl)-pyridinium-methansulfonat
(0,477 g; 1,0 mMol) in Methanol (25 ml) wird mit Quecksilberacetat (0,335 g; 1,05 mMol)
behandelt und 2 h bei 250C gerührt. Man engt die Mischung
unter vermindertem Druck ein und verreibt den Rückstand mit 30 ml Äther, wobei man Filtrationen einen
weißen Feststoff erhält. Eine Suspension dieses Feststoffs in Dichlormethan (25 ml) wird bei 250C
1,75 h mit gasförmigem Schwefelwasserstoff behandelt
und die Mischung anschließend filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand
in Wasser verdünnt und auf eine/U-Bondapak C-18-Säule
(1,5 x 6,0 cm) gegeben. Eluierung der Säule mit einer Mischung von 15% Acetonitril und 85% Wasser
liefert nach Lyophilisierung der entsprechenden Fraktionen einen farblosen, dicken Sirup (0,179 g; 76%).
Die Analysendaten dieses Produktes waren identisch mit denjenigen der gemäß Methode A hergestellten
χI telverbindung.
E. 1 - (2-Mercaptoätliyl) -pyridiniumchlorid
Permütit S-I Cl.
Qü Eine wäßrige Lösung von Tohem 1-(2-Mercaptoäthyl)-pyridinium-methansulfonat
(9*4 g; 0,04 Mol) wird auf eine Permutit S-1 Cl"*-Saule- (2,5 x 41 cm) gegeben. Die Säule
wird mit Wasser in einer Geschwindigkeit von O95 ml/min eluiert. Man vereinigt die entsprechenden
M 24 067
Fraktionen und lyophilisiert, wobei man 7,0g eines gelblichen Sirups (100%) erhält, der soP wie er war,
in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
CH2H
1HMR (D2O)(J : 3,22 (2H, m, CH2S), 4,88 (m,
8,18 (2H, m, Hm des Pyridiniums), 8S7 Hp des Pyridiniums), 9,0 ppm (2H, ms Ho des
Pyridiniums).
Methode B
N +'
Zu vorgekühltem (Eisbad) Pyridin (5,6 mlj 70 mMol)
,,■ibt man Pyridinhydrochlorid (4,05 gj 35 mMol) und
Äthylensulfid (2,1 ml; 35 mMol). Die Mischung wird ωuf 65 C erhitzt, und 75 min gerührt, wobei man ein
Zwei-Phaseii-System erhält. Die leichtere Phase wird
■abgetrennt. Das verbleibende Öl wäscht man mit Äther (5x10 ml) und legt Hochvakuum an,· wobei man die
Titelverbindung (90 bis ΐθθ?ί) erhält, die als solche
in der nächsten Stufe eingesetzt wirdo
F. p-Nitrobenzyl-3-[2-(1 -pyridinium)-äthylthio ]-6α-[1
-(R) -hydroxyäthyl ]-7-oxo~1 -azabicyclo [3 ° 2 „ 0 ]-Eept-2-en-2-öarboxylat-chlorid.
1- NEt{iPr)_
2- ClPjoPh).
COOPNB
4- NEt(iPr)
Cl
M 24 067
»ff · *»Φ η η « « » ve »9
tf · Λ ή <ί J» »
V 9
* * · · A«
CXX)PNB"
25
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[i-(R)-hydroxyäthyl]-3,7-dioxo-1
-azabieyclo [3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat (6,09 g; 17,5 mMol) in 20 ml Acetonitril wird unter
einer Stickst off atmosphäre auf +50C gekühlt und nacheinander
mit Diisopropyläthylamin (3,65 ml; 21,0 mMol) und Diphenylchlorphosphat (4,34 ml; 21,0 mMol) behandelt.
Die erhaltene Mischung wird 30 min bei 5°C gerührt, auf -50C gekühlt und nacheinander mit einer
Lösung von rohem 1-(2-Mercaptoäthyl)-pyridiniumchlorid (4,3 g; 24 mMol) in 1,0 ml Ν,Ν-Dimethylformamid .
'..*id tropfenweise mit Diisopropyläthylamin (3,65 mlj
21,0 mMol) behandelt. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei O0C .gerührt, auf -300C gekühlt und weitere 15 min
gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit kaltem (-300C) Acetonitril gewaschen; 5,77-g (65%).
IR
^„βν: 3300 (OH), 1775 (C=O des ß-Lactams),
IQHX
1690 (C=O des.PNB-Esters), 163Ο (Pyridinium), 1605 (Phenyl des PNB-Esters), 1515
1335.cm
"1
1HMR (DMSO-d6) £ : 1,17 (3H, d, J=6,1 Hz, CH3CHOH),
" 3,2-3,75 (5H, H-4, H-6, CH2S)~"3,75-4,5 (2H,'
• H-5, CH3CHOH), 4,92 (2h,.br.t, J=6,5 Hz,
CH9N+), 5,18 (iH,.d, J=4,9 Hz, OH), 5,37 (Zentrum
35
M 24 067 U0O
eines ABq, J& b=i4,2 Hz, CH2 des PNB), 7,69
(2H, d, J=8,7*Hz, Ho des PNB), 8,24 (d, J=8,7 Hz, Hm des PNB), 8,0-8,4 (4H, Hm des PNB, Hm des
Pyridiniums), 8,66 (1H, m, Hp des Pyridiniums),
9,17 (2H, br.d, J=5,5 Hz, Ho des Pyridiniums).
Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und mit 150 ml Äther verdünnt. Man dekantiert die über-
: . stehende Flüssigkeit und löst das gummiartige Produkt
in 40 ml Wasser, das genügend Acetonitril enthält, um eine Lösung zu erhalten, die auf eine/u-Bondapak C-18-Säule·
'(3 χ TO cm)-gegeben wird. Die Säule wird mit
10% Acetonitril-90% Wasser (150 ml)-und 50% Acetonitril-50%
Wasser (100 ml)-Mischungen eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und nach Entfer-■·■-
nung· des Acetonitrile-unter Vakuum lyophilisiert, wobei
man ein gelbliches Pulver erhält. Das NMR-Spektrum zeigt die Anwesenheit der Titelverbindung im Gemisch
mit etwas p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-pyridinium)-äthylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo
[3 · 2 . 0 ]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat w 25 (2:1). Das Pulver wird in· Wasser gelöst (minimale Menge)
und über eine Permutit S-1 Cl""-Säule (1,5 x 21 cm)
: unter Verwendxmg von Wasser gegeben. Lyophilisierung_
der entsprechenden Fraktionen liefert 1,8 g (20%) der
Titelverbindung. .
30 ·
G. p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-pyridinium)-äthylthio]-δα-[1-(R)
-hydroxyäthyl]-7-oxö-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
35
M 24 067
Ϊ00ΡΝΒ
1) NEt-(iPr) JtOPh)
3) HS
4) NEt (iPr)
•2
10 15 20
Eine. Lösung von p-Nitrobenzyl-öoc-[ 1 - (R) -hydroxyäthyl
]-3,7-dioxo-i -azabicyclo [3.2.0 ]hept-2-en-carboxalat
(0,174 g; 0,50 mMol) in 2 ml Acetonitril wird
unter einer Stickstoffatmosphäre auf O0C gekühlt und
nacheinander mit Diisopropyläthylamin (0,105 ml;
0,60 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,124 ml; 0,60 mMol) behandelt. Die erhaltene Lösung wird 30 min
uei O0C gerührt und nacheinander mit einer Lösung von
1-(2-Mercaptoäthyl)-pyridinium-methansulfonat (0,170 g;
0,72 mMol) in. 0,6 ml Acetonitril und Diisopropyläthylamin (0,105 ml; 0,60 mMol) behandelt. Man rührt
die Reaktionsmischung 15. min bei O0C, verdünnt mit
kaltem (.00G) Wasser (7 ml) und gibt die Mischung auf
eine/U-Bondapak C-18-Säule (1,5 x 6,4 cm). Die Säule
wird mit einer Mischung~von Acetonitril (25 bis 50%)
"in Wasser (75 bis 50?-ό) eluiert. Die entsprechenden
Fraktionen werden vereinigt und nach Entfernung des Acetonitrils unter Vakuum lyophilisiert, wobei man
M 24 067
0,33 g (929ό) eines gelblichen Pulvers erhält.
5
5
IR (KBr) ^max: 3600-3000 (OH), 1765 (C=O des ß-Lactams),
1690 (C=O des PNB-Esters), 1625 (Pyridinium), 1585 (Phenyl), 1510 (NO2), 1330 (NO2),
885 cm'1 (NO2);
885 cm'1 (NO2);
1HMR (DMS0-d6) 6 : 1,16 (3H, d, J=6,2 Hz, CH3CHOH),
4,87 (2H, br.t, J=6,6 Hz, CH2S), 5,37 (Zentrum
eines ABq, J& b=i4,3 Hz, CH2 des PNB), 6,7-7,5
(Phenyl), 7,68 (d, J=8,8 Hz, Ho des PNB),
8,23 (d, J=8,8 Hz, Hm des PNB), 8,0-8,3 (m,
8,23 (d, J=8,8 Hz, Hm des PNB), 8,0-8,3 (m,
■ Hm des Pyridiniums.), 8,4-8,8 (1H, Hp des Pyridiniums),
9,09 (2H, dd, J=6,-7.und 1,3 Hz, Ho des Pyridiniums).
H. 3-[2-(1 -Pyridinium)-äthylthio]-6cc-[i-(R)-hydroxyäthyl
]-7-oxo-1 -azabicyclo [3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat
Methode A ' ■
COOPNB
10% Pd/C, H
■2
THF, Äther
:oo
4i1
M 24 067 Λ?5
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-pyridinium)-äthylthio
l-öa-ti-^-hydroxyäthylJ^-oxo-i-azabicyclo-[3.2.0]hept~2-en-carboxylat-diphenylphosphat
(0,16 g; Os 22 mMol) in 10 ml feuchtem Tetrahydrofuran gibt man
10 ml Äther, mono basischen Kaliumphosphat-Natriumhydroxid-Puffer von pH 7,4 (16 ml; 0,05 Mol) und
0,16 g 10biges Palladium-auf-Aktivkohle. Die erhaltene
Mischung wird 1 h bei 2,8 bar (40 psi) bei 250C
hydriert. Man trennt die beiden Phasen und extrahiert die organische Phase mit Wasser (2x3 ml). Die wäßrigen
Lösungen werden vereinigt, mit Äther (2 χ 10 ml) - gewaschen und aufyu-Bondapak C-18-Säule (1,5 x 6,2 cm)
gegeben, nachdem Spuren organischer Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurden. Eluierung der Säule mit
Wasser ergibt nach Lyophilisierung der entsprechenden
Fraktionen 0,062 g (84%) eines gelblichen Pulvers.
2C-
IR (KBr)O- 3700-3000 (OH), 1755 (C=O des ß-Lactams)
ΓΠ3.Χ ' λ
1630 (Pyridinium), 1590 cm""' (Carboxylat);
1HMR (D2O) Si 1,22 (3H, d, J=6,4 Hz, CH3CHOH), 2,92
. - (d, J=9,1 Hz, H-4),.2,97 (d, J=9,1 Hz, H-4), 3,20 (dd, J=2,5-und 6,1 Hz, H-6), 3,44 (t, J=
6,0 Hz, CH2S), 3,93 (dd, J=9,1 und 2,5 Hz, H-5), , 4,82 (t, J=6,0 Hz, CH2N+), 8,04 (m, .Hm des Pyridiniums),
8,5 (m, Hp des Pyridiniums)," 8,82 (dd, J=3,2 und 1,1 Hz, Ho des Pyridiniums);
UV (H2O) .Amaxr 259 (ε 5800), 296 (ε 7030) nyu
ti/2 = 13.5-h (bestimmt bei einer Konzentration von
10, M in Phosphatpuffer von pH 7,4 bei 36,80C).
M 24 067
Methode B
10
10% Pd/C,H
THF,- Äther, Puffer 7.2
COOPNB
COO
.Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(1 -pyridinium)-äthylthio]-6cc-[i-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo
[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-chlorid (5,77 g; 11,4 mMol) in monobasischem Käliumphosphat-Matriumhydroxid-Puffer
(170 mlj 0,2 M; pH 7,22) gibt man 30 ml Tetrahydrofuran, 30 ml Äther und 5,7 g 10biges
Palladium-auf-Aktivkohle. Die erhaltene Mischung
hydriert man 1 h bei 220C unter einem Druck von 2,S bar
(40 pai) und filtriert über ein Celite-Bett. Das Bett
wird mit V/asser (2 χ 15 ml) gewaschen. Das Filtrat und. die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und mit 100 ml
Äther verdünnt. Man trennt die wäßrige Phase ab, wäscht mit Äther (3 x 100'ml) und gibt auf eine/u-Bondapak
C-18-Säule (4,5· x 20 cm), nachdem man die
organischen Lösungsmittel unter Vakuum entfernt hat. Sluierung der Säule mit .Wasser -and anschließend mit
einer Mischung von 1%igem Acetonitril in Wasser ergibt nach Lyophilisierung der entsprechenden Fraktionen
4(3
• » * β » β
• · β
M 24 067
Vfe
2,48 g (65%) der Titelverbindung in Form eines gelblichen
Pulvers. Die Analysendaten dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der gemäß Methode A
hergestellten Verbindung.
3- [2--( 1 - (3,5-D.imethylpyridinium) -äthylthio ]-6<x-[1
- (R) -hydroxyäthyl ]-7-oxo-1 -azabicyclo [3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat
A* 1-(2-Mercaptoäthyl)-3>5-dimethylpyridiniummethansulfonat
25' .
+ N
+ MsOH
4- HS
MsO
Zu einer Suspension von 3,5-Lutidinium-methansulfonat
±ϊχ 3>5-Lutidin, hergestellt durch.Zusatz von
Methansulfonsäure (0,65 ml; 0,010 Mol) zu kaltem r
Lutidin (2,51 ml; 0,022 Mol), gibt man Äthylensulfid (0,655 ml, 0,011.Mol). Man rührt die erhaltene Mi- "
schung 24. h bei 550C unter Stickstoffatmosphäre, kühlt
auf 230C und verdünnt mit 5 ml Wasser und 5 ml Äther.
Man trennt die organische Phase ab und wäscht die wäßrige Lösung mit Äther (6x4 ml). Ätherspuren entfernt
unter Vakuum und gibt die Lösung auf eine/u-Bondapak
C-18-Säule (2,5 x 6,0 cm). Man erluiert die Säule mit Wasser und lyophilisiert die entsprechenden
Fraktionen, wobei man 2,4 g (91%) eines farblosen Sirups erhält.
IR (Film)\? : 2520 (SH), 1628 (Pyridinium, 1600,
1495, 1325, 1305, 1283, 1200 (Sulfonat), 1040, 938, 765, 680 cm"1;
1HMR (DMSO-d6)6 : 2,31 (3H, s, CH3SO3"), 2,47 (6H, s,
CH3 am Pyridinium), 2,57, 2,66, 269, 2,78 (1H, B-Teil eines A2B-Systems, SH), 3,06 (2H, m,
[nach'Zugabe von D2O (2H, t, J=6,5 Hz), CH2S)],
4,65 (2H, t, J=6,5 Hz, CH2N+), 8,34 (1H, s,
Hp des Pyridiniums), 8,79 (2H, s, Ho des Pyridiniums);
UV (H2O)/\max: 271 (6 4860) nyu.
Elementaranalyse: für C^H17NO5S2-0,5H2O
W 25 berechnet: C 44,09% H 6,66% N- 5,14% S 23,54%
gefunden : 44,26 6,49 . 5,17 24,18.
B. p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-(3,5-dimethy!pyridinium)-30
äthylthio ]-6ct-[ 1-(R) -hydroxyäthyl ]-7-oxo-azabicyclo[3.2.O]hept-2-en-2-carboxylat-dipheny!phosphat
·
35
M 24 067
* β a ·· β
2) ClP(OPh)2
'COOPNB
Zu einer kalten (O0C) Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[1
- (R) -hydroxyäthyl ]-3,7-dioxo-i -azabicyclo [3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat
(0,523 g; 1,50 mMol) in 6,0 ml Ace-tonitril gibt man unter einer Stickstoff atmosphäre
Diisopropyläthylamin (0,314 ml; 1,8 mMol) und
-anschließend DiphenyIchlcrphosphat (0,373 ml;
1,8 mMol). Die Reaktionsmischung wird 30 min'gerührt
und mit einer Lösung von 1-(2-Mercaptoäthyl)-3,.5-dimethylpyridinium-metliansulfonat
(0,493 g, -1,87 mMol) .in 1,9 ml Acetonitril und dann mit Diisopropyläthylamin
(0,314 mlj 1,8 mMol) behandelt. Man.rührt die
Reaktionsmischung 1 h bei O0C', verdünnt mit kaltem
(O0C) Wasser (16 ml)· und gibt auf eine/U-Bondapäk
C-18-Säule (7,0 ic 3,5 cm). Eluierung der Säule mit
25 bis 50% Acetonitril-75 bis 50% Wasser-Mischungen
M 24 067
liefert nach Lyophilisierung der entsprechenden Fraktionen 1,01 g (90%) der Titelverbindung als gelbliches
Pulver.
IR (KBr)v>: 3700-3100 (OH), 1778 (C=O des ß-Lactams),
1700 (C=O des PNB-Esters), 1635 (Pyridinium),
1595 (Phenyl), 1521 (NO2), 1335 (NO2),
895 cm"1 (NO2);
1HMR (DMSO-d6)<f: 1,16 (3H, d, J=6,1 Hz, CH3CHOH),
2,43 (s, CH, am Pyridinium), 4,75 (2H, m, CH2N+), 5,38 (Zentrum eines ABq, JQ b=i4,3 Hz,
CH2 des PNB), 6,6-7,5 (IOH, m, Phenyl), 7,70 (2H,
d, J=8,7 Hz, Ho des PNB)", 8,0-8,5 (3H, m, Hp des Pyridiniums, Hm des PNB), 8,82 (2H-, s,
des Pyridiniums);
UV (H2O) Amax: 270 (e 11570), 306 (ε 7343) nyu;
Elementaranalyse: für C3^H38N3O10SP*H2O:
Ho
^rechnet: C 58,03% : 57,98
Η 5,26% Ν 5,48%. S 4,18% 5,05 5,22 4,34.
C. 3-[2-(1-(3,5-Dimethylpyridinium))-äthylthio ]-6a-[1-(R)-hydroxyäthylJ-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat
.
10% Pd/C, H2
TKF, Äther, Buffer
COO
O . „ " · »9 Β« Ο«
ο» **ο· „* a
M 24 067 ip£ ' L
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[i-(1-(3,5-dimethylpyridinium))
-äthylthio [ -6α- [ 1 - (R) -hydroxyäthyl3-7-0X0-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-dipheny!phosphat
(0,600 g; 0,80 mMol) in 36 ml feuchtem Tetrahydrofuran gibt man 36 ml Äther,
monobasisches Kaliumphosphat-Natriumhydroxid-Puffer (0,05 Μ} pH 7,4; 44 ml) und 0,60 g 10biges Palladiumauf-Kohle.
Die erhaltene Mischung wird 1,25 h bei 230C bei 2,8 bar (40 psi) hydriert. Die organische
Schicht wird abgetrennt und mit Puffer (2 χ 5 ml) extrahiert. Die wäßrigen Schichten werden vereinigt,
durch ein Celite-Bett filtriert, mit 40 ml Äther gewaschen, unter Anlegen eines Vakuums zur Eliminierung
von Spuren organischer Lösungsmittel behandelt und auf eine/U-Bondapak C-18-Säule (2,5 x 10,0 cm)
gegeben. Eluierung der Säule mit Wasser und Lyophilisierung der geeigneten Fraktionen ergibt 0,186 g
(64%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver.
IR (KBr) 0 - 3700-3100 (OH), 1760 (C=O des ß-Lactams),
1595 cm (Carboxylat); 1HMR (D2O) 6 : 1,21 (3H, d, J=6,3 Hz, CH3CHOH), 2,45
(6h, s, CH3 am Pyridinium), 2,81 (d, J=9,2 Hz, H-4), 2,96 (d, J=9,2 Hz, H-4), 3,22 (dd, J=
6,2 Hz, H-6), 3,40 (t, J=6,2 Kz, CH2S), 3,84
(dd, J=9,2 und 2,6 Hz, H-5), 4,15 (m, CH3CHOH),
4,71 (1, J=6,2 Hz, CH2N+), 8,21 (1H, s, Hp des
Pyridiniums), 8,46 (2H, s, Ho des Pyridiniums)Γ
UV .(H2O) Xmax: 279 U 8345), 296 (t 7714) nra;
M 24 067
VK)
;a]g3 = +40,7 (c 0,53, H2O) j
T1/2 = 16,9 h (bestimmt bei einer Konzentration von M in Phosphatpuffer von 7,4 bei 36,8°C).
Beispiel
5
.(5R,6S)-3-[[2-(3-Hydroxymethylpyridinio)-äthyl]-thio]■
6 -[(R)-I-hydroxyäthylJ-7-OXO-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat
OH
A. 3-Hydroxymethyl-1-(2-mercaptoäthyl)-pyridiniumtrifluormethansulfonat
CH OH
+ CP3SO3H + /\
CH2OH
CP SOJ*
H 24 067
its
ίο 15 20 25 30
Zu 3-Pyridinmethanol (2,91 ml; 0,030 Mol) tropft man
Trifluormethansulfonsaure (1,327 ml; 0,015 Mol) und
anschließend Äthylensulfid (0,89 ml; 0,015 Mol). Die erhaltene, homogene Mischung erhitzt man (Ölbad) 2 h
unter Stickstoff auf 50 bis 700C. Die Reaktionsmischung
wird dann in 15 ml Wasser aufgenommen und mit CH2Cl2 (5 x 5 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wird
im Vakuum eingeengt und auf eine C-g-Umkehrphasensäule
gegeben. Eluierung mit Wasser und anschließendes Verdampfen
der entsprechenden Fraktionen liefert ein schwach-gelbes öl. Dieses Material wird erneut chroma
lügraphiert, wobei man ein nahezu farbloses Öl erhält.
Nach dem Trocknen im Vakuum (P2Oc) erhält man
4,50 g (9k%) Produkt in FOrm eines viskosen Öls.
IR (Film)v?max: 3450 (s, OH), 2560 (s, SH) cm"1;
1TMR (dg-Aceton)6 : 9,10-8,05 (m, 4H, Aromaten),
5,01 (t, J=5,5 Hz, 2H, N-CH2), 4,93 (s, 2H,
-CH2OH), 4,43 (br.s., 1H, -OH), 3,43-3,18 (m,
2H, S-CH2), 2,34-2,10 (in, 1H, SH).
B. p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-hydroxymethylpyridinio)-äthylthio]-6
-[i-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-'2-carboxylat-diphenylphosphat
CO PNB
CO PNB ■
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6 -[1-(R)-5 hydroxyäthyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat
(0,174 g; 0,50 mMol) in 2 ml trockenem
Acetonitril gibt man Diisopropyläthylamin (0,096 ml; 0,55 mMol) bei 00C unter Stickstoff. Dazu tropft man
Diphenylchlorphosphat (0,114 ml; 0,55 mMol) und rührt
10 die Reaktionsmischung 30 min bei O0C. Anschließend
- gibt mall1 eine Lösung von 3-Hydroxymethyl-1-(2-mercaptoäthyl)
-pyridinium-trif luormethansulf onat (0,223 g; 0,70 mMol) in 0,50 ml Acetonitril zu und
dann Diisopropyläthylamin (0,122 ml; 0,70 mMol).
15 Nach 30 min bei O0C engt man die Reaktionsmischung im
Vakuum ein und nimmt den gelben, gummiartigen Rückstand in Wasser auf (man gibt ausreichend Acetonitril
zu, um das Auflösen des Gummis zu unterstützen). Diese Lösung gibt man auf eine C^-Umkehrpha-
20 sensäule, die mit 15% Acetonitril-Wasser eluiert wird.
Lyophilisierung der entsprechenden Fraktionen liefert
das Produkt (0,305 g, 81%) in Form eines beigen Feststoffes.
25 IR (KBr) ^ m'. 3420 (br., OH'), 1775 (ß-Lactam .GO),
1695 (-CO2PNB) cm"'; .
1HMR (dg-Acetcn) 6 : 9,44-7,72 (m, 8H, Aromaten),
7,22t6,91 (m, 1OH, Diphenylphosphat), 5,53,
5,27 (ABq, J=14 Hz, 2H, Benzyl), 5,04 (t, J= 30 · 7,4 Hz, 2H, N-CH2), 4,75 (s, 2H, CH2QH),
"4,5-3,1 (m, 8H), 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CHMe).
M 24 067
C0 (5R,6S)-3-[2-(3-Hydroxymethylpyridinio)-äthylthio]-6
-[1-(R)-hydroxyäthylJ-7-oxo~1-azabicyclo
[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
10
15·
30
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-hydrcxymethylpyridinio)-äthylthio]-6
-[1-(R)-hydroxyäthyl
J-7-OXO-1 -azabicyclo [3.2.0 ]hept-2r-en-2-carboxylat-dipheny!phosphat
(0,145 g; 0,194 mMol) in
10 ml THF, das .5 Tropfen V/asser enthält, gibt man.
6 ml Phosphatpuffer (0,05 Mj pH 7,4), 0,145 g 10%iges
Palladium-auf-Kohle und 10 ml Äther. Die- Mischung
wird 1 h bei 2,8 bar (40 psi) hydriert (Parr-Apparatur) und anschließend durch eine Celite-Schicht filtriert.
Der Filterkuchen wird mit wenig Wasser und Äther gewaschen, die wäßrige Phase wird abgetrennt ■
und mit Äther extrahiert (3 x). Die wäßrige Lösung wird dann auf O0C gekühlt und der pH mit einem Puf-
35
M 24 067
«ι β „
fer von pH 7»4 auf 7,0 eingestellt. Nach Entfernung
der flüchtigen Bestandteile im Vakuum gibt man die wäßrige Lösung auf eine C^g-Umkehrphasensäule, die
mit Wasser eluiert wird. Lyophilisierung der entsprechenden Fraktionen liefert das Produkt (36 mg; 51%)
als hellgelben Feststoff. Weitere Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC liefert das reine Produkt (31 mg;
41%) als Feststoff.
IR (KBr) ν? v: 3300 (br, OH), 1755 (ß-Lactam CO),
1590 (-CO2") cm"';
1HNMR (D2O)5 : 8,78-7,94 (m, 4H, Aromaten), 4,83 (t,
J=6,0 Hz, 2H, N-CH2.), 4,83 (s, 2H1 CH2OH),
4,16 ( d von q, J=J'=6,2 Hz, 1H, H-1·), 3,98
(d von t, J=9,1 Hz, J'=2,6 Hz, 1H, H-5), 3,75-3,20 (m, 3H), 3,20-2,65 (m, 2H), 1,22 (d,
J=6,4 Hz, 3H, CHMe);
UV (H2O)Λmax: 294 (£. 7614), 266 (6 6936) nm;
ti/2 (pH 7,4; 36,80C) = 14,0 h. Beispiel-6
(5R,6S)-3-[2-(4-Hydroxymethylpyridinio)-äthylthio]·
6 -[1-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-.
hept-2-en-2-carboxylat
β * (β ο * ■
ο * ft <* it ο ο » » a n
1}3 ·■" *
μ 24 067 1-45 331253 3
μ 24 067 1-45 331253 3
A. 4-Hydroxymethyl-i-(2-mercaptoäthyl)-pyridiniumtrifluormethansulfonat
N. [ ) y~CH2OH + CF3SO3H + /S\
Zu einer Lösung von 4-Pyridinmethanol (1,635 g; 0,015 Mol) in 10 ml CH2Cl2 tropft man unter Stickstoff
bei OC Trifluormethansulfonsäure (1,327 ml; 0,015 Mol). Es scheidet sich rasch ein gelbbraunes
Öl ab. Ein weiteres Äquivalent 4-Pyridin-methanol (1,635 g; 0,015 Mol) gibt man zu dieser Mischung und
entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, v.'obei man ein Öl erhält. Dazu gibt man Äthylensulfid
(0,891 ml;. 0,015 Mol) und erhitzt (Ölbad) die erhaltene, homogene Mischung 3 h auf etwa 6O0C. Die Reaktionsmischung
nimmt man in 15 ml Wasser auf und wäscht die wäßrige Lösung mit CHpCl^ (5x5 ml). Nach
Entfernen der organischen Lösungsmittelreste im Vakuum gibt man die wäßrige Lösung auf eine C-g-Umkehrphasensäule.
Eluierung mit Wasser und anschließendem
Verdampfen der entsprechenden Fraktionen liefert.ein ·
Öl, das im Vakuum über P2O,- weiter getrocknet wird,
. ' .
M 24 067
itO
vrs
wobei man das Produkt (4,64 g; 97?0 in Form eines
farblosen Öls erhält.
IR (Film)0>max: 3455 (s, OH), 2565 (s, SH) cm"1 j
1HMR (dg-Aceton) S : 9,07, 8,18 (ABq, J=6,8 Hz, 4H,
Aromaten), 5,03 (s, 2H, CH2OH), 4,96 (t, J= 6,5 Hz, 2H, N-CH2), 4,09 (br.s, 1H, -OH),
3,5-3,1 (m, 2H, S-CH2), 2,25 (br.s, 1H, -SH).
10
15
20
25
30
B. p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(4-hydroxymethylpyridi·
nio)-äthylthio]-6 -[1-(R)-1-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
OH
CO PNB
CH2OH
0 . . . (0O)2PO9
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6 .-[1-(R)-.1
-hydroxyäthyl ]-3,7-dioxo-1 -azabicyclo [3.2.0 ]heptan-2-carboxylat-(0,348
g; 1,0 mMol) in 5 ml trockenem Acetonitril tropft man bei O0C. unter Stickstoff Diisopropyläthylamin
(0,191 ml, 1,1 mMol) und danach · Diphenylchlorphosphat (0,228 ml; 1,1 mMol). Man rührt
35
die erhaltene, goldgelbe Lösung 40 min bei O0C, Zu
dieser Lösung gibt man eine Lösung von 4-Hydroxymethyl-1-(2-mercaptoäthyl)-pyridinium-trifluormethansulfonat
(0,447 g; 1,4 mMol) in 1 ml Acetonitril und anschließend Diisopropyläthylamin (0,191 ml,
1,1 mMol). Aus der Reaktionsmischung scheidet sich ein rötlich-schwarzes Gummi ab. Nach 20 min bei 00C
filtriert man die Reaktionsmischung und konzentriert im Vakuum. Der Rückstand wird in einem minimalen
Volumen Acetonitril-Wasser (1:1) aufgenommen und auf eine C^g-Umkehrphasensäule gegeben. Eluierung mit
2.5% Acetonitril-Wasser und anschließende Lyophilisierung
der entsprechenden Fraktionen liefert das Produkt (0,353 g; 47%) in Form eines cremefarbenen
Feststoffs.
IR (KBr)0>: 3240 (br, OH), 1775 (ß-Lactam CO),
1695 (-CO2PNB) cm"';
1HNMR (d5-Aceton)S : 9,24-7,84 (m, H, Aromaten),'
7,4-6,9 (m, 1OH, Diphenylphosphat), 5,52, 5,24 (ABq, J=14 Hz, .2H, Benzyl), 5,15-4,80
' (m, 4H), 4,45-3,05 (m, 7H), 1,35 (d^ J=6,6 Hz,
3H, CHMe).
C. (5R, 6S)-3-[2-(4-Hydroxymethylpyridinio)-äthylthio]-6
-[1-(R)-I-iiydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
—
M 24 067
«1 »v«i) Ut « 4*4,
• O d 4 ' · · 4 · »
10 15 20 25 30
CO PNB
^o
CH2OH
E1..0 Mischung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[[2-(4-hydroxymethylpyridinio)]-äthylthio]-6
-[1-(R)-hydroxyäthylJ-7-OXO-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
(0,348 g; 0,465 mMol) und 10bigem Palladium-auf-Kohle (0,35 g) in 11 ml Phos-•Miatpuffer
(0,05 M; pH 7,4), 5 ml THF und 10 ml Äther wird 1,25 h bei 2,8 bar (40 psi) hydriert. Die Mischung
filtriert man dann durch eine Celite-Schicht und wäscht die wäßrige Phase mit Äther (3 x). Der pH
der wäßrigen Losung wird dann auf 7,0 unter Verwendung
weiteren Puffers .von pH 7,4 eingestellt. Nach Entfernen der verbleibenden, flüchtigen Bestandteile
im Vakuum gibt man die wäßrige Lösung auf eine C^„-Umkehrphasensäule.
Eluierung mit 2% Acetonitril-Wasser und anschließende Lyophilisierung ergibt einen gelbbraunen
Feststoff. Dieses Material wird erneut chromatographiert (C.g-Umkehrphase/Wasser), wobei man das
gewünschte Produkt (0,060 g; 36?o) in Form eines-hellgelben Feststoffs erhält.
35
M 24 067
IR (KBr)O max: 3400 (br, OH), 1755 (ß-Lactam CO),
1590 (-CO2") cm'1;
1H^MR (O2O)S : 8,73, 7,96 (ABq, J=6,8 Hz, 4H, Aromaten),
4,93 (s, 2H, CH2OH), 4,77 (t, J=6,0 Hz, 2H, N-CH2), 4,15 (d von q, J=J'=6,3 Hz, 1H,
H-11), 3,96 (d von t, J=9,2 Hz, J'=2,6 Hz, 1H,
H-5), 3,65-3,20 (m, 3H), 3,13-2,62 (m, 2H), 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CHMe);
UV (H20)Amax: 295 (£6880), 256 (S 5595), 224 (£ 8111)
nm;
ti/2 (pH 7,4; 36,80C) = 14,5 h.
Beispiel 7
3-[2-( 1-(2-Methylpyridinium))-äthylthio ]-6α-[ΐ-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-
carboxylat
coo
A. 1 - ( 2-Mercaptpäthyl) -2-rnethylpyridinium-me than
sulfonat
MsOH
55eC, 21 h
MsO
Zu einer Suspension von 2-Methylpyridinium-methansulfonat
in 2-Methylpyridin, hergestellt durch Zugabe
von Methansulfonsäure (0,65 ml; 0,010 Mol) zu
kaltem 2-Methylpyridin (2,17 ml; 0,022 Mol), gibt man Äthylensulfid (0,655 ml; 0,011 Mol). Man rührt
die Reaktionsmischung 21 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 550C, kühlt auf 230C und verdünnt mit 5 ml
Wasser. Die wäßrige Lösung wird mit Äther (6x4 ml) gewaschen, man legt ein Vakuum an, um Spuren organischer
Lösungsmittel zu entfernen und gibt auf eine/u-Bondapak
C^g-Säule (2,5 x 10,0 cm) Man eluiert die Säule mit Wasser und lyophilisiert die entsprechenden
Fraktionen, wobei .man 2,13 g (85%) der Titelverbindung
erhält.
IR (Film) \? v: 2520 (SH), 1623 (Pyridinium), 1574, '
1512, 1485, 1412, 1195 (Sulfonat), 1038 cm"';
1HNMR (DMSO-dg + Ti2O) 6 ι 2,37 (3H, s, CH3SO3"),
2,83 (3H, s, CH3 am Pyridinium), 3,09 (2H, J=
6,9 Hz, CH2S), 4,71 (2H, t, J=6,9 Hz, CH2N+),
7,93 (2H, m, Urn des.Fyridiniums), 8,44 (1H, m,
25 Hp des Pyridiniums), 8,89 (1H, m,· HO des Pyri-
diniums);
UV (H2O) *max: 266 (£ 3550) m/u.'
UV (H2O) *max: 266 (£ 3550) m/u.'
E. p-Nitrobenzyl-3-[2-(i-(2-methylpyridinium)).-äthylthio]-6a-[i-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-a-zabicyclo-
[3.2.Ο ]hept-~2~eii-2-carboxylat-dipheny !phosphat
M 24 067
COOPNB
1) NEt (iPr)2
2) ClP(OPh)2
3) •4)
HsO
Zu einer kalten (0°C) Lösimg von p-Nitrobenzyl-6oc~
[1 -(R) -hydroxyäthyl ]-3,7-dioxo-1 -azabicyclo [3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat
(0,523 g; 1,50 mMol) in 6 ml
Acetonitril gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre Diisopropyläthylamin (0,314 ml; 1,80 mMol) und anschließend
Diphenylchlorphosphat (0,373 ml; 1,80 mMol), Die Reaktionsmischung wird 30 min bei O0C gerührt und
mit einer Lösung von 1-(2-Mercaptoäthyl)-2-methylpyridinium-methansulfonat
(0,530 g; 2,16 mMol) in 18 ml Acetonitril und anschließend mit Diisopropyläthylamin
(0,314'ml; 1,8 mMol) behandelt. Man rührt die Reaktionsmischung 1 h bei O0C, verdünnt mit kaltem
(O0C) Wasser (26 ml) und gibt man eine/U-Bondapak C.-18-Säule
(3,5 χ 7,0 cm). Eluierung der Säule'mit 25%
Acetonitril-75/ό Wasser und mit 50% Acetonitril-50^
.' "Wasser ergibt nach Lyophilisierung der entsprechenden Fraktionen 1,06 g (96?0 der Titelverbindung in Form
eines gelblichen Pulvers.
M 24 067
IR (KBr)v>„: 3650-3100 (OH), 1770 (C=O, ß-Lactam),
max
1695 und 1690 (C=O, PNB-Ester), 1630 (Pyridinium), 1595 (Phenyl), 1518 (NO2), 1335 (NO2),
890 cm"1 (NO2);
1HNMR (DMS0-d6) 6 : 1,15 (3H, d, J=6,1 Hz, CH3CHOH),
2,87 (s, CH, am Pyridinium), 3,6-4,4 (2H, m, H-5, CH3CHOH), 4,75 (2H, m, CH2N+), 5,37
(Zentrum eines ABq, J=14 Hz, CH2 des PNB),
6,5-7,4 (10H, m, Phenyl), 7,70 (2H, d, J=8,8 Hz, Ho des PNB), 8,0 (2H, m, Hm des Pyridiniums),
8,24 (2H, d, J=8,8 Hz, Hm des PNB), 8,50 (1H, m, Hp des Pyridiniums), 8,95 (lh, br.d, J=
6,1 Hz, Ho des Pyridiniums);
UV (H20)A
max:
265 (6 11990), 314 (£8020)
C. 3-[2-(1-(2-Methy!pyridinium))-äthylthio]-6α-[1-(R)
hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-encarboxylat
COOPNB
/ 2
(PhO) Λ PO"
10% Pd/Cf H.
Puffer
COO
M 24 067 12$ 3312533
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(i-(2-methylpyridinium))-äthylthio]-6α-[ΐ-(R)-hydroxyäthyl]-7-
oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-dipheny!phosphat
(0,66 g; 0,90 mMol) in 34 ml feuchtem Tetrahydrofuran gibt man 34 ml Äther, monobasisches
Kaliumphosphat-Natriumhydroxid-Puffer (0,15 M; 16,5 ml; pH 7,22) und 0,66 g 10biges Palladium-auf-Kohle.
Die erhaltene Mischung wird 1,25 h bei 2,8 bar (40psi) und bei 23°C hydriert. Die organische Schicht
wird abgetrennt und mit Puffer (2 χ 6 ml) extrahiert. Man vereinigt die Wasserschichten, filtriert durch
eine Celite-Schicht, wäscht mit'40 ml Äther, legt ein
Vakuum zur Entfernung von Spuren organischer Lösungsmittel an und gibt auf eine/u-Bondapak C-18-Säule
(2,5 x 10 cm). Eluierung der Säule mit Wasser und Lyophilisierung der entsprechenden Fraktionen ergibt
O j 098 g (31%) der Titelverbindung als gelbliches
Pulver.
IR (KBr)v> : 3650-3100 (OH), 1755 (C=O, ß-Lactam),
1630 (Pyridinium), 1595 cm" (Carboxylat; 1HIl-IR (D2O) £: 1,20 (3H, cL, J=6,3 Hz, CH3CHOH), 2,83
(s, CH3 am Pyridinium), 2,7-3,1 (5H,' H-4, CH3
am Pyridinium), 3,1-3,7 (3H, m,· CH2S, H-6), 3,90 (dd, J=9,1 und 2,6 Hz, H-5), 3,1 (m,
CH3CHOH), 4,78 (t, J=6,2- Kz, CH2N+),-7,8 (2H,
m, Hm des Pyridiniums), 8,3 (1H,-m-, Hp des
Pyridiniums), 8,65 (1H, m, Ho des Pyridiniums); UV (H20)Amg;xi 268 (£.9350), 296 (6 8840) iyi;
1ft
M 24 067
WV w^*#* WO
ti/2 = 15,O h (bestimmt bei einer Konzentration von
10"1 in Phosphatpuffer von pH 7,4 bei 36,80C)
3- [2- (1 - (4-Methylpyridinium)) -äthylthio ]-6cc- [ 1 - (R) ·
hydroxyäthyl ]-7-oxo-1 -azabicyclo [3.2.0 ]hept-2-en-2-
carboxylat
coo
A. 1 - (2-Mercaptoäthyl) -4-methylpyridinium-me thansulfonat
+MsOH
55CC, 24 h
■> HS
MsO
Zu einer Suspension aus 4-Picolinium-methansulfonat
in 4-Picolin, hergestellt durch Zugabe von Methansulfonsäure
(0,65 inl; 0,010 Mol) zu 4-Picolin (2,14 mlj
0,022 Mol) unter Kühlung, gibt man Äthylensulfid (0,655 ml; 0,011 Mol). Die Reaktionsmischung rührt
man 24 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 550C,
kühlt auf 23 C und verdünnt mit 5 ml Wasser und 10 ml Äther. Die organische Phase wird abgetrennt und die ·"
wäßrige Phase mit Äther (5x5 ml) gewaschen und auf
eine/u-Bondapak C-18-Säule (2,5 χ 10 cm) gegeben,
nachdem man Ätherspuren imter vermindertem Druck entfernt
hat. Eluierung der Säule mit 15% Acetonitril-85%
Wasser-Mischungen ergibt nach Lyophilisierung der
entsprechenden Fraktionen 2,66 g (100%) eines farblosen Sirups.
IR (Film)Omax: 2500 (SH), 1640 (Pyridinium), 1572,
1520, 1478, 1200 (SuIfonat), 1040, 833 und
768 cm""1 j
1HNMR (DMSO-dg) 6\ 2,31 (3H, s, CH3SO5"), 2,62 (s,
1HNMR (DMSO-dg) 6\ 2,31 (3H, s, CH3SO5"), 2,62 (s,
CH, am Pyridinium), 2,2-2,9 (4H, SH, CH, am
Pyridinium), 3,04 (2H, m, CH2S), 4,68 (2H, t,
J=6,4 Hz, CH2N+), 8,01 (2H, d, J=6,6 Hz, Hm des
Pyridiniums), 8,89 (2H, d, J=6,6 Hz, Ho des Pyridiniums);
UV (H2O) Amax: 256 (£4100), 221 .(£7544) iyi.
20
"B. 1-(2-Mercaptoäthyl)-4-methylpyridinium-p-toluolsulfonat
/% +■ n(^~J\— + pTsOH
Zu einer Suspension von p-Toluolsulfonsäure (1,72 g;
0,01 Mol) in 6,5 ml Benzol gibt man 4-Picolin (1,17 ml;
Ο7ΘΙ2 Mol). Die erhaltene Mischung wird unter einer
Stickstoffatmosphäre 30 min bei 230C gerührt, mit
Äthylensulfid (0,65 ml; .0,0-11 Mol) behandelt und 24 h
bei 750C gerührt. Man gibt weiteres Äthylensulfid (0,65 ml; 0,011 Mol) zu und rührt weitere 24 h bei
f J*. -w "Jl - »-«I
μ 24 067 1*6 3312533
75 C. Die Reaktionsmischung wird auf 230C gekühlt
5 und mit 5 ml Wasser und 8 ml Äther verdünnt. Die
wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Äther (3x8 ml)
gewaechen. Man entfernt Spuren organischer Lösungsmittel unter Vakuum und chromatographiert die Verbindung
an/U-Bondapak C-18 unter Verwendung von
Wasser als Eluierungsmittel, wobei man 2,94 g (90%) der Titelverbindung in Form eines farblosen Sirups
erhält.
IR (Film)-v>max: 2510 (SH), 1640 (Pyridinium), 1595,
15 1585, 1475, 1200 (SuIfonat), 1031, 1010,
818 cm"1·;
1HNMR (DMSO-d6) 6: 2,29 (3H, s, CH3 am Pyridinium),
2,61 (s, CH3 Ph), 2,4-2,8 (4H, SH, CH3Ph),
3,03 (2H, m [Zugabe von D2O gibt ein t, J=
6,4 Hz bei 3,04], CH2S), 4,68 (2H, t, J=6,4 Hz, CH2N+), 7,11, .7,49 (4h, 2d, J=7,9 Hz, Phenyl),
8,00 (2H, d, J=6,5 Hz, Hm des Pyridiniums), 8,89 (2H, d, J=6,5 Hz, Ho des Pyridiniums);
UV (H2O) Am£x: 256 ( 4315), 222 ( 17045) nyi. .
W- 25 - '
C. p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-(4-methylpyridinium))-äthylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.Ο]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
30 ^_ . " 1) NEt(IPr)2
2) ClI(OPh)2
''COOPiSB
M 24 067
m β η
C00PN3
(PhO) PO-
Zu einer kalten (O0C) Lösung von p-Nitrobenzyl-6oc-[i-(R)-hydroxyäthyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0
jhept-2~en-carboxylat (0,522 g; 1,5 mMol) in 6 ml Acetonitril
gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre Diisopropyläthylamin
(0,314 ml; 1,8 mMol) und danach Diphenylchlorpho sphat (0,373 mlj 1,9 mMol). Man rührt
die Reaktionsmischung 45 min und tropft anschließend
eine Lösung von 1-(2-Mercaptoäthyl)-4-methylpyridinium-methansulfonat
(0,539 g ; 2,16 mMol) in 1,8 ml Acetonitril und dann Diisopropyläthylamin (0,314 ml;
1j'r: mMol) zu. Man rührt die Reaktionsmischung 1 h bei
0°C, verdünnt mit kaltem (O0C) Wasser (24 ml) und
gibt auf eine/U-Bondapak C-18-Säule (2,5 x 8,5 cm).
Eluierung der Säule mit einer 25?o Acetonitril-75%
Wässer-Mischung (100 ml) und dann mit einer 50^'Aceto-"nitril-50/Ό
V/asser-Mischung (100 ml) liefert nach Lyophilisierung der entsprechenden Fraktionen 0,91 g
(S3/0 der Titelverbindung in Form eines gelblichen
Pulvers. ■ '. ■
IR (KBr)V* : 3700-2800 (OH), 1770 (C=O, i3-Lactam.),
1700* (C=O, PNB-Ester), 164O (Pyridinium.),
. 1595 (Phenyl), 1520 (NO2), 1340 (NO2), "
890 cm"1 (NO2);
1HNMR (DMSO-d6) ζ : 1,16 (3H, d, J=6,2 Hz, CH5CHOH),
1HNMR (DMSO-d6) ζ : 1,16 (3H, d, J=6,2 Hz, CH5CHOH),
M 24 067
m.
2,61 (s, CH3 am Pyridinium), 3,1-3,7 (3H,
H-6, CH2S), 3,7-4,4 (2H, m, H-5, CH3CHOH),
4,79 (2H, br.t, J=6,3 Hz, CH2N+), 5,17 (d,
J=4,9 Hz, OH), 5,37 (Zentrum eines ABq, J= 14,1 Hz, CH2 des PNB), 6,7-7,4 (IOH, m, Phenyl),
7,69 (2H, d, J=8,8 Hz, Ho des PNB), 8,00 (2H, d, J=6,5 Hz, Hm des Pyridiniums), 8,23 (2H, d,
J=8,8 Hz, Hm des PNB), 8,92 (2H, d, J=6,5 Hz, Ho des Pyridiniums);
UV (H2O) Amax: 262 (£10835), 311 (I 9670) nyi;
Elementaranalyse: für C3gH3gN3O1QSP.i,5 H2O
berechnet: C 56,84% H 5,17% N 5,52% S 4,21%
gefunden : 56,89
5,13
5,19
4,41.
D. 3-[2-(1-(4-Methylpyridinium))-äthylthio]-6α-[1-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxb-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-carboxylat
■ (PhO) _P0 ^COOPNB · ·2
10% Pd/C, H2
THF, ifcher,Buffer
4λ3
μ 24 067 129 3312 533
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(i-(4-methylpyridinium))-äthylthio]-6α-[1-(R)-hydroxyäthyl]-7-
oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-dipheny!phosphat
(0,687 g; 0,080 mMol) in 30 ml feuchtem Tetrahydrofuran gibt man 30 ml Äther, monobasisches
Kaliumphosphat-Natriumhydroxid-Puffer (0,15 M; 14,7 ml; pH 7,22) und 0,59 g 1Obiges Palladium-auf-Kohle. Die
erhaltene Mischung wird 1,25 h bei 2,8 bar (40psi) und bei 23°C hydriert. Die organische Schicht wird
abgetrennt und mit Puffer (2x6 ml) extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden vereinigt, durch eine Celite-Schicht
filtriert, mit Äther (3 x 20 ml) gewaschen, unter Anlagen eines Vakuums zur Entfernung von Spuren
organischer Lösungsmittel behandelt und auf eineyu-Bondapak
C-18-Säule (2,5 x 10 cm) gegeben. Eluierung
der Säule mit Wasser und Lyophilisierung der entsprechenden
Fraktionen liefert 0,136 g (49%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver.
IR (ICBr) v7 mav: 3700-3000 (OH),. 1770,(C=O, ß-Lactam),
1642 (Pyridinium), 1592 cm"' (Carboxylat);
-1HKMR (D2O)/: 1,19 (3H, t, J=6,3 Hz, CH3CHOH), 2,59
(3H, s, CH* am Pyridinium), 2,84 (d, J=9,1HZ, H-4), 2,90 (d,. J=9,1 Hz, H-4), 3,0-3,6 (3H, m,
CH2S, H-6), 3,S6 (dd,- J=9,1 Hz und 2,6 Hz, H-5),
4,12 (m, CH3CHOH), 4.5-4,9 (CH2N+, maskiert
durch HOD), 7,80 (2H, d, J=6,6 Hz, Hm des Pyri-. diniurns), 8,58 (2H, D, ~J=6,6 Hz, Ho des Pyridi-
niums)j ·
UV-" (H2O) X max: 256 (£5510), 262 (£ 5360), 296
(6 7050) m/u;
[a]^5 = +20,8° (c 0,48, H£0
·
·
15
μ 24 067 vgb 3312533
ti/2 = 12,8 h (bestimmt bei einer Konzentration von 10 M in einem Phosphatpuffer von 7,4 bei 36,80C).
(5R)-3-[2-(4-Methylthiopyridinio)-äthylthio]«-(6S)-[1
- (R) -hydroxyäthyl ]~7-oxo-1 -azabicyclo [3.2.0 jhept-2-en-2-carboxylat
"OH
A. 4-Methylthiopyridin
1) Mel/EtOH
2) NaCH
Die Herstellung dieser Verbindung wird von King und V/are in J.Chem.Soc., 873 (1939), beschrieben. .
4-Mercaptopyridin (5,55 g; 50,0 mMol; Aldrich) wird
in 50 ml siedendem abs.EtOH gelöst.· Unlösliches Material wird über Celite abfiltriert. Das Filtrat
•30 v/ird erhitzt, um V/iede rauf lösung, zu .erreichen, und
nachdem es auf ca.- 500C abgekühlt ist, auf einmal
mit Methyljodid (3,17 ml, 51,0 mMol; Aldrich) versetzt. Zur Kristallisation wird die Mischung gekühlt.
. ·
Abfiltrieren des Feststoffs liefert 6,77 g (26,7 mMol;
53,5% Ausbeute) der Titelverbindung in Form des Hydrojοdids.
1HNMR (D2O)ί: 2,70 (3Η, s, -SCH3) und 7,65-7,77-
8,35-8,48 ppm (4H, A2B2-Typ, aromatische Hs);
IR (Nujol)v? : 16,15, 1585 (Aromaten) und 780 cm"1;
UV (H9O)A : 227 (6 2,02 χ 10^) und 298 nm (ei,64 χ
104).
Das Hydrojodid (6,33 gj 25,0 mMol) wird in 40 ml ¥asser
gelöst, das unlösliche Material entfernt und mit 10 ml
Wasser gewaschen. Zu dem Filtrat gibt man 5 g 0-5° NaOH-Pellets, extrahiert mit Et2O (3 χ 25 ml) und
sättigt die wäßrige Schicht mit NaCl. Die vereinigten, organischen Extrakte werden zweimal mit Kochsalzlösung
gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft, wobei man 2,91 g (23,4 mMol; Gesamtausbeute 50%) der Titelverbindung
in Form eines Öls erhält.
1HNI-IR (CDCl^) S: 2,48 (3H, s, -SCH3) und 7,03-7 f 13-25·
8,38-8,48 ppm '(4H1 A2B2-Typ, aromatische-Hs) j
2 ""1
3 p IR (Film) v2 : 1580 und 800 cm""1.
B. 4-Methylthio-N-(2-mercaptoäthyl)-pyridinium-
methansulfonat
30
30
so-so-
μ 24 067 i#> 3312533
4-Methylthiopyridin (2,75 g; 22,0 mMol) wird langsam
zu Methansulfonsäure (0,65 ml; 10,5 mMol) (diese Reagentien werden vor der Verwendung destilliert)
unter Kühlen in einem Eisbad gegeben. Zu diesem Feststoff gibt man Äthylensulfid (0,66 ml j 11,0 mMol;
Aldrich)(dieses Reagens wird vor der Verwendung destilliert) und erhitzt die Mischung 21 h auf 50 bis
6O0C. Mit dem Fortschreiten der Reaktion löst sich
der Feststoff. Nach dem Abkühlen löst man die Reaktionsrnischung
in 5 ml Wasser und wäscht mit Et2O
(5x4 ml). Die trübe, wäßrige Schicht wird durch
Celite filtriert und das Filtrat durch Umkehrphasen-Chromatographie an Silikagel gereinigt (C.g-Micro-Bondapak
10 g), wobei man mit Wasser eluiert. Es werden 10 ml-Fraktionen abgenommen. Die Fraktionen
und 3 werden vereinigt und erneut durch Umkehrphasen-
20 Chromatographie gereinigt. Die Fraktion 2 liefert
1,258 g (4,48 mMol, Ausbeute 42,6%) der Titelverbindung
als viskoses Öl.
1HIlMR (DM30-d6; CFT-20) 8 : 2,32 (3E, s, MeSO3 9),
2,72 (3H, s, -SHe), 2,68 (1H, m, SH), 2,9-3,2
(3H, m, -CK2S-), 4,59 (2H, t, J=6,4 Hz, -CH2N+),
7,97 (2H, d, J=7,2 Hz, aromatische Hs) und 8,72 ppm (2H, d, J= 7,2 Hz, aromatische Hs);
IR (rein)v> v: 163.0, 1200 (br., -SO,"), 785 und 770 cm"1
max ι)
M 24 067
19J
10
C. (5R) -p-Nitrobenzyl-3- [2-(4-methylthiopyridinio) äthylt'hio
]-(6S)-[1-(R)-hydroxyäthyl ]-7-oxo-1-azabicyclo
[3. 2.0]hept-2-en-2-carboxylat-chlorid
1) ClPO(Οφ)
GO PNB
Ms(
CO PNB
Zu einer Lösung von (5R)-p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-(6S)-[1
- (R) -hydroxyäthyl ]-1 -azabicyclo [3.2.0 ]heptan- (2R) carboxylat
(475 mg; 1,36 mMol) und Diisopropyläthylamin (0,24 ml; 1,4 mMol) in 5 ml CH3CN gibt man bei
0 bis 5°C unter einer Stickstoffatmosphäre Diphenyl-. chlorphosphat (0,29 ml; 1,41 mMol). Die Mischung
wird 30 min bei 0 bis 5°C gerührt. Zu dieser Mischung gibt man eine ölige Suspension von 4-Methylthio-N-(2-mercaptoäthyl)-pyridinium-methansulfonat
(678 mg;' 1,45 mMol; 60%ige Reinheit) in 1,5 ml CH,CN und anschließend
Diisopropyläthylamin (0,24 ml; 1,4 mMol).. Man rührt die Mischung 1 h bei 0 bis 5°C. Unmittelbar
nach Zugabe der Base bildet sich ein gelblicher. Niederschlag. Der Niederschlag wird filtriert und
mit 3 ml kaltem CH^CN gewaschen, wobei man 314 mg eines gelblichen Feststoffs erhält. Dieser wird mit
M 24 067
10%igem MeOH in 5 ml Y/asser verrieben, wobei man
341 mg (0,618 mMol; Ausbeute 45,4%) der Titelverbindung
in Form weißer Kristalle, Fp. 118 bis 1200C,
erhält.
1HNMR (DMSO-dg, CFT-20) 5 : 1,16 (3H, d, J=6,1 Hz,
1'-CH3), 2,72 (3H, S, -CH3), 3,1-3,7 (5H, m),
3,7-4,3 (2H, m), 4,71 (2H, t, J=6,3 Hz, -CH2N+), 5,15 (1H, d, J=4,9 Hz, OH), 5,20-5,35-5,40-5,55
(2H, ABq, CO2CH2-Ar), 7,70 (2H, d,
J=8,8 Hz, Nitrophenyl-Hs), 7,97 (2H, d, J=7,0 Hz, Pyridinio-Hs), 8,25 (2H, d, J=8,8 Hz, Nitrophenyl-Hs)
und 8,76 ppm (2H, d, J=7,1 Hz, Pyridinio-Hs);
IR (Nujol)v> v: 3250 (OH), 1775 (ß-Lactam), 1700
(Ester) und'1625 cm" (Pyridinio)j
UV (abs.EtOH) λ · 308 nm (^4,47 x 10);
[α]^ = 24,8° (c 0,5, MeOH);
Elementaranalyse: für C^HggN^OgS^Cl.^O
berechnet: C 50,56$ H h,95% N 7,37%
gefunden : 50,63 4,72 6,89.
D. (5R)-3-[2-(4-Methylthiopyridinio)-äthylthio]-(6S>[1--(R)-hydroxyäthyl
J-7-0X0-1-azabicyclo [3.2.-O]-hept-2-en-2-carboxylat
H /Pd-C
pH 7.4 Puffer
SHe
μ 24 067 i3$ 33125 33
(5R)-p-Nitrobenzyl-3-[2-(4-methylthiopyridinio)-äthyl-5
thio]-(6S)-[i-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-chlorid
(380 mg; 0,688 mMol) wird in 31,5 mi THF und Phosphatpuffer von pH 7,40 (31,5 ml; 0,05 M, Fisher) gelöst und mit
31,5 ml EtpO verdünnt. Diese Lösung mischt man mit 10 iO%igem Pd-C (380 mg, Engelhard) und hydriert 1 h bei
2,45 bar (35 psi) und bei Raumtemperatur in einer Parr-Apparatur. Die wäßrige Schicht filtriert man
durch Celite, um den Katalysator zu entfernen,und wäscht mit Wasser (2x5 ml). Das Filtrat und die
15 Waschflüssigkeiten werden vereinigt und mit EtpO
(2 χ 30 ml) gewaschen. Man legt Vakuum an die wäßrige Phase an, um organische Lösungsmittel zu entfernen,
und reinigt durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (C.Q Microbondapak, 13 g, Waters Associates), wobei
man mit Wasser eluiert. Die Fraktionen mit einer UV-Absorption bei 307 nm werden gesammelt (ca. 1 l) und lyophilisiert, wobei man 1.27 mg (0,334 mMol, Ausbeute 48,5%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver erhält.
. · ·
und reinigt durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (C.Q Microbondapak, 13 g, Waters Associates), wobei
man mit Wasser eluiert. Die Fraktionen mit einer UV-Absorption bei 307 nm werden gesammelt (ca. 1 l) und lyophilisiert, wobei man 1.27 mg (0,334 mMol, Ausbeute 48,5%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver erhält.
. · ·
1HNMR (D2O, CFT-20) S : 1,20 (3H, d, J=G,4Hz, 1'-CH3),
2,64 (3H, s, -SCH3), 2,81 (2H, -m, -SCH2-),
3,19 (1H, dd, J6^-1 ,=2,-6 Hz, 6-H), 3,32 "(2H1 dd, J=11 und 5,5 Hz, 4-Hs), 3,92 (1H, dt,. J=9,2 Hz, J5_6=2,6 Hz, 5-H), 4,1 (1H, m, 1Λ-Η), 4,61 (2H, t, J=5T9" Hz,' -CH2N+), 7,70 (2H, d, J=7,1 Hz,
aromatisches-Hs) und 8,40 ppm (2H-, d, J=7,1 Hz, aromatisches-Hs);
3,19 (1H, dd, J6^-1 ,=2,-6 Hz, 6-H), 3,32 "(2H1 dd, J=11 und 5,5 Hz, 4-Hs), 3,92 (1H, dt,. J=9,2 Hz, J5_6=2,6 Hz, 5-H), 4,1 (1H, m, 1Λ-Η), 4,61 (2H, t, J=5T9" Hz,' -CH2N+), 7,70 (2H, d, J=7,1 Hz,
aromatisches-Hs) und 8,40 ppm (2H-, d, J=7,1 Hz, aromatisches-Hs);
190
.V W
* w «to « · ν
M 24 067
10
15
IR (KBr)^ __v: 3400 (OH), 1750 (ß-Lactam), 1630
(Pyridinium) und 1590 cm" (Carboxylat);
UV (H2O)Xmax: 231 (B 9800) und 307 nm (.5 25000);
^3 14° (c 0,5, H2).
10
3- [2- (3 -Me thoxy-1 -pyridinium) -äthylthio] -6α- [1 '-(R)-hydroxyäthyl
]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
A. 1-(2-Mercaptoäthyl)-3-methoxypyridinium-methansulfonat
30
35
MeO
MeO
MsOH
Zu vorgekühltem (50C) .3-Methoxypyridin (698 mg;
6.4 mMol) tropft man Methansulfonsäure (0,216 ml;
3.05 mMol) und Äthylensulfid (0,19 ml; 3,2 mMol). Die.
Mischung wird dann 18 h auf 60°C erhitzt, auf 200C
gekühlt, mit 10 ml Wasser verdünnt und mit~~Äther (3 x
10 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wird·'15 min unter
Hochvakuum behandelt und dann auf eine C^g-Umkehrphasensäule
gegeben. Die Titelverbindung wird mit Was-
M 24 067
ser eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt
und das Lösungsmittel wird unter Hochvakuum abgezogen, wobei man das gewünschte Thiol (61,6 mg;
Ausbeute 76,3%) erhält.
IR (CH2Cl2)
max
2550 (w, SH), 1620, 1600 und
1585 cm~^ (m, Aromaten);
1HMR (DMSO-d6) 6 : 8,90-7,90 (4H, m, aromatisches C-H), 4,72 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2N+), 4,01 (3H, s, OCH3), 3,5-3,0 (m, überlagertes CH2S), 2,66 (1H, dd, J=9,5 und 7,5 Hz, SH) und 2,31 ppm
1HMR (DMSO-d6) 6 : 8,90-7,90 (4H, m, aromatisches C-H), 4,72 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2N+), 4,01 (3H, s, OCH3), 3,5-3,0 (m, überlagertes CH2S), 2,66 (1H, dd, J=9,5 und 7,5 Hz, SH) und 2,31 ppm
(3H, s, CH3SO3).
B. p-Nitrobenzyl-3-[Z-(3-methoxy-1 -pyridiniumchlorid) äthylthio.
]-6oc- [ 1f - (R) -hydroxyäthyl ] -7-oxo-1 -azabicyclo
[3.2.O]hept-2-en-2-carboxylat
CO ?Ν3
D 2) ClPO(0φ)
3) 4)
■i°£
MOO
CO PNB
OMG
fft WMM* *w #
μ 24 067 13« 3312533
Eine kalte (O0C) Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[i'-(R)-hydroxyäthyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]hep-
tan-2-carboxylat (1,O4 g; 3 mMol) in 12 ml Acetonitril
wird tropfenweise mit Diisopropyläthylamin (0,63 ml; 3,6 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,75 ml;
36 mMol) behandelt und 30 min bei O0C gerührt. Das
erhaltene Eno!phosphat behandelt man mit 1-(2-Mercaptoäthyl)-3-methoxypyridinium-methansulfonat
(1,14 g; 4,30 mMol) in 7 ml CH3CN und Diisopropyläthylamin
(0,63 ml; 4,30 mMol), rührt 30 min und kühlt 30 min auf -10 C. Der aus der Mischung ausgefallene Feststoff
wird abfiltriert, mit 2 ml kaltem Acetonitril gewaschen und getrocknet, wobei man die Titelverbindung
(1,32 g; Ausbeute 82%) erhält.
IR (Nujol)^>max: 3320 (m, OH), 1780, 1765 (s, ß-Lactarn,
C=O), 1700, 1695 (m, Ester C=O) und
1520 cm"1 (s, NO2);
1HM-R (DMSO-dg) ο : 9,01 (1H, br.s, K-3 Aromaten), 8,75
1HM-R (DMSO-dg) ο : 9,01 (1H, br.s, K-3 Aromaten), 8,75
(1H, br.d, J=5,4 Hz, H-6 Aromaten), 8,35-7,95 ' (4H, m, H-Aromaten), 7,70 (2H, d, J=7,7 Hz,.H-
^ 25 . Aromaten), 5,37 (2H, Zentrum eines ABq, J=13 Hz,
CH2PNB), 5,17 (1H, d, J=4,9 Hz, OH), 4,87 (2H,
t, J=6,3 Hz, CH2-N+), 4,35-3,75 (2H, m, H-5 und
H-11), ^fOO (3H, s, OCH3), 3,56 (Teil eines t,
. J=6,3 Hz, CH2S)-, 3,5-3,20 (3H, m, H-6, H-3) und
1,1_6_ppm. (3H, d, J=6,1 Hz, CH^CHO).
C. 3-[2-(3"Methoxy-1-pyridinium)-äthylthio]-6a-[i'-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0
jhept-2-en-2-carboxylat
35 ■
35 ■
M 24 067
- O
QMe
Eixie Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(3-methoxy-1-pyridiniumchlorid)-äthylthio]-6α-[1'-(R)-hydroxyäthyl]-7-OXO-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
(600 mg; 1,12 mMol) in 25 ml THF, 25 ml Äther und Phosphatpuffer von pH 7,4 (0,1 M, 25 ml) hydriert man
in einer Parr-Apparatur 1 h mit 10# Pd/C (1,1 g)
bei 2,8 bar (40 psi). Man verdünnt die Mischung mit Äther und filtriert die wäßrige Phase durch ein gehärtetes
Filterpapier Nr. 52. Man wäscht die wäßrige Phase mit Äther (2 χ 20 ml), legt Vakuum an und gibt
auf eine Silikagel-Umkehrphasensäule. Die Titelverbindung wird mit Wasser, das 1 und 5% Acetonitril enthält,
eluiert. Die entsprechenden Fraktionen v/erden vereinigt und lyophilisiert, wobei man einen gelben Feststoff
erhält,der mittels HPLC erneut gereinigt wird; auf diese Weise erhält man das Penemcarboxylat
(150 mg;· 3Q%) . ~-
M 24 067
IR (NuJoI) \}ϊ 1750 (s, ß-Lactam C=O) und 1580 cm"1
m θ. χ
5 (s, Carboxylat);
1HNMR (D2O)ί : 8,55-8,30 (2H, m, H-2, H-5 Aromaten),
8,17-7,75 (2H, m, H-3, H-4 Aromaten), 4,77 (2H, t, J=5,9 Hz, CH2N+), 4,10 (1H, Teil von 5 Linien,
J=6,3 Hz, H-11), 3,97 (3H, s, OCH3),
3,85, 3,82 (2 Linien, Teil eines dt, J=2,6 Hz, Teil von H-5), 3,42 (2H, t, J=5,9 Hz, CH2-S),
3,25 (1H, dd, J=6,1 und 2,6 Hz, H-6), 2,99-2,60 (2H, 6 Linien, Teil des H-3) und 1,20 ppm (3H,
J=6,4 Hz, CH3);
UV (H2O, c 0,05)Amax: 290 U 10517), 223 U 6643);
T1/2 (0,1 M; pH 7,4 Phosphatpuffer; 370C) = 20 h.
11
(5R,6S)-3-[[2-(3-Methylthiopyridinio)-äthyl]-thio]-6
[ 1 - (R) -hydroxyäthyl ]-7-oxo-1 -azaMcyclo [3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat
SMe
A. 3-Methylthio-1-(2-mercaptoäthyl)-pyridiniumchlorid
SHe
HCl
HSCH2CH .
SHe
■ ο
M 24.067 4*1 3312533
Zu einer Lösung von 3-Methylthiopyridin [hergestellt
5 nach dem Verfahren von J.A. Zoltewiez und C. Nisi,
J.Org.Chem., ^4, 765 (1969)] (2,00 g; 0,016 Mol) in
10 ml Äther gibt man 15 ml 1N HCl und schüttelt die
Mischung gut durch. Man trennt die wäßrige Phase ab, wäscht mit 10 ml Äther und verdampft das Lösungsmittel.
Der Hydrochlorid-Rückstand wird dann im Vakuum (PpO1-)
getrocknet und ergibt einen weißen Feststoff. Zu dem festen Hydrochlorid gibt man 3-Methylthiopyridin
(1,88 g; 0,015 Mol) und Äthylensulfid (0,89 ml; 0,015 Mol) und erhitzt die erhaltene Mischung 15 h
15 auf einem Ölbad unter N2 bei 55 bis 650C. Dies ergibt
ein leicht trübes Öl, das in 125 ml Wasser aufgenommen und mit CH2Cl2 gewaschen wird. Die wäßrige Lösung
engt man auf etwa 25 ml ein und gibt dann einige Tropfen Acetonitril zu, um eine homogene Mischung zu erhalten.
Die erhaltene, wäßrige Lösung gibt man auf eine C1Q-Umkehrphasensäule.
Eluierung mit Wasser und nachfolgende Verdampfung der entsprechenden Fraktionen liefert
das Produkt (2,66 g; 80%) in Form eines blaßgel-• ben, viskosen öls.
. · " ■ IR (Film) C? na „: 2410 (br., -SH) cm"1; ■
1HNMR (dg-DMS0+D20)6 : 8,88-7,88 (m, 4H, Aromaten),
4,70 (t, J=6,5 Hz, 2H, N-CH2), 3,08 (schie-•
fes t, J=6,5 Hz, 2H, S-CH2)., 2,64 (s, 3H, S-Me):.
30 —_ . -
B7"p"-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -3- [2- (3-:methylthiopyridinio) ·'
äthylthio]-6 -[1 -(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-chlorid
M 24 067
CO PNB
10 15 20 25 30
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6s)-6 -[1-(R)-hydroxyäthyl ]-3,7-dioxo-1 -azabicyclo [3.2.0 Jheptan-2-carboxylat
(0,522 g; 1,50 mMol) in 7 ml trockenem
Acetonitril kühlt man auf O0C und tropft dann Diisopropyläthylamin
(0,287 ml; 1,65mMol) zu. Zu der erhaltonen,
gelbbraunen Lösung tropft man Diphenylchlorphosphat
(0,342 ml; 1,65 mMol) und hält die Reaktionsmischung 30 min bei 0 C-Man gibt Diisoprqpyläthylamin
(0,313 ml; 1,80 mMol) und anschließend eine Losung von 3-Methylthio-1-(2-mercaptoäthyl)-pyridiniurnc.hlorid
(0,398 g; 1,80 mMol) in 0,70 nl trockenem DDIF zu. Etwa 1 min nach beendeter Zugabe scheidet
sich ein Niederschlag aus der Reaktionsmischung ab. Weiteres 1Ominütiges Kühlen bei -100C ergibt eine
fest, orange Masse. Diesen Feststoff behandelt man anschließend mit Acetonitril und filtriert den
Rückstand ab. Man wäscht den Rückstand mit. Acetonitril, dann mit Aceton"und trocknet ihn im Vakuum,
wobei das Produkt (0,455 g; 55%) in Form eines cremefarbenen Feststoffs erhält. Die vereinigten Filtrate
35'
η tr ι
M 24 067
ίο 15
werden verdampft, was ein gelbes öl liefert, das in einem minimalen Volumen Acetonitril aufgenommen und
30 min auf O0C gekühlt wird. Filtration dieser Mischung
liefert weitere 0,139 g des Produktes als hellgelben Feststoff. Die Gesamtausbeute beträgt
0,5.94 g (72%).
IR (KBr) 0 m'. 3345 (br., -OH), 1770 (ß-Lactam CO),
1680 (-CO2PNB) cm"';
1HNMR (dg-DMSO) 6 : 8,98-7,96 (m, 4H, Pyridiniura-
Aromaten), 8,20-7,65 (ABq, J=7,0 Hz, 4H, PNB Aromaten),
5,53-4,80 (m, 4H), 4,3-3,7 (m, 2H),
3,6-3,25 (m, 6H), 2,66 (s, 3H, S-Me), 1,16 (d,
J=6,0 Hz, 3H, CHMe).
C. (5R,6S)-3-[2-(3-Methylthiopyridinio)-äthylthio]-6 :- [ 1 - (R) -hydroxyäthyl ]-7-οχο-1 -azabicyclo [3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat
OH
SMe
30
35
SMe
Zu einer Mischung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-methylthiopyridinio)-äthylthio]-6
-[1-(R)-hydroxyäthylJ-7-OXO-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-chlorid
(0,551 g; 1,0 mMol) und 0,55 g 10%igem
Palladiuin-auf-Kohle in 25 ml Phosphatpuffer (0,05 M,
pH 7,4) gibt man 5 ml THF und 25 ml Äther. Diese Mischung wird 1 h bei 2,8 bar (40 psi) hydriert (Parr-Apparatur).
Man filtriert die Reaktionsmischung anschließend durch Celite und wäscht den Filterkuchen
mit V/asser und Äther. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit weiterem Äther (3 x) gewaschen. Nach. Entf ernen
der. organischen Lösungsmittelreste im Vakuum kühlt man die wäßrige Lösung auf O0C und stellt den pH mit
gesättigter, wäßriger NaHCO-, auf 7,0 ein. Diese Lösung
wird sofort auf eine C-g-Umkehrphasensäule aufgetragen.
Eluierung mit Wasser und anschließende Lyophilisierung der entsprechenden Fraktionen liefert 0,25 g eines
leuchtend gelben Feststoffs. Dieses Material wird erneut durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei man das
Produkt (0,210 g; 55?6) in Form eines hellgelben Feststoffs
erhält.
25
25
IR (KBr)v>· : 3400 (br., -OH), 1755 (ß-Lactam CO),
1590 (-CO2") cm" ;
• 1HMiR (D2O) £ : 8,60-7,76 (m, 4H, Aromaten), 4,76 (t, ■J=5,8 Hz, 2H, N-CH2), 4,13 (d des q, J=J1= . . 6,3 Hz, 1H, H-I·)» 3,95 (d des t, J=9,0 und J'= 2,8 Hz, 1H, H-5),'3,45-2,75 (m, 5H), 2,59 (s, 3H, S-Me), 1,20 (J=6,4 Hz, 3H, CHMe);
• 1HMiR (D2O) £ : 8,60-7,76 (m, 4H, Aromaten), 4,76 (t, ■J=5,8 Hz, 2H, N-CH2), 4,13 (d des q, J=J1= . . 6,3 Hz, 1H, H-I·)» 3,95 (d des t, J=9,0 und J'= 2,8 Hz, 1H, H-5),'3,45-2,75 (m, 5H), 2,59 (s, 3H, S-Me), 1,20 (J=6,4 Hz, 3H, CHMe);
M 24 067
UV (H2O)Amaxi 296 (£ 8509), 273 (£13005), 231
(£ 22576) mn;
ti/2 (pH 7,4; 36,8°C) = 20 h.
ti/2 (pH 7,4; 36,8°C) = 20 h.
3-[2-(1-(2,6-Dimethylpyridinium))-äthylthio]-6α-[1 ·
(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
A. 1-(2-Mercaptoäthyl)-2,6-dimethylpyridiniuinmethansulfonat
+ MsOH
1000C, 42- h
MsO
Eine Mischung von 2,6-Dimethylpyridin (19,2 ml;
0,165 Mol) und Methansulfonsäure (3,27 ml; 0,050· Mol) · rührt man 15 min, behandelt sie mit Äthylensulfid
(4,17 ml; 0,070 Mol) und rührt 42 h unter einer Stick-,
stoffatmosphäre bei 1000C. Wach dem Abkühlen auf —
25°C wird die ReaktionsmTschung mit 45 ml Äther und 30 ml Wasser verdünnt. Man trennt die beiden Schichten
und extrahiert die organische Schicht mit Wasser (2 χ 5 ml). Die wäßrigen Schichten werden vereinigt,
M 24 067
ίο
durch eine Celite-Schicht filtriert, mit Äther (2 χ
15 ml) gewaschen, unter Vakuum zur Entfernung von Spuren organischer Lösungsmittel behandelt und auf
eine/U-Bondapak C-18-Säule (3,0 χ 12 cm) gegeben.
Eluierung mit 3% Acetonitril-97% Wasser-Mischungen
liefert nach Lyophilisierung der entsprechenden Fraktionen 2,5 g der unreinen Titelverbindung in Form eines
Sirups. Dieser wird erneut mittels HPLC (/U-Bondapak
C-18) gereinigt, wobei man 0,90 g (7%) der Titelverbindung erhält.
15 20 25
IR (FiIm)V^00x: 2520 (SH), 1640 und 1625 (Pyridinium),
1585, 1490 und 1200 cm"1 (Sulfonat);
1HNMR (DMS0-d6+D20) S : 2,36 (3H, s, CH3SO3"), 4,62 (2H,
m, CH2N+), 7,74 (2H, m, Hm des Pyridiniums),
8,24 (1H, m, Hp des Pyridiniums);
W (H2O) Amax: 272 (6 4080) nyu.
B. p-Nitrobenzyl-3-[2-(i-(2,6-dimethylpyridinium))-äthylthio]-6a-[i-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo
[3 . 2.0 ]hepb-2-en-carboxylat-dipheny!phosphat
1) NEt(iPr)
3) H,
4). NEt (iPr).
MsO
COOPNB
(PhO).
P~
ft *
Zu einer kalten (O0C) Lösung von p-Nitrobenzyl-6oc-[1-(R)-hydroxyäthyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]-
hept-2-en-2-carboxylat (0,658 g; 1,89 mMol) in 6 ml Acetonitril gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre
Diisopropyläthylamin (0,394 ml; 2,26 mMol) und Diphenyl chiοrphosphat (0,468 ml; 2,26 mMol). Man rührt die
Reaktionsmischung 30 min und behandelt sie mit einer Lösung von 1-(2-Mercaptoäthyl)-2,6-dimethylpyridinium-methansulfonat
(0,720 g; 2,73 mMol) in 3 ml Acetonitril und anschließend mit Diisopropyläthylamin
(0,394 ml; 2,26 mMol) Man rührt die Reaktionsmischung 2 h bei O0C, verdünnt mit 27 ml kaltem (O0C) Wasser
und gibt auf eine/U-Bondapak C-18-Säule (2,5 x 9,0 cm).
Eluierung mit Acetonitril-Wasser-Mischungen und Lyophilisierung der entsprechenden Fraktionen liefert
0,92 g (65%) der Titelverbindung.
IR (KBr)0 : 37ΟΟ-3ΟΟΟ (OH), 1765 (C=O, ß-Lactam),
1690 (C=O, PNB-Sster), 1620 (Pyridinium), 1590 (Phenyl), 1517 (NO2), 1330 (NO2), 880 cm"1 (NO2);
1ΗΜ®. (DI'130-d6) (S : 1,15 (3Κ, D, J=6,2 Hz, CH^CHOH),
2,7-3,7 (11H,- CK2S, 2-CH3 am Pyridinium, H-4,
H-6), 3,7-4,4 (2H,'CH3CHOH, H-5), 4,7 (2H, m,
CH2N+), 5,14 (1H, d,J=4,5 Hz, OH), 5,37 (Zentrum
eines ABq, J=13,2 Kz, CH2 des PNB),
6,7-7,5 (1OH, m, Phenyl), 7,5-8,7 (7H, Pyridinium, H1S des PNB);
UV (H2O)A max: 274 (£. 14150), 319 (t 9445) m/u.
M 24 067
C. 3-[2-(ΐ-(2,6-Diinethylpyridinium))-äthylthio]-6α-[1
- (R) -hydroxyäthyl ]-7-oxo-1 -azabicyclo [3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat
COOPNB
10% Pd/C, H2
THF, Äther, Puffer
(PhO)9PO"
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(i-(2,6~dime
thylpyridinium))-äthylthio]-6a-[1-(R) rhydroxyäthyl]-7-0X0-1
-azabicyclo[3-2.0 ]hept-2-en-2-carboxyiatdipheny!phosphat
(0,80 g; 1,07 mMol) in 42 ml feuchtem Tetrahydrofuran gibt man 42 ml Äther, monobasisches
Kaliumphosphat-Natriumhydroxid-Puffer (0,15 M;
pH 7,22; 21 ml) und 0,80 g 10biges Palladium,-auf-Kchle.
Die erhaltene Mischung hydriert man 1 h bei 2,8 bar (40 psi) und bei 230C und filtriert durch eine
Celite-Schicht. Die beiden Schichten·werden getrennt
und die organische Schicht wird mit dem Puffer (3 x 8 ml) extrahiert. Man vereinigt die wäßrigen Phasen,
wäscht mit 50 ml Äther, legt Vakuum zur Entfernung von Spuren organischer Lösungsmittel an und gibt auf
eine/u-Bondapak C-18-Säule (3,0 χ 10,2 cm). Eluierung
der Säule mit einer 5% Acetonitril-95% Wasser-Mischung
und Lyophilisierung der entsprechenden Fraktionen liefert 0,246 g (63%) der Titelverbindung
in Form eines gelblichen Pulvers.
IR (KBr) v> v: 3700-2800 (OH), 1750 (C=O, ß-Lactam),
IuSiX. a
1620 (Pyridinium), 1585 cm"' (Carboxylat); 1HNMR (D2O)S : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz, CH3CHOH),
(
2,5-3,5 (11H, H-4, H-6, CH2S, 2CH3 am Pyridinium),
3,R-M (2H1
(CH2N+, HOD), 7,64 und 7,74 (2H, Α-Teil eines
AoB-Systems, Hm des Pyridiniums), 8,07, 8,16, 8,18 und 8,27 (1H, B-Teil eines A2B-Systems,
Hp des Pyridiniums);
UV (H9O)A : 277 (£9733), 300 (6 8271) m/u; [a]Jp = +50,7° (C 0,48, H2);
UV (H9O)A : 277 (£9733), 300 (6 8271) m/u; [a]Jp = +50,7° (C 0,48, H2);
Elementaranalyse: für C.3H22N2O^S.1,5H2O
berechnet: C 55,51>ό Η 6,47?ό Ν 7,19/ό
gefunden : 55,14 6,23 6,46.
3 -e i s ρ i e 1 13
(5R,6S)-3-[2-(2-Hethylthio-3-methylimidazolio)-äthyl
thio]-6 -[i-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo- '
[3.2.03hept-2-en-2-carboxylat
-Me
A. 2-Methylthio-3-methyl-1-(2-inercaptoäthyl)-imidazolium~trifluormethansulfonat
SMe
SMe
9 ^
f CF_SO_H + Ζ_Λ \ HSCHOCH„ N
3 3 —λ
CF SO
Trifluormethansulfonsäure (1,38 ml; 0,015 Mol) tropft man unter Stickstoff bei 00C zu 2-Methylthio-1-methylimidazol
[hergestellt gemäß dem Verfahren von
A. Wohl und W.Marckwald, Chem.Ber. 22, 1353 (1889)] (4,0 g; 0,03 Mol). Anschließend gibt man Äthylensulfid
(0,9 ml; 0,015 Mol) zu und erhitzt die Mischung 24 h unter Stickstoff auf 550C Man behandelt die Reaktionsmischung
dreimal mit Äther und nimmt den Rückstand in Aceton auf, filtriert und verdampft. Man erhält
auf diese Weise das Produkt (4,2 g; 8290) in
Form eines halbkristallinen Feststoffs, der ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
IR (Film) ^max: 2550 (w, SH) cm"1;
1HNMR (dg-Aceton) 6 : 7,97 (s, 2H), 4,66 (t, J=7 Hz,
2K, Methylen), 4,17 (s, 3H, N-Me), 3,20 (d des t, J=7 Hz, J'=9 Hz, 2H, Methylen), 2,72 (s, 3H,
S-Me), 2,20 (t, J=9 Hz), 1H, -SH)'. 30
B. p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(2-methylthio-3-methylimidazoli.o)-äthylthio]-6
-[1 -(R)-liydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0
]hept-2-en-2-carboxylatdipheny!phosphat
'
'
M 24 067
pll O -Λ* 'ft"' 'ϋ(ί·ο«
CO2PNB
10
K-Me
(φο)2Ρθθ·
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6 --[1-(R)-hydroxyäthyl ]-3,7-dioxo-1 -azabicyclo [3.2.0 ]heptan-2-carboxylat
(1,40 g; 4,0 mMol) in 50 ml trockenem Acetonitril tropft man bei O0C unter N2 Diisopropyläthylamin
(0,76 ml; 4,4 mMol) und anschließend Diphenylchlorphosphat
(0,91 ml; 4,1 mMol). Nach einstündigem Rühren der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur
tropft man Diisopropyläthylamin (0,76 ml; 4,4 mMol) und dann eine Lösung von 2-Methylthio-3-methyl-1-(2-mercaptoäthyl)
-imidazolium-trif luormethansulf onat (2,0 g; 5,9 mMol) in 5'ml Acetonitril zu. Die Reaktionsmischung
wird 1,5 h bei Raumtemperatur gehalten und anschließend im Vakuum zu einem Gummi eingeengt.
Dieses Gummi wird in V/asser aufgenommen und auf eine C^g-Urnkehrphasensäule gegeben. Eluierung mit Wasser,
dann mit 20% Aceton!tril-Wasser und schließlich mit
30% Acetonitril-Wasser, gefolgt von Lyophilisierung
der entsprechenden Fraktionen liefert das Produkt (0,90 g; 30%) als hellgelben Feststoffs.
35
21b
M 24 067
10
IR (KBr) v? max: 3330 (br., OH), 1770 (ß-Lactam ;
1HNMR (dg-Aceton):<£ 8,35 (br.s., 1H), 8,24, "7,78
(ABq, J=8,8 Hz, 4H, Aromaten), 7,89 (br.s, 1H), 7,25-6,91 (m, 1OH, Diphenylphosphat), 5,50,
5,25 (ABq, J=12 Hz, 2H, Benzyl), 4,75-4,27 (m, 3H), 4,03 (s, 3H, N-Me), 4,15-2,75 (m, 8H),
2,53 (s, 3H, S-Me), 1,22 (d,J=6,2 Hz, 3H, -CHMe).
äthylthio]-6 -[1-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabi
cyclo [3 . 2.0]hept-2-en-2-carboxylat
CO PKB
Ii-Me 0
(φο) ροθ
OH
Ii-Me
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-o-[2-(2-methylthio-3-methylimidazolio)-äthylthio
]-6 ~[1-(R) hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat-dipheny!phosphat
"(1 ,20 g; 1,5"6IhMoI) in . einem Gemisch von 70 ml THF, 70 ml Äther und- 31 ml
Phosphatpuffer (0,05 M, pH 7,4) gibt man 1,2 g
M 24 067
Palladium-auf-Kohle. Die Mischung wird 55 min bei
2,45 bar (35 psi) hydriert (Parr-Apparatur). Die Reaktionsmischung
filtriert man dann durch CeIite und wäscht den Filterkuchen mit Wasser und Äther. Man
trennt die wäßrige Phase ab, kühlt auf O0C und stellt den pH mit gesättigter, wäßriger NaHCO, auf 7,0 ein.
Nach Entfernung organischer Lösungsmittelreste im Vakuum gibt man die wäßrige Lösung auf eine C1Q-Umkehrphasen-Säule.
Eluierung mit Wasser und danach mit 8% Aceton!tril-Wasser und nachfolgende Lyophilisierung
der entsprechenden Fraktionen liefert 0,25 g eines Feststoffs. Dieses Material wird erneut durch
Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei man das Produkt (0,114 g; 19%) als gebrochen-weißen Feststoff erhält.
IR (ICBr) v>max: 3420 (OH), 1750 (ß-Lactam CO), 1590
(-CO2-) cm"1;
1HNMR (D2O)6 : 7,58 (s, 2H), 4,52 (t, J=6 Hz, 2H),
. 4,28-3,82 (m, 2H), 3,90 (s, 3H, n-Me), 3,4-2,87 (m, 5H), 2,40 (s, 3H, S-Me), 1,20 (d, J=6,4 Hz,
3H, -CHMe);
25· UV (H20)Amax: 297 (£7572), 262 (6 6259), 222
(£7955) nm.
B e i s ρ i e 1
14
• . (5Rs6S)-3-[2-(3-Aminopyridinio)-äthylthio]-6 -[1-(R)
hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
M 24 067
A. 3-Amino-1-(2-mercaptoäthyl)-pyridinium-chlorid
HSCH2CH2
NH,
3-Aminopyridin (1,50 g; 0,016 mMol) nimmt man in 15 ml 1N methanolischer HCl auf und verdampft die erhaltene
Lösung, wobei das Hydrochlorid in Form eines Öls erhält. Zu diesem Öl gibt man 3-Aminopyridin
(1,32 g; 0,015 mMol) und Äthylensulfid (0,89 ml; 0,015 mMol) und erhitzt die erhaltene Mischung (Ölbad)
2 h unter N2 bei 60 bis 65°C Man gibt ein weiteres
Äquivalent Äthylensulfid (0,89 ml; 0,015 mMol) zu und erhitzt weitere 65 h bei 55 bis 650C. Die Reaktionsmischung
wird mit CH2Cl2 gewaschen und anschließend
in 25 ml Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung gibt man auf eine C^g-Umkehrphasen-Säule, die
mit Wasser eluiert wird. Verdampfen der entsprechenden
Fraktionen liefert das Produkt (1,26 g; 44?o) in
Form eines farblosen, viskosen Öls.
IR (Film)?raax: 3130 (WK2) cm"1;
1I-IIMR (dg-DMSO)J : 8,19-7,59 (m, 4H, Aromaten), 4,59
(t, J=6,2 Hz, 2H, N-CH2), 3,5 (br.s, 2H, -InIH2),
3,20-2,77 (m, 3H).
B. p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-aminopyridinio)~äthylthio]-6
-[1-(R)-liydroxyäthylJ-7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.0 Jhept-2-en-2-carboxylat-dipheny !phosphat
M 24 067
CO2PNB
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6 -[1-(R)-hydroxyäthyl
]-3,7-dioxo-1 -azabicyclo [3.2.0 ]heptan-2-carboxylat
(0,696 g; 2,0 mMol) in 10 ml trockenem
Acetonitril tropft man unter N2 bei O0C Diisopropyläthylamin
(0,382 ml; 2,2 mMol) und anschließend Diphenylchlorphosphat (0,457 ml; 2,2 mMol). Nach 30minütigem
Rühren bei O0C gibt man eine Lösung von 3-Amino-1 - (2-mercaptoäthyl) -py.ridinium-chlorid
(0,475 g; 2,5 mMol) in 1 ml trockenem DMF und anschließend weiteres Diisopropyläthylamin (0,435 ml;
2,5 mMol). Die Reaktionsmischung wird 1,5 h bei O0C
gehalten und anschließend im Vakuum eingeengt. Das erhaltene, gummiartige Material wird in Acetonitril:
"Wasser (1:1) aufgenommen und auf eine C18-Umkehrphasen-Säule
aufgetragen. Eluierung mit Wasser und anschließend mix 20% Acetonitril-Wasser und nachfolgende
Lyophilisierung der entsprechenden Fraktionen liefert das Produkt (0,730 g; 50%) in Form eines beigen
Feststoffs.
IR (KBr) v?
max: 3330 (br., OH), 3180.(br., NK2),
1770 (ß-Lactam CO), 1690 (-CO2PNE) cm"1;
HIMR (dg-DMSO) S : 8,29"^,63' (m, 8H, Aromaten),
7,2-6,7 (m, 10H,-Diphenylphosphat), 5,47, 5,18 (ABq, J=14 Hz, 2H, Benzyl), 4,73-4,45 (m, 3H),
4,2-3,8 (m, 1H), 3,6-2,6 (m, 8H), 1,15 (d, J=
6,2 Hz,. 3H, CHMe). -
M 24 067
C. (5R,6s)-3-C(2-(3-Aminopyridinio)-äthyl)-thio]-6
[1-(R)-hydroxyäthyl)-7-οχο-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat
OH
Zu einer Mischung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-aminopyridinio)-äthylthio]-6
-[1-(R)-hydroxyäthyl ]-7~ oxo-1-azabicyclo[3·2«0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
(0,730 g; 1,0 mNol) und 0,7 g 10bigem
Palladium-auf-Kohle in 25 ml Phosphatpuffer (0,05 K;
-pH 7,4) gibt man 8 ml THF und 20 ml Äther. Diese Mischung
wird anschließend 1 h bei 2,S bar (40 psi) hydriert (Parr-Apparatur). Die erhaltene Mischung filtriert
man durch eine Celite-Schicht und wäscht den Filterkuchen mit V/asser und Äther. Die wäßrige Phase
trennt man ab, wäscht zweimal mit Äther und entfernt die restlichen, flüchtigen Bestandteile im Vakuum.
Die wäßrige Lösung wird sofort auf eine C^g-Umkehrphasen-Säule
aufgetragen, die mit Wasser eluiert wird.
M 24 067
Lyophilisierung der relevanten Fraktionen liefert 0,45 g eines gebrochen-weißen Feststoffs. Dieses Material
wird erneut mittels Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei man das gewünschte Produkt (0,123 g; 35%) in
Form eines elfenbeinfarbenen Feststoffs erhält.
IR (KBr) v?max: 3340 (br), 1750 (br., ß-Lactam CO),
1580 (br., -CO2") cm "1;
1HNMR (D2O) 6 : 8,07-7,59 (m, 4H, Aromaten), 4,61 (t,
J=5,8 Hz, 2H, N-CH2), 4,14 (d des q, J=J' =
6,3 Hz, 1H, H-1»), 3,97 (d des t, J=9,2 Hz, J1=
2,6 Hz, 1H, H-5), 3,38 (t, J=5,8 Hz, 2H, S-CH2), . 3,24 (d des d, J=6,0 Hz, J'=2,6 Hz, 1H, H-6),
3,17-2,57 (m, 2H, H-4), 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CHMe);
UV (H2O) Amax: 299 (<£ 7949), 256 (£ 8822) mn; ti/2 (pH 7,4; 36,80C) = 18,5 h.
UV (H2O) Amax: 299 (<£ 7949), 256 (£ 8822) mn; ti/2 (pH 7,4; 36,80C) = 18,5 h.
Beispi.el 15
(5R,6S)-3-[1 -(S)-Methy 1-2-(1 -pyridinium)-äthylthio]-6 .-[1
- (R) -hydroxyäthyl ]-7-oxo-1 -azabicyclo [3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat
· · ·
oh ■
und
"(5R,'6S) -3-[ 1 -(R) -Methyl-2- (1 -^pyridinium) -äthylthio ]-6
[1·- (R) -hydroxyäthyl ]-7-oxo-1 -azabicyclo [3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat
OH
M 24 067
JUt
ige
A. dl-1- ^-Mercapto^-methyläthyl) -pyridiniummethansulfonat
dl-1 - (2-Mercapto-1 -methyläthyl)-pyridiniummethansulfonat
10 15
/—\
+NO)+ MsOH
MsO
MsO
Methansulfonsäure (1,95 ml; 0,030 Mol) wird langsam zu kaltem Pyridin (7,83 ml, 0,097 Mol) gegeben. Die
erhaltene Mischung rührt man 15 min bei 400C, behandelt
sie mit dl-Propylensulfid (2,59 ml; 0,033 Mol)
und rührt 90 h unter Stickstoff atmosphäre bei 600C.
Das Pyridin wird im Vakuum entfernt; der Rückstand wird mit Wasser gemischt und mittels Chromatographie
(HPLC, präp.Bondapak C-18-Säule) gereinigt. Die entsprechenden
Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert, wobei man dl-1~(2-Mercapto-2-methyläthyl)-pyridinium-methansulfonat
(T, 14 g; 15?o) in Form eines farblosen Sirups erhält.
30 IR (Film) vi
max*
2520 (SH), 164O (Pyridinium) ,—1180 (s,
- ι
33 104U-(CH3SO3") cm"
1HNMR (DMSO-dg) Sv 1,35 (d, J=6,0 Hz, 3H, CH3CHS), 2,30 (s, 3H, CH3SO3"), 2,90 (d, J=S,5 Hz, 1H, SH), 3,2-3,7 (m, CHSH), 4,52 (dd, J_ =12,9 Hz,
1HNMR (DMSO-dg) Sv 1,35 (d, J=6,0 Hz, 3H, CH3CHS), 2,30 (s, 3H, CH3SO3"), 2,90 (d, J=S,5 Hz, 1H, SH), 3,2-3,7 (m, CHSH), 4,52 (dd, J_ =12,9 Hz,
gem
J=8,4 Hz, CHCH9N+), 4,87 (dd, Jn.. =12,9 Hz, J=6,0 Hz,
, ·■—£_ gem
CHCH2N), 8,0-8,4 (m, 2H, Hm des Pyridiniums),
8,5-8,8 (m, 1H, Hp des Pyridiniums), 9,04 (dd, J=1,4 Hz und 6,7 Hz, 2H, Ho des Pyridiniums);
UV (H2O) Amax: 208 (£5267), 259 (L 3338);
Elementaranalyse: für CgH15NO3S2^H2O
berechnet: C 37,8890 H 6,71 N 4,91 S 22,47
gefunden : 37,49 6,85 4,86 22,09.
Ferner erhält man dl-1-(2-Mercapto-1-methyläthyl)-pyridinium-methansulfonat
(0,82 g; 11%) in Form ei-IC-nes farblosen Sirups;
IR (Film)v>max: 2500 (SH), 1628 (Pyridinium), 1180
(Sulfonat), 1035 (Sulfonat) cm"*1;
1HNMR (DMSO-d6)£ : 1,69 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3CHN+),
2,31 (s, 3H, CH3SO3"), 3,0-3,3 (m, 2H, CH2S),
4,2-5,2 (m, 1H, CHN+), 8,0-8,4 (m, 2H, Hm des Pyridiniums), 8,5-8,8 (m, 111, Hp des Pyridiniums),
9,0-9,2 (m, 2H, Ho des Pyridiniums); W (H90)XmH^: 209 (ε4987), 258 (£.3838).
. Eleiaentaranalyse": für .C9H15NO3S2-1,5H2O
berechnet: C 39,11% H 6,56% N 5,07% gefunden-: 39,13 5,92 5,20.
B. (5R,63)-p-Nitrobenzyl-3-[i-(R,S)-methyl-2-(i-pyridinium)-äthylthio]-6
-[i-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3-2.0
]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
μ 24 067
-veo
ÜPr)
'COOPNB 3) HS
4) NEt(iPr)
10
15 20
30
Zu einer kalten (O0C) Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-6
- [ 1 -(R) -hydroxyäthyl]-3,7-dioxo-1 -azabicyclo-[3.2.O]hept-2~en-2-carboxylat
(0,523 g; 1,5 mMol) in 6 ml Acetonitril gibt man unter Stickstoff Diisopropyläthylamin
(0,314 ml; 1,8 mMol) und anschließend Diphenylchlorphosphat (0,373 ml; 1,8 mMol). Die Reaktionsmischung
wird 30 min gerührt und mit einer Lösung von dl-1-(2-Mercapto-2-methyläthyl)-pyridiniummethansulfonat
(0,539 g; -2,16 mMol) in 2 ml Acetonitril und Diisopropyläthylamin (0,314 ml; .1,8 mMol)
, behandelt. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei O0C
gerührt, mit 24 ml kaltem (O0C) Wasser verdünnt 'und
über eine präp.Bondapak C-18-Säule (2,5 x 8,5 cm) unter
Verwendung von 25-50% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man nach
Lyophilisierung 1,07 g(97%) der Titelverbindung'in
Form eines gelblichen Pulvers erhält.
35
M 24 067
IR (KBr)^max: 3700-3100 (OH), 1770 (C=O, ß-Lactam),
1695 (C=O, PNB-Ester), 1630 (Pyridinium), 1590 (Phenyl), 1518 (NO2), 1348 (N0£), 885 (NO2) cm"1;
1HNMR (DMS0-d6) 6 : 1,14 (d, J=6,1 Hz,3H, CH3CHO),
1,33 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CHS), 4,6-5,0 (m, CH2N+), 5,14 (d, J=5,2 Hz, 1H, OH), 5,37 (Zentrum
eines ABq, J=12,4 Hz, 2H, CH2 des PNB), 6,6-7,5
(m, 10H, Phenyl des Phosphats), 7,69 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ho des PNB), 8,0-8,4 (m, 4H, Hm des PNB, Hm
des Pyridiniums), 8,4-8,8 (m, 1H, Hp des Pyridiniums), 9,08 (d, J=5,6 Hz, 2H, Ho des Pyridiniums)
;
UV (H2O)Xmax: 263 U. 13325), 308 (ε 8915);
Elementaranalyse: für C36H3^N3O10SP.H2O
berechnet: C 57,52% H 5,10% N 5,59% S 4,27% gefunden : 57,76 4,96 5,36 4,35.
C. (5R,6S)-3-[i-(R und S)-Methyl-2-(1-pyridinium)-äthylthio]-6
-[1-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo
[3.2.O]hept-2-en-2-carboxylat
| OH | >^ CX)OPNB (j |
10% | Pd/C, .H2 |
| θ'·" | THF, I · |
ether. Puffer . | |
| ^hO) 2P0~ | |||
| JH | coo" | ||
M 24 067 MSS
Zu einer Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[i-(R,S)-5
methyl-2-(i-pyridinium)-äthylthio]-6 -[1-(R)-hydroxyäthylJ-7-OXO-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
(0,60 g; 0,82 mMol) in 33 ml feuchtem Tetrahydrofuran gibt man 33 ml Äther, monobasisches
Kaliumphosphat-Natriumhydroxid-Puffer (17 ml;
10 0,15N, pH 7,22) und 0,60 g 10#iges Palladium-auf-Kohle.
Die erhaltene Mischung wird 1 h bei 2,8 bar (40 psi) bei 23°C hydriert. Man trennt die beiden Schichten
und extrahiert die organische Schicht mit Wasser (3 χ 7 ml). Die wäßrigen Phasen werden vereinigt, durch
eine Celite-Schicht filtriert, mit Äther (3 x 20 ml)
gewaschen und über eine präp. Bondapak C-18-Säule (2,5 x 9,5 cm) unter Verwendung von Wasser als Eluierungsmittel
chromatographiert, wobei man 0,18 g (6390
der Diastereoisomeren-Mischung erhält. Die beiden Diastereoisomeren werden mittels HPLC (präp.Bondapak
C-18-Säule) unter Verwendung von Wasser als Eluierungsmittel
getrennt: Man erhät 0,068 g (23) des Isomeren mit der geringeren Retentionszeit, Verbindung
"B".
,25 ·
IR (KBr)^mQi 1770 (C=O, ß-Lactam), 1633 (Pyridinium),
1593 (Carboxylat) cm" ;
1HMiR (D2O) £ : 1,20 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CHO), 1,42 "
(d, J=6,9 Hz, 3H, CH3CHS), 2,3-3,2 (m, 3H, H-4,
H-6), 3,5-3,9 (m, 1H, SCH), 3,9-4,2 (m, 2HT
H-5, CH3CHO), 4,3-5,1 (m, CH2N+), 7,8-8,2 (m,.
2H, Hm des Pyridiniums), 8,4-8,7 (m, 1H, Hp des Pyridiniums), 8,7-9,0 (m, 2H, Ho des Pyridiniums);
' .
UV (H2O) Λmax: 260 (£6727), 300 (£8245)
= _39,3° (c, H2O)
ti/2 = 12.6 h (bestimmt bei einer Konzentration von
ti/2 = 12.6 h (bestimmt bei einer Konzentration von
10"*" M in Phosphatpuffer von pH 7,4 bei 36,8°C);
sowie 0,08.1 g (28%) des Isomeren mit der höheren Retentionszeit,
Verbindung "A":
IR (KBr)0 mQY: 1755 (C=O, ß-Lactam), 163Ο (Pyridinium),
IUcUv. *
1590 (Carboxylat) cm""';
1HNMR (D2O) 6% 1,18 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CHO), 1,40
d(J=7,0 Hz, 3H, CH3CHS), 2,84 (d, J=9,3 Hz, 2H,
H-4), 3,26 (dd, J=2,7 und 5,9 Hz, 1H, H-6), 3,4-4,2 (m, 3H, SCH, CH3CHO, H-5), 4,2-5,1 (m,
CH2N+), 7,7-8,1 (m, 2H, Hm des Pyridiniums),
8,3-8,65 (m, 1H, Hp des Pyridiniums), 8,65-8,9 (m, 2H, Ho des Pyridiniums)';
UV (H2O) λmax: 259 (ε 5694), 296 (6 6936);
j>]jp = +96,9° (c 0,56, H2O
ti/2 = 15,6 h (bestimmt bei einer Konzentration von
ti/2 = 15,6 h (bestimmt bei einer Konzentration von
10~4 M in Phosphatpuffer von pH 7,4 bei 36,80C).
· ; · " .
(5R,6S)-3-[2-(S)-(1-Pyridinium)]-1-(S)-cyclohexylthio>
6 -[1-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3·2.O]hept-2-en-2-carboxylat
— "
— "
M 24 067
und
(5R,6S)-3-[2-[(R)-(i-Pyridinium) ]-1-(R)-cyclohexylthio]-6
.-[i-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
ill"
COO
a. dl-1-[2-Mercapto-1-cyclohexyl)-pyridinium-methansulfonat
+ MsOH
MsO
Methansulfonsäure (0,65 ml; 0,01 Mol) tropft man unter
Kühlen zu Pyridin (2,42 ml; 0,03 Mol). Man rührt die Mischung 10 min unter Stickstoff," behandelt sie
mit dl-Cyclohexensulfid [1,377 g (85% Reinheit);
0,0102 Mol) und rührt 25 h bei 72°C. Der Pyridinüberschuß
wird im Vakuum entfernt und verbleibende Spuren an Pyridin werden zusammen mit Wasser abdestilliert.
Der Rückstand wird mit Wasser gemischt- und über eine präp.Bondapäk C-18-Säule (5 x 13 cm) unter Verwendung
von O bis 2% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel
chromatographiert, wobei man nach Lyophilisierung 1,57 g (53%) eines farblosen Sirups erhält.
M 24 06?
IR (Film)v> t 2500 (SH), 1625 (Pyridinium), 1190
1HNMR (DMSO-dg) 5 : 1,2-2,5 (m, 8H, Cyclohexyl H),
2,32 (s, 3H, CH3SO3"), 2,82 (d, J=9,8 Hz, SH),
3,0-3,5 (m, 1H, CHSH), 4,2-4,9 (m, 1H, CHN+),
8,0-8,3 (m, 2H, Hm des Pyridiniums), 8,4-8,8 (m, 1H, Hp des Pyridiniums), 8,9-9,3 (m, 2H,
Ho des Pyridiniums);
UV (H20)Amax: 214 (ε 5365), 258 (6 3500);
Elementaranalyse: für C12H10NO3S2^H2O
berechnet: C 46,8890 H 6,88# N 4,56% gefunden : 46,61 6,46 4,65.
B. (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[2-[(R oder S)-(1-pyridinium)
]-1-(R oder S)-cyclohexylthio]-6 -[1-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
1) NEt(iPr)
2) ClP(OPh)n
COOPNB
3)
4) NEt(iPr)
MsO
(PhO) PO"
Jtso ■··--
Zu einer kalten (O0C) Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-6
-[i-iRj-hydroxyäthylj^^-dioxo-i-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
(1,37 g; 3,93 mMol) in 15 ml Acetonitril gibt man unter Stickstoff Diisopropyläthylamin
(0,822 ml; 4,7 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,979 ml; 4,7 mMol). Die erhaltene Mischung
rührt man 30 min und behandelt sie mit einer Lösung von dl-1-(2-Mercapto-1-cyclohexyl)-pyridiniummethansulfonat
(1,64 g; 5,66 mMol) in 4,7 ml Acetonitril und anschließend mit Diisopropyläthylamin
(0,822 ml; 4,7 mMol). Die Reaktionsmischung wird 1 h bei O0C gerührt, mit kaltem (O0C) Wasser (75 ml) verdünnt
und über eine präp. Bondapak C-18-Säule unter Verwendung von 25-50^ Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel
chromatographiert, wobei nach Lyophilisierung der entsprechenden Fraktionen 1,9 g (53%) der
20 Titelverbindung erhält.
IR (KBr) Jm·. 3700-3000 (OH), 1770 (C=O, ß-Lactam),
1700 (C=O, PNB-Ester), 1628 (Pyridinium), 1590 (Phenyl), 1515 (NO2), 1345 (NO2), 880 (NO2) cm"1;
'1HMyIR (D2O)O: 1,13 (d, J=6,1 Hz, 3H, CH3CHO), 1,2-2,5
(m, 8H, Cyclohexyl H), 2,7-3,5 (m, 4H, H-4, H-6, CHS), 3,5-4,4 (m, 2H, CH3CHO, H-5),' 4,4-5,0 (m,
1H, CHN+), 5,30 (Zentrum eines ABq ·, J=12,8 Hz,
CH2 des PNB), 6,7-7,4 (m, 10H, Phenyl), 7,65' (d, - J=8,6 Hz, 2H, Ho des PNB), 7,9-8,4 (m, 4H, Hm
.des PNB, Hm des Pyridiniums), 8,4-6,8 (m, 1H,
Hp des Pyridiniums), 9,0-9,4. (m, 2H, Ho des Pyridiniums); ■ .
UV (H20)Amax: 263 (£ 9038), 309 (£6394);
35
M 24 067
131
Elementaranalyse: für C^qH^qN-zO,,qSP.H2O
berechnet: C 59,16% H 5,35% N 5,31%
gefunden : 58,95 5,15 5,57.
C. (5R,6S)-3-[2-[R oder S)-(I-Pyridinium)]-1-(R oder
S) -cyclohexylthio ]-6 -[1 - (R.) -hydroxyäthyl ]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
10% Pd/C, H.
THF,' ether, B\iff er
O
H -
H -
.(PhO) PO
Zu einer Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[2-[(R
oder S)-(1-pyridinium)]-1-(R oder S)-cyclohexylthio]-6
[1-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
(1,85'g; 2,34 mMol) in 96 ml_feuchtem Tetrahydrofuran gibt man 96 ml
Äther, monobasisches Kaliumphosphat-Nätriumhydroxid-Puffer'(0,15
M; pH 7,22; 50 ml) und 1,9 g 10%iges Palladium-auf-Kohle; Die erhaltene Mischung hydriert
zn
man 1,25 h bei 23°C und bei 2,8 bar (40 psi). Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen
(3 x 20 ml). Die wäßrigen Lösungen filtriert man durch eine Celite-Schicht, wäscht sie mit Äther
(2 χ 60 ml), legt zur Entfernung von Spuren organischer Lösungsmittel Vakuum an und chromatographiert
über eine präp.Bondapak C-18-Säule (4,5 9 9 cm) unter
Verwendung von 0-5% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel,
wobei nach Lyophilisierung 0,705 g (76%) eines Gemisches der Diastereoisomeren erhält. Die
Trennung der Diastereoisomeren erfolgt mittels HPLC
15 (präp.Bondapak C-18-Säule) unter Verwendung von 4%
Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel Man erhält Verbindung "A" (0,29 g; 31%), das Diastereoisomere
mit der geringeren Retentionszeit.
IR(KBr) v> v: 1750 (C=O, ß-Lactam), 1620 (sh, Pyridimax
λ
nium), 1685 (Carboxylat) cm j
1HNMR (D2O) Sx 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CHO), 1,4-2,5
(m, 8H, Cyclohexyl H), 2,5-3,05 (m, 2H, H-4), 3,05-3,25 (m, 1H, H-6), 3,3-3,7 (m, 1H, CHS),
3,9-4,3 (m, 2H, H-5, CH3CHO), 4,3-4,8 (m, CHN+),
7,8-8,2 (m, 2H, Hm des Pyridiniums), 8,3-8,7 (m, 1H, Hp des Pyridiniums), 8,8-9,1 (m, 2H, Ho
des Pyridiniums);
UV (H9O)X' : 260 (6. 7123), 300 (£8685)
UV (H9O)X' : 260 (6. 7123), 300 (£8685)
30 [a
ti/2 = 16.6 h (bestimmt bei einer Konzentration von
10"^ M in Phosphatpuffer von pH 7,4 bei 36,80C) j
M 24 067
Elementaranalyse: für
berechnet: C 56,59% H 6,65% N 6,60% S 7,55% gefunden : 56,83 6,47 6,59 7,43.
Weiterhin erhält man die Verbindung 11B", das Diastereoisomere
mit der größeren Retentionszeit.
IR (KBr)v>max: 1750 (C=O, ß-Lactam), 1622 (sh, Pyridinium),
1588 (Carboxylat) cm ;
1HKMR (D2O) ^: 1,19 (d, J=6,4 Hz, 3H, CH^CHO), 1,3-2,5
(m, 8H, Cyclohexyl H), 2,5-3,1 (m, 2H, H-4), 3,1-3,3 (m, 1H, H-6), 3,3-3,8 (m, 2H, H-5, CHS),
4,1 (Zentrum eines m, 1H, CE5CHO), 4,25-4,7 (m,
1H, CHN+), 7,8-8,1 (m, 2H, Hm des Pyridiniums), 8,3-8,7 (m, 1H, Hp des Pyridiniums), 8,75-9,0
(m, 2H, Ho des Pyridiniums); UV (H2O) Λ max·: 259 (^5992), 296 (£7646);
[cc]2,3 = +65,3° (c 0,43, H2O);
ti/2 = 20,2 h (bestimmt bei einer Konzentration von
M in Phosphatpuffer von pH 7,4 bei 36,80C).
Beispiel 17
A. (5R)-Allyl-3-[(2-Pyridinioäthyl)-thio]-(6S.)-[(iR)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-'2-carboxylat-dipheny!phosphat
35
1) ClPO(Οφ)
co
CO -^^V^ H0PO(O<f>)„
2 2
Zu einer Lösung von (5R)-Allyl-3,7-dioxo-(6S)-[(iR)-hydroxyäthyl]-1-azabicyclo[3.2.0
]heptan-(2R)-carboxylat (473 mg; 1,87 mMol) in 6 ml CH3CN gibt man bei
ca. -100C unter Stickstoff Diisopropyläthylamin (0,42 ml;
2,4 mMol), gefolgt von Diphenylchlorphosphat (0,50 ml; 2,4 mMol). Man rührt die Mischung 30 min bei O0C und
kühlt dann auf -15°C. Dazu gibt man eine ölige Suspension von N-(2-Mercaptoäthyl)-pyridiniumchlorid (527 mg;
3,00 mMol) in 1 ml CH3CN, die 5 Tropfen DMF enthält, und anschließend Diisopropyläthylamin (0,42 ml;
2,4 mMol). Die Mischung rührt man 30 min bei -15°C
15 und verdünnt sie dann mit 20 ml Wasser. Diese Mischung wird direkt über eine Umkehrphasen-Silikagelsäule
(C.ο PrepPAK, 12 g, Waters Associates) gereinigt,
wobei man mit 200 ml Wasser, 100 ml 10%igem
CH3CN/H20, 100 ml 20#igem CH3CNZH2O, 100 ml 30#igem
CH3CN/H20, 100 ml 20#igem CH3CNZH2O, 100 ml 30#igem
CH3CN/H2O und dann 100 ml 40&Lgem CH3CNZH2O eluiert.
Man sammelt die entsprechenden Fraktionen, zieht das organische Lösungsmittel im Vakuum ab und lyophilisiert,
wobei man 786 mg (1,26 mMol; Ausbeute 67,3%) der Titelverbindung als bräunliches Pulver erhält.
25 ·
1HNMR (DMSO-dg, CFT-20) (5: 1,16 (3H1 d, J=6 Hz, 11-
CH3), 2,6-3,7 (m), 3,75-4,3 (2H, m, 5-H und 1f-H),
4,65 (2H, m, -CO2CH2-), 4,87 (2H, t, J=6 Hz,
-CH2-N+), 5-6,2 (3H, m, olefinische Protonen),
6,6-7,4 (m, aromatische Protonen), 8,15 (2H, t, J=7 Hz, aromatische Protonen, meta zum Stickstoffatom),
8,63 (1H, t, J=7 Hz, aromatische Protonen, para zum Stickstoffatom) und 9,07 ppm
Z3S
M 24 067
rr f
(2H, d, J=7 Hz, aromatische Protonen, ortho zum Stickstoffatom);
IR (Film)>?max: 3400 (OH), 1770 (ß-Lactam), 1690 (Ester)
und 1625 (Pyridinio).
B. (5R)-3-[(2-Pyridinioäthyl)-thio]-(6S)-[(iR)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carb-
oxylat
Pd(Ρφ3)4
Ρφ.
)PO(οφ)
Zu einer Lösung von (5R)-Allyl-3-[(2-pyridinioäthyl)-t'hio
]- (6S) - [ (1 R) -hydroxyäthyl ]-7-oxo-1 -azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylpho'sphat
(156 mg; 0,25 DiMol) in 2 ml CH^CN gibt man nacheinander bei
ca. 220C eine Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in
EtOAc (0,5 M; 0,6 ml; 0,3 mMol), Triphenylphosphin (15 mg; Ö70T3mMol) und Tetrakis-triphenylphosphinpalladium'(15
mg; 0,013 mMol). Die Mischung rührt man 2h bei ca. 220C unter Stickstoff. Nach Zugabe von
/Si
wasserfreiem Et2O (7 ml) filtriert man den Niederschlag
ab, wäscht mit 7 ml wasserfreiem Et2O und
trocknet im Vakuum, wobei man 101 mg eines bräunlichen Feststoffs erhält. Dieser wird durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie
(CjQ PrepPAK, 12 g, Waters
Associates) unter Eluierung mit Wasser gereinigt.
Die entsprechenden Fraktionen (Fraktionen 7 bis 12, jeweils 20 ml) werden gesammelt und lyophilisiert,
wobei man 53 mg (0,16 mMol; Ausbeute 6h%) der Titelverbindung
in Form eines gelblichen Pulvers erhält. Dieses Material ist mit Kaliumdipheny!phosphat und
Kalium-2-äthylhexanoat verunreinigt.
1HNMR (D2O, CFT-20) S : 0,80 (t, J=6,3 Hz, Me des
Äthylhexanoats), 1,21 (3H, d, J=6,3 Hz, 1'-Me),
2,93 (2H, dd, J1-4=9 Hz, Jgem=4 Hz, 1-Hs),
3,28 (1H, dd, Jg-1=6,2 Hz, Jg_5=2,5 Hz,'6-H),
3,42 (2H, t, J=6 Hz, -CH2S), 3,98 (1H, td,
J5_1=9 Hz, J5-6= 2,5 Hz, 5-H), 4,15 (1H, q,
J=6,2 Hz, 1'-H), 4,80 (2H, t, J=6,0 Hz,
-CH2N+), 7-7,5 (m, Phenylprotonen des Diphe-
25 nylphosphats), 8,03 (2H, m, Hm des Pyridiniums),
8,56 (1H, m, Hp des Pyridiniums) und 8,81 ppm (2H, d, J=6,5 Hz, Ho des Pyridiniums).·
Beispiel- 18 " .
Die Verbindungen der Beispiele 4 bis 17 können ebenfalls gemäß den in den Beispielen 1"oder 2 beschriebenen
Verfahren hergestellt werden, indem das entsprechende Zwischenprodukt der Formel
M 24 067
ΛΨ5
S-A-I
CO--p-nitrobenzyl
mit dem entsprechenden, heteroaromatischen Nucleophil
zur Reaktion bringt und anschließend die p-Nitrobenzyl-Carboxylschutzgruppe
durch katalytische Hydrierung entfernt.
Claims (1)
- M 24 067 1Patentansprüche1. Verbindungen der allgemeinen Formel15.2COORworinR ein Wasserstoffatom bedeutet und R ausgewählt ist unter Wasserstoff; substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und CycIoalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl bedeutet und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome '30~ aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylreste der heterocyclischen35• · · to · a• β β ·« ν « α βM 24 067Reste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; und wobei 5 der Substituent oder die Substituenten obiger Reste ausgewählt sind unterC,/--Alkylresten, die gegebenenfalls durch Amino, Haiogenf Hydroxy oder Carboxyl substituiert sind,Halogen, -OR3? 3 4-OCNR R? 3 4-CNR R3 4-NR R3-SO2NR R"34-NHCNR Ro/l 4 R-3CNR--CO2R3 =0.._ -SR3H 9
-SR*O
// 9O
-CNM 24 067 35
-OSO2R3-NR3CO2R4
-NO23 4worin die Reste R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; . Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und AlkyleyeIoalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl bedeutet und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppen der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoffatome7> 4
aufweisen, oder worin R und R zusammen mit dem Stick-■ stoffatomj an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist,' einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff ent-haltenden, heterocyclischen Ring bilden; R die für · R angegebenen Bedeutungen besitzt, aber kein Wasserstoff atom sein kann; oder worin R und R zusammen für Co,.0-Alkyliden oder durch Hydroxy substituiertes C2t_10-Alkyliden stehen;• · · Iψ m «·· · · U O β ββM 24 067 4A für gegebenenfalls durch eine oder mehrere 5 C1 A-Alkylgruppen substituiertes Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C2_g-Alkylen steht j R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladungoder eine übliche, leicht entfernbare Carboxy1-Schutζ-gruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R ein10 Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, ein Gegenion vorhanden ist; und15 einen substituierten oder unsubstituierten mono-, M- oder polycyclischen, aromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet, der wenigstens ein Stickstoffatom im Ring enthält und der über ein Ringstickstoff atom an A gebunden ist, wodurch eine quaternäreAnimoniumgruppe gebildet wird;oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für einCH, CHx OH 3 325 Wasserstoffatom, CH^CH2-, .CH-, . C- oderCH ^OH
CH3CH- steht.1 8 3· Verbindungen nach Anspruch 1, worin R und RHOCH2zusammen C= bedeuten.
CH3M 24 067 54 ο Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für OHCH3CH- steht.1 5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für OH
CH3CH- steht und die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8Rist.60 Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5»worin A für -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CHCH2- oder steht._ CH37. Verbindungen der allgemeinen Formel 20XOOR8 1 'worin R ein Wasserstoff atom bedeutet und R ausgewählt ist unter Wasserstoff; substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl,M 24 067Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppen der heterocyclischen Reste 1 bis Kohlenstoffatome aufweisen; wobei der Substituent oder die Substituenten obiger Reste ausgewählt sind unterC, /--Alkyl, das gegebenenfalls durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl substituiert ist; Halogen, ""-OR3Il 3 4 ■ -OCNR RJ ,3^4;3/NR-~\r3r4-SO2NR3R4-NHCNR-3R*S
R3CNR4- -CO2R3 · =0• ·» ο β 4 * *M 24 067 7ϊ 3-OCR"3"SR3// 9
-SIT-Ir»'-CN-OSO3R-OSO2R3-NR3SQ2R4' 3 4-NR C=NRί3 -NR3CO2R4-worin die Reste3 4R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter . Wasserstoff. : Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen. Resten ausgewähltM 24 067 8sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppen der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; oder worinR und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das wenigstens einer dieser Rest gebunden ist, einen 10 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring bildenjα -χ
R^ die für R^ angegebenen Bedeutungen besitzt,aber kein Wasserstoffatom sein kann; oder worinΊ RR und R zusammen Cp^Q-Alkyliden oder gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Cp-1Q-Alkyliden bedeuten;A für gegebenenfalls durch eine oder mehrere C1 __»-Alkylgruppen substituiertes Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C2_g-Alkylen steht; 20 R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladungoder ein übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-2 Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn Rein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenion vorhanden ist; undN ) ausgewählt ist unter(a)
30M 24 067 9worin■5 6 7R , R und R' unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoff atom; C-, λ-Alkyl; C._λ-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; CU ,--Cycloalkyl; C«. λ-Alkoxy; C. ^-Alkylthio; Amino; C1_^-Alkylamino; Di-(C1-i!falkyl)-amino; Halogen; C1 ^-Alkanoylamino; Ci 4-Alkanoyloxy; Carboxy;0.-C-OC1^-Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine,,15 zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, C1-λ-Alkyl- oder C1 a-Alkoxygruppen; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, in denen das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppe des Heteroaralkylrestes 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; oder worinzwei der Reste R , R oder R' zusammen einen kondensierten, gesättigten, carbocyclischen Ring, einen kondensierten, aromatischen, carbocyclischen Ring, einen kondensierten, gesättigten, heterocyclischen Ring oder einen kondensierten, heteroaromatischen Ring bilden;• 1M 24 067(b)oderdie gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C,^-Alkyl; Cj_^-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; C, g-Cycloalkyl; C>r Alkoxy; C^_. -Alkylthio; Amino; C^-Alkylamino; Di-(C1 λ-alkyl)-amino; Halogen; C, Λ-Alkanoylamino; C >j _^-Alkanoyloxy; Carboxy;
0Il-C-OCj-^-Alkyl; Hydroxy, Amidino; Guanidino, Trifluor- ■ methyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy' -, Trifluormethyl-, C.^-Alkyl- oder C ,^-Alkoxy gruppen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, in denen das Heteroatom oder die Heteroatome der heterocyclischen Reste ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppe des Heteroaralkylrestes 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; oder die gegebenenfalls so substituiert sind, daß sie einen kondensierten, carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden;M 24 0675 Cc)10 1525oderdie gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch ei-, neu oder mehrere Sübstituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1 ^- Alkyl; C «.λ-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; CV ,--Cycloalkyl; C1 a-Alkoxy; C1 ^-Alkylthio; Amino; C1 ^-Alkylamino j Di-(C1-^- alkyl) -amino; Halogen; C1 ^^-Alkanoylamino; C1 _^-Alkanoyl-oxy; Carboxy; -C-OC-1 ,,-Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidinoj Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy.-, Trif luormethyl-, C^^-Alkyl- oder C1 _^-Alkoxy gruppen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, in denen das Heteroatom pder die Heteroatome der heterocyclischen Reste ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und. die Alkylgruppe des Heteroaralkylrestes 1 bis 6'Kohlenstoffatome aufweist; oder die gegebenenfalls so substituiert sind, daß sie einen kondensierten, carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden;V *>ο iM 24 067 12e td)Μ . I II,• ©ΓΪ)die gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1 _λ-Alkyl; C, ^-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; C^g-Cycloalkyl; Cj^-Alkoxy; C1-i{f-Alkylthio; Amino; C^^-Alkylamino; Di-(C1-^- alkyl)-amino; Halogen; C, ^-Alkanoylamino; C,, ^-Al-kanoyloxy; Carboxy, -C-OC1_^-Alkyl; Hydroxy, Amidino; Guanidino, Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert ,durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, -, Trifluormethyl-, C1 _^-Alkyl- oder C1-^-AIkOXygruppen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, in denen das Heteroatom oder die Heteroatome der heterocyclischen Reste ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppe des Heteroaralkylrestes 1 bis 6~Kohienstoffatome aufweist;oder die gegebenenfalls so substituiert sind, daß sie einen kondensierten, carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden;···"··' 3 3 T 25 3 3M 24 067 13Ce) vI * oderworin X für 0, S oder NR steht, wobei R für C1 λ-Alkyl oder Phenyl steh^,n^/obei gegebenenfalls die Reste an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter CL^-Alkyl; C^^-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen? C^g-Cycloalkyl; C^-Alkoxy; C1 ^-Alkylthio; (Amino; C1 __^-Alkylamino; Di-(C1_^-alkyl)-amino; Halogen; l C^^-Alkanoylamino; C1 _^-Alkanoyloxy; Carboxy;- ■' o ■ ■ \ ■ !Il " ·-C-OC1_^-Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino, Trifluor- j methyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei ;'oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, j- oder C1_^-Alkoxygruppen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, in denen das Heteroatom oder die Heteroatome der heterocyclischen Reste ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwe- »5 felatomen und die Alkylgruppe des,Heteroaralkylrestes 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;oder ■ gegebenenfalls so substituiert sind, daß sie einen kondensierten, carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden; ''··· : ":..:"T'131.2533M 24 067 14O. ■ U■ *oder Π j10•worin X für 0, S oder NR steht, wobei R für C1-^- Alkyl oder Phenyl steht,/wobei gegebenenfalls die Reste an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1_^-Alkyl; C1-^- Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; C^g-Cycloalkyl; C1-^-AIkOXy; C1-Zf-2C Alkylthio; Amino; C1^-Alkylamino; Di-(C1-Zf-alkyl)-amino; Halogen; C1 -/f-Alkanoylamino; Cj^-Alkanoyloxy;Carboxy; -C-OC1_^-Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino, Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch25· eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxyl-, . Tr if luormethyl-, C^^-Alkyl- oder C^^-Alkoxygruppen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, in denen das Heteroatom oder die Heteroatome der heterocyclischen Reste ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppe des Hetero-" aralkylrestes 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; undCg)N . N-:N N N-R__NN-Roder ΘίίN Θίί Jworin R für CL^-Alkyl oder Phenyl steht, wobei gegebenenfalls die Reste an einem Kohlenstoffatom durch einen Substituenten substituiert sind, der ausgewählt ist unter C^^-Alkyl; C^^-Alkyl, substituiert durch Hydroxyj Amino, Carboxy oder Halogen; C,__g-Cycloalkyl; Cj^-Alkylthio; Amino·, C1-Zf-Alkylamino; ( alkyl)-amino; Halogen; C^^-Alkanoylamino; C" kanoyloxy; Carboxy; -C-OC^__^-Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl·, Phenyl, substituiert'durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, C^^-Alkyl- oder C1^- Alkoxygruppen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, in denen das Heteroatom oder die Heteroatome der heterocyclischen Reste ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppe des Heteroaralkylrestes 1 bis 6 Kohlen-stoffatome aufweist;
oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.8. Verbindungen nach Anspruch 7» worin R fürCH3 CH3 OHein Wasserstoff atom, CH3CH2-, ^CH-, ^ C-OH CH3 CH3oder CH^CH- steht.1 9. Verbindungen nach Anspruch 7» worin R und RHOCH2
zusammen ^, C= bedeuten.CH3.10. Verbindungen nach Anspruch 7, worin R für OHCH3CH- steht.■ 111. Verbindungen nach Anspruch 7, worin R fürOHCH75CH- steht und die absolute Konfiguration 5R, 6S5, 8R ist. . ·12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 7 bis worin A für -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CHCH2- oder-\ > steht.CH313. Verbindungen der allgemeinen Formel 35M 24 067.8 HworinR für ein Wasserstoffatom steht und >R ausgewählt ist unter Wasserstoffsubstituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylrestenj Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome der heterocyclischen Reste ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppen der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; wobei der Substituent oder die Substituenten obiger Reste ausgewählt sind unter:C-g-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl; Halogen-OR3" 0• -OCNR3R4■ · ■ #-Lr3R4 3 4-NR R/NR3\rV-SO2NR3R4' // 3-NHCNR R1& . RJCNR4·-CO2R3. =00 · -OCR"3 -SR3H 9 -SR*-Ir9f,R-CN-OSO3R ~ -OSO2R3-NR3SO2R4M 24 067 18 3312533-NR3C=NR4
t_R'-NR3CO2R4
-NO2worin die Reste
■χ 4
R- und R unabhängig voneinander ausgewählt sindunter Wasserstoff; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und AlkyleyeIoalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylrestenj Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl2Γ. und Heterocyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppen der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; oder R3 und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring bilden;R- die für R3 .angegebenen Bedeutungen besitzt, aber kein Wasser stoff atom sein kann; oder worinΛ · QR und R zusammen C2_10-Alkyliden oder gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes C2-1Q kyliden bedeuten;A für gegebenenfalls durch eine oder mehrere C1 Λ-Alkylgruppen substituiertes Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C2-g-Alkylen steht;R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladungoder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R 10 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenion vorhanden istj undN j eiN j einen Rest der Formelbedeutet, worin20 R , R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom, j^ 1-^ Alkoxy, C1-^-AlRyI, substituiert durch eine Hydroxygruppe, C^^-Alkylthio, Amino, Carboxy und Carbamoyljoder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.14. Verbindung nach Anspruch 13, worin R für einCH3 CH3 OH OHWasserstoffatom, CH3CH2-, J^~* J-C~ oder CH3CH 30 CH3 CH3steht.15. Verbindungen nach Anspruch 13, worin R und R HOCH2
zusammen für X= stehen.M 24 067 21 331253316. Verbindungen nach Anspruch 13» worin R für OHCH3CH- steht.17. Verbindungen nach Anspruch 13» worin R für OHCH3CH- steht und die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R ist.18. Verbindungen nach einem der Ansprüche 13 bis 17, worin A für -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CHCH2- oderCH3 steht.19. Verbindungen der allgemeinen Formel 20worin8
R für ein Wasserstoffatom steht; undR ausgewählt ist unter Wasserstoff; substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cyclo- ·30- alkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf-M 24 067 22 ?312533weist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin das Heteroatom oder dieHeteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 Ms 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppen der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; wobei 10 der Substituent oder die Substituenten obiger Reste ausgewählt sind unterC1 /--Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl;Halogen -OR3U' 3-OCNR R-NR3R4NR3\r3r43-SO2NR R• ϊ-NHCNR R3" 4R0CNR--CO2R3 =0S3-OCR -SR3M 24 067 10 // 9-CN3 -OSO2R3-NR3C=NR4-NR3CO9R4-NO2worin die Reste
Tt 4
R und R unabhängig voneinander ausgewähltsind unter Wasserstoff- Alkyl, Alkenyl undQO · 'Δ Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis' 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alky!resten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin das Heteroatom . oder die Heteroatome. in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppen der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, oder■χ α
R"^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, andas wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, hetero-cyclischen Ring bilden;q 3
R^ die für R-^ angegebenen Bedeutungen besitzt,aber kein Wasserstoffatom sein kann; oder worinR und R zusammen C2-1O-Alkyliden oder durch Hydroxy substituiertes Co^Q-Alkyliden bedeuten; 10 A für gegebenenfalls durch eine oder mehrere C1 Λ-Alkylgruppen substituiertes Cyclopentylen, Cyclohexylen oder Cp__/--Alkylen steht; R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladungoder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-P 15 Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenion vorhanden ist; undN ) für einen Rest der allgemeinen Formel7R'steht, worin6 7
R und R' unabhängig voneinander ausgewähltsind unter einem Wasserstoffatorn, C1-^ Alkoxy, durch eine Hydroxygruppe substituiertes Alkyl, C1-Zt-Alkylthio und Amino; -30 oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.20. Verbindungen nach Anspruch 19» worin R für ein CH, CH* OH OH Wasserstoff atom, CH3CH2-, ..CH-, C- oder CH3CH-steht.1 8 21 ο Verbindungen nach Anspruch 19, worin R und RHOCH2
zusammen für C= stehen.CH322. Verbindungen nach Anspruch 19, worin R fürOH .
CH3CH- steht.23. Verbindungen nach Anspruch 19, worin R für OHCH3CH- steht und die absolute Konfiguration 5R, 6S, 3R ist.24. Verbindungen nach einem der Ansprüche 19 bis 23, worin A für -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,--CHCH2- oderCH3 steht.25 * Verbindungen der allgemeinen Formel 30\COOR 35worm5 . R ein Wasserstoffatom bedeutet undR ausgewählt ist unter Wasserstoff; substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffβίοι Ο men im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppenj Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppen der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; wobei der Substituent oder die Substituenten obiger Reste ausgewählt sind unter:C, g-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl;Halogen 25 -OR330 . -NR3R8 34 -OCNR R-LrV3R435 '34-SO2NR R"34-NHCNR RM 24 067 27 33125333? R-3CNR-=0-OCR3 -SR3 ο-Ir9O
Il 91"-CN"»3 -OSO3R-NR3SO2R4-NR3C=NR4 A3-NR5CO2R4 -NO2 worin die Reste •ζ 4R^ und R unabhängig voneinander ausgewählt sindunter einem Wasserstoffatom; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der . aliphatisch^ Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; ·M 24 067 28 - 3312533und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppen der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; oder■χ AR-* und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring bilden;R° die für R^ angegebenen Bedeutungen besitzt,15 aber kein Wasserstoff atom sein kann; oder worin18R und R zusammen C2_1Q-Alkyliden oder durch Hydroxy substituiertes C2_10-Alkyliden bedeuten;A für gegebenenfalls durch eine oder mehrere C, ^-Alkylgruppen substituiertes Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C2__g- Alkylen steht;R ein Viasserstoff atom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenion vorhanden ist;oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.26. Verbindungen nach Anspruch'25, worin R1 für ein Wasserstoffatom, CH3CH2-,
steht.CH3n ^CH-, CH3 OH oder C OH XC- t
JlI TtOJTiCH3. CH3 ■a *» -*• · ιM 24 067 29 · 33125331 8 27 ο Verbindungen nach Anspruch 25, worin R und R HOCH2zusammen für ^. C= stehen.28. Verbindungen nach Anspruch 25, worin R für OHCH3CH- steht.29. Verbindungen nach Anspruch 25, worin R für OHCH^CH- steht und die absolute Konfiguration 5R,. 6S, 8R ist.30. Verbindungen nach einem der Ansprüche 25 bis 29, worin A für -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CHCH2-oder_ CH3steht.31. Verbindungen der allgemeinen FormelOH-25.S-CH2CH2 Nρ
30. worin R ein Wasserstoff atom, eine_ anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-Schutz-2 gruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenion vorhanden ist;
oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.M 24 067 3032. Verbindungen nach Anspruch 31» worin R für Allyl oder p-Nitrobenzyl steht.33. Verbindung nach Anspruch 31, worin R eine an ionische Ladung bedeutet.34. Verbindungen der allgemeinen FormelOH Jο
worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladungoder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-2 Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R ©in Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenion vorhanden ist, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.35· Verbindung nach Anspruch 34, worin R für p-Nitrobenzyl steht.36. Verbindung nach Anspruch 34, worin R eine anionische Ladung bedeutet. ·37. Verbindungen der allgemeinen Formel2
worin R ein Wasserstoffatom,.eine anionische Ladung5 oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-2 Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn Rein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenion vorhanden ist, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze. 1038. Diastereoisomere nach Anspruch 37 mit R-Konfiguration an dem mit einem Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatom.39· Diastereoisomere nach Anspruch 37 mit S-Konfiguration an dem mit einem Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatom.40. Verbindung nach einem der Ansprüche 37 bis 39,worin R für p-Nitrobenzyl steht.41. Verbindung nach einem der Ansprüche 37 bis 39,2
worin R eine anionische Ladung bedeutet.42. Verbindungen der allgemeinen FormelOH
(R)worin R2 ein Wasser st off atom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxy1-M 24 067 32 33 T'Z5 33;Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R ein Wasserstoff atom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenion vorhanden ist, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.43. Verbindung nach Anspruch 42, worin R fürp-Nitrobenzyl steht.44. Verbindung nach Anspruch 42, worin R eine anionische Ladung bedeutet.45. Verbindungen der allgemeinen FormelCH.ρ
worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R 25 für ein Wassers to ff atom oder eine Schutzgruppe steht, auch ein Gegenion vorhanden ist, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.46. Verbindung nach Anspruch 45, worin R für p-Nitrobenzyl steht.47. Verbindung nach Anspruch 45, worin R eine anionische Ladung bedeutet.Φ -ι βft ·> -*a «1 * *M 24 06748. Verbindungen der allgemeinen Formel(R)•Ο'COORworin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare.Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn Rfür ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht, IG auch ein Gegenion vorhanden ist, .oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.49- Verbindung nach Anspruch 48, worin R für p-Nitrobenzyl steht.50· Verbindung nach Anspruch 48, worin R eine anionische Ladung bedeutet.51Verbindungen der allgemeinen FormelCH2OHCOORworin R für ein Wasserstoff atom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe steht, mit der Maßgabe, daß, wenn R fürein Wasserstoffatom oder eine. Schutzgruppe steht, auch ein Gegenion vorhanden ist, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.52. Verbindung nach Anspruch 51, worin R für p-Nitrobenzyl steht.53. Verbindung nach Anspruch 51, worin R eine anionische Ladung bedeutet.54. Verbindungen der allgemeinen Formel 15(R)ρ
20 worin R ein Wasserstoff atom, eine anionische Ladungoder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht, auch ein Gegenion vorhanden ist,
25 oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.55. Verbindung nach Anspruch 54, worin R für p-Nitrobenzyl steht.56. Verbindung nach Anspruch 54, worin R eine anionische Ladung bedeutet.57. Verbindungen der allgemeinen Formel 35M 2k 067(R)JL/7— NCOORworin R ein Wasser st off atom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht,auch ein Gegenion vorhanden ist,oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.IG 58. Verbindung nach Anspruch 57, worin R fürp-Nitrobenzyl steht.59. Verbindung nach Anspruch 57, worin R eine anionische Ladung bedeutet.60. Verbindungen der allgemeinen Formel(R)SCH2CH2COOR2worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche., leicht abspaltbare Carboxyl-'■■'-' 2 Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R für ein Wasserstoffatom oder.eine Schutzgruppe steht,auch ein Gegenion vorhanden ist,oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.β tt«M 24 06761. Verbindung nach Anspruch 60, worin R für p-Nitrobenzyl steht.62. Verbindung nach Anspruch 60, worin R eine anionische Ladung bedeutet.63. Verbindungen der allgemeinen FormelOHSCHCH2CH2 Ν!-COORworin R ein Wasserstoff atom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht, auch ein Gegenion vorhanden ist, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.64. Verbindung nach Anspruch 63, worin R für p-Nitrobenzyl steht.'65. Verbindung nach Anspruch 63, worin R eine anionische Ladung bedeutet.66. Verbindungen der allgemeinen FormelOH-NJSCH2CH2 N.\ 2 CH-XOOR* 3• · * ·η ti··*·· hmM 24 067 37 33125332
worin R ein Wasserstoffatorn, eine anionische Ladung5 oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-p Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht, auch ein Gegenion vorhanden ist, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.67. Verbindung nach Anspruch 66, worin R fürp-Nitrobenzyl steht.68. Verbindung nach Anspruch 66, worin R eine an-ionische Ladung bedeutet.69a Verbindungen der allgemeinen FormelOH . ^""2COOR22
worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung . oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl- · "2 Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht, auch ein Gegenion vorhanden ist,oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.· 270» Verbindung nach Anspruch 69, worin R für p-Nitrobenzyl steht.· · · · w WO 4 414« β 6 β « V«·« « # OW ν · β «β1 M 24 067 38 JJ '71. Verbindung nach Anspruch 69, worin R eine an· ionische Ladung bedeutet.72. Verbindungen der allgemeinen FormelOH
10(R)ρ
worin R ein Wasserstoffatorn, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn Rfür ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht, auch ein Gegenion vorhanden ist, 20 ader deren pharmazeutisch verträglichen Salze.2 73· Verbindung nach Anspruch 72, worin R für p-Nitrobenzyl steht.74. Verbindung nach Anspruch 72,-worin R eine anionische Ladung bedeutet.75. Diastereoisomere nach Anspruch 72 mit R,R-Konfiguration an den beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen des Cyclohexylrings.76. Diastereoisomere nach Anspruch 72 mit S,S-Konfiguration an den beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen des Cyclohexylrings.'77« Verbindungen der allgemeinen Formel 5°worinR ein Wasserstoffatorn bedeutet und •1R ausgewählt ist unter Wasserstoff; substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cyclo-. alkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppen der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; wobei der Substituent oder die Substituenten obiger Reste ausgewählt sind unter:. C1 __g-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl; Halogen
-OR3M 24 067-OCNR R-NK3R4/NR~\r3r4-SO2NR3R4 -NHCNR R3$ R^CNR--CO2R3 =0-SRO
// 9
SR*4
2RO
// 9
S,RSO2R4 Il
OCN N3 OSO
OSONR3 -NR3C=NR4
R3-NR3CO2R4
-NO2worin die Reste
■ζ λ
R^ iind R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff. Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocycly!alkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppen der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; oder•z 4
R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, andas wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring bilden;R^ die für R-^ angegebenen Bedeutungen besitzt,aber kein Wasserstoffatom sein kann; oder worin "18R und R zusammen C2-.. Q-Alkyliden oder durch Hydroxy substituiertes C2_10-Alkyliden bedeuten;A für gegebenenfalls durch eine oder mehrere C<j_4-Alkylgruppen substituiertes Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C2-g-Alkylen steht;'M 24 0672
R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung5 oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R
für ein Wasserstoffatom, oder eine Schutzgruppe steht, auch ein Gegenion vorhanden ist; undN] für einen Rest der Formelsteht; oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.78. Verbindungen nach Anspruch 77, worin R für20 ein Wasserstoffatom, CHzCH-, CH-, C- oderOH CH3CH- steht.79. Verbindungen nach Anspruch 77, worin R und R HOCH0zusammen für C= stehen.CH380.. Verbindungen nach Anspruch 77, worin R für OH CH3CH- steht.M 24 067 43-181. Verbindungen nach Anspruch 77, worin R für OHCH5CH- stellt und die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R ist.82. Verbindungen nach einem der Ansprüche 77 bis 81, worin A für -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CHCH2-odersteht.83. Verbindungen der allgemeinen FormelOHworin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-2 Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R-für ein Wasserstoffatom oder.eine Schutzgruppe steht, auch ein Gegenion vorhanden ist,
oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.84. Verbindung nach Anspruch 83, worin R für p-Nitrobenzyl steht.85. Verbindung nach Anspruch 83, worin R eine anionische Ladung bedeutet;■· · ■·- - ·· ««To I ZOOOM 24 067 4486. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel-S-A-J2·-COOR υworinR ein Wasserstoffatom bedeutet und R ausgewählt ist unter Wasserstoff; substituiertem und unsubstituiertems Alkyl, Alkenyl sind Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppender heterocyclischen Reste 1 ^is 6 Kohlenstoffatome aufweisen; wobei der Substituent oder die Substituenten obiger Reste ausgewählt sind unter: ·C1_g-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen* Hydroxy oder Carboxyl; Halogen
-OR3e * β·»· : •»••..-3-3T2533M 24 067-CNR R -HR3R4/NR3^1R3R43 -SO2NR R3 4 -NHCNR R3? 4 R-CNR-=0~- O«3 -OCR-SR3-SR3J/-CN■■■ . H3. 3 ■!-OSO3R-OSO2R3 _-NR3SO-R4-NR3C=NR4I3 -NR3CO2R4« * β βM 24 067 46worin die GruppenRr und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff,- Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkyl eye Io alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoff atomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoffoder Schwefelatomen und die Alkylgruppen der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, oderR und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring aufweisen;R° die für R^ angegebenen Bedeutungen besitzt,25 aber kein Wasserstoffatom sein kann; oder worin1 8R und R zusammen Cp^Q-Alkyliden oder durch Hydroxy substituiertes C2_«jQ-Alkyliden bedeuten;A für gegebenenfalls durch eine oder mehrere 30 C,, ^-Alkylgruppen substituiertes Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C0 /--Alkylen steht; undρ ι C.-OR für eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe steht.M 24 067 47für ein Wasserstoffatom, CH3CH2-, ^CH-,87. Zwischenprodukte nach Anspruch 86, worin R5 OHOH CH3' CH ^oder CH3CH- steht. ^88« Zwischenprodukte nach Anspruch 86, v/orin R ,OH Ifür CH3CH- steht. ·89. Zwischenprodukte nach Anspruch 86, worin ROH . 'für CH3CH- steht und die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R ist.90. Zwischenprodukte nach Anspruch 86, worin R und HOCH0R zusammen . C= bedeuten..CH391. Zwischenprodukte nach einem der Ansprüche 86 bis 90, worin A für -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CHCH2- oder-osteht.CH392. Zwischenprodukte nach einem der Ansprüche 86 O bis 91 j worin R für p-Nitrobenzyl steht.93 * Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IM 24 067S 3 4 -OCNR R-Lr3R4-NR3R4 /NR3 ·\r3r4-SO2NR3R4?/ 3-NHCNR R3? 4 RJCNR --CO2R3 =0-OCR -SR3// 9 -SR*-CN-OSO3R '.-OSO2R3 -NR3SO2R4M 24 067 48worinR ein Wassers toff a torn bedeutet und1
R ausgewählt . ist unter Wasserstoff;substituiertem und unsubstituiertemi Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomenj Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffato- men im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; · Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis β Kohlenstoffatome aufweist; Heteroarylj Heteroaralkyl,Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppen der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweisen j wobei der Substituent oder, die Substituenten obiger Reste ausgewählt sind untersCj_g-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxylι Halogen
-OR3M 24 067 50-NR3C=NR4 5 R3-NR3CO2R4 -NO2worin die Reste
•χ λ
R^ und R unabhängig voneinander ausgewählt sindunter Viasserstoff* Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mir 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkalalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl· und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppen der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist, oder■χ ΛR und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring bilden;R° die für R3 angegebenen Bedeutungen besitzt,30 aber kein Wasser stoff atom sein kann; oder worin1 8
R und R zusammen C« 10-Alkyliden oder durchHydroxy substituiertes Co ..Q-Alkyliden bedeuten; 35M 24 067A für gegebenenfalls durch eine oder mehrere C^-Alkylgruppen substituiertes Cyclopentylen, Cyclohexylen oder Cp^-Alkylen steht; R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladungoder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht, auch ein Gegenion vorhanden ist; undN J einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder polycyclisehen, aromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet, der wenigstens ein Stickstoffatom im Ring enthält, und über ein Ringstickstoffatom an A gebunden ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird;oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II-A-IworinIIΛ Q 'j -R und A die oben angegebenen Bedeutungenbesitzen undR2' eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet,M 2452einer nucleophilen Substitution in einem inerten,
5 organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von silberionen mit einem Stickstoff enthaltenden, heteroaromatischen Nucleophil der Formelunterwirft, wobeidas Jodatom des Zwischenproduktes II durch die Gruppeersetzt wird und man eine Verbindung der allgemeinen Formel I» ·-COORworin X θ ein Gegenion ist und R , R , A,undR die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,erhält, und, falls gewünscht, die Carb-2'oxyl-Schutzgruppe R abspaltet, wobei man die entsprechende, deblockierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon erhält.H 24 067 5394. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeine Formel II
worinR ein Wasserstoffatom bedeutet undR' ausgewählt ist unter Wasserstoff; substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl} Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppen der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoff a tome aufweisen; wobei der Substituent oder die Substituenten obiger Reste ausgewählt' sind unterC, g-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl; Halogen
-OR30
-OCNR3R4W 25M 24 067 0-CNR3R4 -NR3R4NR3NR3R43-SO2NR R"34. -NHCNR R3/R-3CNR-CO2R3=015-OCR" -SR3O //bK// -SR3 U O-CN-OSO,R3 -OSO2R3-NR SO-R-NR3C=NR4Ϊ»NR* · β w ft fi« tt«* Il35M 24 067 55ι .worin die Reste
■ζ λ
R-* und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff- Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und HeteroeyeIylalkyl, worin das Heteroatom oder die He- ■ teroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppen der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweisen, oder R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring bilden;Rr die für R^ angegebenen Bedeutungen besitzt, aber kein Wasserstoff atom sein kann; oder worin '"18"
R und R zusammen Cp^Q-Alkyliden oder durchHydroxy substituiertes C2*Q-Alkyliden bedeuten; -A für gegebenenfalls durch eine oder mehrere • ci-4"Alkylgruppen substituiertes Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C2_g-Alkylen steht; R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladungoder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-2 Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn RM 24 06756für ein Wasserstoffatorn oder, eine Schutzgruppe steht, auch ein Gegenion vorhanden ist; undN ) einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder polycycIisehen, aromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet, der wenigstens ein Stickstoffatom im Ring enthält und über ein Ringstickstoff a torn an A gebunden ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird; oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Stufen umfaßt:(1) Umsetzung eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel III- COORIIIworin R und R die oben angegebenen Bedeutungen be-2' sitzen und R eine übliche, leicht abspaltbareCarboxyl-Schutzgruppe bedeutet,in einem inerten, organischen Lösungsmittel mit Diphenyl -chlorphosphat in Gegenwart einer Base, wobei man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IVM 24 067*■ β a,8 H1P(OC6H5)0OR18 2 ·worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält;(2) Umsetzung des Zwischenproduktes IV in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit einem Mercaptan-Reagens der FormelHS-A-OH worin A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VCOOR18 2'worin R-, R , A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält;(3) Umsetzung des Zwischenproduktes V in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit .Methansulf onylchlo rid oder einem' funktioneilen, -acylierenden Äquivalent davon, wobei man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VIS-A-OSO2CH3COORVIfc· ■* «24 0671015202518 21
worin R , R , A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält;(4) Umsetzung des Zwischenproduktes VI in einem inerten, organischen Lösungsmittel mit einem Jodidionen liefernden Mittel, um die Methansulfonyloxy-Gruppe durch ein Jodatom zu ersetzen und ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II.8.S-A-IO.2'18 2'worin R , R , A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu bilden; und(5) Umsetzung des Zwischenproduktes II in einer nucleophilen Substitutionsreaktion in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Süberionen mit einem Stickstoff enthaltenden, heteroaromatischen Nucleophil der Formelwobei, das Jodatom des Zwischenproduktes II durch die GruppeN Jersetzt wird und man eine Verbindung-eier allgemeinen Formel I·M 24worin Χθ ein Gegenion ist und R1, R8, A, Nj undρ»R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, und falls" gewünscht, Abspaltung der Carboxyl-Schutzgruppe R r wobei man die entsprechende, deblockierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Safe davon erhält.95. Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II,8 HCOGRIIworinR ein Wasserstoffatom bedeutet und R ausgewählt ist unter Wasserstoff.; substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrxng und 1 bis 6 KohlenstoffatomenM 24 067in den Alkylrestenj Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und deraliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind10 unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppen der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweisen; wobei der Substituent oder die Substituenten obiger Reste ausgewählt sind unter:C^g-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl; Halogen -OR5-OCNR3R4S 34 ' -CNR R. -NR3R4W 25 ■ '6•NR3\r3r4-SO2NR3R4 Ϊ 3-NHCNR R3° 4 R-3CNR- -CO2R3 =oM 24 067 61W 3
• -OCR-SR3O
J/ 9ι*O
-CN-OSO3R-OSO2R3-NR3C=NR4-NR3CO2R4-NO2worin die ResteR3 und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter; Wasserstoff; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und AlkylcycIoalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylrestenj Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und HeteroeyeIylalkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkylgruppen der heterocyclisehen Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweisen; oderM 24 067 62■ζ λ
R und R zusammen mit.dem Stickstoffatom, an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring bilden;q -z R^ die für R-' angegebenen Bedeutungen besitzt,aber kein Wasserstoffatom sein kann; oder worin'1 8
R und R zusammen C21Q-AIkYUdOn oder durch21Q Hydroxy substituiertes C,,_10-Alkyliden bedeuten;A für gegebenenfalls durch eine oder mehrere C1 λ-Alkylgruppen substituiertes Cyclopentylen, Cyc-lohexylen oder C0 ^--Alkylen steht; undρ ι ^~Ό
R eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Stufen umfaßt:(1) Umsetzung eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel IIIIIIworin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl -Schutzgruppe bedeutet, in einem inerten, organischen Lösungsmittel mit Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base, wobei man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV
35M 24 067. IV(OC6H5)00R1 8 2'worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält;(2) Umsetzung des Zwischenproduktes IV in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit einem Mercaptan-Reagens der FormelHS-A-OHworin A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VS-A-OH•-COORworin R', R , A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält;(3) Umsetzung des Zwischenproduktes V in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit Methansulfonylchlorid oder einem funktionellen, acylierenden Äquivalent davon, wobei" man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VIM 2464/Γ NS-A-OSO2CH3 COORVIR8.worin R , R , A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhältj(4) Umsetzung des Zwischenproduktes VI in einem inerten, organischen Lösungsmittel mit einem Jodidionen liefernden Mittel, um die Methansulfonyloxy-Gruppe durch ein Jodatom zu ersetzen und ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IIS-A-ICOORII8 2' R , A und R die oben angegebenen Bedeuworin R , tungen besitzen, zu erhalten.96. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 85, gegebenenfalls in einem übliche, pharmazeutischen Träger und gegebenenfalls in Kombination mit. üblichen, pharmazeutischen Zusätzen und Hilfsstoffen.
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0168707A1 (de) * | 1984-07-02 | 1986-01-22 | Merck & Co. Inc. | 1-Methylcarbapeneme die einen 2-quaternären Heteroarylalkylthio-Substituenten besitzen |
| AT396472B (de) * | 1985-09-11 | 1993-09-27 | Bristol Myers Squibb Co | Verfahren zur herstellung neuer carbapenem-antibiotika |
| AT397090B (de) * | 1985-11-22 | 1994-01-25 | Bristol Myers Squibb Co | Verfahren zur herstellung von neuen carbapenemderivaten |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1198440A (en) * | 1982-04-08 | 1985-12-24 | Choung U. Kim | Carbapenem antibiotics |
| US4642341A (en) * | 1982-04-09 | 1987-02-10 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4536335A (en) * | 1982-06-18 | 1985-08-20 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| DK140584A (da) * | 1983-03-08 | 1984-09-09 | Bristol Myers Co | Fremgangsmaade til fremstilling af carbapenemderivater |
| CA1285940C (en) * | 1984-07-02 | 1991-07-09 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems having a 2-quaternary heteroarylalkylthio substituent |
| US4729993A (en) * | 1984-12-13 | 1988-03-08 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems and 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkyl substituent |
| US4680292A (en) * | 1984-12-13 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems and 1-methylcarbapenems having a 2-heteroaryliumaliphatic substituent |
| US4725594A (en) * | 1984-12-13 | 1988-02-16 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems having an internally or externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalxyl heteromethyl substituent |
| US4952397A (en) * | 1985-06-17 | 1990-08-28 | Merck & Co., Inc. | 2-quaternary heteroarylalkylthio carbapenems having an acid moiety substituent |
| US4894450A (en) * | 1987-05-11 | 1990-01-16 | Merck & Co., Inc. | Process for 2-(aminoalkylthio) carbapenems |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2652676A1 (de) * | 1975-11-21 | 1977-06-02 | Merck & Co Inc | N-alkylierte derivate von thienamycin, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2921316A1 (de) * | 1978-05-26 | 1979-12-06 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporinantibiotika |
| US4189493A (en) * | 1977-12-28 | 1980-02-19 | Merck & Co., Inc. | N-heterocyclic derivatives of thienamycin |
| DE2950898A1 (de) * | 1978-12-18 | 1980-07-03 | Bristol Myers Co | Neue penemverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel |
| EP0017992A1 (de) * | 1979-04-19 | 1980-10-29 | Merck & Co. Inc. | 2-Substituierte-6-substituierte-1-Carbadethiapen-2-em-3-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende antibiotische pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten |
| EP0021082A1 (de) * | 1979-05-29 | 1981-01-07 | Merck & Co. Inc. | Durch Heterocyclen N-substituierte Thienamycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibiotische pharmazeutische Zusammensetzung |
| EP0037082A1 (de) * | 1980-03-27 | 1981-10-07 | Merck & Co. Inc. | Verfahren zur Herstellung von 1-Carbapenem-Derivaten und von Zwischenprodukten via silyl-substituierter Dithioacetale |
| EP0044170A1 (de) * | 1980-07-11 | 1982-01-20 | Beecham Group Plc | Beta-Lactam-Antibiotika, ihre Herstellung und Verwendung |
| WO1983000867A1 (en) * | 1981-09-09 | 1983-03-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | 5,6-cis-carbapenem-3-carboxylic acid derivatives and process for their preparation |
| EP0074599A1 (de) * | 1981-09-09 | 1983-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 5,6-Cis-Carbapenem-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| WO1983002614A1 (en) * | 1982-02-02 | 1983-08-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | 5,6-cis-carbapenem-3-carboxylic acid derivatives and process for their preparation |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4235920A (en) * | 1975-11-21 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | N-Alkylated derivatives of thienamycin |
| US4235917A (en) * | 1977-05-05 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | N-Alkyl-N-acyl derivatives of thienamycin |
| EP0038869A1 (de) * | 1980-04-30 | 1981-11-04 | Merck & Co. Inc. | Verfahren zur Herstellung von 1-Carbapenemen und Zwischenprodukte für ihre Herstellung |
| CA1198440A (en) * | 1982-04-08 | 1985-12-24 | Choung U. Kim | Carbapenem antibiotics |
| US4536335A (en) * | 1982-06-18 | 1985-08-20 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| DK140584A (da) * | 1983-03-08 | 1984-09-09 | Bristol Myers Co | Fremgangsmaade til fremstilling af carbapenemderivater |
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Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2652676A1 (de) * | 1975-11-21 | 1977-06-02 | Merck & Co Inc | N-alkylierte derivate von thienamycin, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US4189493A (en) * | 1977-12-28 | 1980-02-19 | Merck & Co., Inc. | N-heterocyclic derivatives of thienamycin |
| DE2921316A1 (de) * | 1978-05-26 | 1979-12-06 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporinantibiotika |
| DE2950898A1 (de) * | 1978-12-18 | 1980-07-03 | Bristol Myers Co | Neue penemverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel |
| EP0017992A1 (de) * | 1979-04-19 | 1980-10-29 | Merck & Co. Inc. | 2-Substituierte-6-substituierte-1-Carbadethiapen-2-em-3-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende antibiotische pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten |
| EP0021082A1 (de) * | 1979-05-29 | 1981-01-07 | Merck & Co. Inc. | Durch Heterocyclen N-substituierte Thienamycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibiotische pharmazeutische Zusammensetzung |
| EP0037082A1 (de) * | 1980-03-27 | 1981-10-07 | Merck & Co. Inc. | Verfahren zur Herstellung von 1-Carbapenem-Derivaten und von Zwischenprodukten via silyl-substituierter Dithioacetale |
| EP0044170A1 (de) * | 1980-07-11 | 1982-01-20 | Beecham Group Plc | Beta-Lactam-Antibiotika, ihre Herstellung und Verwendung |
| WO1983000867A1 (en) * | 1981-09-09 | 1983-03-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | 5,6-cis-carbapenem-3-carboxylic acid derivatives and process for their preparation |
| EP0074599A1 (de) * | 1981-09-09 | 1983-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 5,6-Cis-Carbapenem-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| WO1983002614A1 (en) * | 1982-02-02 | 1983-08-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | 5,6-cis-carbapenem-3-carboxylic acid derivatives and process for their preparation |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J. Med. Chem. 32, 1989, 601-604 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0168707A1 (de) * | 1984-07-02 | 1986-01-22 | Merck & Co. Inc. | 1-Methylcarbapeneme die einen 2-quaternären Heteroarylalkylthio-Substituenten besitzen |
| AT396472B (de) * | 1985-09-11 | 1993-09-27 | Bristol Myers Squibb Co | Verfahren zur herstellung neuer carbapenem-antibiotika |
| AT397090B (de) * | 1985-11-22 | 1994-01-25 | Bristol Myers Squibb Co | Verfahren zur herstellung von neuen carbapenemderivaten |
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| DE3312517C2 (de) | ||
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