LU83906A1 - Bicyclische verbindungen - Google Patents
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Description
* F.Hoffmann-La Roche & Co.Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz RAN 4410/151 5 * "*0 Bicyclische Verbindungen 15 Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Ver bindungen der allgemeinen Formel
R2 H
20 R"·** 7- Π /V-CH2-X |
COOH
1 2 25 worin einer der Substituenten R und R Wasserstoff und der andere Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte C^_^-Alkylgruppe und X eine substituierte oder unsubstituierte 3-Alkanoyloxy- gruppe, einen unsubstituierten oder substituierten 30 C3 ^-Cycloalkylthio-, C2_g-Alkenylthio- oder Hetero- cyclylthio-Rest oder einen substituierten C^_^-Alkylthio- oder Phenylthiorest darstellt, deren leicht hydrolysierbare Ester, pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Hydrate dieser Verbindungen.
35
DieErfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der vorstehend definierten Verbindungen, pharmazeu-
Mn/14.12.81 4, - 2 - tische Präparate auf der Basis dieser Verbindungen und deren Herstellung, sowie die Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionskrankheiten.
5 C^_^-Alkylreste können gerad- oder verzweigtkettig sein. Substituierte C^_4~Alkylreste können folgende Substituenten aufweisen: Fluor, Chlor, Brom; einen Rest * -S(0)n~R' mit η = 0, 1, 2 und R' = C^_3~Alkyl; einen Rest 10 -co-R' mit R' = Hydroxy, C-^-Alkoxy, 3~Alkyl, Amino, C^_3-Alkylamino oder Di-C^ 3-alkylamino; einen Aminorest -NR'R", wobei R' und R" Wasserstoff oder C^_3-Älkyl darstellen; oder einen Rest OR1 mit R' = Wasserstoff, Methyl, S03H, CH2OCOR" (R" = C1_4-Alkyl).
15 1 2
Beispiele für R /R -Substituenten sind: Methyl,
Aethyl, Isopropyl, 3-Chlorpropyl, Mesylmethyl, 2-(Methoxy-carbonyl)-ethyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-propyl, 1-Hydroxy-l-methylethyl, 3-Methoxypropyl, 1-Sul-20 foxyäthyl, l-Hydroxy-2,2,2-trifluorethyl, l-(Pivaloyloxy-methoxy)-äthyl, 1-Aminoethyl.
Als Substituenten im X-Rest kommen folgende in Betracht : 25 C^_3-Alkanoyloxy-Gruppen können durch Hydroxy, C^_3~ Alkoxy, Phenyl oder C^-Alkylthio substituiert sein.
^ 30 Substituierte C^^-Alkylthioreste können einen oder mehrere Substituenten R tragen, wobei R bedeuten kann:
Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome, C^ 3~ 35 Alkyl-, C^_4-Älkylthio-, C1_3-Alkanoyl-, Carboxyl- oder C^_3~Alkoxycarbonylgruppen; oder durch eine Gruppe -(CH0) -NRR1 oder -(CH0) -NHCR=NR1 oder -(CH0) -N=CR-N(R')„, 2 n Zn 2 n 2 wobei n = 0, 1, 2, 3 sein kann und R und R' H oder C1_3~ 5 - 3 -
Alkyl ist;
Fluor, Brom; 5 ein Oxim- oder Oximetherrest =N-OR1 (R1 = H oder C^_2~Alkyl) in syn- oder anti-Stellung; ein 3-7-gliedriger, monocyclischer, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit 1-4 10 Heteroatomen (N, O, S; der substituiert sein kann durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome, C^_g-
Alkyl-, C^ ^-Alkylthio-, ^-Alkanoyl-, Carboxyl- oder C^_2~Alkoxycarbonylgruppen; oder eine Gruppe -(C^^-NRR1 oder -(CH0) -NH-CR=NR' oder -(CH„) -N=CR-N(R', wobei n = 2 n 2 η z 15 0, 1, 2, 3 sein kann und R und R' H oder 2~Alïcyl ist, sowie durch Oxogruppen); ein C3 g-Cycloalkylrest; 20 ein Rest -S(0) -R1 (mit n = 1 oder 2 und R' = C. _- n ι-o
Alkyl); ein Rest -COR' [mit R1 = C^_g-Alkyl, Phenyl, Phenyloxy, Benzyloxy, C^ ^-Cycloalkyl oder ein 3-7-gliedriger 25 Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen (N, 0, S), der in obiger Weise substituiert sein kann.
“ Substituierte Phenylthioreste können substituiert sein durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome, 30 eine der Gruppen -(CH,,) -NRR', -(CH„) -NR-CR'=NR" und
Zn zn -(CH„) -N=CR-NR'R" (mit n = 0, 1, 2, 3 und R, R' und R" H Z n i oder C^ ^-Alkyl · ^-Alkanoyl) oder auch durch c1_3~
Alkyl-, C1_2~Alkanoylamino-, Hydroxy-, C1_4~Alkoxy- oder Acyloxygruppen.
35 C^^-Cycloalkylthioreste können substituiert sein durch eine der Gruppen -(CH2)n~NRR·, -(CH2)^-NR-CR1=NR" und -(CH2)n~N-CR-NR'R" (mit η = 0, 1, 2, 3 und R, R' und - 4 - Λ R" Η oder C^_3-Alkyl, C^_3-Alkanoyl ) oder durch Oxo-, Hydroxy-, C^_^-Alkyl-, C^_^-Alkoxy-, Carboxyl- oder Alkoxy-carbonylgruppen oder durch Acylreste einer aliphatischen oder aromatischen C^ ^-Carbonsäure.
5 C2 g-Alkenylthioreste können 1 oder 2 Doppelbindungen aufweisen und substituiert sein durch eine der Gruppen - (CH0) -NRR', - (CH0) -NR-CR 1=NR" und -(CH0) -N=CR-NR'R" 2 n 2 η Z π (mit n = 0, 1, 2, 3 und R, R' und R" H oder C^_3~Alkyl, c 10 C^_3-Alkanoyl) oder auch durch C^_3~Alkyl, Phenyl, einen 3-7-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen (N, 0, S); Cyan, Carboxyl, C^_^-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Acylamino.
15 Heterocyclylthioreste sind vorzugsweise 4-7-gliedrig und monocyclisch und können gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein. Vorzugsweise enthalten sie 1-4 Heteroatome (N, 0, S). Sie können ein- oder mehrfach substituiert sein durch Fluor, Chlor oder Brom, eine Oxo- oder Imino-20 gruppe oder einen C^ ..-Alkyl-, C^ ^-Alkylthio-, Hydroxy,
Cyan, N-Oxido, Trifluormethyl, C^ ^-Alkoxy-, C^ ^-Alkanoyl-oxy-, Phenyloxy-, C^ ^-Alkanoyl-, Phenoxycarbonyl-, Pivaloyloxymethoxycarbonyl-, Carbamoyl-, ^-Alkylcarba-moyl- oder Di-C^ ^-alkylcarbamoylrest oder durch 25 -(CH„) -NNR', - (CH~) -NR-CR 1=NR" oder -(CH0) -N=CR-NR'R" 2 n 2 n 2 n mit n = 0, 1, 2, 3 und R, R1 und R" = H, C^_3-Alkyl, C^ 3~Alkanoyl; oder durch -(C^^COR* mit n = 0, 1, 2, 3 und R' = Hydroxy, C1_3-Alkoxy, Amino oder -NH-(CH3)^-N^, worin m = 2, 3, 4; oder auch durch -(C^^OH mit n = 0, 1, 30 2, 3.
' Beispiele für Reste X sind: 2-(Acetylamino)-vinylthio, ( l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl )-thio, ( 1, 4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio, (2,5-Dihydro-6-35 hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)-thio, (1-Ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio, (5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio, Acetoxy.
* - 5 -
Als leicht hydrolysierbare Ester der Verbindungen der Formel I sind solche Ester zu verstehen, die insbesondere unter physiologischen Bedingungen gespalten werden. Beispiele solcher Ester sind die niederen Alkanoyloxyalkyl-5 ester, z.B. der Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 1-Acetoxyethyl- und 1-Pivaloyloxyethylester; die niederen Alkoxycarbonyloxyalkylester, z.B. der Methoxycarbonyl-oxymethyl-, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl- und 1-Isopropoxy-M carbonyloxyethylester; die Lactonylester, z.B. der Phtha- 10 lidyl- und Thiophthalidylester; die niederen Alkoxymethyl-ester, z.B. der Methoxymethylester; und die niederen Alkanoylamidomethylester, z.B. der Acetamidomethylester; der Benzyl- und Cyanomethylester, sowie die (2-Oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylester.
15
Beispiele von Salzen der Verbindungen der Formel I sind Alkalimetallsalze, wie das Natrium- und Kaliumsalz; das Ammoniumsalz; Erdalkalimetallsalze, wie das Calciumsalz; Salze mit organischen Basen, wie Salze mit Aminen, 20 z.B. Salze mit N-Ethyl-piperidin, Procain oder N,N1-Dibenzyl-ethylendiamin, sowie Salze mit Aminosäuren, wie z.B. Salze mit Arginin oder Lysin. Die Salze können Mono-, Di- oder Trisalze sein. Die Salzbildung kann ausser an der Car-boxylgruppe in 2-Stellung auch an einer zur Salzbildung 25 fähigen Gruppe eines Substituenten erfolgen.
Die Verbindungen der Formel I können ferner Additions-; salze mit organischen oder anorganischen Säuren bilden.
Beispiele solcher Salze sind Hydrohalogenide, beispiels-30 weise Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, sowie andere Mineralsäuresalze, z.B. Sulfate, Nitrate, Phosphate und dgl., Alkyl- und Mono-arylsulfonate, wie Ethansulfonate, Toluolsulfonate, Benzolsulfonate und dgl. und Salze mit anderen organischen Säuren, wie Acetate, Tartrate, Maleate, 35 Citrate, Benzoate, Salicylate, Ascorbate und dgl.
3 - 6 -
Die Verbindungen der Formel I (einschliesslich der Salze und Ester) können schliesslich hydratisiert sein.
Die Hydratisierung kann im Zuge des Herstellungsverfahrens erfolgen oder allmählich als Folge hygroskopischer Eigen-5 schäften eines zunächst wasserfreien Produktes auftreten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel *
10 R2 H
R1J!- ^ --Nv. 0 R1 * f V >=P^R2
Xr6 15 COOR3 1 2 worin R , R und X wie in Anspruch 1 definiert sind, 3 4 5 R ein leicht abspaltbarer Rest ist und R , R und 20 R C^_g-Alkyl, Phenyl oder p-Methoxyphenyl darstellen, cyclisiert, gegebenenfalls in einem Substituenten vorhandene Schutzgruppen abspaltet und gewünschtenfalls den erhaltenen Ester umestert ggfs, durch Abspaltung des Restes 3 R in die freie Saure bzw. deren Salz überführt und ggfs.
25 ein erhaltenes Produkt in ein Hydrat überführt.
Die Cyclisation einer Verbindung II kann in an sich bekannter Weise, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Ethylacetat, Benzol, Toluol, Xylol, 30 Dioxan, bei Temperaturen zwischen ca. 50°C und 150°C, durchgeführt werden.
Durch Abspaltung des Restes R aus der Estergruppe in an sich bekannter Weise werden die entsprechenden freien 35 Sauren bzw.. deren Salze der Formel I erhalten. Unter einem 2 3 leicht abspaltbaren Rest R sind Gruppen zu verstehen, die eine Esterspaltung unter milden Bedingungen, insbesondere reduktiv (z.B. hydrogenolytisch) oder hydrolytisch (z.B.
3 3 5 - 7 -
" enzymatisch), erlauben. Beispiele für geeignete Reste R
sind Benzyl (wobei der Phenylring durch Halogen, Nitro, Alkoxy oder Acyloxy substituiert sein kann), vorzugsweise o- und p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, 5 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Jodethyl, 2-Trimethyl- 3 silylethyl, Acetonyl oder Allyl. Als Reste R kommen auch Reste von unter physiologischen Bedingungen spaltbaren Estern in Frage, wie sie als leicht hydrolysierbare Ester bereits oben erwähnt wurden.
V
10 ft
Die üeberführung von freien Säuren der Formel I oder deren Salzen in leicht hydrolysierbare Ester kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit einem reaktiven Veresterungsreagens, wie 15 z.B. einer Verbindung X-C^-O-CO-R oder YVi Λ
- öl ~ H
v—y xch2 r
* I
worin X Brom, Jod oder eine andere Abgangsgruppe, R 25 ein gerad- oder verzweigtkettiger C^_^-Alkylrest und R' Wasserstoff oder ein üblicher Substituent sein können.
Eine Umesterung erfolgt zweckmässigerweise über die freie Säure.
** 30
Natürlich kann auch mittels allgemein bekannter Reaktionen ein Substituent einer Verbindung I im Rahmen der angegebenen Definitionen modifiziert werden.
35 Die Verbindungen der Formel I werden im allgemeinen nicht als freie Säuren isoliert, sondern im Zuge des Her-stellungs- und Reinigungsverfahrens direkt als deren Salze bzw. der Hydrate dieser Salze erhalten. Dabei kann 1 - 8 - : Salzbildung auch an einem ggf. vorhandenen, zur Salzbildung fähigen Substituenten, z.B. einer Hydroxy- oder Aminogruppe erfolgen. Es ist ferner möglich, dass eine basische Gruppe in einem Substituenten, z.B. eine Amino- oder eine 5 Amidinogruppe ein inneres Salz mit einer sauren Gruppe, beispielsweise der Carboxylgruppe in 2-Stellung, bildet.
Eine Umsalzung kann nach an sich bekannten Techniken bei Temperaturen von vorzugsweise 0 bis 25°C in einem Lösungs-* mittel wie Wasser, Ethanol, Methanol, Aceton, Ethylacetat * 10 oder Gemischen davon erfolgen, wobei die Produkte durch
Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden können.
Hydrate werden zumeist automatisch im Zuge des Her-15 Stellungsverfahrens oder als Folge hygroskopischer Eigenschaften eines zunächst wasserfreien Produktes erhalten.
Zur gezielten Herstellung eines Hydrats kann ein ganz oder teilweise wasserfreies Produkt einer feuchten Atmosphäre, z.B. bei etwa +10°C bis +40°C, ausgesetzt werden.
20
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden im allgemeinen im Gemisch mit ihren optischen Antipoden, d.h. als 5R/5S-Gemische erhalten. Handelt es sich dabei um Irl-Gemische, so wird die Stereochemie der Produkte durch 25 die Bezeichnung rac-(5RS, etc.) angegeben, beispielsweise Pivaloylo xyme thyl-rac-(5RS,6SR)-6-[(RS)-l-hydroxyethyl]- 3-[C(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.Q]hept-2-en-2-carboxylat. Werden hingegen nicht exakte l:l-Gemische erhalten, wie das bei Produkten s» 30 aus enantioselektiven Reaktionen, beispielsweise aus enzymatischen Reaktionen der Fall sein kann, so wird deren * Stereochemie durch die Bezeichnung (5R, etc. und 5S, etc.) charakterisiert, beispielsweise Natrium-(5R,6S und 5S,6R)- 6-hydroxymethyl-3-[[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]~ 35 methyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
• - 9 -
Die vorliegende Erfindung umfasst aber nicht nur diese Gemische, sondern insbesondere auch die reinen 5R-Formen. Spaltung der 5R/5S-Gemische in die reinen 5R- bzw. 5S-Formen kann nach einer der klassischen Methoden erfolgen, 5 zweckmässigerweise auf einer Vorstufe. So können z.B. ein diastereomeres Salzpaar einer racemischen Verbindung XI oder ein Paar diastereomerer Derivate einer Verbindung VIII-1 getrennt werden. Die Racematspaltung kann auch auf * den Stufen der Verbindungen XI, X, VIII oder VII durch- er* 10 geführt werden.
Eine spezielle Untergruppe der erfindungsgemässen Verbindungen sind Verbindungen der Formel 15 4" s ^ h3cts!—Ur\ H \_CH2_x j
20 COOH
worin X dasselbe wie oben bedeutet, sowie deren leicht hydrolysierbare Ester, pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Hydrate dieser Verbindungen.
25 Speziell bevorzugt sind Verbindungen, bei denen die Konfiguration an den Zentren 5, 6 und in Substituenten der 6-Position mit denen von natürlichem Thienamycin über-r einstimmt, beispielsweise Natrium-(5R,6S)-6-[(R)-l- hydroxyethyl]-3-[[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-^ 30 methyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
35 3r - 10 - . Reaktionsschéma
EtOOC^N^ OHC^N^ Ο x0 r ΓΓ >> VJ VJ —
XIV XIII
> O O -1» rf s · “ w XI ^L7 _ rYX . rr~x o^-NH W ~ /λ / VJ° x s.
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L,° \i VJ UO^\ / \_/
Si
IX I X
L- J L + IX-1 Λ...ΐ1|^><0 „J/- Λ"- U /-¾ 7 vin Si 4-N 7111-1 vil - 11 -
Reaktionsschéma (Forts.) R2 H R1 ! H «»· —......γ \ßf
I R'O OR1 VII
J—N H
CT
R2 H
r'ctSdr' Br
J-VI
: Ο γ-ΟΗ COOR3
R2 H
R^mut·'" >/Ny j I R'O^OR1 Br 0 NsV-ci COOR3
R2 H
I I R'O^NdR' Br Λ-Nk r4 ° V^5 \r6 COOR3
R2 H
r1·“"·-Γ^γ^'ΒΓ À-Nv O 4 III or ς “pCr5 -- Il \R6 Γηηο3 s - 12 -
Die Ausgangsverbindungen II können durch die im vorstehenden Schema dargestellte Reaktionsfolge erhalten werden.
5 Reduktion des 3,3-Ethylendioxybuttersäure-ethylesters (XIV) mit Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan/Tetrahydro-furan bei -80°C bis -60°C liefert 3,3-Ethylendioxybutyral-dehyd (XIII), der durch Umsetzung mit beispielsweise Phos-_ phonoessigsäure-triethylester in einem Gemisch aus Methylen- 10 Chlorid und 28%iger Natronlauge in Gegenwart von Benzyl- * triethylammoniumchlorid in ein E/Z-Gemisch des 5,5-Ethylen-dioxy-2-hexensäure-ethylester (XII) übergeführt werden kann. Der 3-Amino-5,5-ethylendioxy-capronsäure-ethylester (XI) kann durch Addition von Ammoniak unter Normaldruck oder 15 erhöhtem Druck (Autoklav) an den ungesättigten Ester XII erhalten werden, wobei das E- wie das Z-Isomere gleicher-massen geeignet sind. Die Reaktion wird vorzugsweise in mit Ammoniak gesättigtem Alkohol bei einer Temperatur zwischen 20°C und 100°C durchgeführt. Cyclisation von XI 20 Zum 4-(2,2-Ethylendioxypropyl)-2-azetidinon (X) kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit Tri-methylchlorsilan in Gegenwart von Triethylamin und nachfolgende Behandlung mit 1 Aequivalent Ethylmagnesium- bromid, erfolgen.
25 1 2
Die Einführung eines Substituenten R oder R in die 3-Stellung des Azetidinons X unter Bildung einer Verbindung VIII kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzung des intermediär erzeugten Dilithiumsalzes IX (aus X mit 2 30 Aequivalenten einer Alkyllithiumverbindung, z.B. Butyl- lithium, in Tetrahydrofuran bei -20°C bis +20eC) mit einem entsprechenden elektrophilen Reagens, zweckmässigerweise unter einem Schutzgas, bei einer Temperatur zwischen -100°C und +50°C erfolgen. Ein alternatives Verfahren zur 1 2 35 Einführung der Substituenten R und R in die 3-Stellung des Azetidinonrings einer Verbindung X besteht darin, den ß-Lactam-Wasserstoff zunächst durch eine Trialkylsilyl-gruppe, z.B. die tert.-Butyldimethylsilylgruppe, zu î - 13 - ersetzen (durch Umsetzung einer Verbindung X mit tert.-Butyldimethylchlorsilan in Dimethylformamid, in Gegenwart von Triethylamin) und das durch Umsetzung der Silyl-verbindung X-l mit 1 Aequivalent einer starken Base, z.B.
5 mit Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran bei tiefer Temperatur (-78°C), intermediär gebildete Lithiumsalz IX-1 mit einem elektrophilen Reagens in zur Reaktion IX —f VIII ¥ analoger Weise umzusetzen. Die erhaltene Verbindung VIII-1 kann dann entweder direkt zu einer Verbindung VII bromiert » 10 werden oder zunächst durch Abspaltung der Silylgruppe ; (z.B. mittels Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran) in das 4-(2,2-Ethylendioxypropyl)-2-azetidinon (VIII) übergeführt werden. Im Zuge der beschriebenen Einführung 1 2 eines Substituenten R oder R werden gewöhnlich cis/trans-15 Gemische (bezüglich des 4-Ethylendioxypropylrestes) erhalten, die gewünschtenfalls mit üblichen Trennmethoden, z.B. Chromatographie an Kieselgel, fraktionierte Kristallisation oder Destillation, aufgetrennt werden können.
20 25 30 35 = - 14- c Eine alternative Synthese der Verbindungen VII wird in Beispiel 22 veranschaulicht: ' * j rx —- j t^o^or^61· —» d^-NH \_j
X XV
— I TRV^OR^Br „ [j r^X^Br .
uo' nN/ + [ +
XVI XVII
R2 H R2 H
^ p1 _/^\ n π ------p ’Nßr h ""· ~" ~ j vBr R'CT^OR' _ R'O^^OR'
À-N\ / À-NH
er ^si er 4>
T VII
XVIII
» - 15 -
Es kann zweckmässig sein, funktionelle Gruppen, die 1 2 mit den Substituenten R oder R eingeführt werden, während der weiteren Synthese in geschützter Form zu halten. Solche funktionellen Gruppen können insbesondere 5 die Hydroxy-, die Amino- oder die Carboxylfunktion sein.
Es können die für diese Funktionen bekannten Schutzgruppen verwendet werden, sofern ihre Entfernung an geeigneter 4 Stelle der Synthese möglich ist. Die durch Schutzgruppen
maskierten Funktionen können bereits in dem mit dem » ^ Dilithiumsalz IX bzw. den Lithiumsalzen IX-1 oder XVII
r: umgesetzten elektrophilen Reagens enthalten sein. Anderer seits kann es zweckmässig sein, Funktionen, die erst bei 1 2 der Einführung der Substituenten R und R entstehen, z.B. eine Hydroxyfunktion, anschliessend zu schützen.
15
Durch Bromierung einer Verbindung VIII mit Brom in einem Alkanol ROH als Lösungsmittel erhält man ein Brom-ketal der Formel VII. Bei dieser Umsetzung (vorzugsweise in Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur zwischen
Ofl 10eC und 60°C) findet eine Umketalisierung statt: die Ethylendioxygruppe wird in eine Dialkoxygruppierung überführt. Wie bereits oben erwähnt, kann in die Bromierungsreaktion auch eine SilylVerbindung der Formel VIII-1 eingesetzt werden, da unter den Reaktionsbedingungen die Silyl-^ gruppe abgespalten wird.
Die Ester der allgemeinen Formel VI können nach allgemein bekannten Methoden aus den Azetidinonen der Formel VII
hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit on 3
Glyoxylestern der allgemeinen Formel OHC-COOR oder deren
Hemiacetalen. In diesem Falle werden die beiden Reaktionspartner zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, zur Siedetemperatur erhitzt und die gebildeten niedermolekularen Reaktionsprodukte (Wasser und 35 Alkohol) azeotrop aus der Reaktionslösung abdestilliert.
% - 16 -
Es ist aber auch möglich, Verbindungen der Formel VII
mit Glyoxylsäure-monohydrat zunächst zu einer dem Ester 3 VI entsprechenden Säure {R =H) umzusetzen und diese anschliessend mit einem geeigneten Alkylierungsmittel in Ge-5 genwart einer Base zu verestern. Die Umsetzung mit Glyoxylsäure-monohydrat erfolgt beispielsweise in Dimethylformamid bei Raumtemperatur in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, z.B. eines Molekularsiebs. Durch aufeinander- » fr folgende Zugabe einer Base, z.B. Kaliumcarbonat oder Tri- .· 10 ethylamin, und eines Alkylierungsmittels, wie Pivalinsäure- 3 ç jodmethylester, wird dann die Carboxylatgruppe (R = z.B.
K oder Triethylammonium) in situ verestert.
Durch Umsetzung eines Esters VI mit Thionylchlorid in 15 einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin oder 2,6-Lutidin, bei Temperaturen zwischen -30°C und +20°C wird ein Ester V erhalten, der mit einem trisubstituierten 4 5 6
Phosphin PR R R , am vorteilhaftesten mit Tnphenylphos- 20 phin, in an sich bekannter Weise, d.h. in einem apro- tischen Lösungsmittel (z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid), bei einer Temperatur zwischen 0 und 4 5 6 60°C, in das R , R , R -substituierte Phosphoran IV übergeführt wird. Aus diesem Ketal wird das freie Keton der 25 Formel III durch saure Hydrolyse unter den üblichen Reaktionsbedingungen, z.B. mit wässriger Schwefel-, Phosphor-, Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Ethanol, erhalten. Durch die Einhaltung niedriger Temperaturen 30 (-10°C bis 0°C) können unerwünschte Nebenreaktionen, wie die Hydrolyse des Phosphorans, vermieden werden.
Es ist auch möglich, die Ketalfunktion unter wasserfreien Bedingungen zu spalten, indem man in Gegenwart 35 eines sauren Katalysators die Schutzgruppe auf ein anderes Keton, z.B. Aceton, überträgt.
- 17 -
Schliesslich werden die Bromketone der Formel III unter Bildung der Verbindungen II mit die Gruppe X enthaltenden Verbindungen umgesetzt, die ein nucleophiles Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten. Die Umsetzung 5 kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
Methylenchlorid, Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Ethanol, erfolgen, bei Temperaturen von -80°c bis zur Rückflusstemperatur des Reak- « ^ tionsgemisches, vorzugsweise zwischen -20QC und +40°C. Der 10 während der Reaktion freiwerdende Bromwasserstoff wird 5 zweckmässigerweise durch eine schwache, nicht nucleophile organische Base, wie einem Trialkylamin oder Amidin, oder einer anorganischen Base (Natrium- oder Kaliumcarbonat) gebunden.
15
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wirksam gegen grampositive und gramnegative Bakterien, beispielsweise gegen Staphylokokken, Streptokokken, Salmonellen und Escherichia coli, und wirken als ß-Lactamase-Inhibitoren.
20
Antibakterielle Aktivität in vitro
In der folgenden Tabelle sind die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) einiger repräsentativer Verbindungen 25 der Formel I gegen eine Reihe pathogener Mikroorganismen zusammengefasst.
30 \ 35 - 18 - __ΜΗΚ (uq/ml )_
Verbindung aus Beispiel
Organismus 3 7 9 19 23 E. coli 1346__5__12,5 0,05 0,06 0,2 » 25922__>50__-__0,25 " TEM 1 *__>100__0,05 0,25 0,2 " 1527 E*_ -__=__0,1 0,25 0,2 ^ Klebs. pneumoniae 418*__-__-__0,05__0,12 0,1
Prot, vulgaris 1028*__-__-__0,1__0,12 0,4
Prot, mirabilis 2117*__-__-__0,2__0,25 0,8
Prot, mirabilis 29H__-__-__0,4__1__0,8
Strept. faecalis 6__>100__1,6__2,1 24
Strept. pyogenes ß!5 0,3 £6__2__-__- 15 ^
Staph. aureus 6538__1,2 &6__0,025 0,12 0,4 "_887* >40 <6__0,05 0,12 0,8
Serratia marcescens 803/15*__>40 >100__0,8 8,5 1,5
Serratia marcescens 20 69438__>100__1,6 17 3_
Klebs. aerogenes 1082E* - >100__0,4__0,5 6
Enterobacter cloacae 908*__>100__1,6 17 12_
Enterobacter cloacae 13047*__>100__3,2__34__3
Salmonella typh. BA__=__25__0,05 0,06 0,2
Pseudomonas aer . 1559E*__-__25__>34__>24 __»_BA*__>100 25 >34 >24
Acinetobacter anitr. 51-156_L_Z_=__LiÜ_8,5 0,8 30 * ß-Lactamase produzierender Organismus
Die Verbindung aus Beispiel 7 wurde auf DST-Agar + 7,5% Blut getestet, die übrigen auf DST-Agar (Diagnostic 35 Sensitivity Test Agar) alleine.
- 19 -
Antibakterielle Aktivität in vivo
Die Verbindungen aus den Beispielen 6, 7 und 9 wurden in vivo auf ihre antibakterielle Aktivität (ED,-q) gegen 5 systemische Infektionen der Maus geprüft. Die Präparate wurden 2 mal appliziert (1 und 3 Stunden nach Infektion).
3 I ” 1 11 " . — ED50 (mg/kg) 10 __ - Verbindung aus Beispiel
Infektion__6__7__9_
Escherichia coli 1346 8,3 sc >25 sc 2,1 sc 15 Streptococcus pyogenes 10 sc 12,5 sc <3 sc 015 50 p.o. >12 p.o.
Proteus mirabilis 2117 /25 sc - 17 sc 20 Serratia marcescens 69438 >25 sc - - ß-Lactamase-Hemmunq 25
Die ß-Lactamase-Hemmwirkung (IC^; Nitrocefin als Substrat) der Verbindung aus Beispiel 9 gegen verschiedene ß-Lactamasen ist wie folgt: 30
Enzym IC5Q (ug/ml) E. coli 1024 0,191 K. pneumoniae NCTC 418 0,063 35 P. vulgaris 1028 0,0005 E. coli RTEM 0,035 ______ . ___ k - 20 -
Die erfindungsgemässen Verbindungen können zur Prophylaxe und Therapie von Infektionskrankheiten verwendet werden. Für den Erwachsenen kommt eine Tagesdosis von etwa 0,05 g bis etwa 4 g, insbesondere etwa 0,1 g bis 5 etwa 2 g in Betracht. Die parenterale Verabreichung ist besonders bevorzugt.
Die erfindungsgemässen Produkte können als Heilmittel * z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, ; 10 welche sie oder insbesondere ihre Salze in Mischung mit ^ einem für die enterale oder parenterale Applikation ge eigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, 15 pflanzliche Oele, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw.
20 oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabili-sierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Anaesthetica oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze 25 bzw. Hydrate kommen vorzugsweise für die parenterale Applikation in Betracht und werden zu diesem Zweck bevorzugt als Lyophilisate oder Trockenpulver zur Verdünnung mit üblichen Agenzien wie Wasser oder isotonischer Kochsalzlösung, zur Verfügung gestellt. Die leicht hydroly-30 sierbaren Ester der Verbindungen der Formel I und ihre Salze bzw. Hydrate kommen auch für die enterale Verabreichung in Betracht.
Die Präparate können die erfindungsgemässen Verbin-35 düngen in Mengen von etwa 25-1000 mg, vorzugsweise 50-500 mg, pro Einzeldosierungsform enthalten.
- 21 -
Beispiel 1
Eine Lösung von 385 mg Pivaloyloxymethyl-rac-2-[3-[( 1-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo~4-pyrimidinyl )-thio 3-acetonyl ]-5 4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat in 50 ml Toluol wurde während 1 Stunde unter einer Argonatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wurde abgekühlt, mit wenig Ethylacetat verdünnt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde an Kieselgel 10 mit Ethylacetat als Eluens chromatographiert. Die Fraktionen, welche das Produkt enthielten, wurden eingeengt und das verbleibende Oel aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert. Man erhielt 55 mg Pivaloyloxymethyl-rac-3-C C(l-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio ]~methyl]-7-15 oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat als gelbe Kristalle vom Smp. 141-143°C.
IR (CHC1,): O 1785, 1750, 1736, 1659, 1622, 1614 cm-1
3 IïïclX
20 ° Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: (a) Eine Lösung von 348,4 g 3,3-Ethylendioxy-buttersäure-ethylester in 2 1 Hexan und 0,2 1 Tetrahydrofuran wurde innert 90 Minuten bei einer Temperatur von -70°C bis -67°C 25 mit 1,79 1 einer 1,12M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan versetzt. Die klare Reaktionslösung wurde noch 2 Stunden bei -75°C belassen und dann innert 2 Minuten mit 100 ml Methanol versetzt. Nun wurde das Kühlbad entfernt und innert 8 Minuten eine Lösung von 100 ml Eisessig in 30 100 ml Hexan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nun innert 10 Minuten auf -20°C aufgewärmt und dann innert 5 1 Minuten mit 200 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Die Temperatur der Reaktionslösung liess man innert 10 Minuten auf 0°C ansteigen und rührte noch 15 35 Minuten bei 0-3°C. Nun wurde vom Niederschlag abgenutscht und das Nutschgut mit 600 ml Methylenchlorid nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit 300 ml gesättigter Natriumchlorid-losung gewaschen, wobei erneut ein Niederschlag entstand.
- 22 -
Das Gemisch wurde nochmals genutscht, das Filtrat getrennt und die organische Phase mit weiteren 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Nutschrückstand wurde noch mit insgesamt 1,8 1 Methylenchlorid extrahiert und 5 die Extrakte mit den Natriumchloridlösungen gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und das verbleibende Oel im Wasserstrahlvakuum destilliert. Die - zwischen 40 und 95°C siedende Fraktion wurde anschlies- , 10 send über eine 80 cm lange Vigreux-Kolonne fraktioniert.
- Man erhielt 184 g 3,3-Ethylendioxybutyraldehyd vom Sdp.1;L 70-73°C.
NMR (CDC13): δ 1,43 (s, 3H); 2,73 (d,J=3 Hz, 2H); 15 4,00 (s, 4 H); 9,75 (t,J= 3 Hz, 1H) ppm (b) Ein auf 0eC vorgekühltes Gemisch von 300 ml 28%iger wässriger Natronlauge und 600 ml Methylenchlorid versetzte man unter starkem Rühren innert 25 Minuten mit einer Lö-20 sung von 130,1 g 3,3-Ethylendioxybutyraldehyd, 224,2 g
Phosphono.essigsäure-triethylester und 7,4 g Benzyltriethyl-ammoniumchlorid in 540 ml Methylenchlorid, wobei die Temperatur auf 15°C anstieg. Man liess innert 10 Minuten auf 20°C aufwärmen und rührte noch 30 Minuten bei dieser 25 Temperatur. Dann wurde mit 400 ml Methylenchlorid und 400 ml Wasser verdünnt und die Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die organische Phase wurde noch 2 mal mit je 400 ml Wasser neutral gewaschen und die Wasserphasen mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen 30 wurden über Natriumsulfat getrocknet, vollständig eingeengt und das verbleibende Oel über eine 50 cm lange Vigreux-Kolonne fraktioniert. Nach einem Vorlauf erhielt man 179 g 5,5-Ethylendioxy-2-hexensäure-ethylester vom Sdp.Q ^ 70-76°C als E/Z-Gemisch (Verhältnis ca. 6:1).
NMR (CDClg): Signale des E-Isomeren: ö 1,28 (t, J=7 Hz, 3H); 1,33 (s, 3H); 2,53 (d, J=7,5 Hz, 2H); 3,93 (s, 4H); 4,16 (q, J=7 Hz, 2H); 5,85 35 - 23 - (d, J=16 Hz, 1H); 6,92 (dxt, J=16 und 7,5 Hz, 1H) ppm
Signale des Z-Isomeren: u.a. δ 3,03 5 (d, J=6,5 Hz, 2H); 5,83 (d, J=ll,5 Hz, 1H); 6,30 (dxt, J=ll,5 und 6,5 Hz, 1H) ppm (c) Einer Lösung von 200,2 g 5,5-Ethylendioxy-2-hexensäure-„ ethylester (ca. 6:1 E/Z-Gemisch) in 2 1 abs. Ethanol wurden in einem Rührautoklaven zunächst ca. 250 g Ammoniakgas aufgepresst und dann der Druck mit Stickstoff auf 20 bar gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde während 40 Stunden auf 70“C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wurde vom Lösungsmittel befreit, 200 ml Ether zugegeben und wiederum 15 vollständig eingeengt. Das verbleibende Oel wurde in 275 ml Ether aufgenommen und 2 Stunden bei 0°C stehengelassen. Auskristallisiertes rac-3-Amino-5,5-ethylendioxy-capronsäureamid wurde durch Filtration abgetrennt. Das eingeengte Filtrat wurde in 600 ml Ether/ Hexan (1:2, v/v) 20 aufgenommen und die Lösung mit 4 mal 200 ml Wasser extrahiert. Die einzelnen Extrakte wurden noch mit 2 mal 300 ml Ether/Hexan (1:2, v/v) gewaschen. Die vereinigten Wasserphasen wurden mit Natriumchlorid gesättigt und mit insgesamt 750 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchlorid-25 extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Destillation des verbleibenden Oels im Hochvakuum ergab 131 g reinen rac-3-Amino-5,5-ethylendioxy-capronsäure-ethylester vom Sdp.n ^ 95-100°C.
V/v 30 nmr (CDC13): δ 1,28 (t, J=7 Hz, 3H); 1,38 (s, 3H); 1,74 (breites s, 2H); 1,76 (d, J=6 Hz, 2H); 2,05-2,72 (m, AB-Teil von ABX-System, 2H); 3,21-3,72 (m, 1H); 3,98 (s, 4H); 4,13 (q, J=7 Hz, 2H) ppm 35 - 24- (d) Zu einer Lösung von 108,6 g rac-3-Amino-5, 5-ethylen-dioxycapronsäure-ethylester in 330 ml Ether tropfte man unter .Rühren bei 0-5°C innert 15 Minuten 54,3 g Trimethyl-chlorsilan und unmittelbar danach 50,6 g Triethylamin, 3 wobei sich ein dicker Niederschlag bildete. Man liess das Reaktionsgemisch innert 30 Minuten unter Rühren auf 15°C aufwärmen und anschliessend während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wurde unter Ausschluss von ^ Feuchtigkeit durch -ein Filter abgenutscht und Reaktions- gefäss und Nutschgut mit insgesamt 150 ml Ether nachgewaschen. Das Filtrat wurde unter Rühren innert 40 Minuten bei 0-5°C mit 290 ml einer 1,92M Ethylmagnesiumbromid/ Ether-Lösung versetzt, wobei es zu einer Gasentwicklung kam. Man rührte das heterogene Reaktionsgemisch während 16 15 stunden bei Raumtemperatur. Dann wurde auf 0°C gekühlt und bei einer Temperatur von 0-10°C 170 ml halbgesättigte Ammoniumchloridlösung zugetropft, wobei ein dicker Niederschlag entstand. Durch Zugabe von ca. 180 ml 3N Salzsäure wurde der pH des Reaktionsgemisches auf ca. 7 gesenkt, 20 wobei der grösste Teil des Niederschlags in Lösung ging. Die Wasserphase wurde abgetrennt und die organische Phase mit 2 mal 200 ml Wasser extrahiert. Die Wasserphasen wurden vereinigt, bei 0°C mit Natriumchlorid gesättigt und 4 mal mit je 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methy-25 lenchloridextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Zum Abtrennen von polaren Nebenprodukten wurde das verbleibende Oel durch 200 g Kieselgel filtriert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Kristallisation des vom Lösungsmittel befreiten Eluats aus 30 Ether/Hexan lieferte 49,6 g reines rac- 4-(2,2-Ethylen-dioxypropyl)-2-azetidinon vom Smp. 43-45eC.
IR (CHC1,): v» 1756 cm“1 3 max 35 r - 25 - (e) Eine Lösung von 3,42 g rac-4-(2,2-Ethylendioxypropyl)-2-azetidinon in 36 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur mit 4 ml einer IM Lösung von Brom in Methanol versetzt.
Die Reaktionslösung wurde 3 Minuten auf 50°C erwärmt, 5 wobei Entfärbung eintrat. Nun wurden innert 8 Minuten weitere 16 ml IM Lösung von Brom in Methanol zugetropft und gleichzeitig die Reaktionslösung auf 33°C abgekühlt.
Es wurde noch 24 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und =- die hellgelbe Reaktionslösung dann auf ein Gemisch von 10 30 ml ges. Natriumcarbonatlösung, 10 ml 0,1N Natriumthio- ; sulfatlösung und Eis gegossen. Man extrahierte mit ins gesamt 200 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen wurden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingeengt. Das 15 verbleibende Oel wurde an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan (2:1, v/v) als Eluens chromatographiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert. Man erhielt 2,03 g rac-4-(3-Brom-2,2-dimethoxypropyl)-2-azetidinon vom Smp.
20 94-95 °C.
(f) Eine Lösung von 6,30 g rac-4-(3-Brom-2,2-dimethoxypropyl ) -2-azetidinon und 2,58 g Glyoxylsäure-monohydrat in 17 ml Dimethylformamid wurde mit 3 g Molekularsieb 4A
25 versetzt und während 5 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Dann fügte man 2,07 g festes Kaliumcarbonat zu und rührte noch 30 Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt, mit einer Lösung von 6,8 g Jodmethylpivalat in 6 ml Dimethylformamid versetzt und anschliessend noch 1 30 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Ethylacetat und 30 ml Ether verdünnt und dann 3 mal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, vollständig eingeengt und das verbleibende Oel an Kieselgel mit Ethyl-35 acetat/Hexan (2:1, v/v) chromatographiert. Man erhielt 3,3 g Pivaloyloxymethyl-rac-2-(3-brom-2,2-dimethoxypropyl)-a-hydroxy-4-oxo-l-azetidinacetat (Diastereomerengemisch) als Oel.
- 26 - IR (CHC10 ) : -0 3528, 1760 cm-1 3 max
Rf: 0,37/0,43 (Doppelfleck; si°2' Ethylacetat/
Hexan 2:1, v/v) 5 (g) Zu einer Lösung von 3,2 g Pivaloyloxymethyl-rac-2- (3-brom-2,2-dimethoxypropyl)-a-hydroxy-4-oxo-l-azetidin-acetat in 60 ml Tetrahydrofuran wurden bei -23°C 1,02 g
2,6-Lutidin gegeben. Dann wurde innert 1 Minute eine Lösung von 1,04 g Thionylchlorid in 11 ml Tetrahydrofuran zuge-10 tropft, wobei die Temperatur durch Kühlen unter -20°C
r gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei -20°C und dann 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wurde vom Niederschlag abgenutscht und das Nutschgut noch mit 40 ml Toluol nachgewaschen. Das Filtrat wurde 15 im Vakuum vollständig eingeengt, der Rückstand in 20 ml Toluol aufgenommen und erneut vollständig eingeengt.
Das erhaltene Oel wurde in 22 ml Dimethylformamid gelöst, bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2,44 g 20 Triphenylphosphin in 7 ml Dimethylformamid versetzt und die Losung 1 Stunde stehen gelassen. Dann wurde im Hochvakuum bei einer Temperatur von 30°C der grösste Teil des Lösungsmittels entfernt, das verbleibende Oel in 70 ml Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung 2 mal mit je 25 50 ml pH 7-Phosphatpuffer gewaschen. Die Wasserphasen wurden noch mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Das verbleibende Oel wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei zunächst mit 30 Methylenchlorid das überschüssige Triphenylphosphin und dann mit Ethylacetat das Produkt eluiert wurde. Die Frak-v tionen, welche das Produkt enthielten, wurden eingeengt.
Man erhielt 3,2 g Pivaloyloxymethyl-rac-2-(3-brom- 2,2-dimethoxypropyl)-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-35 1-azetidinacetat als farbloses, amorphes Material.
IR (CHCl_): ύ 1741, 1635 cm-1 3 max ' - 27 - (h) Eine auf 4°C gekühlte Lösung von 3 g Pivaloyloxy-methyl-rac-2-(3-brom-2,2-dimethoxypropyl)-4-oxo-a-(tri-phenylphosphoranyliden)-l-azetidinacetat in 115 ml Aceton wurde innert 2 Minuten zu 38 ml auf 4°C vorgekühlte 48%ige 5 Bromwasserstoffsäure getropft, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 20°C anstieg. Man kühlte innert 3 Minuten auf 4°C und rührte noch 10 Minuten bei dieser Temperatur. Dann wurde die farblose Lösung auf 27,6 g 3 * Natriumcarbonat, 90 ml 0,6M pH 7-Phosphatpufferlösung und 10 50 g Eis gegossen und das Gemisch mit 3 mal je 100 ml
Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit 80 ml pH 7-Phosphatpufferlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Das resultierende Oel wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei 15 mit Ethylacetat eluiert wurde. Die Fraktionen, welche Produkt enthielten, wurden eingeengt und mit Hexan versetzt. Man erhielt 2,03 g reines Pivaloyloxymethyl-rac-2-(3-bromacetonyl)-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-l-azetidinacetat als weisse Kristalle vom Smp. 117-118°C.
20 IR (CHC1-): v 1745, 1640 cm-1 3 max ' 1 447 mg Pivaloyloxymethyl-rac-2-(3-bromacetonyl)-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat und 25 114 mg l-Ethyl-4-thiouracil wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung innert 10 Minuten bei einer Temperatur von 50°C bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung innert 10 Minuten unter den gleichen 30 Bedingungen eingeengt. Dieses Verfahren wurde nochmals wiederholt, dann das verbleibende Oel in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen und die gelbe Lösung nacheinander mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen. Die Wasserphasen wurden mit 35 Methylenchlorid nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Chromatographie des verbleibenden Oels an Kieselgel mit Aceton/Methylenchlorid (1:1, v/v) als Eluens - 28 - ergab 427 mg Pivaloyloxymethyl-rac-2-[3-[(1-ethyl- 1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio]-acetonyl]-4-oxo- a-(triphenylphosphoranyliden)-l-azetidinacetat als gelbes
Oel.
5 IR (CHC1,): Ό- 1741, 1660 cm'1 3 max
Beispiel 2 1® 275 mg Pivaloyloxymethyl-rac-2-(3-acetoxyacetonyl)- * 4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat wurden nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren cyclisiert. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes ca. 150 mg Pivaloyloxymethyl-rac-3-15 (acetoxymethyl)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carboxylat als farbloses Oel.
IR (CHCl,): ^ 1789, 1749, 1635 cm"1 3 max 20
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 383 mg Pivaloyloxymethyl-rac-2-(3-bromacetonyl)-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-l-azetidinacetat in 9 ml Dimethylformamid wurde mit 54 mg Natrium- ne acetat versetzt und das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt und die Lösung nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Wasserphasen wurden noch mit Methylenchlorid extrahiert, die 30 vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Das resultierende Oel wurde zur Entfernung von polarem Material durch Kieselgel filtriert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Die Rein-Fraktionen wurden vollständig eingeengt und das verblei-
OC
00 bende Material aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert. Man erhielt 314 mg Pivaloyloxymethyl-rac-2-(3-acetoxy-acetonyl)-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidin-acetat vom Smp. 139-141°C.
- 29 - IR (CHC1-): 0 1741, 1637 cm'1 3 max
Beispiel 3 5 Durch Zugabe von IN Natronlauge zu einer wässrigen
Natriumdihydrogenphosphatlösung wurde eine 0,05M pH 7-Phosphatpufferlösung hergestellt. Zu 40 ml dieser Lösung wurden nacheinander 168 mg Natriumhydrogencarbonat und 0,3 ml einer Suspension von Schweineleber-Esterase 10 EC 3.1.1.1 (ca. 300 Einheiten) in 3.2M Ammoniumsulfat-lösung gegeben. Die klare Lösung wurde auf 36°C erwärmt und unter Rühren mit einer Lösung von 102 mg Pivaloyloxy-methyl-rac-3-(acetoxymethyl)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat in 1,5 ml Dimethylsulfoxid ver-15 setzt. Man rührte während 30 Minuten bei 36°C, kühlte ab und extrahierte das Reaktionsgemisch mit 4 mal je 40 ml Ether. Die Etherphasen wurden noch mit 10 ml Wasser zurückextrahiert, die vereinigten Wasserphasen filtriert und der pH des Filtrats mit 0,1N Salzsäure auf 7,06 eingestellt.
20 Diese Lösung enthielt ein Gemisch von ca. 28 mg Natrium-(5R und 5S)-3-(acetoxymethyl)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat.
UV (H00): λ = 262 nm (mit Hydroxylamin auslösch- L· max 25 bar )
Beispiel 4 p-Nitrobenzyl-rac-7-oxo-3-[(phenethylthio)-methyl]-30 1-azabicycloC3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat wurde in einem Gemisch von Dioxan/Ethanol/Wasser in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat mit Palladiumkohle (5%) als Katalysator bei Normaldruck hydriert. Man filtrierte vom Katalysator ab, verdünnte mit Wasser und extrahierte mit 4 Portionen 35 Ether. Die Wasserphase enthielt Natrium-rac-7-oxo-3- [(phenethylthio)-methyl]-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
- 30 -
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: (a) Aus einer Lösung von 1,89 g rac-4-(3-Brom-2,2-di-methoxypropyl)-2-azetidinon und 2,46 g Glyoxylsäure-p- 5 nitrobenzylester-ethyl-hemiacetal in 50 ml Toluol wurden innert 2 Stunden bei Normaldruck 27 ml des Lösungsmittels kontinuierlich abdestilliert. Die abgekühlte Reaktionslösung wurde vollständig eingeengt und der verbleibende Rückstand, an Kieselgel chromatographiert. Ein Gemisch von 10 Aceton/Methylenchlorid/Hexan (1:4 :1,v/v/v) eluierte 3,25 g p-Nitrobenzyl-rac-2-(3-brom-2,2-dimethoxypropyl)-a-hydroxy- 4-oxo-l-azetidinacetat als Diastereomerengemisch.
IR (CHC1-): "Ù 3530, 1765, 1611, 1530, 1500 cm-1 3 max ' ' ' 15 Rf: ca. 0,2 (Sic^, Aceton/CI^C^/Hexan 1:4:1, v/v/v) (b) Unterwarf man 3,25 g p-Nitrobenzyl-rac-2-(3-brom- 2,2-dimethoxypropyl)-a-hydroxy-4-oxo-l-azetidinacetat 20 (Diastereomerengemisch) den in Beispiel 1 (g) beschriebenen Reaktionsbedingungen, so erhielt man nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Hexan 2,48 g p-Nitrobenzyl-rac-2-(3-brom-2,2-dimethoxypropyl)-4-oxo-a-(triphenyl-phosphoranyliden)-1-azetidinacetat als weisse Kristalle 25 vom Smp. 189-190°C.
IR (CHC1-): -)) 1737, 1620, 1607 cm"1 3 max (c) Unterwarf man 2,77 g p-Nitrobenzyl-rac-2-(3-brom- 30 2,2-dimethoxypropyl)-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat dem im Beispiel 1 (h) beschriebenen Verfahren, so erhielt man 1,35 g p-Nitrobenzyl-rac-2-(3-bromacetonyl)-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat als weisse Kristalle vom Smp. 127-128°C.
IR (CHCl^. ) : 0 1742, 1636, 1609, 1579, 1525 cm ô max 35 - 31 - (d) Eine Lösung von 1,32 g p-Nitrobenzyl-rac-2-(3-brom-acetonyl)-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidin-acetat und 0,29 g 2-Phenyl-ethylmercaptan in 20 ml Methylenchlorid wurde mit 0,21 g Triethylamin versetzt und 5 während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnte mit Methylenchlorid und wusch nacheinander mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Phase wurde über Natrium-sulfat getrocknet, vollständig eingeengt und der Rückstand 10 an Kieselgel chromatographiert. Ein Gemisch von Ethyl-acetat/Hexan (1:1, v/v) eluierte 1,07 g p-Nitrobenzyl-rac-4-oxo-2-[3-(phenethylthio)-acetonyl]-a-(triphenylphosphoranyliden )-1-azetidinacetat.
15 (e) Durch Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen
Cyclisationsbedingungen auf p-Nitrobenzyl-rac-4-oxo-2-[3-(phenethylthio)-acetonyl]-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat erhielt man nach chromatographischer Reinigung p-Nitrobenzyl-rac-7-oxo-3-[(phenethylthio)-20 methyl]-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
Beispiel 5
Man erhielt Natrium-rac-3-[(cyclohexylthio)-methyl]-25 7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat, indem man p-Nitrobenzyl-rac-3-[(cyclohexylthio)-methyl]-7-oxo-l-azabicycloE3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat den in Beispiel 4 beschriebenen Hydrierungsbedingungen unterwarf.
30 Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: (a) 1,32 g p-Nitrobenzyl-rac-2-(3-bromacetonyl)-4-οχο-α- (triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat und 0,24 g Cyclohexylmercaptan wurden gemäss dem in Beispiel 4(d) 35 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Man isolierte nach chromatographischer Reinigung 0,96 g p-Nitrobenzyl-rac-2-[3-(cyclohexylthio)-acetonyl]-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden )-1-azetidinacetat.
- 32 - (b) Durch Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Cyclisationsbedingungen auf p-Nitrobenzyl-rac-2-[3-(cyclohexylthio)-acetonyl]-4-oxo-a-(triphenylphosphor-anyliden)-l-azetidinacetat erhielt man nach chromatogra-5 phischer Reinigung p-Nitrobenzyl-rac-3-[(cyclohexylthio)-methyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
Beispiel 6 b- 10 Eine Lösung von 267 mg Pivaloyloxymethyl-rac-trans- .. 3-ethyl-2-[ 3- [ ( 1-ethyl-l, 2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)- thio]-acetonyl]-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-l-azetidinacetat in 12 ml Toluol wurde während 3 Stunden unter einer Argonatmosphäre auf 100°C erhitzt. Die Reak-15 tionslösung wurde vollständig eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Ein Gemisch von Methylen-chlorid/Aceton (6:1, v/v) eluierte das reine Produkt, welches aus Ethylacetat unter Zugabe von Hexan kristallisiert werden konnte. Man erhielt 122 mg Pivaloyloxymethyl-20 rac-6a-ethyl-3-[[(l-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)~ thio]-methyl ]-7-oxo-5cx-l-azabicyclo[ 3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 105-106°C.
IR (CHC1.,): 0 1784, 1756, 1735, 1661, 1624, 1610 cm-1
j Hl äX
25 NMR (CDC13): ö 1,01 (t,J=7Hz,3H); 1,24 (s,9H); 1,38 (t,J=7Hz,3H); 1,67-1,95 (m,2H); 2,90-3,22 (m,3H); 3,79-3,96 (m,3H); 4,37/4,52 (AB-System, J=14Hz,2H); 5,88/5,97 (AB-System, 30 j=5Hz,2H); 6,20 (d,J=7Hz,1H); 7,35 (d,J=7Hz, 1H) ppm
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: 35 (a) Eine Lösung von 0,513 g rac-4-[(2-Methyl-l,3- dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon in 12 ml Tetrahydrofuran wurde bei -20°C mit 4 ml einer 1,635M Butyllithium/ Hexan-Lösung versetzt und während 90 Minuten im Eisbad in -33 - einer Argonatmosphäre stehen gelassen. Die braungelbe Lösung.wurde auf -40eC gekühlt, mit einer Lösung von 360 mg Ethylbromid in 0,8 ml Tetrahydrofuran versetzt und dann während 90 Minuten im Eisbad stehen gelassen. Man goss auf 5 eiskalte gesättigte Natriumchloridlösung und extrahierte mit Ethylacetat. Die Extrakte wurden nochmals mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Durch Chroma- « tographie des Rückstandes an Kieselgel mit Ethylacetat/ 10 Hexan (2:1, v/v) als Eluens erhielt man reines rac-trans- 3-Ethyl-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azeti-dinon. Kristallisation aus Ether/Hexan ergab 122 mg weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 44-45°C.
15 IR (CHC1,): t) 3422, 1752 cm“1
J ÏÏlciX
(b) Zu 4,3 g rac~trans-3-Ethyl-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon in 30 ml Methanol gab man ca. 4 ml von 21,6 ml einer IM Lösung von Brom in Methanol und 20 erwärmte auf 50°C. Nach ca. 3 Minuten trat Entfärbung ein, worauf der Rest der Bromlösung innert 1 Minute zugetropft wurde. Die farblose Reaktionslösung wurde auf ein Gemisch von 30'ml gesättigter Natriumchloridlösung und 20 g Eis gegossen, mit festem Natriumchlorid gesättigt und nach-25 einander mit 50 ml Ether und zweimal je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden noch mit einem Gemisch von 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und 20 ml IN Natriumthiosulfatlösung sowie mit 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat ·- v 30 getrocknet und vollständig eingeengt. Das verbleibende Oel wurde an Kieselgel mit Ethylacetat als Eluens chromatogra-phiert. Durch Kristallisation des gereinigten Produktes aus Ethylacetat/Hexan erhielt man 2,99 g rac-trans-4-(3-Brom-2,2-dimethoxypropyl)-3-ethyl-2-azetidinon als weisse 35 Kristalle vom Schmelzpunkt 77-79°C.
3 - 34 - (c) Das im Beispiel 1 (f)-(h) beschriebene Verfahren wurde in analoger Weise auf 2,8 g rac-trans-4-(3-Brom- 2,2-dimethoxy-propyl)-3-ethyl-2-azetidinon angewendet. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung und Kristalli- 5 sation aus Ethylacetat/Hexan 0,51 g Pivaloyloxymethyl-rac-trans-2-(3-bromacetonyl)-3-ethyl-4-oxo-a-(triphenyl-phosphoranyliden)-l-azetidinacetat als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 128-129°C.
* 10 (d) 333 mg Pivaloyloxymethyl-rac-trans-2-(3-bromacetonyl)- * 3-ethyl-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidin-acetat und 78 mg l-Ethyl-4-thiouracil wurden gemäss dem in Beispiel 4(d) beschriebenen Verfahren umgesetzt. Man isolierte nach chromatographischer Reinigung 291 mg 15 Pivaloyloxymethyl-rac-trans-3-ethyl-2-[3-[(1-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyr imidinyl ) -thio ]-acetonyl ] -4-oxo-oc-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat als weissen Schaum.
20 IR (CHC1-): 1745 mit Schulter bei 1720, 1662, 1627, 3 max .
1580, 1514 crn
Beispiel 7 25 Eine Lösung von 151 mg Pivaloyloxymethyl-rac-trans- 3-ethyl-2-[3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio]-acetonyl]-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat in 12 ml Toluol wurden während 1,5 Stunden unter einer Argonatmosphäre auf 100°C erhitzt. Man isolierte 30 nach chromatographischer Reinigung 79 mg Pivaloyloxymethyl-rac-6a-ethyl-3-[[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio]-methyl]-7-oxo-5a-l-az abicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat als blassgelbes Oel.
35 NMR (CDC13): ö 1,00 (t,J=7Hz,3H); 1,07 (s,9H); 1,43-2,17 (m,2H); 2,73 (s,3H); 2,92-3,30 (m,3H); 3,70-4,13 (m,1H); 4,40/4,59 (AB-System, J=14Hz,2H); 5,86/5,94 (AB-System,J=6Hz/2H) ppm
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: - 35 - 1,33 g Pivaloyloxymethyl-rac-trans-2-(3-bromacetonyl)- 3-ethyl-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidin-5 acetat und 0,26 g 2-Mercapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazol wurden in analoger Weise zu dem in Beispiel 4(d) beschriebenen Verfahren umgesetzt. Man isolierte nach chromatographischer Reinigung 1,24 g Pivaloyloxymethyl-rac-trans- * 3- ethyl-2-[3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio]- 10 acetonyl]-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidin-acetat als amorphes Pulver.
IR (CHC1-): O 1740, 1636 cm"1 3 max 15 Beispiel 8
Eine Lösung von 270 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS, 3SR)-2-[3-[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-acetonyl]- 4- ΟΧΟ-3-[(RS)-1-(trimethylsilyloxy)-ethyl]-a-(phosphor-20 anyliden)-1-azetidinacetat in 32 ml Toluol wurde während 1 Stunde unter einer Argonatmosphäre auf 105°C erhitzt.
Die farblose Reaktionslösung wurde mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und im Vakuum vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde zur Abtrennung des Triphenylphosphinoxids durch 25 Kieselgel filtriert, wobei mit Ethylacetat/Methylenchlorid (1:1, v/v) eluiert wurde. Die Fraktionen, welche das Cyclisationsprodukt enthielten, wurden eingeengt. Der Rückstand wurde in 17 ml Methanol aufgenommen, die Lösung mit 35 mg Ammoniumfluorid versetzt und während 40 Minuten 30 bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnte mit 30 ml
Ethylacetat, engte im Vakuum vollständig ein und chromato-graphierte den Rückstand an Kieselgel mit Ethylacetat/ Methylenchlorid (1:1, v/v) als Eluens. Man erhielt 60 mg P ivaloyloxymethyl-r ac-(5RS,6 SR)-6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-35 3-[E(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-7-oxo-l- azabicycloC3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat als farbloses Oel.
IR (CHC1-): ^ 3616, 3446, 1780, 1752, 1732, 1623 cm"1
*3 ΙΠ B.X
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: - 36 - (a) Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 34,2 g rac-4-(2,2-Ethylendioxypropyl)-2-azetidinon und 31,7 g tert.-5 Butyldimethylchlorsilan in 160 ml Dimethylformamid wurden innert 2 Minuten 22,2 g Triethylamin zugetropft, wobei sofort ein Niederschlag entstand. Man rührte während 1 Stunde bei 0°C, verdünnte dann mit 500 ml Ether und 9 - wusch das Reaktionsgemisch mit 5 mal 200 ml Wasser.
10 Die Wasserphasen wurden mit 250 ml Ether nachextrahiert.
„ Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrock net, am Rollverdampfer vom Lösungsmittel befreit und das verbleibende Oel im Hochvakuum destilliert. Man erhielt 53,5 g rac-l-(tert.-Butyldimethylsilyl)-4-[(2-methyl-l,3-15 dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon vom Sdp.Q ^ 125-130°C als farbloses Oel.
IR (CHC1-): 1728 cm*1 3 max 20 NMR (CDC13): δ 0,22 (s,6H); 0,98 (s,9H); 1,31 (s,3H); 1,62-2,34 (m,AB-Teil eines ABX-Systems,2H); 2,70-3,31 (m,AB-Teil eines ABX-Systems,2H); 3,51-3,85 (m,X-Teil,lH); 3,85-4,03 (m,4H) ppm 25 (b) Eine Lösung von 3,66 g Diisopropylamin in 90 ml Tetra hydrofuran wurde auf -78°C gekühlt und innert 5 Minuten mit 24 ml einer 1,635M Butyllithium/Hexan-Lösung versetzt. Man rührte während 20 Minuten bei -78°C unter einer Argonatmosphäre und tropfte anschliessend innert 5 Minuten 30 eine Lösung von 8,55 g rac-1-(tert.-Butyldimethylsilyl)- 4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon in 90 ml Tetrahydrofuran zu. Nach weiteren 30 Minuten Rühren bei -78°C wurde die Reaktionslösung mit 2,22 g Methylacetat versetzt. Man liess innert 5 Minuten auf 0°C auf-35 wärmen und rührte noch 20 Minuten bei dieser Temperatur.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 150 ml gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und anschliessend mit insgesamt 400 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde - 37 - mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt.
Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan (1:2, v/v) als Eluens chromatographiert und das Material 3 der eingeengten Reinfraktionen im Hochvakuum destilliert. Man erhielt 4,49 g rac-trans-3-Acetyl~l-(tert,-butyl-dimethylsilyl)-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon als farbloses Oel vom Sdp.Q 118-120°C.
4 10 IR (CHC1-): 0 1743, 1712 cm“1 ’ 3 max ' NMR (CDC13): δ 0,22 (s,3H); 0,26 (s,3H); 0,98 (s,9H); 1,32 (s,3H); 1,66-2,37 (m,2H); 2,30 (s,3H); 3,75-4,00 (m,4H); 4,00-4,25 (m,2H) ppm 15 (c) Ein Gemisch von 14,3 g rac-trans-3-Acetyl-l-(tert.-butyldimethylsilyl)-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon und 0,78 g Platinoxid in 70 ml Ethyl-acetat wurde bei Normaldruck während 8 Stunden hydriert.
20 Man filtrierte vom Katalysator ab, engte das Filtrat im Vakuum vollständig ein und kristallisierte den Rückstand aus Hexan. Man erhielt 12,4 g eines Gemisches von 2 isomeren Alkoholen im Verhältnis 3:2. Durch fraktionierte Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan konnte zunächst die 25 Hauptkomponente in reiner Form isoliert werden: rac-(3SR, 4RS)- 1—(tert,-Butyldimethylsilyl)-3-[(RS)-1-hydroxyethyl]- 4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon vom Schmelzpunkt 81-82°C.
i SA λ 30 IR (CHC1,): 0 3500, 1735 cm“1 3 ^max NMR (CDC13): δ 0,22 (s,3H); 0,24 (s,3H); 0,96 (s,9H); 1,34 (d,J=6Hz,3H); 1,41 (s,3H); 1,82-2,27 (m,2H); 2,96 (dxd,J=9Hz und 2Hz,lH); 3,15 35 (d,J=5H,lH); 3,54-3,61 (m,lH)j 3,94-4,02 (m,4H) ppm - 38 -
Durch wiederholtes Kristallisieren des Mutterlaugenmaterials aus Ethylacetat/Hexan konnte rac-(3SR,4RS)-1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-[(SR)-1-hydroxyethyl]-4-[(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon vom Schmelz-5 punkt 86-88°C erhalten werden.
IR (CHC1-): ^ 3630, 3588, 3504, 1728 cm"1 3 max ' ' ’ NMR (CDC13): δ 0,22 (s,3H); 0,24 (s,3H); 0,96 (s,9H); 10 1,32 (d,J=6Hz,3H); 1,36 (s,3H); 1,78-2,27 s. (m,2H) ; 2,46 (d,J=5Hz, 1H) ; 3,15 (dxd,J=5Hz und 2,5Hz,lH); 3,59-3,68 (m,lH); 3,89-4,01 (m,4H); 4,03-4,16 (m,lH) ppm 15 (d) Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 79 g rac-(3SR,4RS)- 1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-[(RS)-1-hydroxyethyl]-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon in 720 ml Pyridin wurde unter Rühren mit 63,7 g Chlorameisen-säure-2,2,2-trichlorethylester versetzt. Dabei bildeten 20 sich Klumpen, die sich nach einiger Zeit zu einem feinen Niederschlag auflösten. Man rührte während 17 Stunden bei Raumtemperatur und entfernte dann am RollVerdampfer im Hochvakuum den grössten Teil des Lösungsmittels. Das eingeengte Reaktionsgemisch wurde in 2 1 Ethylacetat auf-25 genommen, mit 3 mal je 600 ml Wasser gewaschen und die
Wasserphasen mit 1 1 Ethylacetat nachextrahiert. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rollverdampfer entfernt und das verbleibende Oel durch Filtration durch Kieselgel mit Ethyl- V *9- 00 acetat/Hexan (1:1, v/v) als Eluens von polaren Verunreinigungen befreit. Durch Einengen der Reinfraktionen erhielt man 126 g rohes rac-(3SR,4RS)-l-(tert.-Butyldimethylsilyl )-3-[(RS)-l-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-ethyl]-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon 35 als Oel.
IR (CHC1-): v> 1758, 1740 cm"1 3 max / - 39 - (e) Eine auf 60°C vorgewärmte Lösung von 126 g rohem rac-(3SR,4RS)-1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-[(RS)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-ethyl]-4-C(2-methyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon in 700 ml Methanol 5 versetzte man unter Rühren mit 4 g Brom. Nach ca. 3 Minuten Rühren bei 60°C trat Entfärbung ein. Nun wurden der Reaktionslösung innert 8 Minuten weitere 36 g Brom zugetropft und dabei die Reaktionstemperatur innert 3 Minuten auf 40°C gesenkt. Nach vollendeter Zugabe hielt man die ^ 10 Temperatur noch weitere 12 Minuten bei 40°C, wobei die ^ Reaktionslösung praktisch farblos wurde. Man kühlte auf 10°C ab, neutralisierte durch Zugabe von 41 ml wässrigem Ammoniak (25%), versetzte mit 8,6 g Ammoniumfluorid und rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die gelbe Lösung 1® wurde am Rollverdampfer auf ca. das halbe Volumen eingeengt und dann in 1,2 1 Ethylacetat/Ether (1:1, v/v) aufgenommen. Man wusch 3 mal mit je 450 ml gesättigter Natriumchloridlösung und extrahierte die Wasserphasen nochmals mit insgesamt 1,3 1 Ethylacetat. Die organischen Phasen ^0 wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand an Kieselgel chromato-graphiert. Ein Gemisch von Ethylacetat/Methylenchlorid/
Hexan (1:1:1, v/v/v) eluierte das vorgereinigte Produkt, welches aus Ethylacetat unter Versetzen mit Hexan kristalli-2® siert werden konnte. Man erhielt 57 g rac-(3SR,4RS)-4-(3-Brom-2,2-dimethoxypropyl)-3-[(RS)-l-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy )-ethyl]-2-azetidinon als farblose Kristalle vom Smp. 84-85°C.
30 (f) Ein Gemisch von 23,58 g rac-(3SR,4RS)-4-(3-Brom-2,2- dimethoxypropyl )-3-[(RS)-l-(2,2,2-trichlorethoxycarbo-nyloxy)-ethyl]-2-azetidinon, 4,89 g Glyoxylsäure-monohydrat und 15 g Molekularsieb 4A in 25 ml Dimethylformamid wurde während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reak-35 tionsgemisch wurde auf -10°C gekühlt und mit 5,25 g Tri- ethylamin versetzt. Nach 5 Minuten wurden 13,3 g Jodmethyl-pivalat zugegeben, wobei die Temperatur durch Kühlen bei 3°C gehalten wurde. Man rührte 15 Minuten bei 3°C und - 40 - noch weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur. Dann wurde vom Molekularsieb abdekantiert und gleichzeitig mit 200 ml Ethylacetat verdünnt. Man wusch 3 mal mit je 100 ml halbgesättigter Natriumchloridlösung und extrahierte die 5 Wasserphasen nochmals mit 200 ml Ethylacetat. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan (1:1, v/v) ) ergab 15,5 g Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-(3-brom-„ ^ 2,2-dimethoxypropyl)-4-oxo-3-[(RS)-1-(2,2,2-trichlor- = ethoxycarbonyloxy)-ethyl]-a-hydroxy-l-azetidinacetat (Diastereomerengemisch) als farbloses Oel.
IR (CHCl0 ) : -ύ 3528, 1769 cm“1 3 max 15 NMR (CDC13): u.a. ö 1,23 (s,9H); 1,50 (d,J=6Hz,3H) ; 2,20-2,60 (m,2H); 3,05-3,30 (m,7H); 3,48 (breites s,2H); 4,73 (s,2H) ppm (g) Zu einer auf -20°C gekühlten Lösung von 15,5 g P ivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3 SR)-2-(3-brom-2,2-dimethoxypropyl )-4-oxo-3-[ (RS)-l-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-ethyl]-a-hydroxy-l-azetidinacetat (Diastereomerengemisch) in 200 ml Tetrahydrofuran wurden 3,50 g 2,6-Lutidin ge-geben. Dann wurde innert 1 Minute eine Lösung von 3,74 g ThionylChlorid in 40 ml Tetrahydrofuran zugetropft, wobei die Temperatur durch Kühlen unter -20°C gehalten wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei -20°C und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde vom Niederschlag abgenutscht und das Nutschgut mit 360 ml Toluol nachgewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum voll-Λ ständig eingeengt, der Rückstand in 150 ml Toluol aufge- nommen und erneut vollständig eingeengt.
35 Das so erhaltene Oel wurde in 75 ml Dimethylformamid aufgenommen und mit einer Lösung von 8 g Triphenylphosphin in 23 ml Dimethylformamid versetzt. Man liess 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen und entfernte dann den grössten Teil - 41 - des Lösungsmittels im Hochvakuum bei einer Temperatur von 30 °C. Der Rückstand wurde in 300 ml Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung 2 mal mit je 240 ml IM pH 7-Phosphat-puffer gewaschen und die Wasserphasen mit 500 ml Methylen-5 chlorid nachextrahiert. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und das verbleibende Oel an Kieselgel chromatogra-phiert. Ein Gemisch von Ethylacetat/Methylenchlorid/Hexan (1:1:1, v/v/v) eluierte zunächst überschüssiges Triphenyl-10 phosphin und anschliessend das Produkt. Durch vollständiges Einengen der Reinfraktionen erhielt man 14,89 g Pivaloyloxy-methyl-rac-(2RS,3SR)-2-(3-brom-2,2-dimethoxypropyl)-4-oxo-3-C(RS)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-ethyl]-a-(triphenylphosphoranyliden)-l-azetidinacetat als amorphes 15 Pulver.
IR (CHC1-) ) : V 1747, 1634 cm-1 3 max (h) Eine auf -10°C gekühlte Lösung von 2,66 g Pivaloyloxy-20 methyl-rac-(2RS,3SR)-2-(3-brom-2,2-dimethoxypropyl)-4-oxo-3-[(RS)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-ethyl]-a-(triphenylphosphoranyliden)-l-azetidinacetat in 75 ml Aceton wurde unter Rühren mit 75 ml auf -10°C vorgekühlter 48%iger BromwasserStoffsäure versetzt, wobei die Temperatur 25 auf 10°C anstieg. Man kühlte innert 3 Minuten auf 0°C, rührte noch 15 Minuten bei dieser Temperatur und goss die farblose Reaktionslösung auf ein Gemisch von 17,4 g Natriumcarbonat, 150 ml IM pH 7-Phosphatpufferlösung und 150 g Eis. Man extrahierte mit insgesamt 400 ml Methylen-00 chlorid. Die organische Phase wurde mit 50 ml IM pH 7-Phosphatpufferlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Man erhielt 2,45 g rohes pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-(3-bromacetonyl)- 4-oxo-3-[(RS)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-ethyl]-35 a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat als weissen Feststoff.
\ — 1 IR (CHC10): v> 1750 mit Schulter bei 1710, 1641 cm 3 max - 42 - (i) Eine Lösung von 428 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS, 3SR)-2-(3-bromacetonyl)-4-oxo-3-[(RS)-l-(2,2,2-trichlor-ethoxycarbonvloxy)-ethyl]-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat und 64 mg 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol 5 in 10 ml Methylenchlorid wurde mit 60 mg Triethylamin versetzt und anschliessend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnte mit 10 ml Methylenchlorid und wusch mit je 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchloridlösung. Die Wasserphasen wurden mit wenig 10 Methylenchlorid nachextrahiert, die organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt.
Der Rückstand wurde in 3 ml eiskalter 90%iger Essigsäure gelöst. Man fügte 1,5 g Zinkpulver zu und rührte 15 während 20 Minuten bei 0°C. Das Reaktionsgemisch wurde mit 40 ml Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit 15 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 2 mal je 25 ml Wasser gewaschen. Die Wasserphasen wurden mit 2 mal je 40 ml Methylenchlorid nachextrahiert, die organischen Phasen 20 über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt.
Der Rückstand wurde in einem Gemisch von 3 ml Methylenchlorid und 1,5 ml Pyridin aufgenommen und die Lösung mit 0,44 g Trimethylchlorsilan versetzt. Man rührte während 25 1 Stunde bei Raumtemperatur, verdünnte mit 35 ml Ethyl- acetat und wusch nacheinander mit 15 ml 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung. Die Wasserphasen wurden mit 60 ml Ethyl-acetat nachextrahiert, die organischen Phasen über Natrium-30 sulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan (1:1, v/v) als Eluens chromatographiert. Man isolierte 198 mg Pivaloyloxy-methyl-rac-(2RS,3SR)-2-[3-[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio] -acetonyl ]-4-oxo-3- [ (RS ) -l-(trimethylsilyloxy)-ethyl ] -a-35 (triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat als farbloses Oel.
IR (CHC1-): iJ 1747, 1640 cm“1 o max ? - 43 -
Beispiel 9
Durch Zugabe von IN Natronlauge zu einer wässrigen Natriumdihydrogenphosphatlösung wurde eine 0,05M pH 7-5 Phosphatpufferlösung hergestellt und zu 150 ml dieser Lösung 1,5 ml einer Suspension von Schweineleber-Esterase EC 3.1.1.1 (ca. 1500 Einheiten) in 3,2M Ammoniumsulfat-lÖsung gegeben. Dann gab man unter Rühren eine Lösung von » 228 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(5RS,6SR)-6-[(RS)-l-hydroxy-v Ί0 ethyl]-3-[[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-7-„ oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat in 3 ml
Methanol zu, wobei ein feiner Niederschlag entstand. Man rührte während 3,5 Stunden bei 23°C und hielt dabei den pH des Reaktionsgemisches durch Zugabe von 0,1N Natronlauge 15 auf 7,1. Die noch leicht getrübte Lösung wurde 4 mal mit je 50 ml Ether extrahiert und die Etherphasen noch 2 mal mit je 50 ml Wasser zurückextrahiert. Die Wasserphasen wurden im Vakuum bei einer Temperatur von 0-20°C auf ca.
30 ml eingeengt und an RP-18-Kieselgel (LiChroprep , 20 40-63 um) mit 3%igem wässrigem Methanol (v/v) chromatogra- phiert. Die Fraktionen, welche das Produkt enthielten wurden vereinigt, eingeengt und die mit 0,IN Natronlauge auf pH 7,1 eingestellte Lösung lyophilisiert. Man erhielt ein Gemisch von Natrium-(5R,6S und 5S,6R)-6-[(R und S)-l-25 hydroxyethyl]-3-[[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]- 7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat als weisses, amorphes Pulver.
UV (Ho0): = 278 nm (mit Hydroxylamin auslöschbar) , s. L· m äx 30 IR (KBr): -£> 1758, 1603, 1400 cm ^
IU8.X
NMR (DMSO-dg): 1,15 (d,J=6Hz,3H); 2,66-2,86 (m,2H); 3,03 (dxd,J=7Hz und 2,5Hz,lH); 3,80-3,96 (m,2H); 35 3,97 (s,3H); 4,40/4,66 (AB-System, J=12Hz, 2H) ppm - 44 -Beispiel 10 126 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-[3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio]-acetonyl]-4-oxo-3-5 [ (RS)- l-(trimethylsilyloxy)-ethyl]-a-( triphenylphosphor- anyliden)-1-azetidinacetat wurden dem in Beispiel 8 beschriebenen Cyclisationsverfahren unterworfen. Man erhielt ^ nach chromatographischer Reinigung 24 mg Pivaloyloxymethyl- rac-(5RS,6SR)-6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-3-[[(5-methyl-l,3,4-i "Ό thiadiazol-2-yl)-thio]-methyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-- hept-2-en-2-carboxylat als farbloses Oel.
UV (EtOH): λ =292 nm max 15 Die Ausgangsverbindungen für die Beispiele 10, 12, 13, 14 und 18 wurden wie folgt hergestellt: (a) Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-(3-bromacetonyl)- 4-OXO-3-C(RS)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-ethyl]-20 a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat wurde gemäss dem in Beispiel 8(i) beschriebenen Verfahren umgesetzt mit dem Unterschied, dass anstelle von 5-Mercapto-1-methyl-lH-tetrazol 25 in Beispiel 10 5-Mercapto-2-methyl-l,3,4-thiadiazol, in Beispiel 12 2-Mercapto-pyrimidin, in Beispiel 13 4-Acetamino-thiophenol, in Beispiel 14 1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-3-thioxo- as-triazin-5,6-dion, 30 in Beispiel 18 Methyl-l-methyl-5-mercapto-lH-l,2,4- triazol-3-carboxylat verwendet wurde.
35 Man erhielt nach chromatographischer Reinigung in
Beispiel 10: Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-[3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio]-acetonyl]-4-oxo-3-C (RS) -l-(trimethylsilyloxy)-ethyl ]-a- ( triphenylphosphoranyli- - 45 - den)-l-azetidinacetat als weissen Schaum.
IR (CHC1-): 1749, 1640 cm 3 max ® in Beispiel 12: Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-4-oxo-3- [(RS)-1-(trimethylsilyloxy)-ethyl]-2-[3-(2-pyrimidinyl-thio)-ace tony1]-a-(tr iphenylpho sphoranyliden)-1-az etidin acet at « als farbloses Oel.
* 1® IR (CHC1-): \> 1739 mit Schulter bei 1715, 1632 cm“1 3 max in Beispiel 13: Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-[3-[(p-acetaminophenyl)-thio]-acetonyl]-4-oxo-3-[(RS)-1-(trimethylsilyloxy )-ethyl3-a-(triphenylphosphoranyliden)-l-azetidin-acetat als amorphes Pulver.
IR (CHCl.,): \> 3436, 3322 , 1744, 1712 , 1636 cm“1 3 max
in Beispiel 14: Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-[3-PO
[(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thi o]-acetonyl]-4-oxo-3-[(RS)-l-(tr imethy1s ilyloxy)-ethyl]-a-(triphenylphosphoranyliden)-l-azetidinacetat als farbloses Oel.
25 IR (CHCl,): ύ 3394, 1750, 1712, 1616, 1595 cm“1 in Beispiel 18: Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR}-2-[3-[3-(methoxycarbonyl )-l-methyl-lH-l, 2,4-triazol-5-yl]-thiol'ace tonyl]-4-oxo-3-[(RS)-1-(trimethylsilyloxy)-ethyl]-a- ΟΛ (triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat als farbloses Oel.
IR (CHC10): à 1741, 1715, 1636 cm“1 3 max
Beispiel 11 35 --
Pivaloyloxymethyl-rac-(5RS,6SR)—6—[(RS)-l-hydroxy-ethyl]-3- [[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio]-methyl]- 7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat wurde in - 46 - analoger Weise dem in Beispiel 9 beschriebenen Hydrolyseverfahren unterworfen. Man erhielt nach RP-18-Kieselgel-chromatographie ein Gemisch von Natrium-(5R,6S und 5S,6R)-6~[(R und S)-l-hydroxyethyl]-3-[[(5-methyl-l,3,4-thia-5 diazol-2-yl)-thio]-methyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-c arboxylat.
UV (H„0): λ = 278 nm (mit Hydroxylamin Verschie- 2 2 max ? bung nach 287 nm) 10
Beispiel 12 163 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-4-oxo-3-[(RS)-1-(trimethylsilyloxy)-ethyl]-2-[3-(2-pyrimidinyl-thio)-15 ace tonyl ] -a- ( tr iphenylphosphor anyl iden ) -1 - az etidinacet at wurden dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren unterworfen mit dem Unterschied, dass die Reaktionszeit der Cyclisationsreaktion 3 Stunden betrug. Man isolierte nach chromatographischer Reinigung 42 mg Pivaloyloxymethyl-20 rac-(5RS,6SR)-6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-7-oxo—3-[(2-pyrimidinyl-thio )-methyl]-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-car-boxylat als farbloses Oel.
IR (CHClJ: t> 3618, 3450, 1775, 1753 , 1622, 1567, o max a 25 1551 cm
Die Herstellung des Ausgangsmaterials ist in Beispiel 10(a) beschrieben.
30 Beispiel 13 157 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-[3-[(p-acetaminophenyl)-thio]-acetonyl]-4-oxo-3-[(RS)-1-(trimethylsilyloxy )-ethyl]-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-35 azetidinacetat wurden in analoger Weise dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren unterworfen. Man isolierte nach chromatographischer Reinigung 33 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(5RS,6 SR)—3—[[(p-acetaminophenyl)-thio]-methyl]—6 — [(RS)-1- -47- hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-car-boxylat als amorphes Pulver.
IR (CHC10 ) : 3618, 3434, 3382, 1778, 1755, 1695, 3 Π13Χ <1 5 1619 cm NMR (CDCl-j): δ 1,22 (s,9H); 1,31 (d,J=6Hz,3H); 1,91 (d, J=4Hz,1H); 2,17 (s,3H); 2,85-3,10 (m,2H); 3,08 (dxd,J=6,5Hz und 3Hz,lH); 3,89/4,07 . 10 (AB-System,J=13Hz,2H); 4,07-4,18 (m,2H); 5,68/5,78 (AB-System,J=5,5Hz,2H); 7,34 (d,J=8,5Hz,2H); 7,36 (s,lH); 7,44 (d,J=8,5Hz, 2H) ppm 15 Die Herstellung des Ausgangsmaterials ist in Beispiel 10(a) beschrieben.
Beispiel 14 20 400 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-[3-[(1,4,5,6- tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio]-acetonyl]-4-oxo-3-[(RS)-1-(trimethylsilyloxy)-ethyl]-a-(triphenylphosphoranyliden)-l-azetidinacetat wurden in analoger Weise dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren 25 unterworfen. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung 31 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(5RS,6SR)-6-[(RS)-1-hydroxy-ethyl]-3-[[(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thiol-methyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
30 UV (EtOH): λ = 280 nm (mit NHo0H Verschiebung nach IQâX Z, 289 nm)
Die Herstellung des Ausgangsmaterials ist in Beispiel 35 10(a) beschrieben.
- 48 -
Beispiel 15
Das Produkt aus Beispiel 14 wurde in analoger Weise dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren unterworfen.
5 Man erhielt ein Gemisch von Natrium-(5R,6S und 5S,6r)-6-[(R und S)-l-hydroxyethyl]-3-[[(1,4,5;6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio]-methyl]-7-oxo-l-az abicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-c arboxylat.
10 uv (HLO) : λ v = 283 nm
HL äX
Beispiel 16 186 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-[3-[[2,5-15 dihydro-2-methyl-5-oxo-6-[(pivaloyloxy)-methoxy]-as-triazin- 3-yl]-thio]-acetonyl]-4-oxo-3-[(RS)-l-(trimethylsilyloxy)-ethyl]-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat wurden in analoger Weise zu dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Man erhielt nach chromatogra-20 phischer Reinigung 65 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(5RS,6SR)- 6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-3-[[[2,5-dihydro-2-methyl-5-oxo-6-[(pivaloyloxy )methoxy]-as-triazin-3-yl]-thio]-methyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat als farbloses Oel.
25 IR (CHCln): i> 3692, 3614, 3370, 1775, 1753, 1737, O niclX λ 1670, 1620 cm"1 NMR (CDC13): δ 1,22 (s,18H); 1,31 (d,J=6Hz,3H); 1,80 30 (d,J=4,5Hz,lH); 2,97-3,23 (m,2H); 3,18 (dxd,J=6,5Hz und 2Hz,lH); 3,70 (s,3H); 4,13-4,28 (m,2H); 4,40/4,54 (AB-System, J=13,5Hz,2H); 5,88/5,97 (AB-System,J=7Hz, 2H); 5,93 (s,2H) ppm 35
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: - 49 - (a) Zu einer Lösung von 858 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-(3-bromacetonyl)-4-oxq-3-[(RS)-l-(2,2,2-tri-chlorethoxycarbonyloxy)-ethyl]-a-(triphenylphosphoranyliden)- 1- azetidinacetat und 159 mg 1,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-5 3-thioxo-as-triazin-5,6-dion in 10 ml Dimethylformamid wurden 202 mg Triethylamin in 2 ml Methylenchlorid gegeben und anschliessend 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Die klare Lösung wurde auf 0°C gekühlt, 242 mg Jodmethyl- -¾ ? pivalat zugegeben und noch 15 Minuten bei 0°C und 15 Minu- w "10 ten bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnte mit Ethyl-acetat und wusch nacheinander mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat- und gesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, vollständig eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit 15 Ethylacetat als Laufmittel chromatographiert.
Das gereinigte Produkt wurde in Analogie zu dem in Beispiel 8(i) beschriebenen Verfahren mit Zink in 90%iger Essigsäure und anschliessend mit Trimethylchlorsilan 20 behandelt. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung 196 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR )-2-[3-[[2,5-dihydro- 2- methyl-5-oxo-6-[(pivaloyloxy)-methoxy]-as-triazin-3-yl]-thio]-acetonyl]-4-oxo-3-[(RS)-1-(trimethylsilyloxy)-ethyl]-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat als farb- 25 loses Oel.
Beispiel 17
Das Produkt aus Beispiel 16 wurde in analoger Weise 00 dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren unterworfen.
Man erhielt ein Gemisch von (5R,6S und 5S,6R)-6-[(R und S)-l-hydroxyethyl]-3-[[2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)-thiol-methyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure Dinatriumsalz.
35 UV (Ho0): λ =242 , 281 nm 2 max
A
IR (KBr): Ί-) 1755 , 1602 mit Schulter 1650, 1404 cm max - 50 -
Beispiel 18 180 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-[3-[[3-(methoxycarbonyl)-1-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl]-thio]-5 acetonyl]-4-oxo-3-[(RS)-l-trimethylsilyloxy)-ethyl]-a-(tri-phenylphosphoranyliden)-l-azetidinacetat wurden dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren unterworfen. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung ca. 70 mg Pivaloyloxymethyl-r ac-(5 RS,6 SR)-6-[(RS)-1-hydr oxye thy 3-[[[3-(me thoxyc ar-^ 10 bonyl)-l-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl]-thio]-methyl]-7- oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat als farbloses Oel.
IR (CHC1J: <·,> 3680, 3608 , 3440, 1780, 1742 , 1620 cm"1 3 max 15 NMR (CDC13): ô 1,22 (s,9H); 1,32 (d,J=6Hz,3H); 1,82 (breites -OH-Signal); 3,03-3,15 (m,2H); 3,26 (dxd,J=6,5Hz und 3Hz,lH); 3,89 (s,3H); 3,98 (s,3H), 4,10-4,25 (m,2H); 4,42/4,42 20 (degeneriertes AB-System, J=13,5Hz, 2H); 5,85/5,93 (AB-System, J=5,5Hz,2H) ppm
Die Herstellung des Ausgangsmaterials ist in Beispiel 10(a) beschrieben.
25
Beispiel 19
Das Produkt aus Beispiel 18 wurde in analoger Weise dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren unterworfen.
Λ 30 Man erhielt ein Gemisch von Natrium-(5R,6S und 5S,6R)-6-[(R und S)-1-hydroxyethyl]-3-[[[3-(methoxycarbonyl)-l-methyl-lH-1,2,4-triazol-5-yl]-thio]-methyl]-7-oxo-l-aza-bicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
35 UV (Ho0): λ = 278 nm (mit NH„OH auslöschbar) 2 max 2 IR (KBr): -5 1738 mit Schulter 1755, 1591, 1395 cm'1 nmax 7 * - 51 -
Beispiel 20 0,6 g Pivaloyloxymethyl-rac-trans-2-[3-[(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-acetonyl]-3-[1-methyl-l-(trimethyl-5 silyloxy)-ethyl]-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-1- azetidinacetat wurden dem in Beispiel 8 beschriebenen Cycli-sationsverfahren unterworfen, mit dem Unterschied, dass zur Entfernung der Trimethylsilyl-Schutzgruppe das chroma-> tographierte Cyclisationsprodukt in 60 ml Methanol in 10 Gegenwart von 0,6 g Ammoniumfluorid während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Man isolierte nach chromatographischer Reinigung 52 mg Pivaloyloxymethyl-rac-6a-(l-hydroxy-l-methylethyl)-3-[[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-7-oxo-5a-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-15 carboxylat als farbloses Oel.
UV (EtOH): \ = 296 nm (mit NHo0H auslöschbar) max z IR (CHC1,): ^ 3690, 3610, 1779, 1752, 1730, 1622 cm"1 3 max 20
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: (a) Eine Lösung von 8,56 g rac-4-[(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon in 150 ml Tetrahydrofuran wurde 25 bei-30°C innert 4 Minuten mit 65,5 ml einer 1,6M Butyl-lithium/Hexan-Lösung versetzt und dann während 90 Minuten im Eisbad in einer Argonatmosphäre stehen gelassen. Die braungelbe Lösung wurde auf -30°C gekühlt und mit einer Lösung von 3,2 g Aceton in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt.
30 Man rührte noch 30 Minuten bei 0°C und goss die Reaktionslösung auf 50 g Eis. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die vereinigten Wasserphasen wurden noch mit insgesamt 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen 35 wurden über Natriumsulfat getrocknet, bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und das verbleibende Oel an Kieselgel chromatographiert. Ein Gemisch von Aceton und Methylenchlorid (1:8, v/v) eluierte zunächst unverbrauchtes - 52 -
Ausgangsmaterial, dann rac-cis-3-(1-Hydroxy-l-methylethyl)- 4- [(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon, welches nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan als 0,80 g weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 134-135°C er- 5 halten wurde.
IR (CHC1-): v 3604, 3424, 1751 cm-1 3 max Λ
Durch weiteres Eluieren erhielt man rac-trans-3-(Ι-ΙΟ Hydroxy-l-methylethyl)-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon, welches aus Ethylacetat/Hexan 1,59 g weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 84-86°C ergab.
IR (CHC1-): ^ 3604, 3420, 1751 cm"1 3 max 15 (b) Die in Beispiel 8(a) und (d)-(i) beschriebenen Verfahren wurden in analoger Weise auf 4 g rac-trans-3-(1-Hydroxy-l-methylethyl)-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon angewendet. Man erhielt 0,96 g 20 Pivaloyloxymethyl-rac-trans-2-[3-[(1-methyl-lH-tetrazol- 5- yl)-thio]-acetonyl]-3-[1-methyl-l-(trimethylsilyloxy)-ethyll-4-οχο-α-(triphenylphosphoranyliden)-l-azetidin-acetat als farbloses Oel.
25 IR (CHC10): à 1744, 1635 cm"1 3 max
Beispiel 21
Das Produkt aus Beispiel 20 wurde in analoger Weise 30 dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren unterworfen.
Man erhielt ein Gemisch von Natrium-(5R,6S und 5S,6R)-6a-(1-hydroxy-l-methylethyl)-3-[[(1-methyl-lH-tetrazol- 5-yl)-thio]-methyl]-7-oxo-5a-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
UV (H„0): λ = 279 nm (mit NH0OH auslöschbar) z max z 35 - 53 -
Beispiel 22 230 mg Pivaloyloxymethyl-rac-trans-2-[3-[(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-acetonyl]-4-oxo-3-[(trimethyl-5 silyloxy)-methyl]-a-(triphenylphosphoranyliden)-l-azetidin-acetat wurden dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren unterworfen, mit dem Unterschied, dass die Reaktionszeit der Cyclisationsreaktion 30 Minuten betrug. Man isolierte nach chromatographischer Reinigung 66 mg Pivaloyloxymethyl-10 rac-6a-(hydroxymethyl)-3-[[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-7-oxo-5ct-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat als farbloses Oel.
UV (EtOH): λ = 289 nm (mit NH„OH auslöschbar) max 2 15 IR (CHC1-J: à 3440, 1782, 1752, 1619 cm”1
«3 IUclX
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: 20 (a) 15,8 g tert.-Butyldimethylchlorsilan und 25,2 g rac-4- (3-Brom-2,2-dimethoxypropyl)-2-azetidinon wurden nacheinander in 150 ml Dimethylformamid gelöst, die Lösung auf 0°C gekühlt und unter Rühren mit 22,0 g Triethylamin versetzt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Man rührte 25 15 Minuten bei 0°C, verdünnte mit 1 1 Ether/Hexan (1:1, v/v) und extrahierte 4 mal mit je 400 ml Wasser. Die Wasserphasen wurden noch mit 500 ml Ether/Hexan (1:1, v/v) zurückextrahiert, die organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Das verbleibende 30 oel wurde in wenig Hexan aufgenommen und bei -20°C stehen gelassen. Man erhielt 31,3 g rac-4-(3-Brom-2,2-dimethoxy-propyl)-1-(tert.-butyldimethylsilyl)-2-azetidinon als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 6l-63°C.
35 (b) 7,06 g rac-4-(3-Brom-2,2-dimethoxypropyl)-1-(tert.- butyldimethylsilyl)-2-azetidinon wurde in analoger Weise dem in Beispiel 8(b) beschriebenen Verfahren unterworfen, mit dem Unterschied, dass anstelle von Methylacetat 6,0 g - 54 -
Methylformiat verwendet wurden.Man erhielt durch Kristallisation des chromatographisch gereinigten Produktes aus Ether/Petrolether 2,19 g rac-trans-4-(3-Brom-2,2-dimethoxy-propyl)-1-(tert.-butyldimethylsilyl)-3-formyl-2-azetidinon 5 als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 70-72eC.
(c) Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 788 mg rac-trans-4- (3-Brom-2,2-dimethoxypropyl)-l-(tert.-butyldimethylsilyl)-; 3-formyl-2-azetidinon in 12 ml Methanol wurde mit 38 mg „ 10 Natriumborhydrid versetzt und das Reaktionsgemisch 10 Minu ten gerührt. Man verdünnte mit Ethylacetat, wusch mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engte vollständig ein. Kristallisation des Rückstandes aus Ethylacetat/Hexan 15 ergab 685 mg rac-trans-4-(3-Brom-2,2-dimethoxypropyl)-l-(tert.-butyldimethylsilyl)-3-(hydroxymethyl)-2-azetidinon als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 119-120°C.
(d) 7,87 g rac-trans-4-(3-Brom-2,2-dimethoxypropyl)-l- 20 (tert.-butyldimethylsilyl)-3-(hydroxymethyl)-2-azetidinon wurden dem in Beispiel 8(d) beschriebenen Verfahren unterworfen und das kristalline Reaktionsprodukt anschliessend in 240 ml Methanol in Gegenwart von 0,70 g Ammoniumfluorid während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man erhielt 25 nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation des Rohproduktes aus Ethylacetat/Hexan 7,66 g rac-trans-4-(3-Brom-2,2-dimethoxypropyl)-3-[(2,2,2-trichlorethoxycar-bonyloxy)-methyl]-2-azetidinon vom Schmelzpunkt 108-109°C.
00 (e) Die in Beispiel 8(f)-(i) beschriebene Reaktionssequenz wurde in analoger Weise auf 5,2 g rac-trans-4-(3-Brom-2,2-dimethoxÿpropyl)-3-[(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-methyl]-2-azetidinon angewendet. Man erhielt 0,23 g Pivaloyloxymethyl-rac-trans-2-[3-[(1-methyl-lH-tetrazol-35 5-yl)-thio]-acetonyl]-4-oxo-3-[(trimethylsilyloxy)-methylΊα- (triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat als farbloses Oel.
- 55 -
Beispiel 23
Das Produkt aus Beispiel 22 wurde in analoger Weise dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren unterworfen.
5 Man erhielt ein Gemisch von Natrium-(5R,6S und 5S,6R)-6a-(hydroxymethyl)-3-[[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl3-7-oxo-5a-1-az abicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
* ï- UV (H„0): λ =277 nm (mit NHo0H auslöschbar) 2 JÏIHX / 1°
Beispiel 24 41 mg rac-1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-(Z)-ethyliden- 4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon 15 wurdenin 2 ml Ethylacetat in Gegenwart von 50 mg Platindioxid bei Normaldruck hydriert. Man erhielt ein 6:1-cis/trans-Isomerengemisch, aus dem die Hauptkomponente durch fraktionierte Kristallisation des Rohproduktes aus Hexan in reiner Form erhalten werden konnte: rac-cis-1-20 (tert.-Butyldimethylsilyl)-3-ethyl-4-[(2-methyl-l,3- dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon, Schmelzpunkt 80-82°C.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: 25 Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 330 mg rac- (3SR,4RS)-1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-[(SR)-1-hydroxy-ethyl]-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon und 400 mg Triphenylphosphin in 20 ml Tetrahydrofuran wurden 300 mg Azodicarbonsäure-diisopropylester zugegeben und die 20 Lösung während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Ethyl-acetat/Methylenchlorid/Hexan (1:1:2, v/v/v) als Laufmittel 35 chromatographiert und das gereinigte Produkt aus Hexan kristallisiert. Man erhielt 100 mg rac-1-(tert.-Butyldimethylsilyl )-3-(Z)-ethyliden-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2- -56- yl)-methyl]-2-azetidinon als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 85-86°C.
IR (CHC1-): v 1722 cm"1 3 max 5
Beispiel 25 1,04 g rac-cis-l-(tert.-Butyldimethylsilyl)-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl3-3-[1-methyl-l-[(2,2,2-10 trichlorethoxycarbonyloxy)-ethyl]-2-azetidinon wurden in ^ analoger Weise dem in Beispiel 8(e) beschriebenen Verfahren unterworfen, mit dem Unterschied, dass die Bromierung bei einer Temperatur von 45°C durchgeführt wurde. Man isolierte nach chromatographischer Reinigung und Kristallisation aus 15 Ethylacetat/Hexan 0,54 g rac-cis-4-(3-Brom-2,2-dimethoxy-propyl)-3-[1-methyl-l-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-ethyl]-2-azetidinon als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 104-106 °C.
20 IR (CHCl-,): nJ 1765 cm"1 3 max
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: rac-cis-3-(1-Hydroxy-l-methylethyl) — 4— C(2-methyl-l,3-25 dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon wurde in Analogie zu den in Beispiel 8(a) und (d) beschriebenen Verfahren umgesetzt. Man erhielt nach Kristallisation aus Hexan rac-cis-l-(tert.-Butyldimethylsilyl)-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-3-[1-methyl-l-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-30 ethyl]-2-azetidinon vom Schmelzpunkt 89-9l°C.
Beispiel 26
Verwendet man (—)-(3S,4R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-35 3-[(R)-1-hydroxyethyl]-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)- methyl]-2-azetidinon als Ausgangsmaterial für die in Beispiel 8 beschriebene, von Stufe (d) ausgehende Reaktionssequenz und unterwirft man das Produkt dem in Beispiel 9 - 57 - beschriebenen Verfahren, so erhält man Natrium-(5R,6S)- 6-[(R)-l-hydroxyethyl]-3-[[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-car-boxylat.
5 UV (H„0): λ =278 nm (mit NHo0H auslöschbar) 2 max 2
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: « _ 10 (a) Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 19,8 g rac-(3SR,4RS)- 1- (tert.-Butyldimethylsilyl)-3-[(RS)-1-hydroxyethyl] -4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon in 120 ml Pyridin wurde mit 18,8 g (-)-Camphansäurechlorid versetzt. Man rührte während 22 Stunden bei Raumtemperatur.
15 Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 1,2 1 Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit je 360 ml verdünnter Natrium-hydrogencarbonat- und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Wasserphasen wurden mit 1 1 Ethylacetat zurückextrahiert, die vereinigten organischen Phasen über 20 Natriumsulfat getrocknet, vollständig eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Ein Gemisch von Ethylacetat/Methylenchlorid/Hexan (1:6:6, v/v/v), eluierte zunächst einen (+)-drehenden Camphansäureester, welcher aus Ether/Hexan kristallisiert werden konnte. Man erhielt 25 (+)-(3R,4S)-1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-[(IS)-1- camphanoyloxyethyl]-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]- 20 2- azetidinon mit Schmelzpunkt 125-127°C und [α]β = +15,0° (c = 1, EtOAc). Nach einigen Mischfraktionen wurden Fraktionen erhalten, welche aus Hauptkomponente einen (-)- 30 drehenden Camphanester enthielten. Dieser wurde durch
Kristallisation aus Ether/Hexan gereinigt. Man erhielt (-)-(3s,4R )-1-( tert.-Butyldimethylsilyl )-3- [ (lR)-l-camphanoyl- oxyethyl]-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2- 2 0 azetidinon mit Schmelzpunkt 112-113°C und [a] = -19,9° 35 (c = 1, EtOAc).
- 58 - (b) Eine Lösung von 0,5 g (-)-(3S,4R)-l-(tert.-Butyl-dimethylsilyl)-3-[(lR)-l-camphanoyloxyethyl]-4-[(2-methyl- l,3-dioxolan-2-yl)-raethyl]-2-azetidinon aus Stufe (a) in 10 ml Toluol wurde bei 0°C mit 4 ml einer 1,12M Lösung 5 von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan versetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man goss auf gesättigte Natriumchloridlösung und extrahierte mit Ethylacetat. Die organischen / Phasen wurden nochmals mit gesättigter Natriumchlorid- , "10 lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und voll ständig eingeengt. Das verbleibende Oel wurde an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan (1:1, v/v) als Eluens chromato-graphiert. Man erhielt nach zweimaliger Kristallisation aus Hexan (-)-(3S,4R)-l-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-15 [(R)-l-hydroxyethyl]-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)- 20 methyl ]-2-azetidinon mit Schmelzpunkt 83-84°C und [α]^ = -50,8° (c = 1, EtOAc).
Beispiel 27 20
Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 10 mg Natrium-(5R,6S und 5S,6R)-6-[(R und S)-l-hydroxyethyl]-3-[[(1-methyl-tetrazol-lH-5-yl)-thio]-methyl]-7-oxo-l-azabicyclo- [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylat in 0,2 ml Dimethylformamid 25 wurde mit 7 mg Brommethylacetat versetzt und anschliessend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnte mit Ethylacetat, wusch mit 0,05M pH 7-Phosphatpuffer, trocknete über Natriumsulfat und engte vollständig ein. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Ethylacetat/ 30 Methylenchlorid als Eluens ergab 1,8 mg Acetoxymethyl-(5R,6S und 5S,6R)-6-[(R und S)-1-hydroxyethyl]-3-[[(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-7-oxo-l-azabicyclo- [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylat als blassgelbes Oel.
35 UV (EtOH): λ = 295 nm (mit NH_0H auslöschbar) max 2 IR (CHC1, ) : 1771, 1738 3 max ' - 59 -Beispiel 28
Durch sinngemässe Verwendung der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren können die in Tabelle I 5 aufgeführten Verbindungen der Formel I hergestellt werden.
Dabei kann es unter Umständen ein Vorteil sein, die Reihenfolge der Reaktionsschritte zu ändern oder in bestimmten Fällen andere Schutzgruppen zu verwenden. Die Verbindungen - 28), 30), 43) bzw. 44)werden durch Umsetzung der Verbin- 10 düngen 27), 29), 41) bzw. 21) nach allgemein bekannten
Methoden, beispielsweise mit Methylformimidat in wässriger Lösung bei pH 8-8,5, erhalten.
15 20 25 30 35 - 60 - R2 H R1·.·..
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COOH
Tabelle I
Verbindung R1 R2 χ Salz ,.—- -.__i _____ 1) H -CH2CH3 jTj Na
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I _,CH
CH,CH,N * 2 2''CH3 i_______________ « - 67 -Beispiel 29
Herstellung von Trockenampullen für die intramuskuläre Verabreichung: 5
Es wird in üblicher Weise ein Lyophilisat von 500 mg Natrium-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroxyethyl]-3-[[(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat hergestellt und in eine Ampulle 10 abgefüllt. Vor der Verabreichung wird das Lyophilisat mit , 2,5 ml einer 2%igen wässrigen Lidocainhydrochlorid-Lösung versetzt.
Beispiel 30 15
Es wird in üblicher Weise eine Gelatine-Steckkapsel folgender Zusammensetzung hergestellt:
Pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-3-[[(1-ethyl-l,2-20 dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio]-methyl3- 6-[(R)-l-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat 500 mg
Luviskol (wasserlösliches Polyvinylpyrrolidon) 20 mg
Mannit 20 mg 25 Talk 15 mg
Magnesiumstearat 2 mg 557 mg ^ 30 35 « - 68 -Beispiel 31
Es wird in üblicher Weise eine Tablette folgender Zusammensetzung hergestellt: 5
Pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-3-[[(l-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio]-methyl]- 6-[(R)-l-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat 250 mg 10 Lactose 70 mg
Maisstärke 65 mg
Polyvinylpyrrolidon 10 mg
Magnesiumstearat 5 mg 400 mg 15
Mit dem Wirkstoff, der Lactose, dem Polyvinylpyrrolidon und 40 Gewichtsteilen der Maisstärke wird in üblicher Weise ein Granulat hergestellt. Dieses wird mit den restlichen 25 Gewichtsteilen Maisstärke und 5 Gewichtsteilen 20 Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten gepresst.
25 v 30 35
Claims (29)
- 69. DS 4410/151
- 1. Bicyclische Verbindungen der allgemeinen Formel
- 5 R2 H f_|1 2 3 Λ—CH^—X | ✓ COOH 10 · '---- 1 2 worin einer der Substituenten R und R Wasserstoff und der andere Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte C^_^-Alkylgruppe und X eine -jg substituierte oder unsubstituierte C^_3-Alkanoyloxy- gruppe, einen unsubstituierten oder substituierten C3_7~Cycloalkylthio-, C2 g-Alkenylthio- oder Hetero-cyclylthio-Rest oder einen substituierten C1_4-Alkyl-thio- oder Phenylthiorest darstellt, 20 deren leicht hydrolysierbare Ester, pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Hydrate dieser Verbindungen.
- 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekenn- 1 2 zeichnet, dass einer der Substituenten R und R Wasser-25 stoff, und der andere Wasserstoff, Alkyl oder C^_4~ Alkyl substituiert durch Fluor, Chlor, Brom; einen Rest -S(0)n-R' mit n = 0, 1, 2 und R' = C^_3-Alkyl; einen Rest » -CO-R' mit R1 = Hydroxy, C^_3~Alkoxy, C^_3-Alkyl, Amino, C1_3-Alkylamino oder Di-C^_3~alkylamino; einen Aminorest 30 -NR'R", wobei R' und R" Wasserstoff oder C^_3-Alkyl darstellen; oder einen Rest OR' mit R' = Wasserstoff, Methyl, r S03H, CH2OCOR" (R" = C1_4-Alkyl) bedeutet. Verbindungen gemäss Anspruch 2, dadurch gekenn- 2 1 2 3 35 zeichnet, dass einer der Substituenten R und R Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Ethyl, Hydroxvmethyl, 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, l-Hydroxy-2,2,2-trifluor-ethyl oder 1-Hydroxy-l-methylethyl ist. Λ
- 70. DS 4410/151
- 4. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass X 3~Alkanoyloxy oder C^_3-Alkanoyloxy substituiert durch Hydroxy, C^_3~Alkoxy, Phenyl oder ^-Alkylthio bedeutet. 5
- 5. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass X ^-Alkylthio substituiert durch a
- 10 Phenyl, das substituiert sein kann durch ein oder ; mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome, ^-Alkyl-, ^- Alkylthio-, C^^-Alkanoyl-, Carboxyl- oder 3~Alkoxy- carbonylgruppen; oder durch eine Gruppe -(CI^^-NRR' oder -(CH0) -NHCR=NR1 oder -(CH0) -N=CR-N(R')„, wobei n = 0, 1, Zn Zn Z 15 2, 3 sein kann und R und R' H oder C^_3~Alkyl ist; Fluor, Brom; einen Oxim- oder Oximetherrest =N-OR' (R1 = H oder 20 C^_3~Alkyl) in syn- oder anti-Stellung; einen 3-7-gliedrigen, monocyclischen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen (N, 0, S; der substituiert sein kann durch ein 25 oder mehrere Fluor-, Chlor-oder Bromatome, 3~Alkyl-, ^-Alkylthio-, C^_3-Alkanoyl-, Carboxyl- oder C^_3~Alkoxy- carbonylgruppen; oder durch eine Gruppe -( C^ ) n~NRR1 oder -(CH0) -NH-CR=NR1 oder -(CH0) -N=CR-N(R')„, wobei n = 0, Zn Zn Z 1, 2, 3 sein kann und R und R' H oder C^^-Alkyl ist, sowie ^ 30 durch Oxogruppen); r einen C3_g-Cycloalkylrest; einen Rest -S(O) -R1 (mit n = 1 oder 2 und R' = n
- 35 C1_3-Alkyl); einen Rest -COR' [mit R' = C^_3-Alkyl, Phenyl, Phenyloxy, Benzyloxy, C3_g-Cycloalkyl oder ein 3-7-glie-
- 71. DS 4410/151 ë driger Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen (N, O, S), der in obiger Weise substituiert sein kann, bedeutet. 5
- 6. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass X Phenylthio substituiert durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome, eine - - der Gruppen -(CH,) - NRR1, -(CH0) -NR-CR'=NR" und 2 n ' 2 n . 10 -(CH0) -N=CR-NR’R" (mit n = 0, 1, 2, 3 und R, R' und R" H * 2 n ' 0 oder C^ 3~Alkyl, C^_3~Alkanoyl) oder auch durch C^ ^-Alkyl-, C^_3-Alkanoylamino-, Hydroxy, C^ ^-Alkoxy- oder Acyloxy-gruppen bedeutet.
- 7. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass X C^^-Cycloalkylthio oder C3 7~cycl°a^^ylthio substituiert durch eine oder mehrere Oxo-, Hydroxy-, C^_^-Alkyl-, C^ ^-Alkoxy-, Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppen oder durch eine der Gruppen 20 -(CH,) -NRR', -(CH,) -NR-CR1=NR" und -(CH,) -N=CR-NR'R" 2 n 2 n 2 n (mit η = 0, 1, 2, 3 und R, R' und R" H oder 3~Alkyl, C^ 3-Alkanoyl) oder durch einen oder mehrere Acylreste einer aliphatischen oder aromatischen 7~Carbonsäure bedeutet. 25
- 8. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass X C_ C-Alkenylthio oder C2_g-Alkenylthio substituiert durch eine der Gruppen -(CH,) -NRR', -(CH,) -NR-CR'=NR" und -(CH,) -N=CR-NR'R" 2 n 2 n 2 ri 30 (mit n = 0, 1, 2, 3 und R, R' und R" H oder C^_3-Älkyl, C^_3~Alkanoyl) oder auch durch C^_3~Alkyl, Phenyl, einen 3-7-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen (Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel), Cyan, Carboxyl, C^ ^-Alkoxycarbonyl, Amino-35 carbonyl oder Acylamino bedeutet.
- 72. DS 4410/151 Λ
- 9. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass X einen 4-7-gliedrigen, monocyclischen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen (N, 0, S) darstellt, 5 welcher substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Oxo, Imino, [.-Alkyl, 3~Alkylthio, Hydroxy, Cyan, N-Oxido, Trifluormethyl, C^_4-Alkoxy, C^_^-Alkanoyloxy, Phenyloxy, C^_^-Alkanoyl, Phenoxycarbonyl, Pivaloyloxy-„ “ methoxycarbonyl, Carbamoyl, C^ 3-Alkylcarbamoyl und/oder J Ί0 ^-alkylcarbamoyl oder durch -(C^^NRR', ~^CH2^n_ NR-CR'=NR" oder -(CH2)n-N=CR-NR'R" mit n = 0, 1, 2, 3 und R, R' und R" = H, C^ ^-Alkyl, C^_3Alkanoyl; oder durch ”^CH2^nC0R' m''Lt n = 0, ^ · 2# 3 und R' = Hydroxy, C^_3~ Alkoxy, Amino oder -NH-(CH2)m-NH2, worin m = 2, 3, 4; oder -|5 auch durch -(CH2)nOH mit η = 0, 1, 2, 3 bedeutet.
- 10. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass X 2-(Acetylamino)-vinylthio, (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio, (1,4,5,6-Tetrahydro-4- 20 methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio, (2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)-thio, (1-Ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio, (5-Methyl-l,3,4- thiadiazol-2-yl)-thio oder Acetoxy bedeutet.
- 11. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-10, wie sie als Endprodukte in einem der Beispiele 1-3 definiert sind. im
- 12. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-10, wie 30 sie als Endprodukte in einem der Beispiele 4-28 definiert ^ sind. 35
- 73. DS 44Î0/151 *
- 13. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-10 der allgemeinen Formel , ?hh h <R>1 | V 5. j I })—CH^’X Iä COOH * sowie deren leicht hydrolysierbare Ester, pharmazeutisch ^ ’ 10 verträgliche Salze sowie Hydrate dieser Verbindungen.
- 14. Verbindungen der allgemeinen Formel R2 H R1 LK —x
- 15 R,""\-1
- 1-N\ 0 R4 * * ^ FiS COOR3 20 12 3 4 5 6 worin R , R , R , R , R , R und X die in Anspruch 19 gegebene Bedeutung haben, wobei X auch Brom bedeuten kann.
- 15. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-13 als pharmazeutische Wirkstoffe. - 16. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-13 als = pharmazeutische Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe 30 von Infektionskrankheiten. 5 * 17. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-13. 35 * 4
- 74. DS 4410/151
- 18. Pharmazeutische Präparate zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionskrankheiten, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss einem der An- . spräche 1-13. 5
- 19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel ^2 ^ t R1 1 ^ch2—x 2 \—Nn. 0 r4 ^ </ 1=p^r5 \r6 COOR3 15 1 2 worin R , R und X wie in Anspruch 1 definiert sind, R^ ein leicht abspaltbarer Rest ist und R^, R^ und R^ C^_g-Alkyl, Phenyl oder p-Methoxyphenyl darstellen, cyclisiert, gegebenenfalls die in.einem Substituenten vor-20 handene Schutzgruppe abspaltet und gewünschtenfalls den erhaltenen Ester umestert, ggf. durch Abspaltung des 3 Restes R in die freie Säure bzw. dere Salz überführt und ggfs, ein erhaltenes Produkt in ein Hydrat überführt.
- 20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, 4 5 6 dass R , R und R je einen Phenylrest darstellen.
- 21. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-13 bei der Behandlung bzw. Prophylaxe von Infek-\ 30 tionskrankheiten. S· 'k'k'k 35
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