NL8301212A - Carbapenemderivaten. - Google Patents

Carbapenemderivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL8301212A
NL8301212A NL8301212A NL8301212A NL8301212A NL 8301212 A NL8301212 A NL 8301212A NL 8301212 A NL8301212 A NL 8301212A NL 8301212 A NL8301212 A NL 8301212A NL 8301212 A NL8301212 A NL 8301212A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
meaning
hydrogen
Prior art date
Application number
NL8301212A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of NL8301212A publication Critical patent/NL8301212A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

. > V . ;
VO U68T
Betr.: Carbapenemderivaten.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe c arb ap errëmder ivat en, waarin de 2-substituent beantwoordt aan de formule
—,-®Q
waarin A de betekenis heeft van een al of niet vertakte alkyleengroep 5 of een cyclopentyleen- of cyclohexyleengroep en t) een gequaterniseerde, stikstof bevattende aromatische heterocyclus voorstelt.
10 Een aantal £ -lactamderivaten, die de carbapenemkern 6 5 y/\ 2 βΛ O 4 15 bevatten, is beschreven in de literatuur. Van deze carbapenemderivaten wordt vermeld, dat zij bruikbaar zijn als antibacteriële middelen en/of & -lactamase-inhibitoren.
De aanvankelijke carbapenem-verbindingen waren natuurlijke produkten, zoals thiënamycine met de jj 20 formule w*' *-
CT T200H
die werden verkregen door fermentatie van Streptomyces cattleya (US-A 3.950.357)· Thiënamycine is een uitzonderlijk krachtig anti-25 bioticum met een breed spectrum, dat een uitzonderlijke activiteit bezit tegen verscheidene Pseudomonas-soorten, welke organismen berucht zijn om hun resistentie tegen p -lactam-antibiotica.
Andere de carbapenemkern bevattende natuurlijke produkten omvatten oli vanzuur derivaten zoals antibioticum MM 13902 met de 30 formule 8301212 -2- * i- i -. CH3 ^SCH=CHNHCOCH, H03S0 f J 3
0^ N ^COOH
5 dat wordt beschreven in US-A ij·. 113.856, antibioticum MM 17880 met de formule ch3 10 H03so Π I 2 2 3
0 COOH
dat wordt beschreven in ÜS-A lj-.l62.30i)·, antbioticum MM 1j550A met de formule ca 3 0 15 -j^^N^s-ch^chnhco^
Qj>— N-k
COOH
20 dat wordt beschreven in US-A 1)-.172.129 en antibioticum 890AQ met de formule 5^3 JL ? /\^SCH=CHNHCCH,
H°3so J~| I
25 cr N coos dat wordt beschreven in US-A 1j.261j.735· Behalve de natuurlijke pro-dukten wordt de verbinding desacetyl 89 Oi^ met de formule ch3 30 HO.SO^^·-
0 N COOH
beschreven in US-A lj.261j-.73ij, die wordt bereid door een enzymatische desacylering van de overeenkomstige H-acetylverbinding. Verschillende 35 derivaten van de in de natuur voorkomerdedLivaanzuren werden eveneens 8301212 .... \ -3- synthetisch. "bereid, b.v. de -verbindingen met de formule CZ3 θ'- " 0¾¾ waarin COgR-j een vrije, in zoutvorm gebrachte of veresterde carboxyl-groep is, n gelijk is aan 0 of 1 en Eg de betekenis heeft van H, een acylgroep of een groep met de formule R^O^S, waarin een zout-10 vormend ion of een methyl- of ethylgroep is, beschreven in EP-A 8885.
US-A k.235·922 (zie tevens EP-A 2058) beschrijft het earba-penemderivaat met de formule ^ ^SCH2CH2NH2 σ N cooh terwijl GB-A 1.598.062 de isolering van SCH2CH2NHCOCH3
20 0 COOH
uit een Strentomyces-gistingsbeslag beschrijft.
Carbapenemderivaten die niet zijn gesubstitueerd op de 6-plaats zijn eveneens synthetisch bereid. Zo beschrijft US-A k.2l0.66l verbindingen met de formule 25 rOT1
CT~ »-^-COOH
waarin R^ al of niet gesubstitueerd fenyl voorschrijft; US-A k.267.177 beschrijft verbindingen met de formule
30 r A
N- COOH
waarin R^ een naar keuze gesubstitueerde pyridylgroep is, US-A k.255.kkl beschrijft verbindingen met de formule 35 8301212 4 4 -U- >^\_-S-CR2=CR3R4 _ v
</“““N COOH
5 waarin Rg en R^ H of alkyl voorstellen en R^ HH-CO^Rg voorstelt, waarin R^ alkyl, al of niet gesubstitueerd fenyl voor stelt en n gelijk is aan 1 of 2, en US-A 1*.202.236 beschrijft verbindingen met de formule R- ;· p . i 1
1° ^— N -—COOH
waarin de betekenis heeft van H of alkyl en Rg die van CR of COgR^» waarbij R^ H , alkyl, aryl of aralkyl voorstelt.
Carbapenemderivaten met de algemene formule 15 iAïh—j—rx''^vV''SR8
- 7XX
1 0 8 <?OOH
waarin R de betekenis heeft van H of acyl, en R die van H of al 'of niet gesubstitueerd: alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cyclo-20 alkylalkyl, alkylcycloalkyl, aryl, aralkyl, ar alkenyl, ar alkynyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl of heterocyclylalkyl, worden beschreven US-A h.2l8.h63. Er bestaat geen enkele publicatie van
Q
R -substituenten als het eroaralkyl van het type -*-o waarin A alkyleen voorstelt en ^ so 30 een gequaterniseerde, stikstof bevattende aromatische 'neterocyclus is.
Het natuurprodukt thiënamycine heeft de absolute configuratie 5R, 6S, SR. Dit isomeer, evenals de overige zeven thiënamycine-isomeren, kunnen worden verkregen via totale synthese, zoals beschreven in US-A ^-.23^.596. Totale synthesemethoden voor thiënamycine worden 35 ook beschreven in b.v. US-A 287-123, U.269-772, U.282.1W, H.273-709 830 1 2 1 2 ___ * -5- lt.29O.9U7 en EP-A 7973. Een sleutelpositie innemend tussenprodukt bij de beschreven synth.esemethoden is ^'rOf
5 g N —‘C02pNB
waarin pIIB p-nitrobenzyl voorstelt.
Vanwege de uitzonderlijke biologische activiteit van thiënamycine, werd een groot aantal derivaten bereid en beschreven in de 10 literatuur. Hierbij bevinden zich (l) N-formimidoyl-thiënamycine met de formule OH .
SCH_CH7N=C-NH- Γ , 2 2/2
I I H
15 cr N cooH
dat wordt beschreven in EP-A 6639; (2) N-heterocyclische derivaten van thiënamycine met de formule 20 (fla COOH f' (Z) Γ “ ‘ Vh 01¾. y*1· 30 11 waarin: de bifunctionele ring verdere onverzadigdheid in de ring kan bevatten, en waarbij n een geheel getal is gekozen van 1 tot 6; p gelijk is 0, 1 cf 2; R1 H, alkyl of aryl voorstelt; en Z imino, oxo, H, amino of alkyl voorstelt, beschreven in US-A U.189.U93; 35 (3) gesubstitueerde H-methyleenderivaten van thiënamycine met de formule 8301212 J.
%Γ -6-
OH
CH-Ich2n=c-x Γ I * 2 I
1 . I * J— N —:-**.
o COOH
12 5 waarin X en Y de "betekenis hebben ran Η, B, OR, SE of ME E , waarbij R de betekenis heeft van al of niet gesubstitueerd alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, 1 2
heteroaralkyl, heterocyclyl of heterocyclylalkyl, en E en R H of R voorstellen, beschreven in US-A ^.19^-.0^-7J (U) verbindingen 10 met de formule OR
y\ ^SCH^CH^NR^2
,-1—L
3 0 9 "“COOH ! 2 waarin R . aryl, alkyl, acyl of aralkyl voor stelt en R en R on- 15 afhankelijk van elkaar worden gekozen uit de groep bestaande uit H en acyl (met inbegrip van acyl van het type 0 ii .11 -C-R , waarin R de betekenis kan hebben van o.a. alkyl gesubstitueerd met een quaternaire ammoniumgroep, b.v.
20 n _ ? ®/r\ 2~ \_/ ) beschreven in US-A U.226.870; (verbindingen met de formule
ORJ
25 ^ ^SiCH:C52NR1R2
θ' COOH
3 waarin R de betekenis heeft van H, aeyl of een eenwaardig, naar keuze gesubstitueerd koolwater stof radicaal, R*' de betekenis heeft van 30 een naar keuze gesubstitueerd alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, 2 heteroaryl of heteroaralkyl, en R de betekenis heeft van acyl (laarin acyl van het type 0
II
35 -C-R
8301212 -7-
"V
4 waarin R de betékenis heeft van alkyl, dat is gesubstitueerd met een quateraaire ammoniumgroep, b.v.
5 - 5 beschreven in GB-A 1.6ok.2j6 (zie tevens IJS-A 235*917); (6) verbindingen met de formule qh Θ J jT^SCH2CH2NR5R6R7 10 J_„_[[ _ <f ^coo Θ
56 T
waarin R , R en R onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit de groep bestaande uit H en al of niet gesubstitueerd: alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, cycloalkyl-15 alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl, beschreven in US-A b,235*920; (7) verbindingen met de formule OR3 s ] f © -scs-ca.M-e-Nii1!!2 ,© . - 1 \ ύ Le 20 ' I “
Jr- N -^-cox 12^ waarin R en R ieder en onafhankelijk van elkaar de betekenis hebben νεη een radicaal van het voor R gedefinieerde type, een waterstofatoom, of een nitro-, hydroxyl-, C^_^-alkoxyl-, amino-, C^_g-alkylamino-, 25 di(C^ ^)-alkyl)-amino- of tri(C1 ^ -alkylamino)-radicaal, waarbij in het laatstgenoemde geval een extra anion aanwezig zijn; ofwel R en R met elkaar zijn verbonden onder vorming, tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, van een al of niet gesubstitueerde monocyclische of bicyclische heteroaryl- of heterocyclyl-30 rest met ^-10 ringatomen, waarvan een of meer kunnen bestaan uit een additioneel heteroatoom gekozen uit de groep bestaande uit zuurstof, zwavel en stikstof; R de betekenis heeft van een cyaangroep of een van de volgende, al of niet gesubstitueerde radialen: carbamoyl, carboxyl, (G1 _1Q-alkoxy) -carbonyl, C^^-alkyl, C2_1Q-alkenyl, C2_1Q-35 alkynyl, C^^-cycloalkyl, C^^-cycloalkylalkyl, C^_12-cycloalkyl- 8301212
qC
i.
-8- alkenyl, 10-cycloalkenyl, 12-cycloalkenylalkenyl‘, C^^-cyclo-alkenylalkyl, Cg_1Q-aryl, C^g-aralkyl, Cg_1^-aralkenyl, Cg^g-aralkynyl of monocyclisch of bibyclisch heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl of heterocyclylalkyl met l|· tot 10 ringatomen waarvan 5 een of meer een heteroatoom is, dat wordt gekozen uit de groep bestaande uit zuurstof, zwavel en stikstof, en waarbij de alkylrest van het heteroaralkyl- of heterocyclylalkylradicaal 1-6 koolstof- atomen bevat, waarbij de substituent of substituenten aan R, R , 2 . 12.' R of aan de ring gevormd door verbinding van R en R bestaan uit 10 chloor, broom, jood, fluor, azido, ^-alkyl, mereapto, sulfo, fosfono, cyaanthio, (SCR), nitro-, cyaan, amino, hydrazine, amino of hydrazino met drie g-alkylsubstituenten, hydroxyl, c^_g” alkoxy, g-alkylthio, carboxyl, oxo, (C^ g-alkoxy)carbonyl, C2 ^Q-acyloxy, carbamoyl, (C^ ^-alkyl) carbamoyl of di(C^ ^-alkyl) 15 carbamoyl, R0 de betekenis heeft van een waterstofatoom, een acyl- 3 k 4 radicaal of een radicaal van het voor R omschreven type; R de betekenis heeft van ^-alkyl, besuhstitueerd carbonylmethyl (C^g-alkoxy) - (C1 _g-alkyl), (C^^g-cycloalkoxy) - (C1 _g-alkyl),
Cg ^g-alkanoyloxyalkyl, gedeeltelijk of volledig gehalogeneerd 20 C.j g-alkyl waarbij het halogeen of de halogenen de betekenis hebben van chloor, broom of fluor; aminoalkyl, ^-alkenyl, C2_.^-alky- nyl, acyl, ^-alkoxycarbonylalkyl, CJ+_21-dialkylaminoacetoxy- alkyl, Cg^^-alkanoylaminoalkyl, ar-iC^^-alkyl) waarbij de arylrest 6 tot 10 koolstofatomen bevat, monocyclisch of bicyclisch hetero-25 aralkyl of heterocyclylalkyl met 4 tot 10 ringatomen, 1 tot 3 koolstofatomen in de alkylrest en 1 tot b heteroatomen gekozen uit de groep bestaande uit zuurstof, zwavel en/of stikstof; in de kern gesubstitueerd aralkyl of heteroaralkyl, waarbij de substituent chloor, fluor, broom, jodium of g-alkyl is; aryl of in de kern gesübsti-30 tueerd aryl met 6-10 ringkoolstofatomen en waarbij een of meer nucleaire substituenten bestaan uit hydroxyl, C^_^-alkyl, chloor, fluor of broom; aralkoxyalkyl, C2_^2~alkylthioalkyl, C^_^2~cyclo-alkylthioalkyl, (C2 lQ-acylthio)-(C1_g-alkyl), of fenylalkenyl, waarbij alkenyl 2-6 koolstofatomen bevat; R^ de betekenis heeft van 35 al of niet gesubstitueerd 1Q-alkyl, C2_1Q-alkenyl of -alkynyl, 8301212 -9- of -alkynyl, in de ring al of niet gesubstitueerd cycloalkyl, cyelo-alkenyl, cycloalkenylalkyl, en cycloalkyl-alkyl met 3-6 ringkoolstof-atomen en tot 6 koolstofatomen in de keten(s), Cg_^Q-aryl, aralkyl met 6-10 ringkoolstofatomen en 1-6 koolstofatomen in de alkylketen, 5 monocyclisch of bieyclisch heteroaryl of heteroaralkyl met U-10 ringatomen, waarvan een of meer bestaan uit zuurstof, stikstof of zwavel, en 1-6 koolstofatomen in de alkylketen, en de ring- of keten-substituent(en) bestaat resp. bestaan uit chloor, broom, jodium, fluor, of de radicalen azido, cyaan, amino, C^g-alkylamino, diiC^g-alkyl)-10 amino of tri(C^ g-alkylamino), waarbij in het laatstgenoemde geval een extra anion aanwezig is, hydroxyl, C^^-alkoxy, C^g-alkyl-thio-alkyl, carboxyl, oxo, (C^ g-alkoxy)-carbonyl, C^^g-acyloxy, carbamoyl, (C^ i^-alkyl)carbamoyl, di(C^ ^-alkyl)-carbamoyl, cyaanthio (-SCH) of nitro; R^ de betekenis heeft van waterstof, hydroxyl, mercapto, 15 R, -OR, -SR of HR R , waarbij R, R en R de vorenvermelde betekenis hebben; X de betekenis heeft van hydroxyl, mercapto, amino, acyloxy, li k h k ...
-OR , -SR , -MR , -N-R , -OM, -0Q of, wanneer de verbinding m zwitterionische vorm verkeert, -0 , in welk geval A afwezig 20 is, A, wanneer de verbinding niet in zwitterionische vorm verkeert, een tegenion voorstelt, M een farmaceutisch aanvaardbaar kation voorstelt, en Q een blokkerende groep zoals hier omschreven voorstelt, 25 worden beschreven in GB-A 1.60^.275» en (8) verbindingen met de formule pH _ X· el· ^ I-|/^NY"SCB2CH2NH—/^'1,'\ 30 0* cot^
R
waarin Q { 0 35 gebonden aan de aminostikstofgroep van thiënamycine de betekenis heeft 8301212
X
£ -10- van een mono- of polycyclische, II bevattende heterocyclische groep, en R de betekenis heeft van H, al of niet gesubstitueerd: alkyl, aryl, alkenyl, heterocyclylalkenyl, aralkenyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, -HRg, COOR, COIJHg, -OR of CU, worden beschreven in EP-A 5 21082. Onder de in US-A U.235.920 beschreven verbindingen bevindt
zich die met de formule OH
—SCH2CH2^CH'3) 3 J A
10 O C.OOH
waarin A een farmaceutisch aanvaardbaar anion is. Het bovengenoemde quaternaire aminederivaat wordt tevens beschreven in Recent Advances in the Chemistry of p-Lactam Antibiotics waar wordt vermeld, dat zijn antibacteriële activiteit gemiddeld ongeveer 1-2 tot 2-3 15 dat van thienamycine bedraagt.
Carbapenemderivaten met een ruime verscheidenheid van 6-sub-stituenten behalve die boven werden vermeld, zijn eveneens synthetisch bereid. Zoals b.v. : (l) EP-A U0H08 beschrijft verbindingen met de formule JA
20 ®3*CE--
o" H ‘—COQH
waarin R1 de betekenis heeft van H, methyl of hydroxyl, en R^ een eenwaardige organische groep is, waaronder o.a. heterocyclylnethyl; 25 (2) EP-A 851^ beschrijft verbindingen met de formule ΤΓΜΓ QJ n ^ooh/ 30 waarin R^ een naar keuze gesubstitueerde pyrimidinylgroep is, en Rg waterstof of een groep CR^R^E^ voorstelt, waarbij R^ waterstof of hydroxyl, R^ waterstof of alkyl, en R^ waterstof, alkyl, benzyl of fenyl voorstelt, of R^ en R^ tezamen een carbocyclische ring vormen; (3) EP-A 38869 beschrijft verbindingen met de formule 35 8301212 r
"V
e S? 3 R-jrOrs O coos fi Ί 8 5 waarin R R‘ en R onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, al of niet gesubstitueerd: alkyl, alkenyl en alkynyl,."met 1-10 koolstof atomen; cycloalkyl, cycloalkylalkyl en alkylcycloalkyl, met 3-6 koolstof atomen in de cycloalkylring en 1-6 koolstof atomen in de alkyleenheden; 10 aryl, zoals fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl waarbij de aryleenheid fenyl is en het alifatische gedeelte 1-6 koolstofatomen bevat; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl; waarbij de substituent of substituenten met betrekking tot de bovengenoemde radialen worden gekozen uit de groep bestaande uit: 15 -X® halo (chloro, bromo, fluoro) » -OH hydroxy -OR^ alkoxy, aryloxy 20 fl -OCNR^R2 carbamoyloxy -CNR^*R2 carbamoyl -NR^R2 amino 25 /hr1 _/r aroxdino NRXR2 R1.
-NO2 nitro 30 © -N(R1)3 tri-substituted amino (R^ group independently chosen) 35 8301212 > -12- f1 * 2 -C=NOR oximino -SR^* alkyl- and arylthio 5 -S02NR^R^ sulfonamido
O
-NHCNR^R2 ureido O
1II 2 RCNR- aiaido 10 -CO,H carboxy -C^R carboxylate 0 -^R1 acyl 15 -oia1 acyloxy -SH mercapto 'I?
-SR^ alkyl and aryl sulfinyl Q
20 -SR^ 3110 arYl sulfonyl
O
-CN cyan o -N3 a2ido 25 - vaart ij met betrekking tot de in de bovenstaande lijst vermelde sub- 678 Ί p stituenten aan R , R en R , de groepen R en R onafhankelijk vorden gekozen uit de groep bestaande uit: waterstof, alkyl, alkenyl en alkynyl, met 1-10 koolstof atomen, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, en al-3° kylcycloalkyl, met 3-6 koolstof atomen in de cycloalkylgring en 1-6 koolstof atomen in de alkyleenheden; aryl, zoals fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl, waarbij de aryleenheid fenyl is en het alifatische gedeelte 1-6 koolstofatomen bevat, heteroaryl, heteroaralkyl, hetero- cycyl en heterocyclylalkyl, waarbij het heteroatoom of the hetero- 35 ' aromen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit 8301212
'V
-13- de groep "bestaande uit 1-1+ zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en ' waarbij de alkyleenbeden gebonden aan deze heterocyclische eenheden 1-6 koolstofatomen bevatten. (Zie tevens EP-A 1627, 1628, 10317, 1T992, 3708O, 3708I, en 37082); (1+) EP-A 21+832 beschrijft verbin-5 dingen met de formule <=3-^-,--SR12 T7 1 f~ N -^co2h 10 waarbij R^ de betekenis heeft van H of een groep gekozen uit OH, 2 3 2 0S0-E of een zout of een C1-alkylester daarvan, OR , SR , 0C0R , 0C02R of 0C0HHR , waarbij R een C^g-alkylgroep of een naar keuze gesubstitueerde benzylgroep voor stelt en R^ een C^_^-alkylgroep of een naar keuze gesubstitueerdebenzyl- of fenylgroep voorstelt, en 15 R^ de betekenis heeft van g-alkyl, C2_g-alkenyl, C^_g-alkynyl waarbij de drievoudige binding zich niet bevindt aan het koolstof- atoom grenzend aan het zwavelatoom; aralkyl, CL ^-alkanoyl, aralkanoyl, 12 aryloxyalkanoyl of arylcarbonyl, waarbij ieder van deze R -groepen naar keuze gesubstitueerd is, als antibacteriële middelen.
20 EP-A 1+1+.170 beschrijft carbanenemderivaten (q)
-3 /N. / n /N=NL
U _£ Y· ar N co2h i* waarin R"3 de betekenis heeft van waterstof of een organische 6i<jep 25 die via een koolstofatoom aan de carbapenemring is gebonden, n gelijk is 0 of 1, X de betekenis heeft van een al of niet verzadigd kool- stofradicaal dat eventueel gesubstitueerd is met broom of chloor,
U
en R de betekenis heeft van een C^g-alkyl-, C^g-alkenyl-, C.j ^-aralkyl- of arylgroep, waarbij ieder van deze groepen R naar 30 keuze is gesubstitueerd. Er wordt echter niets vermeld van verbindingen waarbij de tetrazoolring gebonden is aan X via een gequater-niseerd stikstofatoom, d.w.z. een positief geladen stikstofatoom dat niet is gebonden aan een waterstofatoom.
De eerder aangehaalde EP-A 38869 beschrijft de synthese van 35 de carbapenemderivaten via tussenprodukten met de algemene formule 8301212 f %
-lU
H7 r6_J_^Y° H -S;o2R2 ' 5 " 6 T * waarin R° en R de vorenvermelde betekenis bebben en R^ sen gemakkelijk verwijderbare carboxyl beschermende groep is. Tevens worden als tussenprodukten verbindingen beschreven p? tor „ 0 C02R^ waarin X wordt beschreven als een uittredende groep.
Terwijl, zoals bovensfaand aangegeven, beschrijvingen van 15 carbapenemderivaten met een 2-substituent met de algemene formule -S-A-Het waarin A een alkyleengroep voorstelt en Het een heteroaromatische groep voor stelt, tot de stand der techniek behoren, bestaat er geen publicatie naar het beste weten van aanvraagster, waarin carbapenemen 20 worden voorgesteld, waarbij Het de betekenis heeft van een radicaal met de formule
-O
waarin 25 de betekenis heeft van een gequaterniseerd stikstofatoom bevattende aromatische heterocyclus die is gebonden aan het alkyleen- of cyclo-alkyleenkoolstofatoom via het quaternaire stikstofatoom. Zoals bovenstaand vermeld, wordt ook melding gemaakt van het carbapenem 30 met -S-CH2CH2N~CH3 XCH3 als de 2-substituent.
35 Ondanks het enorme aantal van de in de literatuur beschreven 8301212 -15- ï > carbapenemderivaten, bestaat niettemin "behoefte aan nieuwe carba— penemderivaten, aangezien "bekende derivaten kunnen worden verbeterd wat betreft activiteit spectrum, potentie, stabiliteit en/of toxische neveneffecten.
5
De uitvinding verschaft een nieuwe reeks van carbapenemderi-vaten, gekenmerkt door een 2-substituent met de formule —S—:^ 10 .waarin A alkyleen met een al of niet vertakte keten of een cyclo-pentyleen- of cyclohexyleengroep voorstelt en
O
de betekenis heeft van een gequaterniseerde stikstof bevattende aro-15 matische heterocyclus.
Meer in het bijzonder verschaft de uitvinding carbapenem-derivaten met de formule _8 H
'trr ,jo 20 · ƒ Soos2 8 1 waarin R waterstof voorstelt en R wordt gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, al of niet gesubstitueerd: alkyl, alkenyl en 25 alkynyl, met 1-10 koolstof atomen; cycloalkyl en cycloalkylalkyl, met 3-6 koolstof at omen in de cycloalkylring en 1-6 koolstof at omen in de alkyleenheden; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl, waarbij de aryleenheid fenyl is en het alifatische gedeelte 1-6 koolstofatomen bevat; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl, 30 waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-h zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de alkyleenheden verbonden met deze heterocyclische eenheden 1-6 koolstofatomea bevatten; waarbij de substituent(en) met betrekking'tot vorengenoemde radicalen worden 35 gekozen uit de groep bestaande uit 8301212 i.
V
—ié - C^“Cg alkyl 3 naar keuze gesubstitueerd met amino, halogeenΑ hydroxyl of carboxyl"~~~ y halogeen -OR3 ï 3 4
-OCNR R
? 3 4
-CNR^R
3 4
-NR R
/NR3
\rV
« 3 4
-S02NR R
Q
ll 3 4
-NHCNR R
O
3 H - 4 R CNR - -co2r3 =0 o -OCR3 -SR3
O
II 3 -SET
O
II 3 -SR II o
-CN
-N
' 3
-OS03R
. -0S02R3 -nr3so2r4 8301212 % -17- 3 4
-NRJ C=NR
I3 3 4
-NRC02R
-no2 5 waarbij, met betrekking tot de bovenstaande substituenten, de groepen O Ji R° en R onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof; alkyl, alkenyl en alkynyl, met 1-10 koolstof at omen; cycloalkyl, cyeloalkylalkyl en alkylcycloalkyl, met 3-6 koolstof-atomen in de cycloalkylring en 1-6 koolstofatomen in de alkyleenhe-10 -den; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl, waarbij de aryleenheid fenyl is en het alifatisehe gedeelte 1-6 koolstofatomen bevat; en heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-U zuurstof-, 15 stikstof- of zwavelatonen en de alkyleenheden verbonden met deze
3 U
heterocyclische eenheden 1-6 koolstofatomen bevatten, of R en R tezamen met het stikstofatoom waaraan minstens een ervan is gebonden, een 5 of 6 leden tellende, stikstof bevattende heterocyclische ring Q . 3 kunnen vormen; R' dezelfde betekenis heeft als R , behalve dat 20 R^ niet waterstof voorstelt; of waarbij R1 en R^ tezamen de betekenis hebben van Cg-C^-alkylideen of met hydroxyl gesubstitueerde C2-C^ Q-alkylideen; a de betekenis heeft van cyclopentyleen, cyclo- hexyleen of Cg-Cg-alkyleen eventueel gesubstitueerd met een of meer C^-Cj^-alkylgroepen; R^ de betekenis heeft van waterstof, een anionische 25 lading of een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare carboxyl 2 beschermende groep, met dien verstande, dat wanneer R waterstof of een beschermende groep voorstelt, tevens een tegenanion aanwezig is’ e“ 30 de betekenis heeft van een al of niet gesubstitueerd mono-, bi- of polycyclisch aromatisch heterocyclisch radicaal dat minstens een stikstofatoom in de ring bevat en gebonden is aan A via een ringstik-stofatoom, waardoor een quaternaire ammoniumgroep wordt gevormd, en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
35 De verbindingen met de formule I zijn krachtige antibacteriële 8301212 >
V
-18- middelen of bij de bereiding van dergelijke middelen bruikbare tussen-produkten.
Tevens verschaft de uitvinding nieuwe tussenprodukten met de formule i ^ ^ lAj-
J—X
O 2»
2» COOIT
waarin R een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare carboxyl 1 8 beschermende groep voor stelt en R , E- en A de vorenvermelde bete-10 kenis hebben.
De uitvinding omvat tevens werkwijzen voor de bereiding van de bovenstaand beschreven nieuwe carbapenemderivaten en farmaceutische preparaten die de biologisch actieve carbapenemderivaten bevatten in combinatie met farmaceutisch aanvaardbare dragers of verdunningsmid-15 delen.
De nieuwe verbindingen met de bovenstaande algemene formule I bevatten de carbapenemkern ]L
‘“Tif 20 /-* —il3 O 4
en kunnen aldus worden aangeduid als l-carba-2-penem-3-earbonzuur-derivaten. Raar keuze kunnen de verbindingen worden beschouwd de basisstructuur e A
££j[ 0 1 / te hebben en worden aangeduid als 7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carbonzuurderivaten. Ofschoon de onderhavige uitvinding ver-30 bindingen omvat, waarvan de relatieve stereoconfiguratie van de 5 >6-protonen zowel cis als trans is, hebben de voorkeursverbindingen de 5R»6S (trans) stereoconfiguratie zoals in het geval van thiena-mycine.
De verbindingen met formule I kunnen op de 6-plaats niet ge-35 substitueerd zijn ofwel gesubstitueerd zijn door eerder voor andere 8301212 -19- 7 earbapenemderivaten gepubliceerde substituentgroepen. Meer in het bijzonder kan R° vaterstof voorstellen en R kan de betekenis hebben van vaterstof of een andere substituent dan vaterstof, zoals b.v. beschreven in EP-A 38869 (zie de omschrijving van R^)- Raar keuze kunnen 5 R^ en tezamen de betekenis hebben van Cg-C^g-alkylideec cfCg-C^Q-alkylideen dat b.v. met vaterstof is gesubstitueerd.
1 8
Ter nadere uitverking van de definities voor R en R diene: (a) De alifatische "alkyl-”, "alkenyl-" en "alkynyl-"groepen kunnen al of niet vertakt zijn met een keten met 1-10 koolstof- 10 atomen; voorkeur hebben 1-6, meer in het bijzonder 1-^ kool stof atomen; vanneer zij onderdeel van een andere substituent vormen, zoals b.v. in cycloalkylalkyl, heteroaralkyl of ar alkenyl, dan bevatten de alkyl-, alkenyl- en alkynylgroep bij voorkeur ieder 1-6, meer in het bijzonder 1-U koolstof atomen.
15 (b) "heteroalkyl" omvat mono-, bi- en polycyclische aromatische heterocyclische groepen met 1-h zuurstof-, stikstof- of zvavel-atomen; voorkeur hebben 5 of 6 leden tellende heterocyclische' ringen zoals thienyl, furyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, tria- 20 zolyl, isothiazolyl', thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyri-zazinyll, pyrrolyl, pyrazolyl enz.
(c) "heterocyclyl" omvat mono-, bi - en polycyclische 25 al of niet verzadigde, niet-aromatische heterocyclische groe pen met i-h zuurstof-, stikstof, of zvavelatomen; de voorkeur hebben 5 of 6 leden tellende heterocyclische ringen, zoals morfolinyl, piperazinyl, piperidyl, pyrazolinyl, pyrazoli-dinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, enz. 30 (d) "halogeen" omvat chloor, broom, fluor en jodium en is bij voorkeur chloor of broom.
De uitdrukking "gebruikelijke, gemakkelijk vervijderbare carboxyl beschermende groep" betreft een bekende estergroep die is 35 gebruikt om een carboxyl te blokkeren gedurende de onderstaand be- 8301212
V
A
-20- schreven chemische reactietrappen en die desgewenst kan worden verwijderd volgens methoden die niet resulteren in een aanmerkelijke vernietiging van het resterend gedeelte van het molecuul, b.v. door 5 chemische of enzymatische hydrolyse, behandeling met chemische reduc-tiemiddelen onder milde omstandigheden, bestraling met ultraviolet licht of katalytische hydrogenering. Voorbeelden van dergelijke beschermende estergroepen omvatten benzhydryl, p-nitrobenzyl, 2-naftylmethyl, allylbenzyl, trichloorethyl, silyl zoals trimethylsilyl, fenacyl, 10 p-methoxybenzyl, acetonyl, o-nitrobenzyl, U-pyridy Methyl en C^-Cg-alkyl zoals methyl, ethyl of t-butyl. Tot deze beschermende groepen behoren die welke worden gehydrolyseerd onder fysiologische omstandigheden, zoals pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, ftalidyl, indanyl en methoxymethyl. Bijzonder voordelige, carboxyl beschermende groepen 15 zijn p-nitrobenzyl . dat gemakkelijk kan worden verwijderd door katalytische hydrogenolyse, en allyl dat kan worden verwijderd door ' een met Fd^^)^- gekatalyseerde reactie.
De vorenstaand genoemde farmaceutisch aanvaardbare zouten omvatten de niet-giftige zuuradditiezouten, b.v. zouten met minerale 20 zuren zoals waterstofchloride-, waterstofbromide-, waterstofjodide-, fosfor-, zwavelzuur enz. en zouten met organische zuren zoals maleïne-, azijn-, citroen-, barnsteen-, benzoë-, wijnsteen-, fumaar-, amandel-, ascorbine-, melk-, glucon- en appelzuur. Verbindingen met formule I in de vorm van' zuuradditiezouten kunnen als volgt worden weergegeven 25 1(S .2 ©^ R*i—"~A x<^ O o 2 cooir Q) waarbij R waterstof of een beschermende groep, en X het zuur-30 anion voor stelt. Het tegenanion X kan zodanig worden gekozen, dat farmaceutisch aanvaardbare zouten voor therapeutische toediening worden verkregen, maar, in het geval van tussenprodukten met formule I, kan X ook een giftig anion zijn. In dat geval kan het ion later worden verwijderd of gesubstitueerd door een farmaceutisch aanvaard-35 baar anion onder vorming van een actief eindprodukt voor therapeutische 8301212 * -21- toepassing. Wanneer zure of "basische groepen aanwezig zijn in de R-*-groep of aan het 0
O
5 radicaal, kan de uitvinding tevens geschikte "base- of zuur-zouten van deze functionele groepen bevatten, b.v. zuuradditiezouten in het geval van een basische groep en metaalzouten (b.v.met natrium, kalium, calcium en aluminium), het ammoniumzout en zouten met niet-giftige aminen (b.v. trialkylaminen, procaine, dibenzylamine, Ι-ΙΟ efenamine, N-benzyl- β-fenethylamine, N,R'-dibenzylethyleendiamine enz.) in het geval van een zure groep.
Verbindingen met formule I, waarin R waterstof, een anionische lading of een fysiologisch hydrolyseerbare estergroep is, tezamen met farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, zijn bruikbaar als anti-15 bacteriële middelen. De overige verbindingen met formule I zijn waardevolle tussenprodukten die kunnen worden omgezet in de bovengenoemde biologische actieve verbindingen.
Een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding omvat ver- 8 1 bindingen met formule I, waarin R waterstof voor stelt en R de 20 betekenis heeft van waterstof; CG-CH--
<=3 SB OH
__®“' C- or CH,C3-
CH3^ CB^ J
Van deze onderklasse, zijn de voorkeursverbindingen die, waarin 25 R1 05 CS^ CH- voorstelt, meer in het bijzonder verbindingen met de absolute configuratie 5R, 6s, 8R.
Een andere voorkeursuitvoeringsvorm omvat verbindingen met 1 8 30 formule I, waarin R en R° tezamen een alkylideenradicaal vormen met de formule C* 3 ·
De alkyleen- of cycloalkyleensubstituent A in de verbindingen 35 met formule I kan Cg-Cg-alkyleen (met een rechte keten), naar keuze 8301212 -22- «. *
V
gesubstitueerd met een of meer (bij voorkeur 1 of 2) C^-C^-alkyl-
groepen, of cyclopentyleen of cyclohexyleen zijn. Is de substituent A
alkyleen, dan is dit bij voorkeur alkyleen met een al of niet vertakte keten met 2-6 koolstofatomen. Is de substituent A cycloalkyleen, -dan 5 is dit bij voorkeur cyclopentyleen met de formule /
HC
H-C HCT
2l I
HC/ H2C-^2 of cyclohexyleen / \ in h5c HC^ 10 2i i H_C CH, 2 \c/ 2 H2
Een voorkeursuitvoeringsvorm omvat die verbindingen, waarin A 15 de betekenis heeft van -CHCH
Wr ' Ό
of -(CHg) - s waarbij n gelijk is aan 2, 3 of b en een bijzondere voorkeur genietend uitvoeringsvorm omvat die verbindingen, waarin A
* “D
25 substituent in formule I kan een al of niet gesubstitueerd mono-, bis- of polycyclisch heteroarylradicaal zijn, dat minstens een stikstof in de ring bevat en gebonden is aan A via een rings tikstof at oom, waardoor deze een quaternaire ammoniumgroep vormt. Het heteroarylradicaal kan naar keuze zijn gesubstitueerd met substituenten zoals C^-C^-alkyl, 30 C^-C^-alkyl gesubstitueerd met hydroxyl, amino, carboxyl of halogeen, C^-Cg-cycloalkyl, C^C^-alkoxy, C^-C^-alkylthio, amino, C^-C^-alkyl-amino, diiC^C^-alkyliamino, halogeen, C^-C^-alkanoylamino, C^-C^-alkanoyloxy, carboxyl, 0
II
35 -C-OCC1-Cu)-alkyl, 8301212 * • -23- - — > * hydroxyl, amidino, guanidino, trifluormethyl, fenyl, fenyl gesubstitu- a eerd met 1, 2 of 3 aainogroepen, halogeenatomen, hydroxyl, trifluor-methyl, C-j-C^-alkyl of C^-C^-aloxygroepen, heteroaryl en hetero-aralkyl, waarbij het heteroatoom of heteroatomen in de bovengenoemde 5 heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-¾ zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de alkyleenheid behorende bij heteroalkyl 1-6 koolstofatomen bevat.
Het aan de substituent A gebonden heteroarylradicaal is bij voorkeur een 5- of 6-leden tellend, aromatisch heterocyclisch radicaal 1D dat een gequaterniseerd stikstofatoom bevat (dat rechtstreeks gebonden is aan een koolstofatoom van het alkyleen- of cycloalkyleen-radicaal), naar keuze, een of meer additionele heteroatomen gekozen uit de groep bestaande uit 0, H of S. Ofschoon over het algemeen ieder aan de substituent A via een gequaterniseerd stikstofatoom 15 gebonden heteroarylradicaal blijkt biologisch actieve carbapenem-derivaten op te leveren, bestaat een voorkeursuitvoeringsvorm uit verbindingen met formule I waarin φ o 20 de betekenis heeft van een radicaal gekozen uit de groep bestaande uit
Ca) K7 p- 25 wé S é T ** waarin R , R en R onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkyl gesubstitueerd met hydroxyl, amino, carboxyl of halogeen; C^-Cg-cycloalkyl; CrCu-alkoxy; C^-C^-alkylthio; amino; C^-C^-alkylamino; diiC^-C^- 30 alkyl)amino; halogeen, C^-C^-alkanoylamino; C^-C^-alkanoyloxy, carboxyl, 0 -C-OC-C^-alkyl; hydroxyl; amidino; guanidino; trifluormethyl; fenyl; fenyl gesubstitueerd met een , twee of drie aminogroepen., halogeenatomen, hydroxyl-, trifluormethyl-, C^-C^-alkyl- of C^-0^- 35 alkoxygroepen, en heteroaryl en heteroaralkyl, waarbij het heteroatoom B301212 * ,. _ ^ _________ . _ ___ ..... .......................... % .
-2k- of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-¼ zuurstof-, stikstof- of zvavel- atomen en de alkyleenheid gebonden aan deze heteroalkyleenheid 1-6 koolstof atomen bevat, of waarbij twee van de substituenten R , E° of γ 5 R tezamen de betekenis kunnen hebben van een geanneleerde verzadigde carbocyclische ring, een geanneleerde aromatische carboeyclische ring, een geanneleerde verzadigde heterocyclische ring-of een geanneleerde heteroaromatische ring, i ©I ©i 10 Cb> β °f o o 15 naar keuze gesubstitueerd aan een koolstof atoom met een of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit C^-C^-alkyl, C^-C^-alkyl gesubstitueerd met hydroxyl, amino, carboxyl of halogeen; C^-Cg-cycloalkyl, C^-C^-alkoxy, C^-C^-alkyl-thio, amino, C^-C^-alkylamino, di(C^-C^-alkyl)amino; halogeen, 20 C.|-C^-alkanoylamino, C^-C^-alkanoyloxy, carboxyl, 0 -$-0C ^ -C j^-alkyl; hydroxyl, amidino, guanidino, trifluormethyl, fenyl, fenyl gesubstitueerd met 1,2 of 3 aminogroepen, halogeenatomen, hydroxyl-, trifluormethyl-, C-j-C^-alkyl- of C^-C^-alkoxygroepen, en hetero- 25 aryl of heteroaralkyl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-U zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de aan deze heteroaralkyleenheid gebonden alkyleenheid 1-6 koolstof-atomen bevat of naar keuze zodanig gesubstitueerd, dat een geanne- 30 leerde carbocyclische of heterocyclische ring wordt gevormd; 830 1-2 1 2 - - 35 * - " *» -25- ö 5 naar keuze gesubstitueerd aan een koolstofatoom met een of meer sub-stituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit C-j-C^-alkylj C-j-C^-alkyl gesubstitueerd met hydroxyl, amino, carboxyl of halogeen; C^-Cg-cycloalkyl, Cl-C^-alkoxy, C-j-C^-alkyl-thio, amino, C^-C^-alkylamino, di(C^-Cj^-alkyl)amino, halogeen, 10 Ci-C^-alkanoylamino, C^-C^-alkanoyloxy, carboxyl, 0 - C-OC^-C^-alkyl, hydroxyl, amidino., trifluormethyl, fenyl, fenyl gesubstitueerd met een, twee of drie aminogfoepen, halogeen, hydroxyl-, trif luormethyl-, Ci-C^-alkyl- of C1 -C^-alkoxygroepen, en heteroaryl of heteroaralkyl 15 waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-b zuurstof-, stikstof- of zvavelatomen en de aan deze heteroaralkyl-eenheid gebonden alkyleenheid 1-6 koolstof atomen bevat, of naar keuze zodanig gesubstitueerd, dat een geanneleerde carbocyclische of 20 heterocyclische ring wordt gevormd; Θι · ©i ......... ©i
w r^N
„ _ O· O ’ O · : (Tj „ . ffV .
30 K 8 ·.
i© !© > • · —Γ naar keuze gesubstitueerd aan een koolstofatoom "met een of meer sub-stituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit C-j-C^-alkyl, C^-C^-alkyl gesubstitueerd mét hydroxyl, amino" 35 · -- -- - 8301212 -V ' - — - —.......- -25a- * carboxyl of halogeen; Cg-Cg-cycloalkyl, C-j-C^-alkoxy, C^-C^-alkyl-, thio, amino, C^-C^-alkylamino, di(C^-C^-alkyl)amino, halogeen, C^-C^-alkanoylamino, C^-C^-alkanoyloxy, carboxyl, 0 -C-OC ^-C^-alkyl, hydroxyl, amidino, guanidino, trifluormethyl, fenyl; fenyl gesüb-5 stitueerd met een, twee of drie aminogroepen, halogeenatomen, hydroxyl-, trifluormethyl-, C^-C^-alkyl- of C1-C^-alkoxygroepen, en hetero-aryl of heteroalkyl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep "bestaande uit 1-¼ zuurstof-, stikstof- of zvavelatomen en de aan deze 1° heteroaryleenheid gebonden alkyleenheid 1-6 koolstof atomen "bevat, of naar keuze zodanig gesubstitueerd, dat een geanneleerde carbocyclische of heterocyclische ring wordt gevormd; .............
©i ©I ®L
„ “ a . n n.
ΘΙ ©· JSL
. f*v- O
naar keuze' gesubstitueerd aan een koolstof atoom met een of meer sub-25 stituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit C-j-C^-alkyl, C^-C^-alkyl gesubstitueerd met hydroxyl, amino, carboxyl of halogeen; C^-Cg-cycloalkyl, C^-C^-alkoxy, C^-C^-alkyl-thio, amino, G^-C^-alkylamino, di (C ^-C^-alkyl)amino, halogeen, C1-C^-alkanoylamino, C^-C^-alkanoyloxy, carboxyl, 0 30 -C-OC ^-C^-alkyl, hydroxyl, amidino, guanidino, trifluormethyl, fenyl; fenyl gesubstitueerd met een, twee of drie aminogroepen, halogeenatomen, hydroxyl-, 8301212 -2 6- .
trifluormethyl-, C-j-C^-alkyl- of C1 -C^-alkoxygroepen, en heteroaryl · · of heteroaralkyl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep "bestaande uit 1—U zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de aan deze 5 heteroaryleenheid gebonden alkyleenheid 1-6 koolstof atomen bevat, of naar keuze zodanig gesubstitueerd, dat een geanneleerde carbocyelische , Θί © ! -N—
CJ Q
10 waarbij X de betekenis heeft van 0, S of HR, waarbij R de betekenis heeft van C^-C^-alkyl of fenyl, welk radicaal naar keuze is gesubstitueerd aan een koolstofatoom met een of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit de groep bestaande uit C-j-C^-alkyl, C^-C^-aliyl gesubstitueerd met hydroxyl, amino, carboxyl 15 of halogeen; Cg-Cg-cycloalkyl, C-pC^-alkoxy, C-j-C^-alkylthio, amino,' C^-C^-alkylamino, di(C^-C^-alkyl)amino, halogeen, C^-C^-alkanoylamino, carboxyl, 0 -C-0Ci-C^-alkyl, hydroxyl, amidino, guanidino, trifluormethyl, fenyl, fenyl gesubstitueerd met een, twee of drie aminogroepen, halo-20 geenatomen, hydroxyl-, trifluormethyl-, C-pC^-alkyl- of C^C^-alkoxy-groepen, en heteroaryl of heteroaralkyl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-U 'zuurstof-, stikstof- of zwavelat omen en de aan deze heteroaralkyleenheid gebonden alkyleenheid 1-6 kool-25 stof atomen bevat, of naar keuze zodanig gesubstitueerd, dat een ge- anneleerde^ carbocyclische of heterocyclische ring wordt gevormd; . «J ' .-" ,_© ©
* ' O kH J
s-f- 35 (l| 8301212 Λ .·. — ·· -..- “ .........
-27- waarin X de 'betekenis heeft van O, S of KR, waarbij R de betekenis heeft C^-C^-alkyl of fenyl, welk radicaal naar keuze is gesubstituerd aan een koolstofatoom met een of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit de groep bestaande uit C-pC^-alkyl, 5 C^-C^-alkyl gesubstitueerd met hydroxyl, amino, carboxyl of halogeen; Cs-Cg-cydoaikyl, C^C^-alkoxy, 0.,-C^-alkylthio, amino, C^-C^-alkyl-amino, di(C^-C^-alkyl)amino, halogeen, C1 -C^-alkanoylamino, C^-C^-alkanoyloxy, carboxyl, 0 -C-OC^-C^-alkyl, hydroxyl, amidino, guanidino, 10 trifluormethyl, fenyl, fenyl gesubstitueerdmet een, twee of drie aminogroepen, halogeenatomen, hydroxyl-, trifluormethyl-, C^-C^-alkyl- of C^-C^-alkoxygroepen, en heteroaryl of heteroaralkyl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-U zuurstof- , 15 stikstof- of zwavelatomen en de aan deze heteroaralkyleenheid gebonden alkyleenheid 1-6 koolstofatomen bevat, en (g) „_© ,Θ O* ' Cl. ·
N=N H-N-S
K ' "Ui · : Θ --W_t»
30 Ij I N-—N-R
of ®l! j · waarin R de betekenis heeft van C^-C^-alkyl of fenyl, welke radicaal naar keuze gesubstitueerd is aan het koolstofatoom met een substituent 35 gekozen uit de groep bestaande uit C^-C^-alkyl, C^-C^-alkyl gesub- 8301212 .....
r ------ ' ’ * -28- stitueerd met hydroxyl, amino, carboxyl of halogeen; Cg-Cg-cycloalkyl, C^-C^-alkoxy, C^-C^-alkylthio, amino, C^-C^-alkylamino, di(C^-C^-alkyl)amino, C^-C^-alkanoylamino, carboxyl 0 -C-OC-j-C^-alkyl, hydroxyl, 5 amidino, guanidino, trifluormethyl, fenyl, fenyl gesubstitueerd met een, twee, of drie aminogroepen, halogeenatomen, hydroxyl-, trifluormethyl-, C^-C^-alkyl- of C^-C^-alkoxygroepen, en heteroaryl of heteroaralkyl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 10 1—h- zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de aan dfeze heteroaralkyl- eenheid gebonden alkyleenheid 1-6 koolstof atomen bevat.
Binnen de bovenstaande onderklasse zijn de voorkeursverbindingen die, waarin A de betekenis heeft van cnrrt / \
\2' · -O
15 .----------- of -(CH„) -, waarbij n gelijk is aan 2, 3 of U, meer in het bijzonder ά n die, waarin A de betekenis heeft van -CS-CH,-, -CH CH CHj- , > -CHCH2- of / \ 18 V-7 20 en waarbij ofwel (a) R en R tezamen a0C32\ c» CH ^ 8 J 1 .
voorstellen ofwel (b) R° waterstof voorstelt en E de betekenis heeft 25 van waterstof, CH^CHg-, CE3 - _CS3 OH ' pa J^CH- , of CHjCH- .
=¾ 8 '
Bijzondere voorkeur hebben die verbindingen, waarin E waterstof 30 voorstelt en r"* de betekenis heeft van
OH
i CH3CH-, bij voorkeur verbindingen met de absolute configuratie 5®, 6S, 8R -
Een bijzondere voorkeur genietende uitvoeringsvorm van de uit-35 vinding omvat verbindingen met formule I, waarin 8301 21 2------------------- % 3.
‘ö de 'betekenis heeft van een radicaal met de formule 7 5 -t^x: J3-*5 c g γ waarin Ir, R en R onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit de . 10 groep bestaande uit waterstof, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, C^-C^- alkyl gesubstitueerd met een hydroxylgroep; C^-C^-alkylthio, amino, carboxyl en carbamoyl. Binnen deze onderklasse zijn de voorkeursverbindingen die, waarbij A de betekenis heeft van 15 «s y~y of -(CHg)^ waarl3^j n gelijk is aan 2, 3 of U, meer in het bijzonder die, waarbij A de betekenis heeft van _ -CH,CH,-, -CH2CH2CH2- , - -<jBCS2- or / \
, 8 ' W
20 en waarbij ofwel (a) R en R tezamen HOCH, C* 8 ai 1 voorstellen of wel (b) R waterstor voorstelt en R de betekenis 25 heeft van waterstof, H^CHg- “3^ cb3vjh . j®, c- C- or CHjCH- g 30 Bijzondere voorkeur genieten de verbindingen, waarin R water- stof voorstelt en R de betekenis heeft van
OH
« CH3-CH-, bij voorkeur verbindingen met de absolute configuratie 5R, 6S, 8R.
35 Een andere voorkeursuitvoeringsvorm omvat de verbindingen met 8301212 Γ -30- * formule I, waarin f
XJ
de "betekenis heeft van een radicaal met de formule 5 C £ η 10 waarbij R , R en R' onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, C^-C^-alkyl, C-i-C^-alkoxy, C^-C^- alkyl gesubstitueerd met een hydroxylgroep? C^-C^-alkylthio en amino.
Binnen deze onderklasse zijn de voorkeursverbindingen die, waarbij A de betekenis heeft van / \ -CHCH, , / \
15 έπ3 2 \J
of waarbij n gelijk is aan 2, 3 of U, meer in het bijzonder die waarbij A de betekenis heeft van _____ ; -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- , -CHCH2 OS / \ 20 / en waarbij ofwel (a) R^ en R^ tezamen de betekenis hebben van
HOCH
C= CH- ' 5 ofwel (b) R° waterstof voorstelt en R de betekenis heeft van
waterstof, CH^CHg-, CH- CH, OH OH
J v I i C- . > or CHCH- ch3 CH3 g 30 3ijzondere voorkeur hebben de verbindingen waarbij R° waterstof voorstelt en R de betekenis heeft van
OH
CH3CH-, bij voorkeur verbindingen met de absolute configuratie 5R» 6s, 8R.
35 Ren andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding omvat 8301212 Λ -31- verbindingen met formule I waarbij { de betekenis heeft van een radicaal met de formule 0 5 -N=rr-SCH,
Binnen deze onderklasse zijn de voorkeursverbindingen die, waarbij A de betekenis heeft van “CHC^” /J \ or 10 ch3 ^_/ ,waarbij n gelijk is aan 2, 3 of i+, meer in het bijzonder die, waarbij A de betekenis heeft van -CHgCHg-, -CïïgCHgCHg-, -CHCH2- or J~\ 18 °!3 i-/ 15 en waarbij ofwel (a) R en R tezamen de betekenis hebben van HOCHrt
Ch/ ofwel (b) R° waterstof voorstelt en R de betekenis heeft van 20 waterstof, CH_CHn-, _
3 2’ CH, CH, OH OH
3V 3sj, ' C- , C- or CH-CH- / / 3 CH3 &3
Q
Bijzondere voorkeur hebben die verbindingen, waarbij R
25 waterstof voorstelt en R
OH
t CÏÏ^CH- voorstelt, bij voorkeur verbindingen met de absolute configuratie 5R» 6S, 8R.
Een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding omvat 30 verbindingen met de formule I waarbij ...
Ό een pyridiniumradicaal voorstelt. Binnen deze onderklasse zijn de 35 voorkeursverbindingen die, waarbij A'de betekenis heeft van 8301212 t -32- * waarbij n gelijk is aaa 2, 3 of U, meer in het bijzonder die, waarbij A de betekenis heeft van ' 5 ·°2Π2®2' 1 -^HCH2-or/ \ 1 8 ^ ”” en waarbij ofwel (a) R en R tezamen HOCH- 10 8 ^3 1 voorstellen, ofwel (b) R waterstof voorstelt en 8 de betekenis heeft van waterstof, CH^CïL-,
a*V ™3^P·· F
c- , C- or CHjCH- .
15 CT3· · «S -
Q
Bijzondere voorkeur genieten die verbindingen, waarbij R waterstof voorstelt en R
PH
CH3CH- 20 voorstelt, bij voorkeur verbindingen met de absolute configuratie 5R, 6S, 8R.
De grootste voorkeur genieten de uitvoeringsvormen van de uitvinding omvattende verbindingen met de formule J~“-Norf waarin ®/ \ de betekenis heeft van -A—N ] so 11) - (2) -CH2CH2CH/{3 _-ca, CT3)—.
35 οι i4) -"'"'O
^n3 8301212
•V
-33- CH2OH
Θ/^ \ (6) -CH2CH2®^7 (5) -CH2CH2®N >"^3 2 2 \ —/ , (7) -CH2CH2S/“\\-CH2OH (8) -CH2CH2e^3-SCH3 W<3CH3 /SCH3 O) -CH2CH2etf ^ (1°) -ch2ch29n y
Vw (11) 'y' (12) -C82CH2aM _y CH, \=/ / f
3 QJ
H of S diastereoïsomeren 3
- „ ...m... , ' SCH
.NH., ft / -3 y-/ (14) -CH2CH2®N=< 15 (13) -CH2CH2®n( \ or (15) r^
V
20 I ® R,R- of S,S-diastereoisomeren aan de ✓ Nv. twee~asymmetrische' koolstof atomen X | van de cyclohexylring.
· 2 ...
* en B de "betekenis heeft van waterstof, een anionische lading of een 25 gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare carboxyl beschermende groep, g met dien verstande, dat wanneer R waterstof of een beschermende groep voorstelt, tevens een tegenanion aanwezig is, en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
De carbapenemderivaten met de algemene formule I worden bereid 30 uit uitgangsmaterialen met de formule
a8 I
η-— 35 f N - COOR2 *
III
8301212 -3U- t 1 8 .2' waarin R ea R° de vorenvermelde betekenis hebben en waarin-R een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare, carboxyl beschermende groep voorstelt. Verbindingen met formule III worden beschreven in b.v.
EP-A 38.869 (verbinding 7.) en zij kunnen worden bereid volgens de 5 daar beschreven algemene methoden.
Een werkwijze voor de bereiding van verbindingen I uit uitgangsmaterialen III lean worden samengevat door het volgende reactie-schema: 10 8 H R8 f 15 R “hrY0 -_i & N COOR2' lii 20 R8 H | 25 __ <s~" U -2 ' O -^COOR2 IV _ 30 35 8301212 v
V
-35- R8 Η
R1--i/X^^S-A-OH
,11(,. —=> CT N-^-COO R^ V '
R8 I
R1 — —s-a-oso2ch3 ^ (f N COOR^'
'•VI R8 B
R^--p^N^5^”1 x^/ J N — COOR^ ' A9+ X ®
O
II
R8 H /—v r1--p^\p-s-A-® \^y x ® I naar keuze N-—. X 2 * deblokkeren o ^coor y I' «+Ργ*'*®0 · /~N-Xoos2 8301212 i -36- >
Ter nadere uitwerking van het "bovenstaande proces diene, dat het uitgangsmateriaal III wordt omgezet in een inert organisch oplosmiddel, zoals "b.v. methyleenchloride, acetonitril of dimethyl-formamide, met ongeveer een equimoleculaire hoeveelheid difenylchloor-5 fosfaat hij aanwezigheid van een base, b.v. diïsopropylethylamine, triethylaraine, U-dimethylaminopyridine of dergelijke, onder vorming van. het tussenprodukt IV". De acylering om de uittredende difenylfos-foryloxygroep in te voeren op de 2-plaats van tussenprodukt III wordt met voordeel uitgevoerd bij een temperatuur van ca. -20 tot +Uo°C, 10 meer in het bijzonder bij ca. 0°C. Het tussenprodukt IV kan desgewenst worden geïsoleerd, maar het wordt geschikt gebruikt voor de volgende trap zonder isolering of zuivering.
Het tussenprodukt IV wordt vervolgens omgezet in het tussenprodukt V door middel van een gebruikelijke verdringingsreactie.
15 Zo kan tussenprodukt IV worden omgezet met een ongeveer equimoleculaire hoeveelheid van een mercaptanreagens met de formule HS-A-OH
waarin A de betekenis heeft van cyclopentyleen, cyclohexyleen of C2-Cg-alkyleen naar keuze gesubstitueerd met een of meer C-pCjp 20 alkylgroepen, in een inert organisch oplosmiddel, zoals dioxan, dimethylformamide, dimethylsulfoxyde of acetonitril en bij aanwezigheid van een base zoals diïsopropylethylamine, triëthylamine, natriumwaterstofcarbonaat, kaliumcarbonaat of U-dimethylaminopyridine.
De temperatuur voor de verdringing is kritisch, maar een voordelig 25 temperatuurgebied ligt tussen ca. -^-0 en 25°C. Het meest geschikt wordt de reactie uitgevoerd onder koeling, b.v. bij ca. 0°C.
Het tussenprodukt V wordt vervolgens geacyleerd met methaan-sulfonylchloride of een daaraan gelijkwaardig functioneel acylerings-middel, zoals methaansulfonzuuranhydride, in een inert organisch 30 oplosmiddel en bij aanwezigheid van base, onder vorming van de uittredende methaansulfonyloxygroep in het tussenprodukt VI. De acylering wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, methyleenchloride, acetonitril of dimethylformamide en bij aanwezigheid van een geschikte base zoals diïsopropylethylamine, 35 triëthylamine, dimethylaminopyridine en dergelijke. De reactie kan 8301212 -37- n •Λ, β worden uit gevoerd binnen een ruim temperatuurgebied, b.v. van -^0 tot +U0°C, maar zij wordt het gunstigst uitgevoerd onder koelings b.v. bij ca. -30 tot -1*0°C.
Het tussenprodukt VI wordt vervolgens onderworpen aan een ver-5 bindingsreactie, zodat in het tussenprodukt II de uittredende jodium-groep wordt ingevoerd. Deze bepaalde groep bleek de bereiding van de carbapenem-eindprodukten met formule I zeer te vergemakkelijken.
De nieuwe tussenprodukt en met de algemene formule II vormen derhalve een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding.
10 De verdringing van de uittredende methaansulfonyloxygroep wordt uitgevoerd door omzetting van het tussenprodukt VI met een bron van jodide-ionen in een inert organisch oplosmiddel» zoals aceton, dimethylformamide of dimethylsulf oxyde. Iedere verbinding die ioniseert in het gebruikte oplosmiddel onder vorming van jodide-ionen kan worden 15 gebruikt, b.v. een alkalimetaaljodide, zoals Hal of KJ. De temperatuur voor de verdringing is niet kritisch, maar temperaturen van kamertemperatuur tot hogere temperaturen zijn het voordeligst voor het bereiken van voltooiing van de reactie binnen een redelijke tijdsduur.
De bron van jodide-ionen wordt gebruikt in een zodanige hoeveelheid, 20 dat ongeveer een equivalent of een overmaat aan jodide-ionen wordt verschaft t.o.v. het tussenprodukt VI.
De bereiding van de gewenste carbapenemderivaten met formule I wordt uitgevoerd door een nucleofiele verdringing van de uittredende joodgroep van het tussenprodukt II door de gewenste, stikstof bevattende 25 hetëroaromatische nucleofiel
O
Het tussenprodukt II wordt omgezet met minstens een equivalent, bij voorkeur een overmaat van het gewenste heteroarylreagens in een 30 inert organisch oplosmiddel en bij aanwezigheid van zilverionen.
Geschikte inerte organische oplosmiddelen omvatten b.v. tetrahydro-furan, dioxan, methyleenchloride, diglyme, dimethoxyethaan e.d.
Iedere zilververbinding» die in belangrijke mate ioniseert in het oplosmiddel onder vorming van zilverionen en een inert anion kan worden 35 gebruikt als bron voor zilverionen, b.v. AgClO^. Over het algemeen 830 1 2 1 2 . * -38- wordt volgens de uitvinding "bij voorkeur gebruik gemaakt van ongeveer 1 equivalente hoeveelheid (t.o.v. het tussenprodukt II) zilverionen ter vergemakkelijking van de verdringing. De reactie kan worden uitgevoerd binnen een ruim temperatuurgebied, b.v. van ca. -25 tot ca; +25°C 5 maar zij wordt met de grootste voorkeur uitgevoerd bij ongeveer 0°C.
Het tussenprodukt I’ heeft een daarbij behorende tegenanion (afkomstig van het gebruikte zilverzout), dat in dit stadium kan worden vervangen door een ander tegenanion, b.v. een tegenanion dat farmaceutisch aanvaardbaar is, door middel van gebruikelijke methoden.
10 Haar keuze kan het tegenanion later worden verwijderd gedurende de deblokkeringstrap.
De deblokkeringstrap voor het verwijderen van de carboxyl 2' beschermende groep R van het tussenprodukt I’ heeft plaats volgens gebruikelijke methoden zoals solvolyse, chemische reductie of hydro-15 genering. Wanneer een beschermende groep, zoals b.v. p-nitrobenzyl, benzyl, benzhydryl of 2-naftylmethyl, wordt gebruikt, die kan worden verwijderd door katalytische hydrogenering, dan kan het tussenprodukt I' in een geschikt oplosmiddel, zoals dioxan-water-ethanol, tetrahydrofuran-waterig-dikaliumwaterstoffosfaat-isopropanol, of dergelijke worden 20 behandeld onder een waterstofdruk van 1-¼ atm bij aanwezigheid van een hydrogeneringskatalysator, zoals palladium op houtskool, palla-diumhydroxyde, platineoxyde o.d., bij een temperatuur van 0-50°C ge-durende ca. 0,2¼ tot k uur. Is R een groep zoals o-nitrobenzyl, dan kan ook fotolyse worden toegepast voor de deblokkering. Beschermende 25 groepen zoals 2,2,2,-trichloorethyl kunnen worden verwijderd door • milde reductie met zink. De beschermende allylgroep kan werden verwijderd met een katalysator bestaande uit een mengsel van een palla-diumverbinding en trifenylfosfien in een aprotisch oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, diëthylether of methyleenchloride. Op soortgelijke 30 wijze kunnen andere gebruikelijke, carboxyl beschermende groepen worden verwijderd volgens de zaakkundige bekende methoden. Tenslotte kunnen, . - 2' zoals bovenstaand vermeld, verbindingen met formule I’, waarbij R een fysiologisch hydrolyseerbare ester is, zoals acetoxymethyl, ftalidyl, indanyl, pivaloyloxymethyl, methoxymethyl, enz. , 35 rechtstreeks worden toegediend aan de gastheer zonder deblokkeringen, 8301212
'V
' -39- > daar deze esters in vivo worden gehydrolyseerd onder fysiologische omstandigheden.
Terwijl het bovenstaand beschreven proces geschikt is voor de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding, heeft onze collega 5 Pierre Dextraze een nieuwe werkwijze uitgevonden, die kan worden toegepast voor de bereiding van verbindingen met formule I, waarbij de substituent A de betekenis heeft van cyclopentyleen, cyclohexyleen °f R10 R12
I I
-C-O
10 R13 waarbij R1^, R11, R**2 en R1^ ieder onafhankelijk de betekenis hebben van waterstof of C^-C^-alkyl. Deze werkwijze, die wordt beschreven en waarvoor uitsluitende rechten worden verlangd in een met deze aan-15 vrage samenhangende Amerikaanse octrooiaanvrage, die op dezelfde datum als deze aanvullende octrooiaanvrage is ingediend, is de voorkeurswerkwijze voor de bereiding van de bovengenoemde klasse van verbindingen .
De alternatieve werkwijze voor de bereiding van verbindingen 20 met formule I, waarbij A de betekenis heeft van cyclopentyleen, cyclohexyleen of 10-12
R R
-i—'» . k11 R13 25 waarbij R^, R^ , R^2 en ieder onafhankelijk van elkaar de betekenis hebben van waterstof of C^-C^-alkyl, bestaat uit de omzetting van een tussenprodukt met de formule
_8 O
* H _ ij R-_I-<oc6H5) 2 30 I | <T~S-\oOR2'
IV
1 Q
waarin R en R dezelfde betekenis hebben als die werd aangegeven 2’ voor verbindingen met formule I en R een gebruikelijke, gemakkelijk 35 verwijderbare, carboxyl beschermende groep is, met een thiolverbinding 8301212 % r -Uo- met de formule HS_A—) .Λ 711 waarin A en N J de vorenvermelde betekenis hebben zoals aange-5 geven in verband met de verbindingen met formule I, en X een tegen-anion is, in een inert oplosmiddel en bij aanwezigheid van een base onder vorming van het carbapenemprodukt met de formule tt_X y * " COOR2
1 g 21 1 i Q
waarin R , R , R , A, N ƒ en X de vorenvermelde betekenis 2’ hebben, en, desgewenst, de carboxyl beschermende groep R wordt 15 verwijderd onder vorming van de overeenkomstige gedeblokkeerde verbinding met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
Bij de bovenstaande alternatieve werkwijze wordt gebruik gemaakt van het tussenprodukt IV dat kan worden bereid zoals bovenstaand beschreven voor het algemene syntheseproces. Het tussenprodukt IV 20 wordt over het algemeen in situ bereid uit het tussenprodukt III en het wordt gebruikt zonder isolering of zuivering.
Bij de alternatieve werkwijze wordt het carbapenem-tussenprcdukt IV omgezet met een quaternair aminethiol met de formule
HS......"A N J
25 y?
VII
waarin A de betekenis heeft van cyclopentyleen, cyclohexyleen of f10 'f -c—-è- 30 R11 il3 10 11 12 1? Λ waarbij R , R , R en R ieder onafhankelijk van elkaar de betekenis hebben van waterstof of C^-C^-alkyl; X® een van een sterk zuur afkomstig tegenanion is, zoals Cl~, Br , CH^SO^ » CF^SO^ of 35 CH3-<^y- so3' a=d 8301212 > -ΐα- zoals "bovenstaand omschreven. De reactie wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel, zoals acetonitril, aeetonitril-H^O, acetonitril-dimethyl-formamide of aceton "bij aanwezigheid van een "basé. De aard van de "base is niet kritisch. De "beste resultaten werden echter verkregen "bij ge-5 "bruikmaking van een niet-nucleofiele tertiaire aminebase, zoals di-isopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo/5 · 1*·.0/undec-7-een, 1,5-diaza-bicycloA. 3.0/non-5-een of een tri (C1 -C^) alkylamine zoals triëthylamine, tributylamine of tripropylamine. De omzetting van tussenprodukt IV met thiol VII kan worden uitgevoerd binnen een ruim temperatuurs-10 gebied, b.v. van -15°C tot kamertemperatuur, maar zij wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur in het gebied van ca. -15 tot +15°C, meer in het bijzonder bij ca. 0°C.
Het door omzetting van de quaternaire aminethiol VII met tussenprodukt IV gevormde carbapenemprodukt heeft een daarmede verbonden 15 tegenanion (d.w.z. (CgH^0)2P02 , Cl0 of het bij de quaternaire thiol behorende anion) dat in dit stadium kan worden vervangen door een andere tegenanion, b.v. een tegenanion dat farmaceutisch beter aanvaardbaar is, en wel volgens gebruikelijke methoden. Haar keuze kan het tegenanion worden verwijderd gedurende de daaropvolgende de-20 blokkeringstrap. Wanneer de gequaterniseerde carbapenemverbinding en het tegenanion een onoplosbaar produkt vormen, dan kan het produkt uitkristalliseren naarmate het wordt gevormd en zuiver worden verkregen door filtreren.
Ha de vorming van het gewenste carbapenemprodukt volgens 25 de bovenstaand beschreven reactietrap, kan de carboxyl beschermende ot groep R van verbinding I' naar keuze worden verwijderd volgens gebruikelijke methoden zoals die bovenstaand werden beschreven in verband met het algemene syntheseproces.
De thioltussenprodukten met formule VII kunnen worden bereid 30 door omzetting van het sulfide met de formule <3 . <s - ' 35 Villa Vlllb 830 1 2 1 2 τ -U2- •ϊ R^^C-R12 R11 R13 5 VlIIc waarin R^, , R^ en ieder onafhankelijk van elkaar de bete kenis hebben van waterstof of C-j-C^-alkyl, met een heteroaromatisch amine (zoals bovenstaand omschreven) met de formule ✓->.
10 O
en een sterk zuur. De reactie kan worden uitgevoerd al of niet bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel dat bij voorkeur een niet polair organisch oplosmiddel is, zoals methyleenchloride, benzeen, 15 xyleen, tolueen of dergelijke. Wanneer het amine- en het sulfide- reagens vloeibaar zijn of wanneer een vast amine oplosbaar is in een vloeibaar sulfidereagens, dan wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd zonder gebruik te maken van een additioneel oplosmiddel.
Welk sterk zuur in het bijzonder wordt gebruikt bij de reac-20 tie, is niet kritisch en het kan b.v. een sterk anorganisch of organisch zuur zijn, zoals waterstofchloride-, waterstofbromide-, methaansulfon-, p-tolueensulfon-, trifluormethaansulfonzuur enz.
De vorming van de quatemaire aminethiol als tussenprodukt VII kan worden uitgevoerd bij een temperatuur in het gebied van ca. -20 25 tot ca. 100°C. Voorkeurstemperaturen liggen over het algemeen in het gebied tussen ca. 50 en ca. 70°C.
Het sulfidereagens, aromatische amine en zuur worden bij voorkeur zodanig gebruikt, dat het sulfide en het zuur worden toegepast in ongeveer equimoleculaire hoeveelheden, terwijl het amine 30 in overmaat wordt toegepast, b.v. 2 of 3 mol amine per mol sulfide of zuur.
Bij de quatemaire aminethiol als tussenprodukt behoort een tegenanion, dat wordt bepaald door het in dat geval gebruikte zuur.
Het is vanzelfsprekend mogelijk op dit tijdstip het tegenanion te 35 vervangen door een ander tegenanion en wel volgens gebruikelijke 8301212 -lesmethoden j τοογ toepassing hij de latere omzetting met het carbapenem-tussenprodukt IV.
Het zal duidelijk zijn, dat wanneer de substituenten R^ en/of
Q
R° of de aan de substituent A gebonden heteroaromatische nucleofiele 5 groep een functionele groep bevatten, die het beoogde verloop van de reactie zou kunnen storen, een. dergelijke groep kan worden beschermd door een gebruikelijke blokkerende groep, en vervolgens kan worden • -gedeblokkeerd om de gewenste functionele groep terug te vormen. Geschikte blokkerende groepen en methoden voor het invoeren en verwij-10 deren van dergelijke groepen zijn de zaakkundige bekend.
Indien bepaalde verbindingen met formule I als substituent A een eycloalkyleen of vertakt alkyleen bevatten, dan kunnen een of meer additionele : asymmetrische koolstof atomen worden verkregen, die resulteren in de vorming van diastereoisomeren. De uitvinding 15 omvat mengsels van dergelijke diastereoisomeren alsook de individuele gezuiverde diastereoisomeren.
Evenals in het geval van andere β-lactam-antibiotica, kunnen verbindingen met de algemene formule I volgens bekende werkwijzen worden omgezet in farmaceutisch aanvaardbare zouten, die, wat betreft de 20 uitvinding, in hoofdzaak equivalent zijn aan de niet in zoutvorm gebrachte verbindingen. Zo kan men b.v. een verbinding met formule I waarin R een anionische lading is, oplossen in een geschikt inert oplosmiddel en vervolgens een equivalent van een farmaceutisch aanvaardbaar zuur toevoegen. Het gewenste zuuradditiezout kan worden 25 gewonnen volgens gebruikelijke methoden, b.v. neerslaan uit een oplosmiddel, lyofilisering enz. Wanneer andere basische of zure functionele groepen aanwezig zijn in de verbinding met formule I, dan kunnen farmaceutisch aanvaardbare base-additiezouten en zuuradditiezouten op soortgelijke wijze volgens bekende methoden worden bereid.
2 30 Een verbinding met formule I, waarbij R waterstof of een anionische lading voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, kunnen ook worden omgezet volgens gebruikelijke methoden in een overeenkomstige 2 verbinding, waarbij R een fysiologisch hydrolyseerbare estergroep is, 2 ...
ofwel een verbinding met formule I, waarbij R een gebruikelijke car-35 boxyl beschermende groep is, kan worden omgezet in overeenkomstige 8301212 2 r
TT
-IA- verbinding waarbij R waterstof, een anioniscbe lading of een fysiologisch hydrolyseerbare estergroep, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is.
De nieuwe carbapenemderivaten met de algemene formule I, waarbij o 5 R waterstof, een anionische lading of een fysiologisch hydrolyseerbare, carboxyl beschermende groep, of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, zijn krachtige antibiotica met werking tegen verschillende gram-positieve en gram-negatieve bacteriën en zij kunnen b.v. worden gebruikt als toevoegsels voor diervoeder voor de bevordering van de 10 groei, als conserveringsmiddel in voedingsmiddelen, als bactericiden bij industriële toepassingen, b.v. in verf op waterbasis en in het witte water van papierfabrieken om de groei van schadelijke bacteriën te belemmeren, en als desinfectiemiddelen voor het vernietigen of het belemmeren van de groei van schadelijke bacteriën op medische en tand-15 heelkundige apparatuur. Zij zijn echter in het bijzonder bruikbaar bij de behandeling van infectieziekten bij de mens en andere dieren, veroorzaakt door gram-positieve of gram-negatieve bacteriën.
De farmaceutisch actieve verbindingen volgens de uitvinding kunnen op zichzelf of geformuleerd tot farmaceutische preparaten worden 20 gebruikt, welke preparaten behalve het actieve carbapenembestanddeel een farmaceutisch aanvaardbare drager of verdunningsmiddel bevatten.
De verbindingen kunnen worden toegediend volgens uiteenlopende methoden; de meest belangwekkende omvatten: oraal, plaatselijke of parenteraal (intraveneus of intramuseulaire injectie). De farmaceutische 25 preparaten kunnen in vaste vorm verkeren, zoals capsules, tabletten, poeders enz., ofwel in vloeibare vorm, zoals oplossingen, suspensies of emulsies. Preparaten voor injectie, de voorkeur genietende toe-dieningsweg, kunnen worden bereid in eenheidsdoseringsvormen in ampullen of in verpakkingen voor meerdere doses, zij kunnen formule-30 ringsmiddelen bevatten, zoals suspendeer-, stabiliseer- en dispergeer-middelen. De preparaten kunnen de vorm hebben, waarin zij gereed zijn voor het gebruik, ofwel de vorm van poeders voor reconstitutie op het tijdstip van de toediening met een geschikte drager, zoaOs steriel water. i 35 De toe te dienen dosering is in grote mate een functie van de 8301212 -45- \ in het "bijzonder gebruikte verbinding, het in het bijzonder geformuleerde preparaat, de toedieningsweg, de aard en toestand van de gastheer en de plaats en het organisme die in het bijzonder worden behandeld. De keuze van een bepaalde voorkeursdosering en toedienings- 5 weg .· wordt dan ook overgelaten aan de therapeut. Over het algemeen kunnen echter verbindingen parenteraal of oraal worden toegediend aan zoogdieren als gastheer, in een hoeveelheid van ca. 5 tot 200 mg/ kg/dag. De toediening wordt over het algemeen uitgevoerd in verdeelde doses, b.v. drie maal of vier maal per dag.
10 Ter toelichting van de krachtige antibacteriële werking over een breed spectrum, van de carbapenemderivaten volgens de uitvinding, zowel in vitro en in vivo, en de geringe toxiciteit van de verbindingen, volgens onderstaand biologische gegevens met betrekking tot de op dit moment voorkeur genietende carbapènemverbindingen vol- 15 gens de uitvinding.
Activiteit in vitro
Een monster van de bovenstaand' vermelde carbapenemver-binding bleek na oplossing en water en verdunning met voedingsbeslag de volgende minimn-m inhibitie-concentraties (M.I.C.) in mcg/ml te 20 bezitten tegen de aangegeven microörganismen, zoals werd bepaald door bebroeding gedurende de nacht bij 37°C door buisverdunning, ïï-f ormimi doy 1-thi ënamyc ine werd meegenomen als vergeli j kings-verbinding.
In vitro 25 Antibacteriële activiteit van het carbapenem- derivaat uit voorbeeld 1_ MIC (mcg/l)
Organisme Nieuwe verbinding N-formimidoy1- thiënamycine 30 * S. pneumoniae A-9585 0.002 0.004 S. pyogenes A-9604 0.008 0.001 ''S^aureus; . A-9537 0.008 0.004 S. aureus 8301212 35 -U6- * + 50% serum A-9537 0.03 0.016 S. aureus (Pen-res.} A—9606 0.016 0.008 S. aureus 5 (Meth-res.) A15097 4 0.5 S. faecalis A20688 0.5 0.5 E. eoli · (10“4 dil.). A15119 0.03 0.016 E. coli 10 A15119 0.06 0.03 E.' coli (10*2) * A15119 0.06 0.06 5. coli (10“4) A20341-1 0.03 0.03 ’ 15 E. coli (10~3) A20341-1 0.06 0.03 2. coli (10-2) A20341-1 0.13 0.13 K. pneumoniae A-9664 0.13 0.13 20 K. pneumoniae A2046.8 0.25 0.06 P. mirabilis A-9900 0.13 0.06 P. vulgaris A21559 · 0.03 0.03 P, morganii AIS153 0.13 0.13 P. rettoeri A22424 0.5 0.25 S. marcescens A20019 0.06 0.03 5. cloacae A-9569 0.25 0.06 E. cloacae A-9656 -0.13 0.06 'P. aeruginosa A-9843A 2 1 P. aerucinosa A21213 0.13 0.25 30 --- H. influenzae A-9833 8 16 H. influenzae A20178 8 32 H. influenzae A21518 8 32 H. influenzae A21522 8 32 35 5. fracilis A22862 0.25 0.016 3. fracilis A22053 · 0.25 0.06 3. fraailis A22696 0.5 0.13 3. fracilis A22863 0.25 1 8301212 jy \ -47-
Activiteit in vivo
De therapeutische doelmatigheid in vivo van de verbinding uit voorbeeld 1 en N-formimidoyl-thiënamy eine na intramusculaire toediening aan muizen, die experimenteel waren besmet met verschillende 5 organismen, blijkt uit de navolgende tabel. PD^Q (dodis in mg/kg die vereist is om bescherming te bieden aan 50% van de geïnfecteerde muizen) wordt vermeld.
10 15 20 25 30 ( 35 8301212 * -Ιώ β > © 1 τί β u •Η 0 £ 0 - β I . g .¾
β I
i s s οι , a « Έ * Λ «'
« O CN-.TT V. cv tfl^ g S
g .••ι*ι·ιι·*> 0 0 © W CM m VO O O ° 'g c β <ΰ .9 ' β 0 Η 0 Μ β Η Μ Ό Η § -g w > I β s I β β_Ι β
J7 ... 0 LTN
« Μ * Ρ 00 e β § ι—I * * 10 $ -S r-i ι r·* «· ρ ρ · · · e>.....* _ 2Η ο •r^O'-irNuo^onoooo « ^ U 2 ° Η Η β β *
Jj Φ '- w c σ\ β β σ\
§ ί S
1 p CM
3 cncoMDM5VStnr>cncO'«,'^,’,5' h oooooooqoooo -η
"g r-| <H «Η ι—li—I iH «**i i—β H
t χχ**χχχ**Χ** g 1 r _ tn cm p fHver^-'C’^'^^o^cNfOooci a < β i β .5 pm Ö β -a- n -H % 0 2> * 7 «s 1 - r§ »et*»e\ee\r*e»tn*nMe» > o β Qr-ivcMDomvo'S'm'COco ™2 2 «rieuininHrincsTifl Son I TÏÏTTTSSiSTSS .5 “ * I i<J:i *<<<<<<< I w· .¾
0 © 2 S S S <u ιΛ S
« ew £ w ra n Q no p w ^jw—i-4Q}OOOm iH0
C © ·ιΗ -4i-J—HUCfiC nldii}00 α 0 -«β -H S-· © C
S gOJaeC,e©D'Ü'O1aj53^0 Ο»)3βΐ5®*)1?033ί Μ Λ · * p ®H5jOi(rlilU U PUP 2,2¾¾ Soc^-disgOflaj©©'20”^^ «3üftüS>^2-SR3'Ot5 φ y h ))
p C CM P
··· ** * * ’ * ’ * * 2 ‘Ij rïï CO 63 XU H ft* fc ' fi* S 03 Ö* Oi 0. ® o^0 k Ό 0 ·Η Ο β ·Η Ρ β Ρ Ρ ra p a ο • Η 0 0 Ο Κ PQ <Ρ > Ί< 8301212 -k9- Λ,
Toxiciteit
De toxiciteit van de verbinding uit voorbeeld I na intracraniale toediening aan muizen werd bepaald en de resultaten treft men aan in de onderstaande tabel.
5 Toxiciteit na intracraniale toediening aan muizen x) LD Grootste dosis (mg/kg) y zonder clinische symptonen
Verbinding ^van toxiciteit_
Verbinding uit 10 voorbeeld 1 / Uo >^0 N-formimidioyl- thiënamycine 32 5 __ - - ' Gemiddelde van 25 muizen/verbinding 15
Bloedspiegels bij muizen Na intramusculaire toediening Bloedspiegels en de halveringstijd van de verbinding van volgens 1 na intramusculaire toediening van 25 mg/kg bij muizen 2q worden vermeld in de onderstaande tabel.
Bloedspiegel (ug/ml)
Verbinding 10 20 30 U5 60 90 tl/2 OOK
minuten na toediening_. (min) ^S·*1/111!)
Verbinding
25 uit voorbeeld 1 15,5 11,6 6,5 1,9 0,T <O,6 9 6,U
N-f ormimi doyl- thiënamycine 12,6 9,9 7,3 2,6 0,7 ^0,3 9 6
De verbindingen werd gesolubiliseerd in 0,1 mol fosfaatbuffer pH 7- 30 . .
De waarden zijn afkomstig van een enkele proef; vier muizen werden gebruikt per verbinding.
X t 1/2 heeft betrekking op de halveringstijd in minuten 305 00K heeft betrekking op de oppervlakte onder de kromme.
35 8301212 ψ * -50-
AfScheiding in de urine
De afscheiding van de verbinding uit voorbeeld I in de urine na intramusculaire toediening (20 mg/kg) aan muizen wordt aangegeven in de volgende tabel.
5 Afscheiding in de urine
Intramusculaire toediening van 20 mg/kg aan muizen Percentage van de in de urine aangetroffen dosis 10 0-3 3-6 6-2h 0-24
Verbinding Uren na de toediening_
Verbinding uit voorbeeld 1 23,3 0,5 0,4 24,2+5*3 ïl-formimidoyl- 15 thiënamyeine 12,1 D,1 {0,1 12,2+3,6
De verbindingen werden gesolubiliseerd in 0,1 mol fosfaatbuffer, pH 7· De waarden zijn afkomstig van enkelvoudige proeven; 4 muizen per verbinding.
20 Verdere biologische gegevens
Activiteit in vitro
Monsters van de onder staand opgesomdecarbapenemverbindingen (aangegeven door het voorbeeldnummer) bleken na oplossing in water en verdunning met voedingsbeslag, de volgende minimum-inhibitie-25 concentraties (M.I.C.) in mcg/ml te hebben tegen de aangegeven micro-organismen, zoals bepaald door incubatie gedurende de nacht bij 37°C door buisverdunning. N-formimidoyl-thiënarnycine werd meegenomen als vergelijkingsverbinding.
30 830 1 2 1 2 35 ’t' -51- MIC (»ff/ml)
Vertinding voorbeeld No.
mt > ' 1 —1 ' " 'ii ' 1 !' — — — "' ..... ~~ 11 ' " 1l-
Organisme fr._5_6_7_8 WE 0787 S. pneumoniae A-9585 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.002 •S. pyogenes A-9é0l· 0.03 0.03 0.03 0-03 0.03 __ 0.002 jS. faecalis A20688 0.5 0.5 1 0.5 0.5 ' 0.5 "s. aureus A-953T 0.03 0-03 0.03 0.03 0.03 O.OCi.
S. aureus(505 serum) A-9537 0.03 0.06 0.13 0.03 0.06 0.016
S. aureus (Pea-res) A-9<So6 0.5 0.03 0.03 0.03 0.06 O.OOS
S. aureus(MetS-res) A1509T >63 >13 >^3 ‘ >63 >13 4 E. coll A15119 0.06 0.06 0.03 0.03 0.13 0.016 S. goii A203U-1 0.06 0.06 0.03 0.03 0.13 0.03 K. pneumoniae A-9664 0.13 0.13 0.25 0.13 0.25 0.06 K. pneumoniae A20168 0.25 0.25 0.5 0.13 0.5 0.13 2. sloaeae A9659 0.25 0.25 0.25 O.06 0.5 0.06 S. cloacae A-9656 0.25 0.25 0.25 0.13 0.5 0.06 P. mirabilis A-9900 0.25 0.13 0.06 0.03 0.13 O.Oé P. vulgaris A21559 0.03 0.06 0.03 0.03 0.06 0.03 M. morgaaii A15153 0-25 0.13 0-03 0.03. 0.03 0.13 ?. rettgeri A22U2U 0.5 0.25 0.25 0.13 0.25 0.13 S. mareeseens A20019 0.13 0.13 0.06 0.03 0.25 0.03 ?. aeruginosa A-9813A 32 2 k ** 8.1 P. aeruginosa A21213 2 0.25 0-5 1 °·5 0.25 2. influenzae A-9833 >32 >32 >32 >32 >32 l6 H. influenzae A21518 >32 >32 >32 >32 >32 32 B. fragilis A22S62 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 · 1 3. fragilis A2269« 0.25 . 0.5 0.5 0.5 .0.25 0,13 \ 8301212 3-foraiaiioyI tüieaAaycia -52- r > __ MIC (ug/al) — - - —
Or-anisme 9 Verbijginr: voorbeeld ίίο^,_ 12 MK 0787 3.3»,,»^ 1^5 0.002 0.002 ^001 . 0.004 0.002 0.002 2. jyosenes A-9Ö04 0.001 0.002 0.001 0.004 0.002 J.002 S f««e*lis A20688 0.25 0.25 0.25 2 °'25 · 5 ^ IJ·- A-9537 0.008 0.008 0.004 0.0l6 0.008 0.002 5. »urtus(50i serua) A-9537 0.016 0.06 0.03 0.0Ó 0.03 S. ,ure«t?«-r«) A-9606 0.008 0.016 0.008 0.06 0.0.6 0.004 S- *ur«us(Met!i-res) A15097 , S. coil A15119 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.0 6 X. eoli A20341-1 0.03 0.06 0.03 0.03 0.0l6 0.016 X. „«mi» A-9664 0.13 0.06 0.06 0.0Ö 0.06 0.06 X. p=e«o3i« A20468 0.25 0.25 0.13 X. =la*«. A-9659 0.25 0.13 0.06 0.13 0.25 · X. eloici. A-9656 0.13 0.13 0.13 0.25 0.5 0.06 ?. «irrtilis A-9900 0.06 °·13 °*i3 °'13 ί A21559 0.016 0.06 0.03 0.03 0.03 *. aore«ii A15153 0.13 0.13 0.13 0.1 «.06 -0 X. y«tïS«ri A22424 0.25 0-25 0.25 0.25 0.5 0 5. 3»rce*c«ni A20019 0.06 '0.13 0.06 0.06 0.06 0.03 X. A-9843A \ [ [ [ ΊΪ ?. *«rujisas* A21213 2 1 I. isflu«ac»« A-9833 S. lolluMS*· A21518 , n n- S. **.*111, A22862 0.06 0.13 0.06 0.13 0.06 ·« 3. ineili* A22696 °·13 °·25 °'13 °*25 °‘25 '”3 • B-foraiaidoyl thieauiyeia 8301212 Λ- -53- MIC fug/rnli_
Verbinding voorbeeld Hr.
. ’ c«s-"b"ï 1$
Orgam http 1 U_»hk 07a? 5. pneumoniae Λ-9585 0.001 0.002 0.002 S. pyogenes A-9601 0.001 0.001 0.002 3. ftecalis A20638 0.5 0.5 0.25 3. aureus A-953T 0,001 0.008 0.002 S. aureus(50j serum) A-9537 0.016 0.016 0.0l6 S. aureus(Pen-res) A-9606 0.016 0.008 0.008 S. aureus(Meth-res) A15097 0.03 0.008 0.008 Z. eoli A15119 0.008 0.03 0.0l6 S. cell A203U1-1 0.016 0.03 0.016 S. pneumoniae A-966U 0.03 0.06 0.03 Z. pneumoniae A20U68 0.06 0.13 0.13 Z. cloacae A-9659 0.06 0.13 0.13 Z. cloacae A-9656 0.06 0.13 0.06 ?. airabili* A-9900 0.03 0.03 0.03 ?. vulgaris A21559 0.ΌΙ6 0.016 0.016 M. morganii A15153 0.06 0.03 0.06 ?. rettgeri A22l2<* 0.06 0.13 0.13 3« mareescens A20019 0.03 0.06 0.03 4 ?. aeruginosa A-9813A 32 21 j ?. aeruginosa A21213 1 1 0.13 u Ξ. influenzae, Λ-9833 Ξ. influenzae Α21518 3. fragilis A22862 3. fragilis A22696 * 3-foraiaidojrl thienaayein » 8301212 -5^- "'.W' * t _ me tuo/ml)____
Verbinding “ _ . (cjsp.*3·) {enp."A*)
Organisme _y __ „ *m <m7 Z pn.uwniH *-9585 0.002 0.004 . 0.001 0.002 ._e<?iw 0.004 0.004 0.002 0.002 * s. pyogenes *’9604 °*0B4 S. faeealis *20688 8 4 0.5 0.25 S. aureus A-9537 0.13 0.08 0.008 0.002 S. aureus(50% sensa) A-3537 0.13 0.06 0.03 none S. aureus(Pen-res) A-9606 0.25 0.13 -0 ' S. aureus(Meth-res) A15097 0.5 0.25. 0.13 0.0 , ^ A15119 0-25 0.06 0.03 0.016 E‘ „u A20341-1 0.06 0.06 0.03 0.016 »«4 0.13 0.13 0.13 0.03 * ^ 0.5 0.25 0.25 0.13 IC. pneumoniae A20468 «·= S. cloaca# *-9659 0.5 0.25 0.25 0.13 2. cloaca. *-9656 0.25 0.5 0.25 0. 6 P. sirabilis A-9900 0.13 0.13 0.03 .
P vulgaris A21S59 0.13 0.06 0.03 0.016 ;
LÏÏ-u «w* ·-« ·“ ·;“ :;S
?. rettgeri A22424 4 4 1 S. »rc»cens *20019 0.25 0.13 0.06 0.03 ?. aeruginosa A-9843A 32 32 32 P. aeruginosa A21213 8 2 2 8. influenzae A-9833 H. influenzae A21518 B. fragilis A22862 3. fragilis A22696 • H-forminidoyl thienanrycin ( 8301212 4
A
-55-
Activiteit in vivo
De therapeutische doelmatigheid in vivo van verschillende verbindingen volgens de uitvinding en N-formimidoyl-thiënamy cine (MK 0T8T) 5 na intrmusculaire toediening aan muizen, die experimenteel geïnfecteerd waren met verschillende organismen, wordt onderstaand aangegeven. De FD^q (dosis in mg/kg die vereist is om 50$ van de geïnfecteerde muizen te beschermen) wordt vermeld.
10 De beschermende werking bij intramusculaire behandeling van geïnfecteerde muizen_ PD^0/behandeling (mg/kg)
Verbinding S. aureus P. mirabilis P. seruginosa 15 (voorb. Ho.) Α96θ6 A9900 A98U3A A20U8l_ h 0Λ -22 5 >5 5 0,5 22 0,9 0,8 6 “3 -l6 0,9 o,6 7 °’é -22 0,9 1Λ 20 8 0,8 -18 * 0j9 2s5 MK 0T8T 0,07 9 0;5 o!u 9
Behandelmgsschema: De muizen werden i.p. geïnfecteerd metr-l x 10 T k organismen (A9éo6), <*»1 x 10 (A9900), rö x 10 25 (A98U3), of λ.1 x 105 (A20U81).
De geneesmiddelen werden i.m. toegediend 0 en 2 uur • na de infectie (A9606) of 1 en 3,5 uur na de infectie wat betreft de anderen.
30 De therapeutische doelmatigheid in vivó van verschillende verbindingen volgens de uitvinding en N-formimidoyl-thiënamycine (MK 0787) na intramusculaire toediening aan muizen, die experimenteel geïnfecteerd waren met verschillende organismen, wordt onderstaand aangegeven. De PD^(dosis in mg/kg die vereist is om 50$ van de geïnfec-35 teerde muizen te beschermen) wordt vermeld.
8301212 * * -56- 'b
Tie beschermende werking bij intramusculaire behandeling van geïnfecteerde muizen_ PD^q /behandeling (mg/kg)
Verbinding P. mirabilis P. aeruginosa 5 (voorb. Ho.) A9900_ A98k3A_ 9 - 3,1 10 - 1,8 - 11 - 2,k 15 (verb."A") - 3,1 10 12 - 25 Ik 5.k 0,78 MK 0787 19 :i <7
Behandelingsschema: De muizen werden geïnfecteerd i.p. met k x 10 organismen (A9900), of 8 x 10^ (A98k3A) 15 en i.m. behandeld met geneesmiddelen, 0 en 2 uur na infectie.
Bloedspiegels en afscheiding in de urine Bloedspiegels en de halveringstijd van bepaalde verbindingen volgens de uitvinding na intramusculaire toediening van 20 mg/kg aan 20 muizen, treft men onderstaand aan. Tevens is de afscheiding in urine bij muizen vermeld.
Farmacokinetische parameters bij muizen na een intramusculaire dosis van 20 mg/kg_
Bloed Urine 25 Verbinding C „ t 1/2 00K In de urine aange-
maX
(voorbeeld No.) ^ug/ml) (min) (ug.h/ml) troffen % k 11,k 10,k 5,5 k9 - 6 6 15,2 10 7,7 38 i 13 7 15 H 7 b9 - 9 30 8 10,6 8,2 k,6 k7 - 7 MK 0787 lk,6 10 6 33 -8 8301212 -57-
De verbindingen werden gesolubiliseerd in 0,1 mol fosfaatbuffer 1 pH 7.
De waarden berusten op een enkele proef; k muizen per verbinding, behalve bij voorbeeld 7» waar de gemiddelde van twee 5 proeven worden vermeld.
X t 1/2 heeft betrekking op de halveringstijd in minuten.
XX
OOK heeft betrekking op de oppervlakte onder de kromme.
De volgende voorbeelden dienen ter toelichting van de uit-' . 10 vinding, zonder echter haar kader op enigerlei wijze te beperken.
Voorbeeld 1
De bereiding van 3-/2-(1-pyridium)ethylthio/-6Λ-/1 -(R)-hydroxyethyrJ-7-oxo-l-azabicyclo (3,2,0)- hept-2-een-2-carboxylaat._ 15
OH
20 O N ’ ^C02^ A. p-nitrobenzyl-3-(2-hydroxyethylthio)-6</-/l-(R)-hydroxyethyl7- 7-oxo-l-azabicyclo (3,2,0)hent-2-een-2-carboxylaat_
OH
25 J- 5 ^ T^Y —> J-N-1
O 'C02pNB
30 i 35 cT--^-co2p® 2 8301212 ♦ -58- pNB * -CH2_^<02 5 Een oplossing van 1,69 g (^-,85 mmol) p.nitrobenzoyl-6c£-/li (R)-hydroxyethyJ?-3,7-dioxo-l-azabicyclo (3,2,0)hept-2-een-2-carboxylaat '‘ (l) in 20 ml acetonitrile werd afgekoeld op 0°C onder een stikstof-atmosfeer. Een oplossing van T26 mg (7,18 mmol) diisopropylethyl-amine in 2 ml acetonitril werd toegevoegd, gevolgd door druppelsge-10 wijze toevoeging van 1,51 g (5,60 mmol) difenylchloorfosfaat in 12 ml acetonitril in de loop van 3 min. De resulterende oplossing werd geroerd tij 0°C gedurende 20 min, waarbij p-nitrobenzyl-3-(difenylfos-foryloxy)-6 -(l-(R)-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyclo (3,2,0)hept-2-een-2-carboxylaat gevormd. Aan deze oplossing werd een oplossing van 15 726 mg (7,18 mmol) diisopropylethylamine in 2 ml acetonitril toege voegd, gevolgd door een oplossing van ^39 mg (5,63 mmol) 2-mercapto-ethanol in 2 ml acetonitril. De reactieoplossing werd 3 uur geroerd bij 0°C en vervolgens verdund met 200 ml ethylacetaat en uitgewassen met 200 ml water, 100 ml 20#Ts waterig ÏÏ^PO^ en natriumchlorideoplos-20 sing. Verdamping van de MgSO^ gedroogde oplossing leverde een halfvaste stof op, die werd getritureerd met methyleenchloride en gefiltreerd, hetgeen 1,2 g (opbrengst 6l#) van het in de titel vermelde produkt 2 opleverde als een witte amorfe vaste stof.
BMR (DMS0-d6) £:1,20 (3H, d, J*6,0 Hz), 2,9-3,2 (9H,m), 5,22 (1H, 25 d, J=8m5 Hz) en 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz)? IR (KBr)jfmax: 3500, 1770 en 1700 cm-·*·; analyse: berekend voor C-j8^20^2*V*: C 52,93; H U,9l·; H 6,86; S 7,85; gevonden: C 52,83; H ^,90; ïï 6,U2; S 8,31· B. p-nitrobenzyl-3-(2-methaansulfonyloxyethylthio)-30 6U -/i-(R)-hydroxyethyl7-7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept- 2-een-2-c arb oxylaat).
OH
1 5.
35 Π ! -> 1—n-L, σ C02PN3 • 2 8301212 4 -59- , OH* - I l ^
5 jj T
o COjpNB
10
Aan een oplossing ran b,2 g (10,3 mmol) ran verbinding _2 in 200 ml tetrahydrofuran werd "bij -^0°C 1,3 g (11,3 mmol) methaansul-fonylchloride toegeroegd, gerolgd door druppelsgewijze toeroeging van 15 1,26 g (12,U mmol) triethylamine in 5 ml tetrahydrofuran. Het reactiemengsel werd 5 uur geroerd hij -Λθ°0, rerrolgens 2 uur geroerd hij -30°C onder een stikstofatmosfeer en rerrolgens in een mengsel ran ethylacetaat (700 ml) en 5%'s waterig fosforzuur (1000 ml) gegoten.
De organische laag werd uitgewassen met natriumchlorideoplossing, 20 gedroogd op MgSO^, gefiltreerd en ingedampt tot een stroop. Dit materiaal werd gezuirerd door silicagel-kolomchromatografie (eluering met methyleenchloride-ethylacetaat (3:1 rol/rol)), hetgeen 3,55 g (opbrengst 75%) ran de in de titel rermelde rerbinding oplererde in de rorm ran een witte amorfe raste stof, 25 BMR (CDC13)/ : 1,25 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,05 (3H, s), 3,06-3,^0 (5H, m), 4,05-M0 (UH, m), 5,25 (1H, d, J«lU,0 Hz), 5,50 (1Ξ, d, J*=1^,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 -¾) en 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz); IR (KBr)Vmax: 3^00, 1770 en l600 cm-"1'. Analyse: berekend voor C19H22ïr2°9S2: C U6»90; H N 5,ï6; gevonden: C U6,52; 30 H U,32; N 5,91.
C. p-nitrobenzyl 3-( 2-joodethylthio )-6 -/1-(R)-hydroxyethyl/- 7-oxo-l-azabicyclo( 3,2,0 )he~pt-2-een-2-carboxylaat_ 35 8301212 * -60-
OH
X · H
▼ ^ ^SCH^CH^OSO^CHj 5 Q N C02pNB ~ * \^sch5ch,i .
i° ΓΤ 'I
q * co2pnb 4
Een oplossing van 350 mg (0,72 mmol) van het tussenprodukt 3, en 15 216 mg (1,1* mmol) natrium jodide in 20 ml aceton werd 4 uur gekookt onder terugvloeiïng. Verdamping van de aceton leverde een witte amorfe vaste stof op, die werd gesuspendeerd in een mengsel van 10 ml ether en 10 ml water. De witte vaste stof werd af gefiltreerd en na vaeuum-drogen verkreeg men 300 mg (opbrengst 80%) van de in de titel ver-20 melde verbinding _4 in de vorm van een wit, amorf poeder.
UMH (DMS0-d6) Si 1,18 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,20-3,60 (7H, m), 3,S0-4,25 (2H, m), 5,10 (1H, d, J=5,5 Hz), 5,25 (1H, d, J=12,0 Hz), 5,1*5 (1H, d, J=12,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz) en 8,27 (2H, d, J=8,5 Hz); IR (KBr)imax; 3500, 1768 en 1700 cm-1; 25 Analyse berekend voor: Ο^Η^Η^Ο^: C 1*1,71; H 3,70; ff 5,1*1; J 24,1*8; gevonden: C 1*2,10; H 3,75; ff 5,97; J 23,20.
D. 3-/2-(l-pyridinium)ethylthio7-6ci-/l-(R)-hydroxyethyl/-7-oxo-1-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carboxylaat 30 I
* > j^-^xV>s^-SC52CH2I
35 ^ C02pNB
4 8301212 > 4 J- ·.
γΓ Τ —* ƒ-Ν-^02ΡΝΒ 5 5 ΟΗ 10 ^ ο* Ν C02©
S
15- Aan een oplossing ran 32T mg <0’63 raaol) van het tussenprodukt U
in 20 ml tetrahydrofuran werd tij 0°C 100 mg (1,26 mmol) pyridine toegevoegd, gevolgd door een oplossing van 139 mg (0,67 mmol) zilver-perchloraat in 1 ml tetrahydrofuran. Het mengsel werd 1 uur geroerd "bij 0°C en vervolgens 2 uur bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel 20 werd in vacuo verdampt, hetgeen verbinding 5. opleverde als een iets gele hars dat werd gedigereerd met 300 mg Celite, wat een amorfe vaste -1 stof opleverde. IR (KBr) max: 3^00, 1770, 1700 en 1100 cm Zonder enige verdere zuivering werd de verbinding _5 gehydrogeneerd.
Aldus werd aan een gesuspendeerd mengsel van verbinding 5.
25 in 50 ml ether en 50 ml tetrahydrofuran een oplossing van 126 mg (1,26 mmol) kaliumbiearbonaat en 100 mg (0,63 mmol) tweebasisch kaliumfosfaat in'50 ml water toegevoegd. Daarna werd 300 mg 10$'s palladium op houtskool toegevoegd en het mengsel werd gehydrogeneerd onder een druk van 6,8 atm in eén schudinrichting van 30 Parr gedurende 60 min. Het mengsel werd vervolgens gefiltreerd en de katalysator werd uitgewassen met water (2 x 10 ml). Het filtraat en de wasvloeistoffen werden na verenigd te zijn uitgetrokken met ether (2 x 100 ml) en vervolgens gelyofiliseerd, hetgeen een geel poeder opleverde. Het ruwe gele poeder werd gezuiverd en een ClQ Bondapak-om- 35 keerfasekolom (8 g) (Waters Associates), waarbij werd geëlueerd met 8301212 ? -62- •r water onder een druk van 0,56 atm. Iedere fractie van 15 ml werd onderzocht met behulp van hogedruk vloeistofchromatografie en fracties met een ultraviolet-absorptie bij ^ 300 nm werden verzameld en gelyofiliseerd, hetgeen Uo mg (opbrengst 19%, berekend op verbinding M 5 van het in de titel vermelde produkt 6_ opleverde in de vorm van een witte amorfe vaste stof.
BMR (Ώ20)δ: 1,20 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,90-3,70 (TH, m), 3,75-^,20 (2H, m) en 7,70-8,80 (5H, m); Ir (KBr) $ max: 3^00, 1760 en 1590 cm-^·; Analyse: berekend voor C^g^Oj^S.2^0: C 51,89; H 5,^0; 10 3ST 7,56; gevonden: C b9,9U H 5,08? H 7,11 UV^^, (CH,CH OH) 296 nm (2=7696).
Voorbeeld 2
Bereiding van 3-/2-(l-pyridinium)propylthio7-604-/ï-(R)-hydroxyethyl7- 7-oxo-l-azabicyclo (3,2,0)-hent-2-een-2-carboxylaat_ 15
OH
JL H ® /TA
^'-^_|^^pS-CH2CH2CE2—
_ _l Q
ΟΛ V N ^CO- 20 2 A. p-nitrobenzyl 3-(2-hydroxypropylthio)-6c/-Ü-(R)-hydro^yethyl7- 7-oxo-l-azabicyclo (3.2,0)-hent-2-een-2-carbonxylaat_ OH „ 25 ^ ? I 1) flSp) 7PC1 \ J—N -1,% 2)hsch2cs2ch2oh
0 ''CO.pNB
2 3° QH.
J's H
''-_|/''^\^SCH2CK2CH2OH 35 ' 0 =02pNB
8301212
V
Λ -63-
Een oplossing van 926 mg (2,66 mmol) p-nitrobenzyl-6-/I-(R)-hydroxyethyl7-3,7-dioxo-l-azabicyclo(3,2,0)-hept-2-een-2-carboxylaat (2) in 15 ml acetonitrile werd afgekoeld op -10°C onder een stikst of atmosfeer. Een oplossing van 3^9 mg (2,7 mmol) dilsopropylethylamine in 1 ml-aceto-5 nitril werd toegevoegd, gevolgd door druppelsgewijze toevoeging van 725 mg (2,0 mmol) difenylchloorfosfaat in 0,7 ml acetonitril in de loop van 2 min. De resulterende oplossing werd'15 min geroerd bij -10°C, hetgeen p-nitrobenzyl-3-(difenylfosforyloxy)-6-/1-(R)-hydroxyethyï?- 7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)-hept-2-een-2-carboxylaat opleverde. Aan deze · 10 oplossing werd een oplossing van 326 mg (2,8 mmol) diïsopropylethyl- amine in 1 ml acetonitril toegevoegd, gevolgd door een oplossing van 273 mg (3,0 mmol) 3-mercaptopropanol in 0,5 ml acetonitril. Het reactie-mengsel werd 5 uur geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens gedurende de nacht bij 5°C. Het reactiemengsel werd verdund met 100 ml ethylace-15 taat en uitgewassen met 100 ml water en vervolgens natriumchloride-oplossing. Het mengsel werd gedroogd op MgSO^ en ingedampt tot een volume van ca. 5 ml, hetgeen witte kristallen opleverde, die· werden uitgewassen met ether, waardoor men 830 mg (7W) van de in de titel genoemde verbinding (3.) verkreeg in de vorm van witte kristallen met 20 Smp. lU2-lUU°C.
MR (DMS0-dg) $ :1,20 (3H, d, J=6,0 Hz) 1,5-2,0 (2H, m), 2,8-3,6 (TH, m), k,60 (1H, t, J=5,0 en 5,0 Hz), 5,1 (1H, d, J=5,0 Hz), 5,25 (1H, d, J*lU,0 Hz), 5,50 (1H, d, J=lU,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz) en 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz); IR (KBr) Ϋ max: 3^00, 1770 en l600 cm"1.
25 Analyse: berekend voor C^HggHgO^S.l/^HgO'; C 52,90; H 5,33; N 6,^9; s l,b2-, gevonden: C 53,10; H 5,08; I 6,6l; S 7,65· B. p-nitrobenzyl 3-(2-2-joodpropylthio)-6oO-/ï-(R)-hydroxyethylJ-7- oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carboxvlaat_ 30 S*. __. S CB.. CHGH^ OS On—\ y—CH3 2 TSCI v | \ | 2 2 2 * \ — /
N - ^COgpNB
35 i 8301212 * ♦ -61*- 9s Η Βϊ_> ' i ^-Μ -S^P1® 5 i
Aan een oplossing van 810 mg (1,91 mniol) van de verbinding 3.
in 20 ml droog tetrahydrofuran werd 1*00 mg (2,10 mmol) p-tolueen-sulfonylchloride toegevoegd, gevolgd door 268 mg (2,20 mmol) di-methylaminopyridine, en het mengsel werd 2 uur geroerd bij kamertem-10 peratuur onder een stikstofatmosfeer. Het reactiemengsel werd vervolgens in ethylacetaat-ijswater gegoten. De organische laag werd uitgewassen met k-0%1 s ÏÏ^PO^ en vervolgens gedroogd op MgSO^. Verdamping van de gedroogde organisch laag leverde het tosylaat j* op als een gele olie die werd omgezet in de joodverbinding 5, zonder verdere 15 zuivering. De ruwe verbinding _!* werd opgelost in 30 ml aceton, 1,5 8 (10 mmol) natrium jodide werd toegevoegd en het mengsel werd l6 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd in ethylacetaat -water gegoten. Verdamping van het gedroogde (MgSO^) oplosmiddel leverde gele stroop op, die werd gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie 20 (eluering met methyleenchloride-ethylacetaat (9:1 vol./vol.) ) hetgeen ll*2 mg (opbrengst 18,5$) van de in de titel genoemde verbinding opleverde in de vorm van een wit, amorf poeder.
HMR (aceton-dg) iS :1,25 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,7-3,5 (7H, m), i*,0-l*,k (2H, m), 5,30 (1H, d, J=H*,0 Hz), 5,65 (1H, d, J=ll*,0 Hz), 25 7,80 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,30 (2H, d, J=8,5 Hz); IR (KBr)^ max: 3500, 1770 en l600 cm"1.
C. 3-/2-(1-pyridinium)propylthi oj -6d-/1-(R)-hydroxyethyl7-7-oxo-l-azabicyclo (3,2,0)-hept-2-een-2-carboxylaat 30 CIO.® PH E _4 35 & ^COoP1®
AgClO^ ^ j 2 8301212 v * -65- J\ l/\ JgHpCH CH 1T/ V\ h2 Fr if w
Pd/C ON
5 7
Aan een oplossing van 1^0 mg (0,3 mmol) van de joodverbinding 5. in 5 nil droog tetrahydrofuran werd 50 mg (0,6 mmol) pyridine toegevoegd, gevolgd door een oplossing van 100 mg (0,5 mmol) zilverperchloraat 10 in 1 ml tetrahydrofuran. Het mengsel werd 2 uur geroerd hij kamertemperatuur en vervolgens werd het oplosmiddel verdampt in vacuo, hetgeen de verbinding _6 opleverde als een iets geel hars.
IE (KBr) Ί max: 3^00, 1770 en l600 en 1100 cm-1. Zonder verdere, zuivering werd de verbinding 6_ gehydrogeneerd.
15 Aldus werd aan een gesuspendeerd mengsel van verbinding _6 in 20 ml ether en 20 mol tetrahydrofuran een oplossing van 30 mg (0,3 mmol) kaliumbicarbonaat en 50 mg (0,3 mmol) dibasisch kaliumfosfaat in 20 ml water toegevoegd. Vervolgens werd 100 mg 10$1 s palladium op houtskool toegevoegd en het mengsel werd gehydrogeneerd onder een druk 20 van 2,8 atm in een schudapparaat van Parr gedurende 60 min. Het mengsel werd vervolgens gefiltreerd en de katalysator werd uitgewassen met water (2x5 ml).Het filtraat en de wasvloeistof werden verenigd en vervolgens uitgetrokken met ether (2 x 5 ml) en daarna gelyofiliseerd, hetgeen een gele vaste stof opleverde. Het ruwe materiaal werd ge-25 zuiverd aan een C^g-Bondapak-omkeerfasekolom (8 g) (Water Associates), waarbij werd geëlueerd met water onder een druk van 0,56 atm. Iedere fractie van 10 ml werd geanalyseerd door hogedruk-vloeistofchromato-grafie en fracties met een UV-absorptie bij ^ γ 300 nm werden verzameld en gelyofiliseerd, hetgeen 8 mg van de in de titel vermelde 30 verbinding opleverde in de vorm van een iets geel, glasachtig poeder.
NMR (D20) 1:1,25 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,5-1,8 (2H, m), 2,2-3,70 (TH, m), fc,0-U,3 (2H, m), 7,9-8,9 (m, 5H); IR (KBr)max: 3^00, 17βθ en 1590 cm-1. UVA max (HgO) 29^ nm (E=6,082), 265 nm (E=6,317).
Voorbeeld 3 35 8301212 * * -66-
De. bereiding van 3-/2-(1-pyridinium)ethylthio/Sd-£-(%)-hydroxy-ethyiZ-7-oxo-l-azabieyclo(3,2,0)-hept-2-een-2-carboxylaat (voorkeurswerkwi j z e) A. 2-trifenylmethylthio)ethanol.
^ Methode A .
/\ +asa . Eton»·, EtoH } ί~Λ 7o*c, n m
Aan een suspensie van trifenylmethylmercaptan (2,7¾ g, 0,010 mol) in ethanol (10 ml) werd een waterige oplossing van natrium-hydroxyde (0,25 ml, ^Γ, 1,0 mmol) toegevoegi. Het mengsel werd 5 min geroerd, behandeld met etheenoxyde (0,75 ml, 0,015 mol), 15 min geroerd en 2 uur verhit bij 70°C. Ha afkoeling op 35°C werd het reactie-mengsel geneutraliseerd met Eexyn^-102 H+ en gefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt tot een stroop die kristalliseerde bij staan. Tritureren van de vaste stof in hexaan leverde na filtratie 3,20 g (100/5) produkt op met Smp. 102-108°C (lit.(l) Smp. Il4-115°C ). Een analytisch monster werd verkregen na herkristallisatie uit dichloormethaanhexaan:
Smp. 108-110°C.
IR (KBrW : 33^0 (br OH), 1590 (aromatisch), 1^83, 1^5, on max i o lk39, 1182, 1060, 1035, 1010, 751, 738, 695 cm , 'ffinr (CDC13) è :l,6l (1H, s, OH), 2,U8 (2H, t, £=6,1 Hz, H-2), 3,39 (2H, t, J=6,l Hz, H-l), 6,7-7,7 (15H, m, fenyl).
Methode B
__ ' · . OH 2tONa,StOH
25 TrCl + —-¥ '
Reflux, l.Sh ' ™ • ·
Aan een oplossing van natriumethoxyde in ethanol (bereid uit natriumhydroxyde (3,¾ g, 0,085 mol) in ethanol (35 ml)) werden 2-mercaptoethanol (5,6 ml, 0,080 mol) en trifenylmethylchloride (23,¾ g, ^ 0,08¾ mol) met een zodanige snelheid toegevoegd, dat de temperatuur bij ¾5-60oC werd gehandhaafd. Het reactiemengsel werd 1,5 uur gekookt onder terugvloeikoeling, af gekoeld tot 30°C en gefiltreerd.
De vaste stof werd uitgewassen met ether (3 x 30 ml). Het filtraat werd ingedampt tot een stroop die werd opgelost in ether (150 ml).
De organische oplossing werd uitgewassen met water, verdund azijnzuur \ 35 8301212 -6γ-
V
* en water, gedroogd (MgSO^-MgO) en ingedampt onder verminderde druk tot een stroop, die werd opgelost in een mengsel van dichloormethaan-hexaan (l:l). Filtratie van de kristallen leverde 5J g (22$ van de in de titel genoemde verbinding op, met Sup. 109-110°C (lit. (l) 5 Smp. llH-115°C). Het filtraat werd gezuiverd door chromatografie (silicagel 60, 70?230 mesh, 2*1-0 g). De geschikte fracties werden verenigd en ingedampt, tot een stroop, waaruit door kristallisatie (dichloormethaan-hexaan) U,6l (18$) produkt werd verkregen met Smp. 107-109°C, hetgeen een totale opbrengst van k0% betekent. De analy-10 tische gegevens waren identiek aan die werden vermeld voor de volgens methode A bereide verbinding.
C.C. Culvenor, ¥. Davies en W.E. Savige, J. Chem. Soc. *ι*ι8θ (1952).
15 B. 2-trifenylmethylthio)ethylmethaansulfonaat
AyOH MsC1' '^3 vo|cH, -> TrS'^' I 3 2 2 20 Aan den oplossinê van 2-(trifenylmethylthio)ethanol (2,66 g, 8,30 mmol) in koud (0°C) dichloormethaan (39 ml) waarboven een stikstof-atmosfeer werd gehandhaafd, werd methaansulfonylchloride (0,70*1· ml), 9,10 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd druppelsgewijs behandeld (gedurende 15 min) met triëthylamine (l 3*+ ml, 9»6 mmol).
25 Ha 15 min roeren werd het koelbad verwijderd en het reactiemengsel werd'. 7 uren geroerd en vervolgens uitgewassen achtereenvolgens met water (10 ml),0,5 N citroenzuur (10 ml), water (10 ml), verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en water. De organische extracten werden gedroogd (MgS0^-Mg0) en ingedampt onder verminderde druk 30 tot een dikke stroop, die bij staan kristalliseerde. Tritureren van de kristallen in ether leverde een witte vaste stof op in een hoeveelheid van 2,1 g (63$), met Smp. 95-9Ö°C; IR (KBr)-/ : 1565 (fenyl), max 1350, 1175, II65 cm’1 (sulfonaat); W (CDC13): 2,51 (2H, t J=6,6 Hz, CH2S), 3,07 (3H, s, CH3S03), 3,87 (2H, t, J*6,6 Hz, CH20), 7,3^ 35 (15H, m, fenyl).
8301212 * -68- ♦ C. l-( 2-trif enyMethylthioëthyl )pyridinium-methaansulf onaat
Pyridine ^ Kso"* 5 . nSn^Ni, Δ " '-'
Een mengsel van 2-(trifenylmethylthio)ethyl-methaansulfonaat (0,598 g, 1,50 mznol), tetra-n-butylammoniumjodide (0,020 g) en pyridine (1,2 ml, 15,0 mmol) werd 3 uur verhit hij 90°C onder 10 een stikstofatmosfeer. Na afkoeling op 25°C werd de pyridine verdampt onder verminderde druk, hetgeen een witte vaste stof opleverde, die werd getritureerd in ether en na filtreren werd verkregen in een hoeveelheid van 0,66 g {92%) met Smp. 135-150°C (ontl.); IR (KBr ^ : 1628 (pyridinium, 1590, 1575 (fenyl), 1190 cm”1 15 (sulfonaat, Bnr (DMSO-dg)0 : 2,31 (3H, s, CI^SO”), 2,82 (2H, m,
Ciï2S), 4,4ö (2H, m, CHgN*), 7,28 (15H, m, fenyl), 8,12 (2H, m, Em van pyridinium), 8,59 (1H, m, ïïp van pyridinium), 8,84-8,85 (2H, dd, £=1,3 Hz, £=6,7 Hz, Ho van pyridinium) analyse; berekend voor C27ïï37N03S2.H20: C 65,43, H 5,90, N 2,83, S 12,94; 20 gevonden: C 65,77, H 5,81, N 3,25, S 12,55-
D. 1—(2-mercantoëthyl)nyridinium-methaansulfonaat Methode A
^ + N\0/ + “*«· —---* *3° 25 \>~v · 55 ec, i6 h 55 \jry
Aan een suspensie van pyridiniummethaansulfonaat in pyridine, bereid door druppelsgewijze toevoeging van methaansulfonzuur (1,95 ml, 30 0,03 mol) aan pyridine (8,0 ml, 0,099 mol) onder koeling, werd etheen- sulfide (1,96 ml, 0,033 mol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd l6 uren geroerd bij 56°C en ingedampt onder verminderde druk tot een dikke stroop, die werd gemengd met enkele ml water. De oplossing werd boven in een kolom (40 cm x 16 cm) van yM*-Bondapak 35 (C-l8 gegoten, die werd geelueerd met water. Lyofylisering van de 8301212
V
-69- geschikte fracties leverde een kleurloze stroop op in een hoeveelheid van 6,5 g (91%)i IR (film) 2300-2000 (Br, SH), 1635 (ps^i- dinium), 1U9O, 1200 (sulfonaat), 1068, 1060, 101*5, T91, Τ8θ cm" , 1Hmr (DMS0-dg)$ : 2,32 (3H, s, CH3S03“), 2,6l, 2,70, 2,73, 2,82 -5 (1H, B deel van het A^B-systeem, SH), 3,07 (2H, m (met Dg0, 3,08 (2H, t, J=6,5 )), CHgS), 1*,7β (2H, t, £=6,5 Hz, CH2H+), 8,19 (2H, m, Bm van pyridinium), 8,6 (1H, m, Ho van pyridinium), 9,08 (2H, dd, J=6,8 Br, J=l,l+ Hz, Ho van pyridinium), UV (HgO) Amax: 206 (£ 5230), 258 (£3760), my^
10 Methode B
//—n\ Hg(OAc) H_S //r‘"\\ -*--- /V/’xW)
TrS^ W/ MeOH CH2C12 BS< V^Y
BsO
15 . '
Aan oplossing van l-(2-trifenylmethylthioëthyl)pyridinium-methaansulfonaat (0,1*77 g, 1,0 mmol) in methanol (25 ml) werd behandeld met kwik (II)acetaat (0,335 g, 1,05 mmol) en 2 uur geroerd 20 hij 25°C. Het mengsel werd ingedampt onder verminderde druk en het residu werd getritureerd in ether (30 ml), hetgeen na filtratie een witte vaste stof opleverde. Een suspensie daarvan in dichloormethaan (25 ml) werd 1,75 uur behandeld bij 25°C met gasvormig waterstofsulfide, en de suspensie werd daarna gefiltreerd. Het filtraat werd 25 ingedampt onder verminderde druk en het residu werd verdund met water en aangepast boven in een kolom (l,5 x 6,0 cm) van/^-Bondapak C-l8. Eluering van de kolom met een mengsel van 15% acetonitril en 85# water leverde na lyofilisering van de geschikte fracties een kleurloze dikke stroop op, 0,179 g (76$). De analytische gegevens 30 waren identiek aan die werden vermeld voor de volgens methode A bereide, in de titel genoemde verbinding.
E. 1—(2-mercaptoëthyl)pyridiniumchloride Methode A: 35 8301212 * -TO- 5 Sen waterige oplossing van ruw 1-(2-mereaptoëthyl)pyridinium- methaansulfonaat (9,4 g, 0,04 mol) werd boven in een kolom (2,5 cm x Ul cm) van Permutit S-l Cl” gegoten. De kolom werd geëlueerd met water in een hoeveelheid van 0,5 ml/min en de geschikte fracties werden verenigd en gelyofiliseerd, hetgeen een geelachtige stof 10 opleverde in een hoeveelheid van 7,0 g (100%), die, zoals zij was, werd gebruikt voor de volgende trap. ^Hmr (D^cOiT : 3,22 (2H, m, CHgS), 4,88 (m, 0Η2Β·+)8,18 (2H, m; Hm van pyridinium), 8,7 (1H, m, Hp van pyridinium), 9,0 ppm (2H, m, Ho van pyridinium).
Methode B: Δ + + —+ *·
Cl"
Aan een vooraf gekoelde (met een ij shad) pyridine (5,6 ml, 20 TO mmol) werden pyridinehydrochloride (4,05 S, 35 mmol) en etheen-sulfide (2,1 ml, 35 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd verhit op 65°C en 75 min geroerd, waarbij een tweefasig systeem ontstond.
De lichtere fase werd verwijderd. De achtergebleven olie werd uitgewassen met ether (5 x 10 ml) en blootgesteld aan een sterk vacuum, 25 hetgeen de in de titel genoemde verbinding opleverde (90-100$), die als zodanig werd gebruikt voor de volgende trap.
F. paranitrobenzyl-3-^2- (1-pyridinium) ethylthio7-&-,/I-( R) - hydroxyethyl/-7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carboxylaat- chloride_ 30 OH l-NEt(iPr)2 « 'η—j—2* ai:(osh)3 /'••-,_' Λ—s\ 3- RS/\^kQ\ d~ *" c '•‘COOP® 4-NEt(iPr)2 'COOPHB " '·<*- 8301212 , λ -71-
Een oplossing van p-nitrobenzyl-6i<-Zl- (E)-hydroxyethyl7- 3,7-<ïioxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carboxylaat (6,09 g, 17,5 mmol) in acetonitrile (20 ml) werd af gekoeld op +5°C onder een stik-stofatmosfeer en behandeld achtereenvolgens met diïsopropylethylamine 5 (3,65 ml, 21,0 mmol) en difenylchloorfosfaat (4,34 ml, 21,0 mmol).
Het resulterende mengsel werd 30 min geroerd bij 5°C, af gekoeld op -5°C en behandeld achtereenvolgens met een oplossing van ruw l-(2-mercaptoëthyl)pyridiniumchloride(4,3 g, 24 mmol) in N,N-dimethylfor-mamide (1,0 ml) en druppelsgewijs métdiïsopropylethylamine (3,65 ml, 10 21,0 mmol). Het reactiemengsel werd 1 uur geroerd bij 0°C, afgekoeld op -30°C en verdere 15 min geroerd. De vaste stof werd afgefiltreerd en uitgewassen met koud (-30°C) acetonitril, hetgeen een 5,77. S (65%) produkt opleverde: IE (Nujol) 7 : 3300 (OH), 1775 (C=0 van β-lactam), 1690 (0=0 van PNB-ester), 1630 (pyridinium), l605 (fenyl van 15 PNB ester), 1515 (NOg), 1335 cm"1 (N0g);1Hmr (DMS0-dg): 1,17 (3H, d, 1=6,1 Hz, CHCHOH)j 3,2-3,75 (5H, H-4, H-6, CHgS), 3,75-4,5 (2H, H-5, CHCHOH), 4,92 (2H, brt, £=6,5 Hz, CH2N+), 5,18 (1H, d, £=4,9 Hz, OH), 5,37 (midden van ABq, Ja ^=14,2 Hz, CHg van PUB), 7,69 (2H, d, £=8,7 Hz, Ho van PNB), 8,24 (d, £=8,7 Hz, Hm van PNB, 8,0-8,4 20 (4h, Hm van PNB, Hm van pyridinium), 8,66 (1H, m, Hp van pyridinium), 9,17 (2H, brd, £=5,5 Hz, Ho van pyridinium). Het filtraat en de wasvloeistof' werden verenigd en verdund met ether (150 ml). De bovenste vloeistoflaag werd afgeschonken en het hars werd opgelost in water (4θ ml) dat voldoende acetonitril bevatte om een oplossing te ver-25 krijgen; deze werd boven in een kolom (3 cm x 10 cm) van/u-Bondapak C-l8 gegoten. De kolom werd geëlueerd met een mengsel van 10% acetonitril-90# (150 ml) en vervolgens met een mengsel van 50% acetonitril-50# water (lOO ml). De geschikte fracties werden verenigd en gelyofiliseerd nadat het acetonitril was verdampt onder vacuum, 30 hetgeen een geelachtig poeder opleverde. Uit NMR-analyse daarvan bleek de aanwezigheid van de in de titel vermelde verbinding, gemengd met een weinig p-nitrobenzyl-3-/2-(lpyridinium)ethylthig7-6o^-/l-(E)-hydroxyethyl7-7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carboxylaat-difenylfosfaat (2:l). Het poeder werd opgelost in water 35 (minimale hoeveelheid) en door een kolom (1,5 cm x 21 cm) van Permutit 8301212 ·'2?’?.. ·- ’ '··“·' : ‘ .' ' '··.'· ". - ' ·. ‘\v r -12- S-l Cl” gevoerd met water. Lyofilisering van de geschikte fracties leverde 1,8 g (20%) van de in de titel genoemde verbinding op.
G. Paranitrobenzy1-3-^2- (1-pyridinium) ethylthici7-6^-JÏ- (R)-hydroxyethyl7^-7-oxo-l-azabieyclo(3,2,0)hept-2-een-2-car-5 boxylaat-difenylfosfaat_ -_ . gg « oa' : .¾. .7^^; 4) NEt(iPr)2 *
Een oplossing van p-nitrobenzyl-6^/i-(R)-hydroxyethyl/- 3,7-cioxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carboxylaat (0yl7h g, 15 0,50 mmol) in acetonitril (2 ml) werd afgekoeld op 0°C onder een stikstofatmosfeer en behandeld achtereenvolgens met diïsopropyl- ethylamine (0,105 nil, 0,6q mmol) en difenylchloorfosfaat (0,12^- ml,
0,β0 mmol). De resulterende oplossing werd 30 min geroerd bij 0°C
en behandeld achtereenvolgens met een oplossing van l-(2-mercapto- 20 ethyl)pyridnium-methaansulfonaat (0,170 g, 0,72 mmol) in acetonitril (0,6 ml) en dixsopropylethylamine (0,105 al, 0,60 mmol).
Het reactiemengsel werd 15 min geroerd bij 0°C, verdund met koud (0°C) water (7 ml) en boven in een kolom (1,5 cm x 6,k cm) van//*«^-Bonda- pak C-18 gegoten. De kolom werd geëlueerd met een mengsel van aceto- 25 nitril (25%-50%) en water (l5%-50%). De geschikte fracties werden verenigd en na verdamping van het acetonitril in vacuo, gelyofiliseerd, hetgeen een geelachtig poeder opleverde in een hoeveelheid van 0,33 g (92%) i IH (KBr)/ : 3600-3000 (OH), 1765 (C=0 vanx5-lactam), max 1690 (C=0 van PHB-ester), 1625 (pyridinium), 1585 (fenyl), 1510 30 (IÏ02), 1330 (3J02), 885 cm_1(lI02), 1HMr (DMSO-dg), ƒ:1,l6 (3H, d, £=6,2 Hz, CH3CE0H), M7 (2H, brt, £=6,6 Hz, CHgS), 5,37 (midden van ASa, J =1^,3 Hz, CH0 van PIffi), 6,7-7,5 (fenyl), 7,68 (d, £=8,8 Hz,
Ho van PII3), 8,23 (d, £=8,8 Hz, Hm van PUB), 8,0-8,3 (m, Hm van pyridinium), 9,1^-8,8 )1H, Hp van pyridinium), 9,09 (2E, dd, 7=6,7 Hz, 35 Ho van pyridinium).
8301212 * -73- H. 3-/2- (1-pyridinium) ethylthio/-6οί-/1- (R) -hydroxyethylj-7-oxo-1- azabicyclo( 3 -.2,0 )hept-2-een-2-carboxylaat._
Methode A:
f Y—» OH
^V-r'V 1Q% ?g/c' Y · X—^ ' - e<J— S / . THP» Ether J s^\t)/ C00PN3 CffcO) BO" K^ÏOO~ 10 Aan een oplossing van p-nitrobenzyl-3-/2-( 1-pyridinium)ethylthio7- ^_/l_(R)_hydroxyethyi/-7-oxo-l-azabxcyclo( 3,2,0)hept-2-een-car-boxylaat-difenylfosfaat (0,l6 g, 0,22 mmol) in nat tetrahydrofuran (10 ml) werden ether (10 ml), monobasisch kaliumf osf aat-natr ium-hydroxydebuffer met pH T,b (l6 ml, 0,05 mmol) en 10$ palladium op 15 houtskool (0,16 g)· toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 1 uur gehydrogeneerd onder een druk van 2,8 atm bij 25°C. De twee fasen werden gescheiden en de organische fase werd uitgetrokken met water (2x3 ml). De waterige oplossingen werden verenigd, uitgewassen met ether (2 x 10 ml) en boven in een kolom (1,5 cm x 6,2 cm) van 20 yü-Bondepak C-l8 gegoten, nadat sporen organische oplosmiddelen waren verwijderd onder vacuum. Eluering van de kolom met water leverde na lyofilisering van de geschikte fracties een geelachtig poeder op in een hoeveelheid van 0,062 g (8^$); Ir (KBr) : 3700-3000 (OH), 1755 (C-0 van β -lactam), 1630 (pyridinium), 1590 cm'*1( carboxylaat), 25 W (D20): 1,22 (3H, d, J=6,h Hz, CH^HOH), 2,92 (d, J=9,l Hz, H-U), 2,97 (d, J=9,l Hz, H-U-), 3,20 (dd, J=2,5 Hz, J=2,5 Hz, J=6,l Hz, H-6), 3M (t, J=6,0 Hz, CH2S), 3,93 (dd, J=9,l Hz, J=2,5 Hz, H-5), U,82 (t, J=6,0 Hz, CH2N+), 8,0*1 (m, Hm van pyridinium), 8,5 (m,
Hp van pyridinium), 8,82 (dd, J=3,2 Hz, J=l,l Hz, Ho van pyridinium); 30 UV (Ho0)^~ : 259 ( 58ΟΟ), 296 ( 7030 ma, T 1/2=13,5 h (gemeten bij een concentratie van 10 mol in fosfaatbuffer pH 1,h bij 36,8°C).
Methode B: 35 8301212 * * -Jll·- 'OH * .^coopnb’ buifer7.2 / coo“
Aan een oplossing van p-nitrotienzy 1-3-^2-(1-pyridinium) ethylthio7- 6<^il-(R)-hydroxyethy3j-T-oxo-azabicyclo( 3,2,0)hept-2-een-2-car- boxylaat-chloride (5,TT g, 11, U mmol) in monobasisch kaliumfosfaat -natriumhydroxydebuffer (ITO ml, 0,2 mol, pH T,22) werden tetrahydro- furan (30 ml) ether (30 ml) en 10% palladium op houtskool (5,1 g) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 1 uur gehydrogeneerd hij l? o 22°C onder een druk van 2,8 atm en gefiltreerd door een kussen van Celite. Het kussen werd uitgewassen met water (2 x 15 ml). Het fil-traat en de wasvloeistoffen werden verenigd en verdund met ether (100 ml). De waterige fase werd afgescheiden, uitgewassen met ether 2q (3 x 100 ml) en hoven in een kolom (U,5 cm x 20 cm) van ^u-Bondapak C-18 gegoten, nadat de organische oplosmiddelen waren verwijderd onder vacuum. Eluering van de kolom met water, gevolgd door een mengsel van 1% acetonitril in water, leverde na lyofilisering van de geschikte fracties 2,½ g (65%) van de in de titel genoemde verbinding in de vorm van een geelachtig poeder op. De analytische gegevens waren identiek aan die werden vermeld voor de volgens methode A bereide verbinding.
Voorbeeld U
De bereiding van 3-/2-(1-(3,5-dimethylpyridinium)ethylthid7-6 -2Q ,/I-(R)-hydroxyethyl7-T-oxo-l-azabicyclo( 3,2,0 )hept-2-een-2-carboxylaat \oo" ' =h3 8301212 Α. ΐ-( 2-mercaptoëthyl)-3 , 5-dimethylpyriAiniiimmethaansulfonaat.
Λ -75- Λ ΖΛ + + MsOH -KS^ 1150
Aan een suspensie van 3,5-lutidinium-methaansulfonaat in 3,5-lutidine "bereid door toevoeging van methaansulfonzuur (0,65 ml, 0,0,10 mol) aan koude 3,5-lutidine (2,51 ml, 0,022 mol) werd etheen-sulfide (0,655 ml, 0,011 mol) toegevoegd. Het resulterende mengsel 10 werd 2k uur geroerd onder een stikstofatmosfeer "bij 55°C, afgekoeld op 23°C en verdund met water (5 ml) en ether (5 ml). De organische laag werd afgescheiden en de waterige oplossing werd uitgewassen met ether (6 x b ml). De sporen ether werden onder vacuum verwijderd en de oplossing werden "bovenin een kolom (2,5 x 6,0 cm) van /t-i-Bondapak 15 C-l8 getracht. De kolom werd geëlueerd met water en lyofilisering van de geschikte fracties leverde een kleurloze stof op in een hoeveelheid van 2,U g (91%)i IR (film)/! : 2520 (SH), 1628 (pyridinium),
IU3X
1600, lH95, 1325, 1305, 1283, 1200 (sulfonaat), 10l*0, 938, 765, 680 cm-1; 1Hmr (DMS0 dg)/: 2,31 (3H, s, CH3S03~), 2,1*7 (6H, s, CH3 aan 20 pyridinium), 2,57, 2,66, 2,69, 2,78 (1H, B deel van het AgB-systeem, SH), 3,06 (2H, m met toegevoegd DgO (2H, t, J=6,5 Hz)), CH2S), 1*,65 (2H, t, J=6,5 Hz, CH2H+), 8,31* (1H, s, Hp van pyridinium), 8,79 (2H, s, Ho van pyridinium); UV (HgO) /lmax: 271 £M60) mu, Analyse, "berekend voor C^H^NO^.O^ HgO: C 1*1*,09, H 6,66, ïï 5,1^, S 23,5^5 25 gevonden: C 1*1*,26, H 6,1*9, N 5,17, S 2l*,l8.
B. paranitrohenzyl-3-/2-(l-( 3,5-dimethylpyridinium))ethylthio?-&£-A-(R)-hyclroxyethyï7-7-oxo-aza,bicyclo( 3,2,0 )hept-2-een-2- * Μ “1 carboxylaat-difenvlfosfaat.__ 30 . .
OH · ‘ U NSt(i?r)2 ' · OH ._/ ' · 'iya*labi* %coerm ' 3) ° „ 4) nee(irr)2 · (?h0)2 0 8 3 0 f 2 1 2 * -76- fff
Aan een koude (0°C) oplossing van p-nitrobenzyl-6/-(1-(R)-hydroxyethyl)-3,7-dioxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carboxylaat (0,523 g, 1,50 nmol) in acetonitril (6,0 ml), onder een stikstofatmosfeer, verd diïsopropylethylamine (0,31^ ml, 1,8 mmol) toegevoegd, 5 gevolgd door difenylchloorfosfaat (0,373 ml, 1,8 mmol). Het reactie-mengsel werd 30 min geroerd en "behandeld met een oplossing van l-(2-mercaptoëthyl)-3,5-dimethylpyridinium-methaansulfonaat (0,U93 g, 1,87 mmol) in acetonitril (1,9 ml), gevolgd door dilsopropylethyl-amine (0,3lk ml), 1,8 mmol).· Het reactiemengsel verd 1 uur geroerd 10 bij 0°C met koud (0°C) water (26 ml) en boven' in een kolom (7,0 cm x 3,5 cm) van^-Bondapak C-l8 gebracht. Eluering van de kolom met een mengsel van 25-50% acetonitril-75-50$ water leverde, na lyo-filisering van de geschikte fracties, 1,01 g (90$) van de in de titel vermelde verbinding op in de vorm van een geelachtig poeder; 15 IR (KBr) ί : 3700-3100 (OH), 1778 (0=0 van β-lactam),1700 (C=0 max < van de PïïB-ester). 1635 (pyridinium), 1595 (fenyl), 1521 (ïïOg), 1335 (N02), 895 cm”1 (N02), 1Hmr (DMS0 dg)S : 1,16 (3ïï, d, J=6,l Hz, CH3CH0H), 2,1(3 (s, CH3 aan pyridinium), ^,75 (2H, m, CHgN*), 5,38 (het midden van ABq., J =11(-,3 Hz, CH„ van PNB), 6,6-7,5 (lOH, m, 20 fenyl), 7,70 (2H, d, J=8,7 Hz, Ho van PNB), 8,0-8,5 (3H, m. Ep van pyridinium, Hm van PNB), 8,82 (2H, s, Ho van pyridinium), UV (H20)^max : 270 (2II57O), 306 (273^3 npi. Analyse berekend voor: C3TH38N301QSP.H20: C 58,03, H 5,26, N 5,^8, S 4,18; gevonden: C 57,98, H 5,505, N 5,22, S k,3h.
25 C. 3-/2-(1-(3,5-diτηp-hhylpyr idinium)ethv±thio7-Gj-ll-(R)-hydroxyethyfT- 7-oxo-l-asabicvclo(3,2,0)hent-2-een-2-carboxylaat_
OH
Jf · j-( OH
ΓΤΛ_—q% ?d/c' \ A___ /pr( A V^7 THF' ether' buffer Y ï
COOPKB , S - ' V
(?hO)2?0/ · 000 35 8301212
V
-77-
Aan een oplossing van p-nitrobenzy1-3-/2-( 1-( 3,5-dimethyl-pyridinium) )ethylthioJ-<37(-/l-(R)-hydroxyethyl/-7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0) hept-2-een-2-carboxylaat-difenylfosfaat (0,600 g, 0,80 mmol) in nat tetrahydrofuran (36 ml) werden ether (36 ml), monobasisch kaliumfos-5 faat-nat r iumhydr oxydebuf f er (0,05 mol, pH 7,1*, W* ml) en 10# palladium op houtskool (0,60 g) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 1,25 uur gehydrogeneerd onder een druk van 2,8 atm bij' 23°C. De organische laag werd afgescheiden en uitgetrokken met buffer (2 x 5 ml)· De waterlagen werden verenigd, gefiltreerd door een Celite-kussen, uitgewassen met 10 ether (1*0 ml), onder vacuum geplaatst teneinde sporen organische oplosmiddelen te verwijderen, en boven in een kolom (2,5 cm x 10,0 cm) van^a-Bondapak C~l8 gebracht. Eluering van de kolom met water en lyo-filisering van de geschikte fracties leverde de in de titel genoemde verbinding op in een hoeveelheid van 0,186 g (6k%) in de vorm van een 15 geelachtig poeder, IR (KBr)Y^ : 3700-3100 (OH), 1760 (C=0 van -lactam) , 1595 cm-1 (carboxylaat)» Hmr (DgO) : 1,21 (3H, d, £=6,3 Hz, CHg CH0H), 2,1*5 (6H, s, CH^ aan pyridinium), 2,81 (d, £=9,2 Hz, H-l*), 2,96 (d, £=9,2 Hz, H-l*), 3,22 (£=2,6 Hz, £=6,2 Hz, H-6), 3,1*0 (t, £=6,2 Hz, CH2S), 3,8U (dd, £=9,2 Hz, £=2,6 Hz, H-5), 1*,15 U, CH^CHOH), h,71 20 (t, £=6,2 Hz, CHgIT+), 8,21 (iH, s, Hp van pyridinium), 8,1+6 (2H, s,
Ho van pyridinium); UV (H„0)/^ : 279 ( 831*5), 296 ( 771**) m, cL max &Ι-Γ + U0,7 (c 0,53, H 0),“t 1/2 = 16,9 h (gemeten bij een concen-tratie van 10" mol in fosfaatbuffer pH 7Λ nij 36,8 C.
Voorbeeld 5 :
25 De bereiding van (5R,6s)-3-/l2-(3-hydroxymethylpyridinio)ethyï/thio/-6-)-l-hydroxyethylp7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carboxylaat OH 'y CH2OH
30 of _ ^°2 A. 3-hydroxymethyl-1-(2-mercaptoëthyl )pyridinium-trifluormethaan-sulfonaat_____________ 35 8301212 -78- 4
- ^ CH,OH ^-Cg^OH
»Q) + CF3S03H + A. -* HSCT2CT2^^13/ CF SO® 3 3
Triflüormethaansulfonzuur (1,327 ml, 0,015 mol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan 3-pyridinemethanol (2,91 ml, 0,030 mol), gevolgd door etheensulfide (0,89 ml, 0,015 mol). Het resulterende homogene mengsel werd verhit (oliehad) hij 50-70°C onder stikstof gedurende 10 20 uur. Het reactiemengsel werd vervolgens opgenomen in water (15 ml) en uitgetrokken met CHgClg (5 x 5 ml). De waterige fase werd in vacuo ingedampt en vervolgens op een C^g-omkeerfasekolom gebracht. Eluering met water gevolgd door verdamping van de geschikte fracties leverde een bleekgele olie op. Dit materiaal werd opnieuw geehromatografeerd 15 en leverde een bijna kleurloze olie op. Na drogen in vacuo (PgO^) verkreeg men het produkt (4,50 g, 9^%) als een viskeuze olie. 13 (film) ƒ : 3450 (s, OH), 2560 (w, SH) cm"1; 1Hinr (dr-aceton)^7 : max o 9,10-8,05 (m, 4h, aromatisch), 5»01 (t, J=5,5 Hz, 2H, N-CH2), 4,93 (s, 2H, -CH20H), 4,43 (br S, 1H, -OH), 3,43-3,18 (m, 2H, S-CH2), 20 2,3^-2,10 (m, 1H, SH).
B. p-nitrobenzyl (53, 6S) -3-[2- (3-hydr oxymethylpyr idinio) ethyl thio7- 6-(1-(R)-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabieyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carboxylaatdifenvlfosfaat_________ F f* rs)-
' CO-PNB CO_PNB (φΟ) «P
2 2.2 30 Aan een oplossing van p-nitrobenzyl-(5E, 6S)-6-3.-(3)-hydroxy- ethyl7-3,7-dioxo-l-azabicyclo(3,2,0)heptaan-2-carboxylaat (0,174 g, 0,50 mmol)in 2 ml droog acetonitril werd diïsopropylethylamine (0,096 ml, 0,55 mmol) bij 0°C onder stikstof toegevoegd. Difenylchloor-fosfaat (0,ll4 ml, 0,55 mmol)'werd vervolgens druppelsgewijs toege-35 voegd en het reactiemengsel werd 30 min geroerd bij 0°C. Een oplossing 8301212
V
% -19- van 3-hydroxymethy 1-1-( 2-mercaptoëthyl )pyridinium-trifluormethaan-sulfonaat (0,223 g, 0,70 mmol) in 0,50 ml acetonitril werd vervolgens toegevoegd, gevolgd door diïsopropylethylamine (0,122 ml, 0,70 mmol).
Na 30 min "bij 0°C werd het reactiemengsel ingedampt in vacuo en het 5 achtergebleven gele hars werd opgenomen in water (voldoende acetonitril werd toegevoegd om het oplossen van het hars te bevorderen).
Deze oplossing werd gebracht op een C^ g-omkeerfasenkolom, die werd ge-elueerd met 15$ acetonitril in water. Lyofilisering van de geschikte fracties leverde het produkt op (0,305 g, 8l$) als een beige vaste 10 stof. IR (KBr)'/' : 3^20 (br, OH), 1775 (/5-lactam C0-), 1695 1 1 (-COgPNB) cm” , ‘Hmr (dg-aceton)$: 9,UU-7,72 (m 8H, aromatisch), 7,22-6,91 (m, 1 OH , difenylfosfaat), 5,53, 5,27 (ABq., J=lh Hz, 2H, benzyl), 5,0¼ (t, £=7,¼ Hz, 2H, N-CHg), ^,75 (s, 2H, CH^OH), ^,5-3,1 (m, 8H), 1,21 (d, £=6,3 Hz, 3H, CHMe).
15 C. (5R, 6s)-3-/2-(3-hydroxymethylpyridinio)ethyl thio?-6-/1-(5)-hydroxyethyl/-7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carboxylaat
CH OH OH yCH OH
rrVs^O —> JXj-s' 'M'·
'-o -O Λ. Q
^N:o2?nb · (φο)2?(^ °2. .
25 Aan een oplossing van p-nitrobenzyl-( 5R, 6S_) — 3—j/2—(3-hydroxy- methyl-pyr idinio) ethylthioj-6-/1- (R) -hydroxy ethyl/-7-oxo-1-azabicyclo (3,2,0)-hept-2-een-2-carboxylaat-difenylfosfaat (0,1^5 g, 0,19¼ mmol) in 10 ml 5 druppels water bevattend tetrahydrofuran werden toegevoegd 6,0 ml fosfaat buff er (0,05 mol, pH 7,¼), 0,1^5 g 10$ palladium op 30 houtskool en 10 ml ether. Het mengsel werd 1 uur gehydrogeneerd (toestel van Parr) onder een druk van 2,8 atm en vervolgens gefiltreerd door een Celite-kussen. De filterkoek werd uitgewassen met een weinig water en ether en de waterige fase werd afgescheiden en uitge-trokken met ether (3 x). De waterige oplossing werd vervolgens afge-35 koeld tot 0°C en de pH werd ingesteld op 7,0 met buffer pH 7,¼.
8301212 > -80-
Ma de achtergebleven vluchtige bestanddelen in vacuo te hebben ver-- wijderdj werd de waterige oplossing op een C-l8 omkeerfasenkolam ge bracht, die werd geêlueerd met water. Lyofilisering van de geschikte fracties leverde het produkt op (36 mg, 51/ü als een lichtgele vaste 5 stof. Verdere zuivering door omkeerfase-hogedrukvloeistofchromato- grafie leverde het zuivere produkt op (31 mg, hl%) als een vaste stof.
IR (KBr)Y' : 3300 (br, OH), 1755 {β-laetam CO), 1590 (-C0 “Jon"1; ïïnmr (DgO) : 8,78-7,94 (m, 4H, aromatisch), 4,83 (t, £=6,0 Hz, 2H, N-CH2), 4,83 (s, 2H, CH2CH), 4,l6 (d van ¢), £=£'=6,2 Hz, 1H, 10 H-l'), 3,98 (d, van t, £=9,1 Hz, £'=2,6 Hz, 1H, H-5), 3,75-3,20 (m, 3H), 3,20-2,65 (m, 2H), 1,22 (d, £=6,4 Hz, 3H, CBMe); UV (H20) / : 294 (£“7614), 266 (£6936) nm; t 1/2 (pH 7,4, 36,8°C) 14,0 h.
max
Voorbeeld 6; 15 De bereiding van (5R, 6S.) -3-/2-( 4-hydroxymethylpyridinio )ethylthig7- 6-il-(R )-hydroxyethyl7-7-oxo-l-azabicyclo( 3,2,0)hept-2-een-2- carboxylaat_________ OH· •2 A. 4-hydroxymethyl-l-( 2-mercaptoëthyl)pyridinium-trifluormethaan-ƒ...... sulfonaat _ -^)-CH2OH * C^H ♦ Δ
Aan een oplossing van 4-pyridnemethanol (l,635 g, 0,015 mol) in 30 10 ml CHgClg werd bij 0°C onder stikstof druppelsgewijs trifluormethaan- sulfonzuur (1,327 ml, 0,015 mol) toegevoegl. Een geelbruine olie scheidde zich snel af. Een verder equivalent 4-pyridinemethanol (1,635 g, 0,015 mol) werd toegevoegd aan dit mengsel en het oplosmiddel werd verwijderd onder verminderde druk, hetgeen een olie opleverde.
35 Aan deze olie werd etheensulfide (0,891 ml, 0,0l4 mol) toegevoegd en 8301212 -v -81- het resulterende homogene mengsel werd verhit (oliehad) hij ca, 6o°C gedurende 3 uur. Het reactiemengsel werd vervolgens opgenomen in 15 ml water en de waterige oplossing werd uitgewassen met CHgClg (5 x 5 ml).
Na resterend organisch oplosmiddël in vacuo te hebben verwijderd, 5 werd de waterige oplossing op een C^g-omkeerfasenkolom gebracht.
Eluering met water en daaropvolgende verdamping van de geschikte fracties leverde een olie op, die verder werd gedroogd in vacuo boven PgOj., hetgeen het produkt opleverde (U,6i* g, 97$) iu de vorm van een kleurloze olie. IE (film)'/ : 3^-55 (s, OH), 2565 (w, SH) 'cm 1 ; . max 10 . Hnmr (dg-aceton)£ : 9j07, 8,l8 (ABq, J=6,8 Hz, UH, aromatisch), 5,03 (s, 2H, CHgOH), 4,96 (t, J=6,5 Hz, 2H, N-CHg), U,09 (br s, 1H, -OH), 3,5-3,1 (m, 2H, S-CHg), 2,25 (brs, 1H, -SH).
B. p-nitrobenzyl-(5R,6S)-3-/2-(U,-hydroxymethylpyridinio)ethylthioj 15 -6-/1-(R)-1-hydroxyethylj-7-oxo-l-azabi cyclo(3,2,0)-hept-2- een-2-carboxylaat-difenylfosfaat_ rH ' OH · "· S/.
. * 2 * ..
* I ,
Aan een oplossing van p-nitrobenzyl-( 5R,6S_)-6-/l-(R)-l-25 hydroxyethyl7"-3,7-di oxo-l-azabi cyclo (3,2,0 )heptaan-2-een-2-carboxylaat (0,3^8 g, 1,0 mmol) in 5 ml droog acetonitril werd bij 0°C onder stikstof druppelsgewijs diïsopropylethylamine (0,191 ml, 1,1 mmol) toegevoegd, gevolgd door difenylchloorfosfaat (0,228 ml, 1,1 ramol).
De resulterende goudgele oplossing werd U0 min geroerd bij 0°C.
30 Aan deze oplossing werd een oplossing van U-hydroxymethyl-l-(2-mercapto-ethyl)pyridinium-trifluormethaansulfonaat (0,U*7 g, ΐΛ mmol) in 1 ml acetonitril toegevoegd, gevolgd door diïsopropyleendiamine (0,191 ml, 1,1 mmol). Een roodachtig zwart hars scheidde zich af uit het reactiemengsel. Na 20 min bij 0°C werd het reactiemengsel gefiltreerd en 35 geconcentreerd in vacuo. Het residu werd opgenomen in een minimale B 3 0 1 21 2 *r -82- hoeveelheid acetonitrile-water (l:l) en op een C^g-omkeerfasenkolam gebracht. Eluering met 25% acetonitrile-water en daaropvolgende lyo- filisering van de geschikte fracties leverde het produkt op (0,353 g, kj%) in de vorm van een creme gekleurde vaste stof. IR (KBr) K : 32^0, - max- 5 (br, OH), 1TT5 (β-lactam CO), 1695 (-C02PNB) cm” ; Himir (dg-aceton) $ : 9,2^-T»8^ (m, H, aromatisch), 73b-639 (m, 10H, difenylfosfaat), 5,52, 5,2k (AB<1, J=ÜJ· Hz, 2H, benzyl), 5,15-Mo (m, Uh), M5-3,°5 (m, 7H), 1,35 (d, *=6,6 Hz, 3H, CHMe).
10 C. (5R,6£)-3-Z2-(U-bydroxymethylpyridinio)ethylthio7-6-Zl-(R)-l- hydroxyethyl7-7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carboxylaat t -
OH OH
CÖ2?K3 · (Φθ)2ί<Ρ* '00® ·· • · 20 Een mengsel van p-nitrobenzyl-(5R36s)-3-ZJ2-( k-hydroxy- methylpyridinio)ethylthio7-6-/1-(R)-1-hydroxyethylj-7-oxo-l-aza-bicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carboxylaatdifenylfosfaat (0,3^8 g, 0,U65 mmol) en 10 palladium op houtskool (0,35 g) in. 11 ml fosfaat-buffer (0,05 mol, pH 7,M, 5 ml tetrahydrofuran en 10 ml ether werd 25 1,25 uur gehydrogeneerd onder een druk van 2,8 atm. Het mengsel werd vervolgens gefiltreerd door een Celite-kussen en de waterige fase werd uitgewassen met ether (3 x). De pH van de waterige oplossing werd vervolgens ingesteld op 7,0 onder gebruikmaking van een verdere hoe-veèlheid buffer pïï 7,^. Ha verwijdering van de achtergebleven vluchtige 30 materialen in vacuo, werd de waterige oplossing op een C^-omkeer-fasenkolom gebracht. Eluering met 2% acetonitrile-water en daaropvolgende lycfilisering leverde een geelbruine vaste stof op.
Dit materiaal werd opnieuw gechromatografeerd (C^g-omkeerfasen-HgO) om het gewenste produkt (θ,θ6θ g, 36%) als een lichtgele vaste stof 35 te verkrijgen. IR (KBrv* : 3^00 (br, OH), 1755 ('^-lactam CO), 1590 IUcUC * 830 1 2 1 2 Ύ » -83- (C0“) cm-1; ^ïïnmr (DgO) 8,73, 7,96 (ABq., J=6,8 Hz, UH, aromatisch), k,93 (s, 2H, CHgOH}, U,77 (t, £=6,0 Hz, 2H, 11-0¾), U,I5 (d van 4, £= £'=6,3 Hz, IH, H-1'), 3,96 (d van t, £=9,2 Hz, £'=2,6 Hz, 1H, H-_5.), 3,65-3,20(m, 3H), 3,13-2,62 (m, 2H), 1,21 (d, £=6,3 Hz, 3H, CHMe); 5 UV (Ηο0)Λ : 295 (£6880), 256 (^5595), 22k (£8111) nm; t 1/2 (pH ΤΛ, 36,8°C) 1^,5 h.
Voorteeld 7
De bereiding van 3-/2-(1-( 2-methylpyridinium)-ethylthic7-6^-/l-(R )-hydroxyethyl7-7-oxo-l-azabicyclo( 3,2,0 )hept-2-een-carboxylaat
10 Z
OH
'coo* C83 ' 15 ' A. 1-( 2-mercaptoëthyl) -2-methylpyridinium-methaansulfonaat 20 Δ '+ n"v>' *«*OB ---v “SO* V—V 5S*C, 21 h )~^ • · 25 Aan eensuspensie van 2-methylpyridinium-methaansulfonaat in 2-methylpyridine, bereid door toevoeging van methaansulfonzuur (0,65 ml, 0,0,10 mol) aan koude 2-methylpyridine (2,17 ml, 0,022 mol) verd etheensulfide (0,655 ml, 0,011 mol) toegevoegd. Het reactie-mengsel verd 21 uur geroerd onder een stikstofatmosfeer bij 55°C, 30 afgekoeld op 23°C en verdund met vater (5 ml). De waterige oplossing werd uitgewassen met ether (6 x k ml), onder vacuum geplaatst om sporen organische oplosmiddelen te verwijderen, en op een kolom (2,5 cm x 10,0 cm) van^u-Bondapak C-l8 gebracht. De kolom verd geëlueerd 35 8301212 -8U- * met water en lyofilisering van de geschikte fracties leverde 2,13 g (85#) van de in de titel vermelde verbinding op; IR (film) V : 2250
IQcUC
(SE), 1623 (pyridinium) 157¼, 1512, 1U85, 1^12, 1195 (sulfonaat) 1038 cm"1, 1Enr (DMSO-d^ + D20) S: 2,3T (3H, s. CH3S03"), 2,83 - 5 (3H, s, CH3 aan pyridinium), 3,09 (2H, £=6,9 Hz, CH^S), b,Jl (2H, b» J=6,9 Hz, CH2IT+), T»93 (2H, m, Hm van pyridinium), 8,¼ (1H, m,
Hp van pyridinium), 8,89 (lH, m, Ho van pyridinium), UV (H-0) /\ ___ ï cL msjc 266 ( 3550) mji.
10 B. Paranitrobenzyl-3-/2-(l-(2-methylpyridinium))ethylthioj- 6o/-/ï-(R)-hydroxyethyl7'-7-oxo-l-aza'bicyclo(3,2,0)hept-2-een-2- carboncylaat-difenylfosfaat f ··. « ·. 08.
•"S-r-A · « cil(OPh), · · \oQ?M3 . (PhO) lef •4) NEt (i5r) . .
* 2 20
Aan een koude (0°C) oplossing van p-nitrobenzyl-6c£/X-(R)-hydroxyethyl7-3,7-dioxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carboxylaat (0,523 g, 1,50 mmol) in acetonitril (6 ml) onder een stikstofatmosfeer, 25 werd dixsopropylethylamine (0,3¼ ml, 1,80 mmol) toegevoegd, gevolgd door difenylchloorfosfaat (0,373 ml, 1,80 mmol). Het reactiemengsel werd 30 min geroerd bij 0°C en behandeld met een oplossing van -1-(2-mercaptoëthyl)-2-methylpyridinium-methaansulfonaat (0,530 g, 2,16 mmol) in acetonitril (l8 ml), gevolgd door dixsopropylethylamine 30 (0,3¼ ml, 1,8 mmol). Het reactiemengsel werd 1 uur geroerd bij 0°C, verdund met koud (0°C) water (26 ml) en boven in een kolom (3,5 cm x 7,0 cm) vanp. -3ondapak C-l8 gebracht. Eluering van de kolom met een mengsel van 25# acetonitril en 75# water en met een mengsel van 50# acetonitril en 50# water leverde na lyofilisering van de geschikte 35 fracties 1,06 g (98#) van de in de titel genoemde verbinding op in de 8301212
V
-85- vorm van een geelachtig poeder; IR (KBr) 3650-3100 (OH), 1TT0 (C=0 van /5 -lactam), 1695 en 1690 (C=0 van PMB-ester), 1630 (pyri-dinium), 1595 (fenyl), 1518 (H02), 1335 (Mg), 890 cm-1 (HOg); 1Hmr (DMSO, dg)ƒ: 1,15 (3H, d, J=6,l Hz, CHgCHOH), 2,87 (s, CHg aan pyri-5 dinium), 3,6-M (2H, m, H-5, CHgCHOH), U,75 (2H, m, CH^L), 5,37 (het midden van ABq, J*lU Hz, Cïï2 van PUB), 6,5-7Λ (10H, m, fenyl), 7,70 (2H, d, J=8,8 Hz, Ho van PUB), 8,0 (2H, m, Hm van pyridinium), 8,2k (2H, d, J=8,8 Hz, Hm van PUB), 8,50 (1H, m, Hp van pyridinium), 8,95 (1H, hrd, J=6,l Hz, Ho van pyridinium); UV (HgO) 10 /tmax: 265 ( H990), 3lU ( 8020) ψ.
C. 3-f2-(1-methylpyridinium)ethylthioJ-6¢^-/1-(¾)-hydroxyethyl/-7-oxo-l-azahicyclo(3,2,0)hept-2-een-carboxylaat ƒ H _ OH ; · .
-if* )-/ THF, ether, buffer · J_J // 'COOPNB (?hO)2?o” . ° 'coo*
Aan een oplossing van p-nitrobenzyl-3-i2-(l-(2-methylpyridinium)) ethylthi oj-βοί-/1- (R) -hydroxyethyl7-7-oxo-1-aza-hicyclo (3,2,0) hept-2-een-25 2-carboxylaat-difenylfosfaat (0,66 g, 0,90 mmol) in nat tetrahydro-furan (3^ ml) werden toegevoegd ether (3^· ml), monobasisch kalium-fosfaat-natriumhydroxydebuffer (0,15 mol, 16,5 ml, pH 7,22) en 10$ palladium op houtskool (0,66 g). Het resulterende mengsel werd 1,25 uur gehydrogeneerd bij 23°C onder een druk van 2,8 atm. De organische laag 30 werd afgescheiden en uitgetrokken met buffer (2 x 6 ml). De wateringen werden verenigd, gefiltreerd door een Celite-kussen, uitgewassen met ether (Ho ml) en af gepompt om sporen organische oplosmiddelen te verwijderen en vervolgens boven in een kolom (2,5 cm x 10 cm) van /^uBondapak C-l8 gebracht. Eluering van de kolom met water en lyofili-35 sering van de geschikte fracties leverde de in de titel vermelde ver- 8301212 -86- binding op in een hoeveelheid van 0,098 g (31$) als een geelachtig noeder; IR (KBr3650-3100 (OH), 1755 (C=0 van,6-lactam), 1Ö30 “ XuQoC .
(pyridinium), 1595 cm ^ (carboxylaat); Hinr (D^O) 1,20 (3H, d, J=6,3 Hz, CHgCHOïï), 2,83 (s, CH^ aan pyridinium), 2,7-3,1 (5H, ΗΔ, 5 CHj aan pyridininm), 3,1-3,7 (3H, m, CHgS, H-6), 3,90 (dd, J=9,1 Hz, J=2,6 Hz, H-5), 3,1 (m, C^CHOïï), 1^,78 (t, J=6,2 Hz, CHgH*), 7,8 (2H, m, Hm van pyridininm), 8,3 (lH, m, Hp van pyridininm), 8,65 (1H, m, Ho van pyridininm); UV (Hg0) : 268 (£9350), 296 (^88^0), ιπμ, *H° Zk» 0,5, H20), t 1/2 * 15,0 h (gemeten hij een con- 10 centratie van 10 ^ mol in fosfaatbuffer pH 7,¾ hij 36,8°C).
Voorbeeld 8:
De bereiding van 3-^2-(l-(U-methylpyridinium)-ethylthio7-6e^-A-(S)-hydroxyethyl7-7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carbo-15 xylaat_ iOH -
^CCO
A. 1- (2-mer capt oëthyl) -k-methylpyr idininm )methaansulf onaat 25 : ,_.
Δ . + ^)~ +HS* s5°c, at* 30 Aan een suspensie van ^-picolonium-methaansulfonaat in U-picoline, bereid door toevoeging van methaansulfonzuur (0,65 ml, 0,010 mol) aan ^-picoline (2,1¾ ml, 0,022 mol) onder koeling, •werd etheensulfide (0,655 ml, 0,011 mol) toegevoegd. Het reactie-mengsel werd 2¾ uur geroerd onder stikstofatmosfeer bij 55°C, 35 afgekoeld op 23°C en verdund met water (5 ml) en ether (10 ml).
8301212 ·♦ V.
-87-
De organische laag werd afgescheiden en de waterige laag werd uitgewassen met ether (5 x 5 ml) en getracht boven in een kolom,(2,5 cm x 10 cm) van u-Bondapak C-l8, nadat sporen ether waren verwijderd onder verminderde druk. Eluering van de kolom met een mengsel van 15% - 5 acetonitril en 85$ water leverde na lyofilisering van de geschikte fracties een kleurloze stroop op in een hoeveelheid van 2,6 g (100/T); IR'(ίίϋιι)Λ : 2500 (SH), l640 (pyridinium), 1572, 1520, 1478, 1200 (sulfonaat), 1θ4θ, 833 en 768 cm-·1-; Hmr (DMS0-dg) O : 2,31 (3H, s, CH3S03"), 2,62 (s, CH3 aan pyridinium), 2,2-2,9 (4h, SH, 10 CH3 aan pyridinium), 3,04 (2H, m, CHgS), 4,68 (2H, t, J=6,4 Hz, CHgH"*"), 8,01 (2H, d, J«6,6 Hz, Hm van pyridinium), 8,89 (2H, d, J=6,6 Hz, Ho van pyridinium); UV (H2°^max : 221 (<f7544) ψ&· B. l-(2-mercaptoëthyl)-4-methylpyridinium p-tolueensulfonaat 15 /\ + + pTsOH -^ ‘ 20 ' ' . ·
Aan een suspensie van p-tolueensulfonzuur (l,72 g, 0,01 mol) in benzeen (6,5 ml) werd 4-picoline (1,17 ml, 0,012 ml) toegevoegd.
Het resulterende mengsel werd 30 min onder stikstofatmosfeer bij 23°C geroerd, behandeld met etheensulfide (0,65 ml, 0,011 mol) en 24 uur geroeid bij 75°C. Een verdere hoeveelheid etheensulfide (0,65 ml, 0,011 mol)'werd toegevoegd en het roeren werd verdere 2k uur voortgezet bij 75°C. Het reactiemengsel werd afgekoeld op 23°C en verdund met water (5 ml) en ether (8 ml). De waterige laag werd afgescheiden ΟΛ -5 en uitgewassen met ether (3x 8 ml). De sporen organische oplosmiddelen werden in vacuo en de verbinding werd gechromatografeerd aan u-Bondapak C-l8 met water als elueringsmiddel, hetgeen 2,94 g (90$)van de in de titel vermelde verbinding opleverde in de vorm van een kleurloze stroop; IR (film Z' : 2510 (SH) 1640 (pyridinium), 1595» 1582, 1475» ^ ς Tasje .
^ 1200 (sulfonaat), 1031, 1010, 8l8 cm ; Hmr (DMS0, dg) &: 2,29 (3H,s 8301212 -i » -88- CH^ aan pyridinium), 2,6l (s, CH^ Ph), 2,^-2,8 (te, SH, CH^Ph), 3,03 (2H, m (toevoeging Van DgO gaf een t, £=6,¾ Hz, "bij 3,0¾), CHgS), h,68 (2H, t, £=6,¾ Hz, CH2IT+), T,ll, ΊΜ (te, 2d, «1=7,9 Hz, fenyl), 8,00 (2H, d, £=6,5 Hz, Hm van pyridinium), 8,89 (2H, d, £=6,5 Hz, Ho van 5 pyridinium); UV (HgO) Amax: 256 (£ίι315), 222 (Q.70te)^mu.
C. Paranitrob enzyl-3 -/2- (l-( temethylpyridinium) ethylthio/-6iXj-Z.Ï-(H) -hydroxyethyl7-7-oxo-l-azabicyclo (3,2,0 )hept-2-een-2-carboxylaat-dif enylf osf aat.____ 10 OH · 1) N2t(iPr)2 0H - . ’ .
J'',—2) ciI(o?h), / ' //'"'X
•JH>o -—fer-t .irO-^w· 4) NEfc (i?rJ .
20 Aan een koude (0°C) oplossing van p-nitrobenzyl-6/1-(R)- hydroxyethyl7-3,7-dioxo-l-azabicyclo(3,2,0 )hept-2-een-carboxylaat (0,522, 1,5 mmol) in acetonitril (6 ml) onder een stikstofatmosfeer werd di-isopropylethylamine (0,31¾ ml, 1,8 mmol) toegevoegd, gevolgd door difenylchlcorfosfaat (0,373 ml, 1,9 mmol). Het reactiemengsel werd 25 ¾5 min geroerd en druppelsgewijs behandeld met een oplossing van - 1—(2-mereaptoëthyl)-l-methylpyridinium-methaansulfonaat (0,539, 2,l6 mmol) in acetonitril (1,8 ml), gevolgd door diïsopropylethylamine (0,31¾ ml, 1,8 mmol). Het reactiemengsel werd 1 uur geroerd bij 0°C, verdund met koud (0°C) water (2¾ ml) en gebracht boven in een kolom 3C (2,5 cm x 8,5 cm) van^u-Bondapak C-l8. Eluering van de kolom eerst met een mengsel van 25$ acetonitril en 75$ water (lOO ml) vervolgens met een mengsel van 50$ acetonitril en 50$ water (lOO ml) leverde na lyofilisering van de geschikte fracties 0,91 g (83$) van de in de titel vermelde verbinding op in de vorm van een geelachtig poeder;
35 IH (KBr) / : 3700-2800 (OH), 1770 (0=0 van & -lactam), 1700 (C=0 van PUB
max * -ester), l6te (pyridinium), 1595 (fenyl), 1520 (N0g), 13te (N02), 8301212 |
___ J
Y
-89- * 890 cBi_1(H02)i W (DMSO, dg) J\l,l6 (3H, d, £=6,2 Hz, CHgCHOH), 2,6l (s, CH^ aan pyridinium), 3,1-3,7 (3H, m, H-6, CHgS), 3,7-^+,^-(2H, m, H-5, CH3CHOH), H,79 (2H, brt, £=6,3 Hz, CH2H+), 5,17 (d, £=^,9 Hz, OH), 5,37 (Het midden van ABq., £=1^,1 Hz, CHg van PNB),-6,7-7Λ 5 (10 H, i, fenyl), 7,69 (2H, d, £=8,8 Hz, Ho van PUB), 8,00 (2H,d, £=6,5 Hz, Hm van pyridinium), 8,23 (2H, d, £=8,8 Hz, Hm van PUB), 8,92 (2Ξ, d, £=6,5 Hz, Ho van pyridinium), UV (HgO)"^ max: 262 ( 10835), 311 ( 9670) ψι. Analyse berekend voor ^é^gH^O^gSP.l. 5 HgO: C 56,8U, H 5,17, H 5,52, S U,21; gevonden:C 56,89, H 5,13, N 5,19, S Ml· 10 D. 3-/2-( l-(U-methylpyridinium)) ethylthioj -6g4ffi- (R) -hydroxyethyl/-7^oxo-l-azabicyclo(3,2,0)bept-2-een-2-carboxylaat.
DH ' OH.
Xt1r\-S^/Gb- > Λ-rv s<Jg) j 1^ β—5 ^ \Y_y/ TH?, ether, buffer ) ^ \v^/ 'SC00?N3 (?n0)- 2P° •'COO” 20 Aan een oplossing van p-nitrobenzy1-3-/2-(l-M-methylpyridi- nium) )-ethylthio7-6i/-/l-(R)-hydroxyethyl/-7-oxo-l-azabicyclo( 3,2,20 )hept- 2-een-2-carboxylaat-difenylfosfaat (0,587 g, 0,80 mmol) in nat tetrahyöro- furan (30 ml) werden toegevoegd ether (30 ml), monobasisch kalium- fosfaat-natriumhydroxydebuffer (0,15 mol, ll,7 ml, pH 7,22) en 10/? 25 palladium op houtskool (0,59 g).Het resulterende mengsel·werd 1,25 uur ~ gehydrogeneerd bij 23°C onder een druk van 2,8 atm. De organische laag werd afgescheiden en uitgetrokken met de buffer (2 x 6 ml). De waterige extracten werden verenigd, gefiltreerd door een Celite-kussen, uitgewassen met ether (3 x 2 ml), afgepompt om sporen organische 30 oplosmiddelen te verwijderen en op een kolom (2,5 cm x 10 cm) van ^-Bondapak C-l8 gebracht. Eluering van de kolom met water en lyo- filisering van de geschikte fracties leverde 0,136 g {h9%) van de in de titel genoemde verbinding op in de vorm van een geelachtig poeder.
IR (KBr)Y’ : 3700-3000 (OH), 1770 (C=0 van/3-lactam), l6h2 (pyri-max _ -j p 35 dinium) 1592 cm (carboxylaat), Hinr (D20 /:1,19 (3H, t, £=6,3 Hz, 8301212 -90- * CHgCHOH), 2,59 (3H, s, CH3 aan pyridinium(, 2,8U (d, £=9,1 Hz, H-U), 2,90 (d, £=9,1 Hz, H-U), 3,0-3,6 (3H, m, CHgS, H-6), 3,86 (dd, J=9,l Hz, J=2,6 Hz, H-5) k,12 (m, CH^CHOïï), k,5-k,9 (CH2N+ gemaskeerd door HOD), 7,80 (2H, d, £=6,6 Hz, Hm van pyridinium), 8,58 (2H, d, 5 £=6,6 Hz, Ho van pyridinium); UV (Hp0) 256 (£5510), 262 (£“5360), 296 ( 7050) m, gjJ3 + 20,8° (C 0,U8, Hp0), t 1/2=12,8 (gemeten δ -k bij een concentratie van 10 mol m een fosfaatbuffer pH 7,4 bij 36,8°).
Voorbeeld 9 10 De bereiding van (5R)-3-/2-(k-methylthiopyridino)-ethylthioJ-(6S)-/(ifi)-hydroxyethyl7-T-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-carboxylaat OH _ .
°-v ··
A. k-metnylthiopyridine 20 1) MeVrtOS
knQth ^“ "nQt3"6 25 k-mercaptopyridine (5,55 g, 50,0 mmol; Aldrich.) werd opgelost in kokende absolute ethanol (50 ml). Het onoplosbare materiaal werd verwijderd door filtreren door Celite. Het filtraat werd verhit om materiaal hernieuwd op te lossen, en toen het afkoelde op ca. 50°C, 30 De bereiding van deze verbinding werd beschreven door King en Ware, J. Chem. Soc., 873 (1939). De in deze literatuurpiaats beschreven werkwijze werd gevolgd.
35 8301212
X
-91- werd in een portie methyljodide (3,17 ml, 51,0 mmol, Aldrich) toegevoegd. Het mengsel werd afgekoeld om te laten kristalliseren. Men verkreeg na filtratie 6,77 S (26,7 mmol) van de in de titel genoemde verbinding als vaste stof in de vorm van het hydrojodide: - 5 1Hmr (DgO) 2,70 (3H, s, -SCH3) en 7,65-7,77-8,35-8,½ ppm (^H, AgBg-type, aromatische Hs); IR (Nujol) Ymax : Ιβΐ5, 1585 (aromatisch) en 780 cm"1; UV (Ho0) λ : 227 (E2.02 x 10^) en 298 nm (&-96k x 10*).
Het hydrojodide (6,33 g, 25,0 mmol) werd opgelost in water 10 (l+o ml) en het onoplosbare materiaal werd verwijderd en uitgewassen met water (10 ml). Aan het filtraat werd bij 0-5°C NaOÏÏ in de vorm van pilletjes (5 g) toegevoegd en het werd uitgetrokken met ether (3 x 25 ml), waarbij de waterige laag werd verzadigd met ITaCl. De verenigde organische extracten werden uitgewassen met natriumchloride- 15 oplossing (2 x), gedroogd (op MgSO^) en verdampt, hetgeen 2,92 g (23Λ mmol), totale opbrengst 50%) van de in de titel genoemde verbinding opleverde in de vorm van een olie: ^Hmr (CDCl^) ^ : 2,½ (3H, s, -SCH^) en 7,03-7,13-8,38-8,½ ppm (iffl, AgBg-type, aromatisch Hs); IR (film) V m : 1580 en 800 cm"1.
20 B. k-methylthio-H-( 2-mercantoëthyl )pyridiniummethaansulfonaat I , · 25 _ ·. * · * J.'r b-methylthiopyridine (2,75 g, 22,0 mol) werd langzaam toege- x) voegd aan methaansulfonzuur ' (0,65 ml, 10,5 mmol) door afkoelen x) 30 in een ijsbad. Aan deze vaste stof werd etheensulfide ‘ (0,66 ml, 11,0 mmol, Aldrich) toegevoegd en het mengsel werd 21 uur verhit bij 50-60°C. Naarmate de reactie voortschreed, ging de vaste stof in oplossing. Ha afkoeling werd het reactiemengsel opgelost in water 35 Deze reagentia werden voorafgaand aan hun gebruik gedestilleerd.
8301212 » -92- * (5 ml) en uitgewassen met ether (5 x 4 ml). De troebele waterige laag * werd gefiltreerd over Celite en het filtraat werd gezuiverd door cm- keerfasenchromatografie aan een silieagelkolom (C^g ji-Bondapak 10 g), waarna werd geëlueerd met water. Fracties van telkens 10 ml werden 5 verzameld. De fracties 2 en 3 werden verenigd en opnieuw gezuiverd door middel van de omkeerfasenkolom. Fractie 2 leverde 1,258 g (4,4 mmol, opbrengst 42,6%) van de in de titel genoemde verbinding op in de vorm van een viskeuze olie :"*Hmr (DMSO-dg, CFT-20) tf :2,32 (3Ξ, s, MeS03(^>), 2,72 (3H, s, -SMe), 2,68 (lïï, m, SH), 2,9-3,2 (3H, m, 10 -CH2S-), 4,59 (2H, t, J=6,4 Hz, -CH2 β) , 7,97 (2H, "d", J=7,2 Hz, aromatisch Hs) en 8,72 ppm (2H, "d", 7,2 Hz, aromatisch Hs); IR (onverdund) Y : 1630, 1200 (br, -S0^^), 785 en 770 cm .
IHSX o C. (5H) p-nitrobenzyl 3-/2-(4-methylthiopyridino)ethylthio7-(6S_)- 15 ƒ*( IR) -hyroxyethyl7-7-oxo-l-azabicyelo (3,2,0) hept-2-een-2- >· carboxylaat-chloride.
y3 OH
-'Yr'Vo 11 Γ-?οίοφ1^ ,· • J~l-f A/·5· GO^PNB Ms<0 C0'2?R3 .
25 Aan een oplossing van (5R)-p-nitrobenzyl-3,7-dicxo-(6s)- _ * /TlR) -hydroxyethyI7‘-l-azabicyclo (3,2,0) -hept aan- (2R) -carboxylaat (475 mg, 1,36 mmol) en dixsopropylethylamine (0,24 ml, 1,4 mmol) in CHgCN (5 ml) werd bij 0-5°C onder een stikstofatmosfeer difenyl-chloorfosfaat (0,29 ml, 1,4 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 30 30 min geroerd bij 0-5°C. Aan dit mengsel werd een olieachtige suspensie van 4-methylthio-JT-(2-mercaptoëthyl)pyridiniun-methaan-sulfonaat (678 mg, 1,45 mmol; zuiverheid 60%) in acetonitril (1,5 ml) toegevoegd, gevolgd door dixsopropylethylamine (0,24 ml, 1,4 mmol). Het mengsel werdl uur geroerd bij 0-5°C. Onmiddellijk 35 na de toevoeging van de base ontstond een geelachtig neerslag.
8301212 4 -93-
Het neerslag werd afgefiltreerd en uitgewassen met koud acetonitril (3 ml), hetgeen 3lU mg van een gelige vaste stof opleverde. Deze werd getritureerd uit 10% methanol in water (5 nil) en daarbij verkreeg men 3^1 mg (0,6l8 mmol, opbrengst k5,k%) van de in de titel genoemde 5 verbinding in de vorm van witte kristallen: Smp. ll8-120°C; 1Hmr (DMSO-dg, CFT-20),^ : 1,16 (3H, d, J=6,l Hz, l’-CH^, 2,72 (3H, s, -CH3), 3,1-3,7 (5H, m), 3,7-^,3 (2H, m), H,71 (2H, t, J=6,3 Hz, -CH2N^ , 5,15 (1H, d, J=U,9 Hz, OH), 5,20-5,35-5,^0-5,55 (2H, ABq., COgCHg-Ar), 7,70 (2H, "d" J=8,8 Hz, nitrofenyl-Hs), 7,97 (2Ξ, 10 "d", J=7,0 Hz, pyridinio-Hs), 8,25 (2H, "d", J=8,8 Hz, nitrofenyl-
Hs), en 8,76 ppm (2H, "d", J=7,l Hz, pyridinio-Hs); IR (Nujol) γ__„ : 3250 (OH), 1775 (ö-lactam) , 1700 (ester) en 1625 cm-1 (pyridi-v -nio; UV (abs. EtOH)A„,cv ·' 308 nm (£M7 x 10); + 2^,8
ÏÏ15.X JJ
(c_. 0,5, MeOH); Analyse; berekend voor Ο,^Ε^^Ο^^Ι.Έ,^Ο: C 50,56, 15 H U,95, N 7,37; gevonden: C 50,63, H k,J2, H 6,89.
D. (5R)-3-{2-(i+-methylthiopyridini^ethylthiq7-(6sJ-£(1R)-hydroxyéthyl7 -7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carboxylaat OH OH _ ,-.
1 cp I© C02?N3 C02 * 25 (5R )-p-nitrobenzyl-3-Z2-( ^-methylthiopyridinio) ethylthio7-( 6S_) -/tlR )-hydroxyethy£^-7-oxo-l-azabicyclo( 3,2,0 )hept-2-een-2-carboxylaat-chloride (380 mg, 0,688 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran (31,5 ml) en fosfaatbuffer pH 7,k0 (31,5 ml, 0,05 mmol, Fisher) en 30 verdund met ether (31,5 ml). Deze oplossing werd gemengd met 10$ palladium op kool (380 mg, Engelhard) en 1 uur gehydrogeneerd bij kamertemperatuur in een schudapparaat van Parr onder een druk van 2,5 atm. De waterige laag werd gefiltreerd via Celite om de katalysator te verwijderen, en uitgewassen met water (2x5 ml). Het filtraat en de 35 wasvloeistoffen werden verenigd en uitgewassen met ether (2 x 30 ml).
8301212 « r -94-
De waterige laag werd afgepompt om eventuele organische oplosmiddelen te verwijderen en gezuiverd door omke erf as en-kolomchromatograf i e (C^g u-Bondapak, 13 g, Waters Associates), waarbij werd geëlueerd met water. Fracties met een UV-absorptie bij 39T rm werden verzameld 5 (ca. 1 l) en gelyofiliseerd, waarbij men 127 g (0,334 mmol, opbrengst 48,5$) van de in de titel vermelde verbinding verkreeg in de vorm van een geelachtig poeder : Hmr (D2O, CTF-20) cf :1,20 (3H, d, J=6,4 Hz, lr-CH3), 2,64 (3H, s, -SCH3), 2,81 (2H, m, -SCHg-), 3,19 (1H, dd, J 6_lt=6,l Hz, Jg_5=2,6 Hz, 6-H), 3,32 (2H, dd, J=ll Hz, J=5,5 10 Hz, k-Hs), 3,92 (1H, dt, J=9»2 Hz, £^=2,6 Hz, 5-H), 4,1 (1H, m, l'-H), 4,61 (2H, t,J=5,9 Hz, -0Η2Ηφ), 7,70 (2H, "d", J=7,l Hz, aromatisch Hs), en 8,4o ppm (2H, ,,d",J=7,l Hz, aromatisch Hs); IR (KBr, disc)^ " 3400 (OH), 1750 (0-lactam), 1630 (pyridinium) en 1590 cm _1 (carboxylaat); UV (Η0θ)λ : 231 (É9800) en 307 xm (£25000);
noO ^ maX
15 fs7% + 3,14 (c 0,5, h20).
Voorbeeld 10
De bereiding van 3-methoxy-l-pyridinium) ethylthi0/-6^-A' - (R)-hydroxyethyl7-7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)-hept-2-een-2-carboxylaat 20 * OH . - 25 2 > ' .
A. l~(2-mercantoëthyl)~3-methoxypyridinium-methaansulfonaat 30 ’ · -
MeO. O* 35 8301212
•V
-95- t
Aan vooraf gekoelde (5°C) 3-methoxypryidine (698 mg, 6,k mmol) v werden druppelsgewijs methaansulfonzuur (0,216 ml, 3,05 mmol) en etheensulfide (0,19 ml, 3,2 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd daarna 18 uur verhit hij 60°C, af gekoeld op 20°C, verdund met water (l0_ml) 5 en uitgewassen met ether (3 x 10 ml). De waterige fase werd afgepompt onder een sterk vacuum gedurende 15 min en op een omkeerfasenkolom C-|0 gebracht. De in de titel vermelde verbinding werd geëlueerd met water. De geschikte fracties werden verenigd en drooggedampt onder een sterk vacuum, hetgeen de gewenste thiol opleverde (6l,6 mg, 10 opbrengst 76,3%); Ir (CH^Cl.), : 2550 (w, SH) en 1620, l600, 1585 - ^ cm-1 (m, aromatisch); 'ffinr (DMS0 dg) 8,90-7,90 (^H, m, aromatisch C-H), U,72 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2ÏÏ+), U,01 (3H, s, 0CH3), 3,5-3,0 (m, verborgen CH^S), 2,66 (lH, dd, J=9,5 Hz, J=7,5 Hz, SH) en 2,31 ppm (3H, s, CH^SO^).
15 B. para-nitrobenzy 1-3/2-( 3-methoxy-l-pyridiniumchloride) ethylthio/-. -(R)-hydroxyethyï7-7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)-hept-2-een-2- carboxylaat_ CO ?N3 .42/m b- -
Een koude (0°C) oplossing van p-nitrobenzyl-6^-Ü'-(R)-hydroxyethyl7-3,7-dioxo-l-azabicyclo( 3,2,0 )-heptaan-2-carboxylaat 30 (1,0^ g, 3 mmol) in acetonitril (12 ml) werd druppelsgewijs behandeld met diï3opropylethylamine (0,63 ml, 3,6 mmol) en difenylchloorfosfaat (0,75 ml, 36 mmol) en 30 min geroerd bij 0°C. Het resulterende enol-fosfaat werd behandeld met l-(2-mercaptoëthyl)-3-methoxypyridnium- 35 8301212 * -96- methaansulfonaat (1,1¾ g, ^,30 mmol) in CH^CN (7 ml), dii sopropylethyl- amine (0,63 ml, ^-,30 mmol), 30 min geroerd, en 30 min gekoeld bij —10°C. De uit bet mengsel neergeslagen vaste stof -werd afgefiltreerd, uitgewassen met koud acetonitril (2 ml) en gedroogd, hetgeen de in 5 de titel genoemde verbinding opleverde (1,32 g, opbrengst 82$); IR (nujol) / : 3320 (m, OH), 1780, 1765 (a, 0-lactam C=0), 1700, 1695 u max .* (m, ester C=0) en 1520 cm (s, HOg); 1Hmr (DMS0 dg) ƒ: 9,01 (1H, bs, H-3 aromatisch), 8,75 (1H, bd, £=5,¾ Hz, H-6 aromatisch), 8,35- 7,95 (te, m, aromatisch), 7,70 (2H, d, J=7,7 Hz, H aromatisch), 10 5,37 (2H, het midden van ABq, £=13 Hz, CHgPÏÏB), 5,17 (1H, d, £=^9 Hz, OH), ¾,87 (2H, t, £=6,3, CHg-ïP), ¾,35-3,75 (2H, m, H-5 en H-lf), ¾,00 (3H, s, OCH^), 3,56 (deel van een t, £=6,3 Hz, CHgS), 3,5-3,20 (3H, m, H-6, H-3) en l,l6 ppm (3H, d, J=6,l Hz, CHgCHO).
15 C. 3-/2-(3-methoxy-l-pyridinium) ethylthio/-6v-/rr-(R)-hydroxyethylj- 7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)-hept-2-een-2-carboxylaat ©32?U3
Een oplossing van p-nitrobenzy 1-3/2-( 3-methoxy-l-pyridinium-chloride) ethylthioT-6ö^-£l' -(R)-hydroxyethyl-^-7-oxo-l-aza- _ - bicyclo(3,2,0)-hept-2-een-2-carboxylaat (600 mg, 1,12 mmol) in tetra-hydrofuran (25 ml) ether (25 ml) en fosfaatbuffer pH 7,¾ (0,1 mol, 25 ml) werd 1 uur gehydrogeneerd in een schudapparaat van Parr aan 10$ palladium op kool (1,1 g) onder een druk van 2,8 atm. Het mengsel werd verdund met ether en de waterige fase werd gefiltreerd via 30 gehard filtreerpapier No. 52. De waterige laag werd uitgewassen met ether (2 x 20 ml), afgeponst onder vacuum en op een omkeerfasenkolom van silicagel gebracht. De in de titel genoemde verbinding werd ge- ! _ elueerd met water dat 2 en 5¾acetonitril bevatte. De geschikte fracties werden verenigd en gelyofiliseerd, hetgeen een gele vaste stof 35 8301212 * -97- opleverde, die opnieuw werd gezuiverd door hogedrukvloeistof-chromatografie, waarbij men bet penemearboxylaat verkreeg (150 mg, 38$); IR (Nujol)Y' 1750 (s, /^-lactam C-θ) en 1580 cm”1 (s, car-boxylaat); ‘Hmr (DgO)*/* :8,55-8,30 (2H, m, H-2, H-6 aromatisch), 8,17-5 7,75 (2Hm m, H-3, E-k aromatisch), b,J7 (2H, t·, J=5,9 Hz, Cïï^), U,10 (lïï, deel van 5 lijnen, J=6,3 Hz, H-l'), 3,97 (3H, s, OCH^), 3,85, 3,82 (2 lijnen, deel van dt, J=2,6 Hz, deel van H-5), 3,U2 (2H, t, J=5,9 Hz, CH2-S), 3,25, (lH, dd, J=6,l Hz, J*2,6 Hz, H-6), 2,99-2,60 (2H, 6 lijnen, deel van H-3) en 1,20 ppm (3H, d, 10 J-6.U Hz, CH3h UV (H20,-c 0,05)/\max : 290 (&051Τ), 223 £66b3); t 1/2 (0,1 mol pH 7,1* fosfaatbuffer, 37°C) 20 h.
Voorbeeld 11
De bereiding van (5R,6S)-3-772-(3-methylthiopyridinio)ethyl/thiöJ-6-15 (R) -hydr oxyethylj-7-oxo-l-azabi cyclo (3,2,0 )hept-2-een-2-carboxylaat SMe - 2 A. 3-methylthio-l-(2-mercaOtoëthyl)nyridiniumchloride.
25 tSHe ' _.SMe 0 r~~\ K/(J\ · '+ Ba ♦ A -+ ClG> ft 30 , . _ ... . ... 1) (2,00 g, 0,016 mol)
Aan een oplossing van 3-methylthiopyridme 35 8301212
Bereid volgens de methode van J.A. Zoltewiez en C. ÏÏisi, J. Org. Chem. 3U, 765 (1969)· * -98- f » in 10 ml ether werd 15 ml 1 IT zoutzuur toegevoegd en het mengsel werd . grondig geschud. De waterige fase werd afgescheiden, uitgewassen met 10 ml ether en vervolgens verdampt. Het achtergebleven hydrochloride werd vervolgens gedroogd in vacuo (P^O^), hetgeen een witte vaste 5 stof opleverde. Aan dit vaste hydrochloride werd 3-methylthiopyridine (1,88 g, 0,015 mol) alsmede etheensulfide (0,89 ml, 0,015 mol) toegevoegd en het resulterende mengsel werd verhit (oliebad) bij 55°-65°C onder stikstof gedurende 15 uur. Dit leverde een iets troebele olie op, die werd opgenomen in 150 ml water en uitgewassen met CH^Clg-10 De waterige oplossing werd ingedampt tot ca. 25 ml en vervolgens werden enkele druppels acetonitril toegevoegd om het mengsel homogeen te maken. De resulterende waterige oplossing werd op een omkeerfasenkölam C^Q gebracht. Eluering met water en daaropvolgende verdamping van de geschikte fracties leverde het produkt op ( (2,66 g, 80%) in de vorm 15 van een bleekgele viskeuze olie. IK (film) 'ζ._ :2^+10 (br, -SH; Hnmr (dg-DMSO+DgO) 8,88-7,88 (m, 4ïï, aromatisch), lj-,70 (t, J=6,5 Hz, 2H, ïï-CHg), 3,08 (schuine t, J=6,5 Hz, 2H, S-CHg), 2,6k (s, 3H, S^ie).
B. p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -3-./2- (3-methylthiopyridinio) ethylthioj- m 20 6-/I-(R)-hydroxyethyl7-7-oxo-l-azabicyclo( 3,2,0 )hept-2-een-2- carboxylaatchloride_
. . OH
P2 * J ·· 0/^Λ ^C0.PN3 _ · s 2 2 •
Een oplossing van p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/1-(R)-hydroxyethyl/-30 3,7-dioxo-l-azabicyclo(3,2,0)heptaan-2-carboxylaat (0,522 g, 1,50 mmol) in 7 ml.'droog acetonitrile werd afgekoeld op 0°C en vervolgens werd diïsopropylethylamine (0,287 ml, 1,65 mmol) druppelsgewijs toegevoegd.
Aan de resulterende geelbruine oplossing werd druppelsgewijs di-fenylehloorfosfaat (0,3^2 ml, 1,65 mmol) toegevoegd en het reaetie-35 mengsel werd 30 min bij 0°C^handhaafd. Diïsopropylethylamine (0,313 ml, 8301212
V
-99- * “ 1,8θ mmol) werd vervolgens toegevoegd, gevolgd door een oplossing van 3-methylthio-l-(2-mercaptoëthyl)pyridiniumchloride (0,398 g, 1,80 mmol) in 0',70 ml droge dimethylformamide. Ongeveer 1 minuut , nadat de toevoeging was voltooid, scheidde zich-een neerslag af van 5 het reactiemengsel en verdere afkoeling tot -10°C gedurende 10 min leverde een vaste massa met een oranje kleur op. Deze vaste stof werd vervolgens getritureerd met acetonitril en het residu werd verzameld door filtreren. Het residu werd uitgewassen met acetonitril, vervolgd aceton en tenslotte in vacuo gedroogd, hetgeen het produkt opleverde 10 (0,1+55 g, 55$) als een vaste stof met een creme kleur. De verenigde filtraten werden verdampt, waarbij men een gele olie verkreeg, die werd opgenomen in een minimaal volume acetonitril en 30 min gekoeld bij 0°C. Filtratie van dit mengsel leverde een verdere hoeveelheid va 0,139 g van hdrprodukt op in de vorm van een lichtgele vaste stof.
15 De gecombineerde opbrengst was 0,59^ g (72$). IR (KBr)~l :33^-5 . Ί max i (br, -OH), 1770 {ft -lactam CO), 1680 (-COgPEB) cm' ; Hnmr > (dg-DMS0) <P : 8,98-7,96 (m, 1+H, pyridinium aromatisch), 8,20-7,65 j
(ABq, J-7,0 Hz, 1+H, PUB aromatisch), 5,53-1+,80 (m, 1+H), 1+,3-3,7 I
(m, 2H), 3,6-3,25 (m, 6h), 2,66 (s, 3H, S-Me), l,l6 (d, J=6,0 Hz,
20 3H, CHMe). I
C. (5R,6S)-3-jf-2-(3-methylthiopyridinio)ethylthio/-6-/I-)R) - hydroxyethylJ-7-oxo-l-azabicyclo( 3,2,0 )hept-2-een-2-carboxylaat OH >SMe OH ^SHs 'NB . CO^ ου
Aan een mengsel van p-nitrobenzyl-(5R,6S)-3-/2-(3methylthioj ridinio)ethylthio7'-6-Zl-(R)-hydroxyethyl/-7-oxo-l-azabicyclo( 3,2,0) hept-2-een-2-carboxylaatchloride (0,551 g, 1,0 mmol) en 10% palladi op houtskool (0,55 g) in 25 ml fosfaatbuffer (0,05 mol, pH 7,1+) weri 35 5 ml tetrahydrofuran en 25 ml ether toegevoegd. mengsel werd \{ > j 83 0 1 2 1 2 • : > -100- r 1 uur gehydrogeneerd (toestel van Parr) onder een druk van 2,8 atm.
Het reactiemengsel werd daarna gefiltreerd door Celite en de filterkoek werd uitgewassen met water en ether. De waterige fase werd afgescheiden en uitgewassen met een verdere hoeveelheid ether (3x).
5 Ha het verwijderen van resten organische oplosmiddelen in vacuo, werd de waterige oplossing afgekoeld op 0°C en. de pH werd ingesteld op 7,0 met verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing. Deze oplossing werd onmiddellijk op een omkeerfasenkolam C^g gebracht. Eluering met water en daaropvolgende lyofilisering van de geschikte fracties 10 leverde 0,25 g van een helder gele vaste stof op. Dit materiaal werd opnieuw gezuiverd door omkeerfasen-hogedrukvloeistofchromatografie, waarbij men het produkt verkreeg (0,210 g, 55%) in de vorm van een lichtgele vaste stof. IR (KBr) / : 3^00 (br, -OH), 1755 ($-lactam CO) "T *f rt "«A · 1590 (-C02‘) cm- ; Hnmr (DgO)^ : 8,60-7,76 (m, UH, aromatisch), U,76 15 (t, £=5,8 Hz, 2H, H-C%), U,13 (a van q., J=J’=6,3 Hz, 1H, H-l»), 3,95 (d van t, £=9,0 Hz, £’=*2,8 Hz, 1H, H-5), 3,^5-2,75 (m, 5H), 2,59 (s, 3H, S-Me), 1,20 (d, J=6,fc Hz, 3H, CHMe); UV (H20) Jt : 296 (£8509), 273 (S13005), 231 (£11576) nm; t 1/2 (pH l,k, 36,8°C) 20 h.
20 Voorbeeld 13-
De bereiding van 3-./2^1-(2,6-dimethylpyridinium)-ethylthiq//1- (R} -hydr oxyethylT-7-oxo-1-azabicyclo (' 3,2,0}hept-2-een-2-carboxylaat CH-, .. ~ 08 \3
Acoor ch3 30 A. l-(2-mercantoëthyl)-2,6-dimethylpyridinium-methaansulfonaat Δ + H + MsCH/ ’ -— Λ.
35 · Vm/ . 100-C, «* h K .
830 1 21 2 *· -101-
Een mengsel van 2,6-dimethylpyridine (19,2 ml, 0,l65 mol) en methaamsulfonzuur (3,27 ml, 0,050 mol) werd 15 min geroerd, "behandeld
met etheensulfide (U,17 ml, 0,070 mol) en b2 uren geroerd hij 100°C
onder een stikstof atmosfeer. Ha afkoeling op 25°C werd het reactie- 5 mengsel verdund met ether (^5 ml) en water (30 ml). De twee lagen werden gescheiden en de organische laag werd uitgetrokken met water (2 x 5 ml). De waterige lagen werden verenigd,, gefiltreerd door een
Celite-kussen, uitgewassen met ether (2 x 15 ml), afgepompt om de sporen organische oplosmiddelen te verwijderen en hoven in een kolom 10 (3,0 cm x 12 cm) vanp. -Bondapak C-l8) gebracht. Eluering met een mengsel van 3% acetonitril en 97$ water leverde na lyofilisering van de geschikte fracties 2,5 g van de onzuivere, in de titel genoemde verbinding op in de vorm van een stroop. Deze werd opnieuw gezuiverd door hogedruk-vloeistofchromatografie ^u-Bondapak C-18) en men ver- 15 kreeg daarbij 0,90 g (7$) van de in de titel genoemde verbinding.
IR (film) / : 2520 (SH>, 16^0 en 1625 (pyridinium), 1585, 1^90, max ^ 1200 cm" (sulfonaat); Hnmr (DMS0-dg + DgO), u: 2,36 (3H, s, CH^SO^ ), b,62 (2H, m, Cïï2ïi+), 7,7b (2H, m, Hm of pyridinium), 8,2b (lH, m,
Hp van pyridinium); UV (HgO) Amax ' 272 (Uo80 (mja).
20 B. Paranitrobenzy 1-3-^2- (1- (2,6-dimethylpyridinium) ethylthio/-6^6-ZÏ-(R)-hydroxyethyiJ-7-oxo-l-azabicyclo( 3,2,0 )hept-2-een-carboxy-laatdifenylfosfaat _ * *.
D NEt(iPr)2 OH * _ .
’TT^o -2) .
'C00PN3 . . / ^Ms O** COOPMB (PhO) PO
4). KSt(i?r)_ 2 __ 2 t
Aan een koude (0°C) oplossing van p-nitrobenzyl-6^-Cl-(R) -hydroxyetiy l7-3,7-dioxo-l-azabicyclo (3,2,0 )hept-2-een-2-carboxylaat (0,658 g, 1,89 mmol) in acetonitril (6 ml), die onder een stikstof-35 atmosfeer werd gehouden, werden diïsopropylethylamine (0,39^ ml, 8301212 -1.02- * % 2,26 mol) en difenylcüloorfosfnat (0,1*68 ml; 2,26 mmol) toegevoegd.
Het reactiemengsel werd 30 min geroerd en behandeld met een oplossing van 1- (2-mercaptoëthyl) -2,6-dimethylpyr idinium-methaansulf onaat (0,720 g, 2,73 mmol) in acetonitril (3 ml), gevolgd door isopropyl- 5 ethylamine (0,39¾ ml, 2,26 mmol). Het reactiemengsel werd 2 uur ge-o *o roerd bij 0°C, verdund met koud (ö°C) water (27 ml) en boven in een kolom (2,5 cm 9,0 cm) van^i-Bondapak C-l8 gebracht. Door eluering met 0 mengsels van acetonitrile en water en lyofilisering van de geschikte fracties verkreeg men 0,92 g (65%) van de in de titel genoemde ver-10 binding: IR (KBr)Y : 3700-3000 (OH), 1765 (C=0 van /3-lactam) , 1690 (C=0 van PNB-ester), 1620 (pyridinium), 1590 (fenyl), 1517 (IT02), 1330 (N02), 88Ο cm"1 (W2); 1Hnmr (DMS0, dg) 1?: 1,15 (3H, d, J=6,2 Hz, CH3CH0H), 2,7-3,7 (ll H, CHgS, 2-CH3 aan pyridinium, H-4, H-6), 3,7-M (2H, CH3CH0H, H-5), ^,7 (2H, m, CH2H+), 5,1¾ 15 (1H, d, J=4,5 Hz, OH), 5,37 (midden van ABq.» £=13,2 Hz, CHg van PNB), 6,7-7,5 (10H, m, fenyl), 7,5-8,7 (fH, pyridinium, Hrs van PUB), UV (HpOU^ :27¾ ( 1ÏH50), 319 ( 9^5)^ C. 3-2¾ (1- (2,6-dimethylpyridinium) ethylthio7"-6^-1- (R) -hydroxyethyl/- 20 7-oxo-l-a.za.bicyelo( 3,2,0 )hent-2-een-2-carboxylaat___ OH * V_ OH .
—r—\ ' 10* gd/c^ h2 , j THF, ether, buffer ^ £_ 'COOPïQ (2h0) to" coo"’ 2 1
Aan een oplossing van p-nitrobenzyl-3-/2-(1-(2,6-dimethyl-30 pyridinium)) -ethylthio/-6ü6-/Ï- (R) -hydr oxyet hyl7-7-oxo-l-azab i cyclo- (3,2,0)hept-2-een-2-carboxylaat-difenylfosfaat (0,80 g, 1,07 mmol) in nat tetrahydrofuran (b2 ml)werden ether (b2 ml), monobasisch kalium-fosfaat-natriumhydroxydebuffer (0,15 mmol, pH 7,22, 21 ml) en 10¾ palladium op houtskool (0,80 g) gebracht. Het resulterende mengsel 35 werd 1 uur gehydrogeneerd onder een druk van 2,8 atm bij 23°C en 8301212 £ -103- en gefiltreerd door een Celite-kussen. De twee lagen werden gescheiden . en de organisch laag werd uitgetrokken met de buffer (3 x 8 ml). De waterige fasen werden verenigd, uitgewassen met ether (50 ml), afgepompt om sporen organisch oplosmiddel te verwijderen en hoven in.een 5 kolom (3,0 cm x 10,2 cm) vanyu-Bondapak C-l8 gebracht. Eluering van de kolom met een mengsel van 5% aeetonitril en 95% water en lyofilisering van de geschikte fracties leverden de in de titel vermelde verbinding op in een hoeveelheid van 0,2b6 g (63%) in de vorm van een geelachtig poeder: IR (KBr)/ _ :3100-2800 (0 ), 1T50 (0=0 van β -lactam), g max ι η 10 1620 (pyridinium), 1585 cm (carboxylaat); Hnmr (DgO)® *· 1,23 (3H, d, J=6,U Hz, CHgCHOH), 2,5-3,5 (llH, Έ,-k, H-6, CHgS, 2CH3 aan pyridinium), 3,8-M (2H, CH^HOH, H-5), ^,5-^,9 (CH2N+, H0D), 1,6b eb 7,7b (2H, het A-deel van het A^B-systeem, Hp van pyridinium); UV (HgO) iax : 2TT ( 9T33)’ 300 ( 82T1) «FI +50’0° °^8’ H20)’ 15 Analyse berekend voor C^QHggNgO^S.l^'HgO: C 55,51, Ξ 6,b7, N T,19i gevonden: C 55,1^, H 6,23, H 6,b6.
Voorbeeld 13
De bereiding van (5R,6S),-3-^2-(2-methylthio-3-methylimidazolio) 20 ethyl-thi o/-6^/l- (R) -hydr oxyethyl/-7-oxo-l-azabi cyclo (3,2,0) hept-2- een-2-carboxylaat_
OH
25 w 0 Δ co2^ A. 2-methylthio-3-methy1-1-(2-mercaptoëthyl)imidazolium-trif luor- methaansulfonaat_____ 30 SMe
Γ^ fC?3S03H+Z^ -^ HSCE CE
\ / 35 Me CP^SO^ 8301212 * * -ioU-
Trifluormethaansulf onzuur (1,38 ml, 0,015 mol)werd druppelsgewijs toegevoegd aan 2-methylthio-l-methylimidazool ^ (lt,0 g, 0,03 mol)
Dij 0°C onder stikstof. Etheensulfide (0,9 ml, 0,015 mol) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel werd 2k uur verhit hij 55°C onder stikstof.
5 Het reactiemengsel werd getritureerd met ether (3 x) en het residu werd opgenomen in aceton, gefiltreerd en verdampt. Dit leverde het produkt op (^,2 g, 82%) als een half-kristallijne vaste stof, die als zodanig werd gebruikt zonder verdere zuivering: IR (film)'/ : 2550 (w, sh) cnT'S ffmrcr (dg-aceton) /: 7,97 (s, 2H), k,66 (t_, J=T Hz, 2H, methyleen), 10 U,17 (s, 3H, Me), 3,20 (d van t, J=_7 Hz, J’=9 Hz, 2H, methyleen, 2,72 (s, 3H, S-Me), 2,20 (t, J=9 Hz, 1H, 6H).
B. p-nitrobenzyl-(5R,6S)-3-/2-(2-methylthio-3-methyl-imidazolio)ethyl-thig/-6-/1-(R)-hydr oxyethylT^7“Oxo-l-azabi cyclo(3,2,0)hept-2-een-15 earboxylaat-difenylfosfaat._
0H OH
A—r-Λ * sK
/ I Vo -^ Γ · Vs^O», ?-«· 20 /J J —~^/ 'V η - 0 cOjPjta ' 0 coa?H3 (φο)2Ροβ
Aan een oplossing van p-nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/1-(R)-hydroxy-25 ethyï7-3,7-dioxo-l-azabicyclo(3,2,0)heptaan-2-carboxylaat (1,1*0 g, - 2|.,0 mmol) in 50 ml droog acetonitril werd bij 0°C onder stikstof druppelsgewijs diïsopropylethylamine (0,76 ml, U,U mmol) toegevoegd, gevolgd door difenylchloorfosfaat (0,91 ml, ^,1 mmol). Ha 1 uur roeren van het reactiemengsel bij kamertemperatuur, werd diïsopropylethyl-30 flwinp (0,76 ml, l*,!* mmol) toegevoegd en vervolgens werd een oplossing van 2-methylthio-3-methyl-l-(2-mercaptoëthyl)imidazoliumtrifluor-methaansulfonaat (2,0 g, 5,9 mmol) in 5 ml acetonitrile druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1,5 uur bij kamertemperatuur l) Bereid volgens A. Wohl en W. Marckwald, Chem. Ber. 22, 1353, 35 (1889).
8301212 ♦ -105- gehouden en werd vervolgens in vacuo ingedampt, hetgeen een hars opleverde. Dit hars werd opgenomen in water en op een omkeerfasenkolom C^g gebracht. Eluering met water, vervolgens met 20$ acetonitrile in water en tenslotte met 30$ acetonitril in water, gevolgd door lyo-5 filisering van de geschikte fracties leverde het produkt op (0,90 g, 30$) in de vorm van een lichtgele vaste stof: IR (KBr)'T : 3380 _ 32133» (hr, OH), 1770 (β-lactam CO) cm" ; /Hnmr (dg-aceton) : 8.35 (hr s. 1H). 8.2^. 7.78 (AB q‘, J=8,8 Hz, kK3 aromatisch), 7,89 (hr s, 1Ξ), 7,25-6,91 (ai, 10H, difenylfosfaat), 5,50, 5,25 (AB^, J=12 Hz, 2H, henzyl), 10 U,75 -U,27 (m, 3H), fc,03 (s, 3H, N-Me), U,15-2,75 (m, 8H), 2,53 (s. 3H. S-Me). 1,22 (d, J=6,2 Hz, 3H, -CHMe).
C. (5R, 6S) -3-/2-(2-methylthio-3-methylimidazolio) ethylthio/-6-J1-(R)-hydroxyethyl·/-7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carhoxylaat !5 03 Ψ*9 '' 03 SMe 1 f-Me ή . ^ ï e w C02PS3 (φθ)2ΡΟ ^C029 25 Aan een oplossing van p-nitrohenzyl-ê5R, 6s)-3-/2-(2-methyl- thio-3-methylimidazolio) ethylthioT-6-/ï-(R) -hydr oxy ethyC-7-oxo-l-azahicyclo(3,2,0)hept-2-een-carhoxylaat-difenylfosfaat (1,20 g, 1,56 mmol) in een mengsel van 70 ml tetrahydrofuran, 70 ml ether en 31 ml fosfaathuffer (0,05 mol, pH 7,M werd 1,2 g 10$ palladium op houtskool 30 toegevoegd. Dit mengsels werd 55 min gehydrogeneerd onder een druk van 2,5 atm in een toestel van Parr. Het reactiemengsel werd vervolgens gefiltreerd door Celite en de filterkoek werd uitgewassen met water en ether. De waterige fase werd afgescheiden, af gekoeld op 0°C en de pH werd ingesteld op 7,0 met verzadigde waterige HaHCOg-oplossing. Na 35 verwijdering van resterende organische oplosmiddelen in vacuo werd de 8301212 * -ίο 6- % waterige oplossing op een omkeerfasenkolom C^g gebracht. Eluering met water en vervolgens met 8% acetonitrile in water en daaropvolgende lyofilisering van de geschikte fracties leverde 0,25 g "van een vaste stof op. Dit materiaal werd opnieuw gezuiverd door omkeerfasen-hoge-5 drukvloeistofchromatografie, hetgeen het produkt opleverde (0,ll4 g, 19%) in de vorm van een vaste stof met een gebroken witte kleur: IS (KBr)/ V : 3420 (OH), 1T50 (/3-lactam CO), 1590 (-C0 ®) cm-1; .Hnmr (DgO) ƒ: 7,58 (s, 2H), 4,52 (t, J=6 Hz, 2H), 4,28-3,82 (m, 2H), 3,90 (s, 3H, n-ME), 3,40-2,87 (m, 5H), 2,40 (s, 3Ξ, S^le), 1,20 10 ' (d, J=6,4 Hz, 3H, -CHMe); UV (Ho0)A v : 297 (*-7572), 262 (£6259), " 222 (£Γ955), ma.
Voorbeeld 1¾
De bereiding van (5R,6s)-3-j2-(3-aminopyridinio)ethylthia]-6-Jl-15 (S)-hydroxyethyl7;-7-oxo-l-azabicyclo( 3,2,0 )hept-2-een-2-carboxylaat.
: 20 0 ~Ύ„ « A. 3-amino-l-(2-mercaptoethyl)nyridininmchloride '«"'Λ ©-γΥ*2 -
Sr^HCl V 22
Clö 3-aminopyridine (l,50 g, 0,0l6 mmöl) werd opgenomen in 15 ml 30 1H methanolisch zoutzuur en de resulterende oplossing werd ingedampt, waarbij men het hydrochloride in de vorm van een olie verkreeg.
Aan deze olie werden 3-aminopyridine (l,32 g, 0,015 mmol) en etheen-sulfide (0,89 ml, 0,015 mmol) toegevoegd en het resulterende mengsel werd verhit (oliebad) bij 60-o5°C onder stikstof gedurende 2 uur.
35 Sen verder equivalent etheensulfide (0,89 ml, 0,015 mmol) werd toe- 8301212 -101- ·* e gevoegd en het verhitten werd 65 uur voortgezet hij 55-65°C· Het . reactiemengsel werd uitgewassen met CHgCl^ en vervolgens opgenomen in water (25 ml). De waterige oplossing werd op een omkeerfasenkolom C^g gebracht, die werd geëlueerd met water. Verdamping van de geschikte 5 fracties leverde het produkt op (1,26 g, bh%) in de vorm van een kleurloze viskeuze-olie: IR (film) jf ; 3180 (NHg) cm"^; ^Hnmr (dg-DMSO) <F: 8,19-7,59 (m, bE, aromatisch), ^,59 (t, £=6,2 Hz, 2H, N-CHg), 3,5 (hrs, 2H, -NHg), 3,20-2,77 (m, 3H).
10 B. p-nitrobenzyl-(5R,6S)-3-(2-(3-aminopyridinio)ethylthio)-6-(l-(R)-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-carboxylaat-difenylfosfaat_
C02PB3 ° C°2?S3 (|>0)2?P
Aan een oplossing van p-nitrobenzyl-(5R,6§)-6-(l-(R)-hydroxy- 1¾ 20 ethyl)-3,7-dioxo-l-azabicyclo(3,2,0)heptaan-2-carbonxylaat (0,696 g, 2,0 mmol) in 10 ml droog acetonitril werd bij 0°C ónder stikstof druppelsgewijs dixsopropylethylamine (0,382 ml, 2,2 mmol) toegevoegd, gevolgd door difenylchloorfosfaat (0,¾.57 ml, 2,2 mmol). Ha 30 min roeren bij 0°C werd een oplossing van 3-amino-l-(2-mercaptoëthyl) 25 pyridiniumchloride (0^75 g, 2,5 mmol) in 1 ml droog'dimethylfor- madide toegevoegl, gevolgd door een verdere hoeveelheid dixsopropyl-ethylamine (0^35 ml, 2,5 mmol). Het reactiemengsel werd 1,5 uur bij 0°C gehandhaafd en vervolgens ingedampt in vacuo. Het. resulterende hars werd opgenomen in acetonitril-water (l:l) en op een omkeerfasen-30 kolom C^g gebracht. Eluering met water, gevolgd door 20% acetonitril in water en daaropvolgende lyofilisering van de geschikte fracties leverde het produkt op (0,730 g, 50$) als een beige vaste stof.
IR(KBr) V: 3330 (br, OH), 3180 (br, NïïJ, 1770 ^-lactam CO), 1690 (-COgPHB) cm~ ; 'Hnmr (dg-DMSO)^: 8,29-7,63 (m, 8H, aromatisch), 35 72,-6,7 (m, 10H', dif enylf osf aat), 5,Vf, 5,18 (ABq, £=1¾ Eh', 2H, benzyl), 8301212 ff -108- •ψ U#73-U,U5 (, 3H), 11,2-3,8 (m, 1H), 3,6-2,6 (m, 8H), 1,15 (d, J=6,2 Hz, 3H, CEMe).
C. (5R,6S}-3-£?-(3-aminopyridinio)ethylthioZ^6-(1-(R)-hydroxyethyl)-7-5 oxo-1-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carboxylaat.
OH _S3 _ _ ,_ Λ—τ-λ ®/=<Λ /ηΛ ^ ®.^γ r·-/ , «e f > C02?li3 (fo)2PO 2 15 Aan een mengsel van p-nitrobenzyl-(5H,6S)-3-(2-(3-aminopyridinio) ethylthig7*-6-(1-(R)-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carboxylaatdifenylfosfaat (0,730 g, 1,0 mmol) en 10$ palladium op houtskool (0,7 g) in 25 ml van een fosfaatbuffer (0,05 mol, pH 7,¾) werden 8 ml tetrahydrofuran en 20 ml ether toegevoegd. Dit 20 mengsel werd vervolgens gehydrogeneerd (toestel van Parr) onder een druk van 2,8 atm gedurende 1 uur. Het resulterende mengsel werd gefiltreerd door een Celite-kussen en-de filterkoek werd uitgewassen met water en ether. De waterige fase werd afgescheiden, uitgewassen met ether (2 x) en vervolgens werden resterende vluchtige materialen 25 in vacuo verwijderd. De waterige oplossing werd onmiddellijk op een onkeerfasenkolom C^g gebracht, die werd geëlueerd met water.
Lyofilisering van de geschikte fracties leverden 0,1*5 8 vaa sen vaste stof met een gebroken witte kleur op. Dit materiaal werd opnieuw gezuiverd door omkeerfasen-hogedrukvloeistofchromatografie 30 en men verkreeg daarbij het gewenste produkt (0,123 g, 55$) in de vorm van een ivoorkleurige vaste stof: ^ IS (KBr) )/: 33U0 (br), 1750 (br,^-lactam CO), 1580 (br, -C0o ) cm j'Hnmr 8,VT-7,59 (m> aromatisch), k,6l (t, J= 5>8 Hz, 2K, H-CH2), U,lU (d of q, J=<7’6,3 Hz, 1Η, H-l’), 3,97 (d van t, 35 J*9,2 Hz, J*=2,6 Hz, 1H, K-$), 3,38 (t, J=5,8 Hz, 2H, S-CHg), 8301212 s -109- * 3,2U (d van d, J=6,0 Hz, J'=2,6 Ht, 1H, H-6), 3,17-2,57 (®. 2ÏÏ’ H-U), 1,21 (d, J=6,3 Hz,.3H, CHMe); UV (^0)^^ : 299 (£79^9).
256 (£.8822) nm; t 1/2 (pH 7,^ 36,8°C) 18,5 h.
5 Voorbeeld 15
De bereiding van otJ
10 cocF
(5H,6S.) -3-21-( S) -methy 1-2-( 1-pyridinium) ethylthio7-6-/l-(B)- hydr oxyethyl)-7-oxo-l-azabi cyclo (3,2,0 )hept-2-een-2-carboxylaat 15 en *
OH
20 C0C^ (5R j 6S) 3-21- (B) -methy 1-2- (1-pyridinium) ethylthio/-6-/1-(.¾) - hydroxyethyl7-7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carboxylaat A. dl-l-(2-mercapto-2-methylethyl)pyridinium-methaansulfonaat dl-l-( 2-merc apt o-l-methyl ethyl )pyridinium-methaansulfonaat • .J^1((3/^ Ms0" ,Δ * -O) +KsOS' " ·· --
Methaansulfonzuur (1,95 ml, 0,030 mmol) werd langzaam toegevoegd aan koude pyridine (7,83 ml, 0,097 mol) en het resulterende mengsel werd 15 min geroerd bij Uo°C a behandeld met dl-propeensulfide 35 (2,59 ml, 0,033 mol) en 90 uur geroerd onder een stikstofatmosfeer 8301212 & 9 -110- bij 6o°C . De pyridine werd in vacuo verwijderd, het residu werd gemengd . met water en gezuiverd door ehromatografie (hogedrukvloeistof- chromatografie Prep. Bondapak C-l8). De geschikte fracties werden verenigd en gelyofiliseerd, hetgeen dl-l-(2-mercapto-2-methyl- - 5 ethyl)pyridiniummethaansulfonaat (1,1¾ g, 15%) opleverde in de vorm van een kleurloze stroop: IR (film)<5^ : 2520 (SH), l6U0 (pyridiniua), max,.
1180 (s, CH3S03“ ), lOfco (C^SO^cm ; 'Hnmr (DMS0 dg) <P·. 1,35 (d, J=' - 6,8 Hz, 3H, CHgCHS), 2,30 (s, 3H, CH3S03”), 2,90 (d, J=8,5 Hz, 1H, SH) 3,2-3,7 (m, CHSH), 1^,52 (dd, J =12,9 Hz, J=8,l* Hz, CHCH H+), M7 · gem d.
10 (dd, J -12.9 Hz. J=6.0 Hz. CHÜEJT ), 8,0-8,¾ (m, 2H, Hm van gem d pyridinium), 8,5-3,8 (m, 1H, Hp van pyridinium), 9,0¾ (dd, £=1,¾ Hz, J=6,7 Hz, 2H, Ho van pyridinium): UV (Eg^^fmax : 208 ( 5267), 259 ( 3333); Analyse berekend voor C^H^.2Η^0; C 37,88, H 6,71, H ¾,91, S 22^7; gevonden: C 37^9, H 6,85, N M6, S 22,09; en 15 dl-l-( 2-mercapto-l-methylethyl)pyridinium-methaansulfonaat (0,82g, 11$) als een kleurloze stroop; IR (film) t' : 2500 (SH), 1628 (pyridi-
i O
nium), 1180 (sulfonaat), 1035 (sulfonaat) cm , Hnmr (DMS0 dg)» : 1,69 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3CHH+), 2,31 (s, 3H, CH3S03"), 3,0-3,3 (m, 2H, CH2S), ¾,2-5,2 (m, 1H, CHH+), 8,0-8,¾ (m, 2H, Hm van pyri- 20 dinium), 8,5-8,8 (m, 1H, Hp van pyridinium), 9,0-9,2 (m, 2H, Ho van pyridinium)? UV (H_0 >A_ : 209 (£^987), 258 (£3838). Analyse: ma«x berekend voor Ο^Η^ΗΟ^.Ι^^Ο: C 39,U, H 6,56, H 5,07; gevonden: C 39,13, H 5,92, ïï 5,20.
25 B. (5R,6s)-paranitrobenzyl-3-ii-(R,S)methyl-2-(l-pyridinium)ethylthii76-Jl-(R)-hydr oxy ethy2“7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carboxylaat-difenvlfosfaat_______
OH 1) NEt(ÏPr)2 OH
(PhO),k 4) NEt(iPr)2 2 8301212 *- -111-
Aan een koude (0°C oplossing van (5R56s)paranitrobenzyl-6-^T-(R) -hydraxyethyl7-3 ,7-dioxo-l-azabicyclo(3,2,0 )hept-2-een-2-carboxylaat (0,523 g, 1,5 mmol) in acetonitril (6 ml) onder een stikstofatmosfeer, werd dixsopropylethylamine (0,3ll+ ml, 1,8 mmol) toegevoegd, gevolgd 5 door difenylchloorfosfaat (0,373 ml, 1,8 mmol). Het reactiemengsel werd 30 min geroerd en vervolgens behandeld met een oplossing van dl-1- (2-mercapto«2-methylethyl )pyridiniummethaansulfonaat (0,539 g, 2,16 mmol) in acetonitril (2 ml) en dixsopropylethylamine (0,3ll+ ml, 1.8 mmol). Het reactiemengsel werd 1 uur geroerd hij 0°C, verdund met 10 koud (0°C) water (2b ml) en gechromatografeerd aan een kolom (Prep.
Bondapak 0-18,(2,5 cm x 8,5 cm) met 25-50% acetinitril in water als elueringsoplosmiddelen, waarbij men, na lyofilisering, 1,07 g (91%) van de in de titel genoemde verbinding verkreeg in de vorm van een geelachtig poeder: IR (KBr)/ : 3700-3100 (OH), 1770
Dl&X
15 (C=0 van/3-lactam), 1695 (0=0 van PNB-ester), 1630 (pyridinium), 1590 (fenyl), 1518 (HOg), 13½ (N02)y 885 (NOg-Jcnf1, 1Hnmr (DMS0 dg) ƒ:1,11+ (d=J=6,1 Hz, 3H, CÏÏ^HO), 1,33 ('d, J=6,3 Hz, 3H, CH^CHS), 1+,6-5,0 (m, CH2N+), 5,ώ (cl, J=5,2 Hz, 1Ξ, OH), 5,37 (midden van ABqm £=12,1+ Hz, 2H, CH2 van PUB), 6,6-7,5 (m, 10H, fenyl van fos-20 faat), 7,69 (d, £=8,7 Hz, 2H, Ho van PNB),8,0-8,1+ (m, 1+H, Hm van PUB., Hm van pyridinium), 8,1+-8,8 (m, 1H, Hp van pyridinium), 9.08 (d, £=5,6 Hz, 2H, Ho van pyridinium); UV (Hp0) /\^γ: 263 (£13325), 308 (^"8915)· Analyse : berekend voor QSP.HgO: C 57,52, H 5,10, H 5,59, s 1+,27; gevonden: C 57,76, H 1+,96, 25 H 5,36, S 1+,35- C. (5R,6S)-33/l-(R en £)methy 1-2-( 1-pyridinium)ethylthio/-6-Jl-(R)-hydroxyethyl/-7-oxo-l-azabicyclo( 3,2,0 )hept-2-een-2-carboxylaat 30 OH QH ’ A.r_r-- . 10% ?^/c, ,h2 A_--\ . i /τ\· J I^.gTHF, ether, buffer J \w/' COOPN3 (Ph0) COO' 2 8301212 if
V
-112-
Aan een oplossing van (5R,6S)-paranitrobenzyl-3-ZI-(R,S) methyl-2-( 1-pyridinium) ethylthig7-6-£l- (R) -hydr oxyethylj -7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carboxylaat-difenylfosfaat (θ,6θ g, 0,82 mmol) in nat tetrahydrof uran (33 ml) werden ether (33 ml) mono- .
5 "basisch kaliumfosfaat-natriumhydroxydebuffer (17 ml, 0,15 N, pH 7,22) en 10$ palladium op houtskool (0,60 g) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 1 uur gehydrogeneerd onder een druk van 2,8 atm hij 23°C. De twee lagen werden gescheiden en de organische laag werd uitgetrokken met water (3 x 7 ml). De waterige lagen werden verenigd, 10 gefiltreerd door eenTelite-kussen, uitgewassen met ether (3 x 20 ml) en gechromatografeerd en een kolom (Prep. Bondapak C-l8 (2,5 cm x 9»5 cm) met water als elueringsmiddel, hetgeen 0,18 g (63$) van een mengsel van diastereoisomeren opleverde. De diastereoisomeren werden gescheiden door hogedrukvloeistof,chromatografie (Pre. Bondapak C-l8) met 15 water als elueringsmiddel: Het isomeer met de kortète retentietijd 0,068 g (23$) verbinding "B": IR (KBr) / : 1770 (C=0 van (5-lactam), 1633 (pyridinium), 1593 (carhoxylaat)cm , -Hranr (DgO) 0: l,20(d, £=6,3 Hz, 3H, CH^CHO), l,k2 (d, £=6,9 Hz, 3H, CH3CHS), 2,3-3,2 (m, 3H, E-k, H-6), 3,5-3,9 (m, 20 1H, SCH), 3,9-^,2 (m, 2Ξ, H-5, C^CHO), U,3-5,1 U, CH2H+), T,8-8,2 (m, 2H, Em van pyridinium), 8,^-8,7 (m, 1H, Hp van pyridinium), 8,7-9,0 (m, 2H, Ho van pyridinium): UV (Η,,Ο) : 260 (£6727), 300 (€82^5); 39,3° (c, H20), t^2 = 12,6 h (gemeten hij een con centratie vaS. 10”^ mol in fosfaathuffer pH 1,k hij 36,8°C); het isomeer 25 met de langste retentietijd, 0,08l g (28$), verbinding "A": IR (KBr) : 1755 (C=0 van &-lactam ), 1630 (pyridinium), 1590 msx η 4 λ (carhoxylaat), cm , Hnmr (DgO) 0; 1,18 (d, £=6,3 Hz, 3H, C^CHO), 1,1*0 (d, £=7,0 Hz, 3H, CÏÏ^ES), 2,Sh (d, £=9,3 Hz, 2H, H-l*), 3,26 (dd, £=2,7 Hz, £=5,9 Hz, 1H, H-6), 3,1*-M (m, 3H , SCH, 30 CH3CH0, H-5), 1*,2-5,1 (m, CHgH*), 7,7-8,1 (m, 2H, Em van pyridinium), 8,3-8,65 (m, 1H, Hp van pyridinium), 8,65-8,9 (m, 2H, Ho van pyridinium); UV (H20) /\max: 259 (^569^), 296 (£6936), JüQ·^ + 96,9° (c_ 0,56, H20)J t .^=15,6 h (gemeten hij een concentratie van 10**^ mol in fosfaathuffer pH 7Λ hij 36,8°C).
35 Voorbeeld 16 8301212
De bereiding van -113-
^OH
10 (5R,6S)-3-/2-(S)-(1-pyridiniumj7-l- (3) -cyelohexylthio/^é-^ï- (R) - hydroxyethyl7-T-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carboxylaat en 15 (ö” ^ _«»..
kj' vr
^ HO
20 (5R,6s) -3-/2-/T R) - (l-pyridiniuml7-l- (R) -cy clohexylthiö?-6-/1- (R)-hydroxyethyl?-7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0 )hept-2-een-2-carboxylaat.
A. dl-l-^-mer capt o-l-cyclohexyl}pyridiniummethaansulf onaat 25 - - (φΐ_ . ^ *--- 't HOSW +
Methaansulfonzuur (0,65 ml, 0,01 mol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan pyridine (2,1*2 ml, 0,03 mol) onder koeling. .Het mengsel werd 10 min geroerd onder een stikstof atmosfeer, behandeld met dl-35 cyclohexeensulfide (1,377 g (85$) zuiverheid), 0,0102 mol) en 25 uur 8301212 ** * -llU- geroerd bij J2°C. Overmaat pyridine werd verwijderd in vacuo en de sporen werden afgedestilleerd tezamen met water. Het residu werd gemengd met water en gechromatografeer aan een kolom (Frep. Bondapak C-l8, 5 cm x 13 cm) met 0-2% acetonitril in water als elueringsmiddel, 5 waarbij men na lyofilisering een kleurloze stroop verkreeg in een hoeveelheid van 1,57 g (53%): Ir (film)ll : 2500 (SH), 1625 (pyri-
. ÏPflX
dinium), 1190 (S03“), 'Hnmr (DMSO dg) cf: 1,2-2,5 (m, 8H, cyclo- hexyl'H), 2,32 (s, 3H, C^SO^), 2,82 (d, J*9,8 Hz, SH), 3,0-3,5 (m, 1H, CHSH), b,2-h,9 (m, 1H, CHH+), 8,0-8,3 (m, 2H, Hm van pyri- 10 dinium), 8,i*-8,8 (m, 1H, Hp van pyridinium), 8,9-9,3 (m, 2H, Ho van pyridinium); UV (Ho0) X . :2lk (£5365), 258 (€3500)1 Analyse: d max berekend voor C^H^HO^Sg.HgO: C U6,88, H 6,88, N U,56; gevonden: C l;6,6l, H 6,H6, I U,65- 15 B. (5R,6s)-paranitrobenzy1-3-^2-(R) of J!)-(1-pyridinium)-l-(R) of jL)-eyclohexylthio_/-6- L- (R) -hydr oxy ethy^Z -7-oxo-l-az a- ’n-i fsvnlo (3.2.0 )hept-2-een-2-carboxylaatdifenylfosfaat_ OH MttlïSf», „ T ff 2 T '
Tr\o 21 ω,βΛ)> ''η—rA Γ1 y·^· 3) jL j 0 * Γ p COOPNB *. XCOO?NB (PhO),fcf 4) «Et(iPr)2 ·’ 25
Aan een koude (0°C) oplossing van (5R, 6S)-paranitrobenzyl-6-JJ-( R) -hydroxyethyl7'-3,7-dioxo-l-azabicyclo (3,2,0 )hept-2-een-2-carboxylaat (1,37 g, 3,93 mmol) in acetonitrile (15 ml) onder een stikstofatmosfeer, werden diisopropylethylamine (0,822 ml, U,7 mmol) 30 en difenylchloorfosfaat (0,979 ml, U,7 mmol) toegevoegd. De resulterende oplossing werd 30 min geroerd en behandeld met een oplossing van <ü-l-(2-mercapto-l-cyclohexyl)pyridiniummethaansulfonaat (l,6U g, 5,66 mmol) in acetonitril (k,7 ml), gevolgd door diisopropylethylamine (0,822 ml, k,7 mmol). Het reactiemengsel werd 1 uur geroerd 35 bij 0°C, verdund met koud (0°C) water (75 ml) en gechromatografeerd 8301212 * -115- aan Prep. Bondapak C-l8 met 25-30% aeetónitril in water als eluerings-* middel, hetgeen na lyofilisering van de geschikte fracties 1,9 g (53$) van de in de titel vermelde verbinding opleverde: IR (KBr) ^ : 3700-3000 (OH), 1770 (C-ö’Van^ -lactam), 1700 (C=0 van PHB-ester), 1628 5 (pyridinium), 1590 (fenyl), 1515 (UOg), 13^5 (UOg) cm 1; 1Hnmr (DgO) <£ 1,13 (d, J=6,l Hz, 3H, CH3CH0), 1,2-2,5 (m,.8H, cyclohexyl H), 2,7-3,5 (m, tó, H-^, H-6, CHS) 3,5-^Λ (nr, 2H, CH3CH0 · H-5), M-5,0 (m, 1H, CHH+), 5,30 (midden van ABq., £=12,8 Hz, CHg van PUB), 6,7-7,^ (m 10H, fenyl), 7,65 (d, J=8,6 Hz, 2H, Ho van PïïB), 7,9-8,^ (m, te, Hm 10 van PUB, Hm van pyridinium), 8,it-8,8 (m, 1H, Hp van pyridinium), 9,0-9Λ (m, 2H, Ho van pyridinium); UV (H2°^max: (^9038), 309 (£639^), Analyse: berekdnd voor C^H^Q^O^Sp.HgO: C 59,16, H 5,35, N 5,31; gevonden: C 58,95, H 5,15, N 5,57- 15 C. (5R,éS)-3-/2-/(R of S)-(l-pyridinium2/-l-(R'of ^S)-cyclohexylthio7-/ï-(R)-hydroxyethyl/-7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carbo-xylaat /χΓ~ ' : Γ~0ι ~ ~ A—r~\_ f 10, pc/c, b2 f^ THF, ether, buffer I j coopnb^n>. J "'cocf .
. (g):(Pho)2Po- __ |0| 25 Aan een oplossing van (5R,6S)-paranitrobenzyl-3-^2-^TR of S)- (l-pyridinium]7-l-(H of S)-cyclohexylthi^-6-j/I-(R)-hydroxyethyl/-7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carboxylaat-difenylfosfaat (1,85 g, 2,3^ mmol) in nat tètrahydrofuran (96 ml) werden ether (96 ml), monobasisch kaliumfosfaat-natriumhydroxydebuffer (0,15 mol, 30 pH 7,22, 50 ml) en 10$ palladium op houtskool (1,9 g) toegevoegd.
Het resulterende mengsel werd 1,25 uur gehydrogeneerd· bij 23°C onder een druk van 2,8 atm. De organische laag werd afgescheiden en uitgewassen met water (3 x 20 ml). De waterige oplossingen werden gefiltreerd door een Celite-kussen, uitgewassen met ether (2 x 6 ml), .
35 afgepompt om sporen organische oplosmiddelen te verwijderen en ge- 8301212 r -116- chromatografeerd aan een kolom (Prep. Bondapck C?-l8), b,5 cm x 9 cm) met 0-5% acetonitril in water als elueringsmiddel, waarbij men na lyofilisering 0,705 g (Ί&%) van bet mengsel van diastereoisomeren verkreeg- De scheiding van de diastereoisomeren geschiedde door middel cj van hogedrukvloeistofchromatografie (Prep. Bondapak C-l8) met b% acetonitril in water als elueringsmiddel: het diastereoisomeer met de korte retentietijd, verbinding "A" (0,29 g-, 31$), IR (KBr) J : 1750 (C=0 van Λ-lactam ^τοβ-ττ * T ρ ïölü, (sh, pyridinium), 1685 (carboxylaat) cm” , Hnmr (DgO)#: 1,21 (d, £=6,3 Hz, 3H, CH3CH0), l,U-2,5 (m, 8H, cyclohexyl'H), 2,5-3,05 10 (m, 2H, H-U), 3,05-3,25 (m, 1H, H-6), 3,3-3,7 (m, 1H, CHS), 3,9-^,3 (m, 2H, H-5, CHgCHO), 4,3-M (m, CHN+), 7,8-8,2 (m, 2H, Sm van pyridinium), 8,3-8,7 (m, 1H, Hp van pyridinium), 8,9-9,1 (m, 2H, Ho van pyridinium); UV (H^O) Amax·4 260 ( 7123), 300 ( 8685), / /jp + 6,2° (c 0,63, Ho0), 1,/0= 16,6 uur (gemeten bij een concentratie 15 _k ά ^ . „o .
van 10 mol in fosfaatbuffer, pH 7,¼ bij 36,8 C); Analyse: berekend voor σ20Η2^ίΓ20^3.2Η20: C 56,59, H 6,65, H 6,60, S 7,55; gevonden: C 5^,83, H 6,Vf, ΪΓ 6,59, S 7,^3; diastereoisomeer met de langste retentietijd, verbinding "B" (0,35 g, 38$),IR (KBr) V : 1750 msjc (C=0 van ƒ5-lactam), 1622 (sh, pyridinium), 1588 (carboxylaat) cm” ; ^ ^Hnmr (DgO) zf :1,19 (d, £=6,¼ Hz, 3H, CH^CHO), 1,3-2,5 (m, 8h, cyclohex-yl H), 2,5-3,1 (m, 2H, H-U), 3,1-3,3 (m, 1H, H-6), 3,3-3,8 (m, 2H, H-5', CHS), 1^,1 midden van m, 1H, CH3CH0), U,25-^,7 (m, 1Η, CHN+), 7,8-8,1 (m, 2H, Hm van pyridinium), 8,3-8,7 (m, 1H, Hp van pyridinium), 8,75-9,0 (m, 2H, Ho van pyridinium); UV (H20 /1max : 259 (&5992), 296 ^ (£76^6), + 65,3° (c 0,1;3, HgO), - 20,2 uur (gemeten bij een concentratie van 10”1 mol in fosfaatbuffer, pH 7,¼ bij 36,8°C).
Voorbeeld 17 30 A. (5R) -allyl-3-/( 2-pyridinoëthyl) thiq/"- (6S) -£(lR) -hydroxyethyl/-7-oxo-l-azabicvclo(3,2,0)hept-2-een-2-carboxylaatdifenvlfosfaat f ' f "r~r*\_ · ij αρο(οφί ®/^\ - üs wei ^ q 2 =°2 ^ Μ)ρο(οΦ)2 8301212 * *v -117-
Aan een oplossing van (5R)-allyl-3 ,7-dioxo-(6S)-/(H)-hydroxy-ethyl/-1-azabicyclo(3^2,0)heptaan-(2K)-carboxylaat (1+73 mg, 1,87 mmol) in CH^CN (6 ml) werd tij ca. -10°C onder een stikstof atmosfeer di-isopropylamine (0,1+2 ml, 2,1+ mmol) toegevoegd, gevolgd door difenyl-5 chloorfosfaat (0,50 ml, 2,1+ mmol). Het mengsel werd 30 min geroerd "bij 0°C en vervolgens afgekoeld op -15°C. Hieraan werd toegevoegd een olieachtige suspensie van H-( 2-mercaptëthyl)pyridiniumchloride (527 mg, 3,00 mmol) in CH^CH (l ml) 5 druppels dimethylformamide bevattend acetonitril (l ml), gevolgd door diisopropylethylamine 10 (0,1+2 ml, 2,1+ mmol). Het mengsel werd 30 min geroerd bij -15°C en vervolgens verdund met water (20.ml).. Dit mengsel werd rechtstreeks gezuiverd aan een omkeerfasen-silicagel (Prep. Bondapak C-l8'van Waters Associates, 12 g), waarbij werd geëlueerd met water (200 ml, 10% acetonitril in water (lOO ml), 20% acetonitril in water (lOO ml), 15 30% acetonitril in water (lOO ml) en tenslotte 1+0% acetonitril in water (lOO ml). De geschikte fracties werden vergaard, het organische oplosmiddel werd verwijderd met behulp van een vacuumpomp en daarna werd gelyofiliseerd, hetgeen 786 mg (1,26 mmol, opbrengst 67,3%) van de in de t'itel genoemde verbinding opleverde als een bruinachtig 20 poeder: "^Ηπιπτ (DMB0-d^tT-20) J5: l,l6 (3H, d, J=6 Hz, l’-CH^, 2,6-3,7 (m), 3,75-^,3 (2Ξ, m, 5-H en l'-H), 1+,65 (2H, m, -C02CH2-), 1+,87 (2H, t, J=6 Hz, -CHg-H ), 5-6,2 (3H, m, alkenische protonen), 6,6-7,1+ (m, aromatische protonen), 8,15 (2H, "t", J=7 Hz, aromatische protonen op de meta-plaats t.o.v. de stikstof), 8,63 (lH, "t", J=7 Hz), 25 aromatisch proton op de para-plaats t.o.v. de stikstof) en 9,07 ppm (2H, "d", J=7 Hz, aromatische protonen op de ortho—plaats t.o.v. de stikstof); IE (film)·/: 31+00 (OH), 1770 (p-lactam), 1690 (ester) 1625 (pyridinio).
30 B. (55.)-3-/12-pyridinioëthyl)thi^-(6s)-/iR)-hydroxyethy]7-7-oxo- l-azabicyclo( 3,2,0 )hept-2-een-2-carboyyi aat._
OH
®ΟΡΟ(Οφ)2 35 0^ ^ 8301212 >- -118- »
QH
Λ · . ' 5 ^Lcv.
. . X c°j® 10 Aan een oplossing van (5R)-allyl-3-/2(2-pyridinioêthyl)thio/- (6S) -7( IR) -hydroxy ethylJlT-oxo-l-azabicyclo/3,2, oJhept-2-een-car-boxylaatdifenylfosfaat (156 mg, 0,25 mmol) in acetonitril (2 ml) werden bij ca. Ö2°C achtereenvolgens toegevoegd een oplossing van kalium-2-ethylhexanoaat in ethylacetaat (0,5 mol, 0,6 ml); 0,3 mmol) 15 trifenylfosfieh (15 mg» 0,057 mmol) en tetrakistrifenylfosfien- palladinm (15 mg, 0,013 mmol). Het mengsel werd 2 uur geroerd onder stikstof bij ca. 22°C. Ha toevoeging van de vatervrije ether (7 ml), werd het neerslag afgefiltreerd, uitgewassen met watervrije ether (7 ml) en gedroogd in vacuo, hetgeen 101 mg van een bruinachtige vaste 20 stof opleverde. Deze werd gezuiverd door omkeerfasen-chromatografie aan een kolom (Prep.Bondapak C-l8 van Waters Associates', 12 g) waarbij werd geëlueerd met water. Geschikte fracties (fracties 7-12, ' ' ieder 20 ml) werden verzameld en gelyofiliseerd, waarbij men 53 mg (0,16 mmol), opbrengst 6b%) van de in de titel genoemde verbinding 25 verkreeg in de vorm van een geèlachtig poeder. Dit materiaal was verontreinigd met kalium-difenylfosfaat en kalium-2-ethylhexanoaat: 1Hhmr (D20, CFT-20) (7 : 0,80 (t, <1=6,k Hz, Me van ethylhexanoaat), 1,21 (3H, d, J=6,3 Hz, l’-Me), 2,93 (2H, dd, 1=^=9 Hz , Jgem=fc· Hz, 1-Hs), 3,28 (1H, dd, =6,2 Hz, 1^=2,5 Hz, 6-H), 3,^2 (2H, 30 t, J=6 Hz, -CH2S), 3,98 (1H, td, 1^=9 Hz, J5_g=2,5 Hz, 5-H), U,15 (1H, a, J=6,2 Hz, lr-H), MO (2H, t, J=6,0 Hz, -CH2H+), 7-7,5 (m, fenylprotcnen van difenylfosfaat), 8,03 (2H, m, Hm van nyridinium), 8,5ο (1H, m, Ho van oyridinium) en 8,81 tram (2H, "d", J=6,5 Hz, Ho van nyridinium).
35 8301212 Λ
-V
-119- «
Voorbeeld 18
De verbindingen uit de voorbeeld U-lT kunnen ook worden bereid volgens de werkwijze uit voorbeeld 1 of 2 door omzetting van het geschikte tussenprodukt met de formule
j® H
0 C02-p-nitrobenzyl 5 met de geschikte heteroaromatische nucleofiel
O
en door vervolgens de carboxyl beschermende p-nitrobenzylgroep 10 te verwijderen door katalytische hydrogenering.
8301212

Claims (2)

3 U heterocyclische eenheden 1-6 koolstofatomen bevatten, of S en B tezamen met het stikstofatoom waaraan minstens een ervan is gebonden, een 5 of 6 leden tellende, stikstof bevattende heterocyclische ring n 3 kunnen vormen; π dezelfde betekenis heeft als R , behalve dat Q 1 8 20 R^ niet waterstof voor stelt; of waarbij R en R tezamen de betekenis hebben van C^-C ^ Q-alkylideen of met hydroxyl gesubstitueerde C2-CiQ-alkylideen; A de betekenis heeft van cyclopentyleen, cyclo- hexyleen of Cg-Cg-alkyleen eventueel gesubstitueerd met een of meer Ci-Cj^-alkylgroepen; R^ de betekenis heeft van waterstof, een anionische 25 lading of een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare carboxyl 2 beschermende groep, met dien verstande, dat wanneer R waterstof of een beschermende groep voorstelt, tevens een tegenanion aanwezig is, en ® /"“""N O 30 de betekenis heeft van een al of niet gesubstitueerd mono-, bi- of polycyclisch aromatisch heterocyclisch radicaal dat minstens een stikstofatoom in de ring bevat en gebonden is aan A via een ringstik-st of atoom, waardoor een auaternaire ammoniumgroep wordt gevormd, en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. 35 8301212 'Sr 4, -123- ‘ 2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Η** de betekenis heeft van'waterstof, CH^CHg-, «r' “ 3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R en R° tezamen de betekenis hebben van H0®2\ CH^0' k. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ de betekenis heeft van ?H CH3iH- . ' 1 5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R de betekenis heeft van f CSjCH. en de absolute configuratie 5Rj 6S, 8R. 6. Verbinding volgens conclusies 1, 2, 3, U of 5, met het kenmerk, dat A de betekenis heeft van -as2ca2-·, -ch2ch2ch2- ' or'-/ ^ ’ 8301212 >' -12U- ♦ 7. Verbinding met de formule ss ? "tfcr^o q COOR2 - 8 1 waarin R° waterstof voorstelt en R wordt gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, al of niet gesubstitueerd: alkyl, alkenyl en alkynyl, met 1-10 koolstof atomen; cycloalkyl en cycloalkylalkyl, met 3-6 koolstofatamen in de cycloalkylring en 1-6 koolstofatomen in de alkyleenheden; fenyl; aralkyl, aralkenyl en ar alkynyl, waarbij de aryleenheid fenyl is en het alifatische gedeelte 1-6 koolstofatamen bevat; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-U zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de alkyleenheden verbonden met deze heterocyclische eenheden 1-6 koolstofatomen bevatten; waarbij de substituent (en) met betrekking tot vorengenoemde radicalen worden gekozen uit de groep bestaande uit 8301212 Η. , -125- ·* C^-C alkyl , naar keuze gesubstitueerd met amino, halogeen^ hydroxyl of carboxyl' -/ / halogeen -OR3 ?l 3 4 -OCNR R ? 3 4 · -CNRJR -NR3R4 /NR3 ArV % 3 4 -S02NR R 0 II 34 -NHCNR R 0. r3ojr4--co2r3 =0 o II 3 - _ ~ -OCR -SR3 O II 3 -SR3 O II 3 -SR 3 il O -CN -N • 3 -oso3r -oso2r3 -NR3S02R4 8301212 . . ....... -- _______- - · ♦ -I2r6- -nr3c=nr4 R3 - · 3 4 - -NRC02R “N°2 5 waarbij, met "betrekking tot de "bovenstaande substituent en , de groepen ah. . . R en B onafhankelijk worden gekozen uit de groep "bestaande uit waterstof; alkyl, alkenyl en alkynyl, met 1-10 koolstof at amen; cycloalkyl, cycloalkylalkyl en alkylcycloalkyl, met 3-6 koolstof- atcmen in de cycloalkylring en 1-6 koolstof at omen in de alkyleenhe- 10 .den; fenyl; aralkyl, ar alkenyl en ar alkynyl, waarbij de aryleenheid fenyl is en het alifatische gedeelte 1-6 koolstof at omen bevat; en heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-1+ zuurstof-, 15 stikstof- of zwavelatomen en de alkyleenheden verbonden met deze 3 1+ heterocyclische eenheden 1-6 koolstof atomen bevatten, of B en R tezamen met het stikstofatoom waaraan minstens een ervan is gebonden, een 5 of 6 leden tellende, stikstof bevattende heterocyclische ring o 3 kunnen vormen; R dezelfde betekenis heeft als E , behalve dat 9 1 8 · 20. niet waterstof voor stelt; of waarbij B en B tezamen de betekenis hebben van C^-C ^ g-alkylideen of met hydroxyl gesubstitueerde C2-C i Q-alkylideen; A de betekenis heeft van cyclopentyleen, cyclo- hexyleen of Cg-Cg-alkyleen eventueel gesubstitueerd met een of meer C-j-C^-alkylgroepen; R^ de betekenis heeft van waterstof, een anionische 25 lading of een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare carboxyl 2 beschermende groep, met dien verstande, dat wanneer R waterstof of een beschermende groep voorstelt, tevens een tegenanion aanwezig is, en ·® O de betekenis heeft van een radicaal met de formule ^CL^ «7 8301212 ·*·· g ' T -127- waarin R , R en R onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit de groep "bestaande uit waterstof, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkyl gesubstitueerd met hydroxyl, amino, carboxyl of halogeen; Cg-Cg-cycloalkyl; C-j-C^-alkoxy; C^-C^-alkylthio; amino; C^-Cj^-alkylamino; diiC^-C^-alkyl)amino; halogeen, C^-C^-alkanoylamino; C^-C^-alkanoyloxy, carboxyl, 0 -C-OC-C^-alkyl; hydroxyl; amidino; guanidino; trifluormethyl; fenyl; fenyl gesubstitueerd met een , twee of-drie aminogroepen., halogeenatomen, hydroxyl-, trifluormethyl-, C^-C^-alkyl- of C^-C^-alkoxygroepen, en heteroaryl en heteroaralkyl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-h zuurstof-, stikstof- of zwavel-atomen en de alkyleenheid gebonden aan deze heteroalkyleenheid 1-6 koolstof atomen bevat, of waarbij twee van de substituenten R^, R^ of R tezamen de betekenis kunnen hebben van een geanneleerde verzadigde carbocyclische ring, een geanneleerde aromatische carbocyclische ring, een geanneleerde verzadigde heterocyclische ring of een geanneleerde heteroaromatische ring, \ ©i <& O .0 naar keuze gesubstitueerd aan een koolstofatoom met een of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit C^-C^-alkyl, C^-C^-alkyl gesubstitueerd met hydroxyl, amino, carboxyl of halogeen; C^-Cg-cycloalkyl, C-j-C^-alkoxy, C^-C^-alkyl-thio, amino, C-j-C^-alkylamino, di(C^-C^-alkyl)amino; halogeen, Ci-C^-alkanoylamino, C^-C^-alkanoyloxy, carboxyl, 0 -Ü-OC]-C^-alkyl; hydroxyl, amidino, guanidino, trifluormethyl, fenyl, fenyl gesubstitueerd met 1,2 of 3 aminogroepen, halogeenatomen, hydroxyl-, trifluormethyl-, C^-C^-alkyl- of C^-C^-alkoxygroepen, en heteroaryl of heteroaralkyl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de .groep bestaande uit 1-H zuurstof-, stikstof- of zvavelatomen en de aan deze heteroaralkyleenheid gebonden alkyleenheid 1-6 koolstof-atomen bevat of naar keuze zodanig gesubstitueerd, dat een geanneleerde carbocyclische of heterocyclische ring wordt gevormd; 8301212 > -128- .......... — * * Θι ό 5 naar keuze gesubstitueerd aan een koolstof atoom met een of meer sub-stituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit C^-C^-alkyl» C-pC^-alkyl gesubstitueerd met hydroxyl, amino, carboxyl of halogeen; C^-Cg-cycloalkyl, Cl-C^-alkoxy, C-j-C^-alkyl-thio, amino, C^-C^-alkylamino, di(C^-C^-alky1)amino, halogeen, 10 C1-C^-alkanoylamino, C^-C^-alkanoyloxy, carboxyl, -0 - C-OC-j-C^-alkyl, hydroxyl, amidino, trifluormethyl, fenyl, fenyl gesubstitueerd met een, twee of drie amino'gtoepen, halogeen, hydroxyl-, trifluormethyl-, C-i-C^-alkyl- of C^-C^-alkoxygroepen, en heteroaryl of heteroaralkyl 15 waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-¼ zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de aan deze heteroaralkyl-eenheid gebonden alkyleenheid 1-6 koolstofatomen bevat, of naar keuze zodanig gesubstitueerd, dat een geanneleerde carbocyclische of 20 heterocyclische ring wordt gevormd; ®l · ©I ©I . O ; O ' U .. : O -" o - "O 30. fo' K 1© ® !θ i * » “Γ naar keuze gesubstitueerd aan een koolstofatoom "met een of meer sub- tl___ stituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit C^-C^-alkyl, C^-C^-alkyl gesubstitueerd met hydroxyl, amino" 35 · - ----- - ·.- 8301212 -Λ. +- - - -129- carboxyl of halogeen; Cg-Cg-cycloalkyl, C^-C^-alkoxy, C^-C^-alkyl-, thio, amino, C1-C^-alkylamino, di(C1-Calkyl)amino, halogeen, C1 -C^-alkanoylamino, C1 -C^-alkanoyloxy, carboxyl, 0 -C-OC ^-C^-alkyl, hydroxyl, amidino, guanidino, trifluormethyl, fenyl; fenyl gesub-5 stitueerd met een, twee of drie aminogroepen, halogeenatomen, hydroxyl-, trifluormethyl-, C^C^-alkyl- of C^-C^-alkoxygroepen, en hetero-aryl of heteroalkyl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-¾ zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de aan deze 10 heteroaryleenheid gebonden alkyleenheid 1-6 koolstof at omen bevat, of naar keuze zodanig gesubstitueerd, dat een geanneleerde carbocyclische of heterocyclische ring wordt gevormd; Λ i^ii ^ O· ' O ’ - - fi . n - O naar keuze gesubstitueerd aan een koolstofatoom met een of meer sub-25 stituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit C^-C^-alkyl, C^-C^-alkyl gesubstitueerd met hydroxyl, amino, carboxyl of halogeen; C^-Cg-eycloalkyl, C^-C^-alkoxy, C^-C^-alkyl-thio, amino, C^-C^-alkylamino, di(C·]-C^-alkyl)amino, halogeen, C1-C^-alkanoylamino, C^-C^-alkanoyloxy, carboxyl, 0 30 -C-OC-j-C^-alkyl, hydroxyl, amidino, guanidino, trifluormethyl, fenyl; fenyl gesubstitueerd met een, twee of drie aminogroepen, halogeenatomen, hydroxyl-, ' ‘ _ 83 0 1 2 1 2 - ------------------- » - — <φ -130- trifluormethyl-, C-j-C^-alkyl- of C^-Calkoxygroepen, en heteroaryl of heteroaralkyl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-h zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de aan deze 5 heteroaryleenheid gebonden alkyleenheid 1-6 koolstof at omen bevat, of naar keuze zodanig gesubstitueerd, dat een geanneleerde carbocycliseh^ •of heterocyclische ring wordt gevormd; (e) _ψ .-N— o o 10 waarbij X de betekenis heeft van 0, S of MR, waarbij R de betekenis heeft van C-j-C^-alkyl of fenyl, welk radicaal naar keuze is gesubstitueerd een koolstof atoom met een of meer substituent en die onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit de groep bestaande uit C^-C^-alkyl, C^-C^-alkyl gesubstitueerd met hydroxyl, amino, carboxyl 15 of halogeen; C^-Cg-cycloalkyl, C-j-C^-alkoxy, C-j-C^-alkylthio, amino,' C-j-C^-alkylamino, di(C^-C^-alkyl)amino, halogeen, C^-C^-alkanoylamino, carboxyl, 0 -C-0C^-C^-alkyl, hydroxyl, amidino, guanidino, trifluormethyl, fenyl, fenyl gesubstitueerd met een, twee of drie aminogroepen, halo-20 geenatomen, hydroxyl-, trifluormethyl-, C^-C^-alkyl- of C^-C^-alkoxy-groepen, en heteroaryl of heteroaralkyl, waarbij het het er oat oom of de heteroatcmen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-k zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de aan deze heteroaralkyleenheid gebonden alkyleenheid 1-6 kool-25 stof atomen bevat, of naar keuze zodanig gesubstitueerd, dat een geanneleerde. carbocyclische of heterocyclische ring wordt gevormd; \ «J ,-, ' ,_© ® fi ÏW , | ii , f—r o# N-f- - 35 I | 8301212 Λ· -131- waarin X de "betekenis heeft van O» S of HE, vaart ij R de "betekenis heeft C-j-C^-alkyl of fenyl, welk radicaal naar keuze is gesubstituerd aan een koolstofatoom met een of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit de groep bestaande uit C-|-C^-alkyl9 5 C^-C^-alkyl gesubstitueerd met hydroxyl, amino, carboxyl of halogeen; C3-Cg-cycloalkyl, C^-C^-alkoxy, C^C^-alkylthio, amino, C^-C^-alkyl-amino, di(C^-C^-alkyl)amino, halogeen, C-j-C^-alkanoylamino, C^-C^-alkanoyloxy, carboxyl, 0 -C-OC^-C^-alkyl, hydroxyl, amidino, guanidino, 10 trifluormethyl, fenyl, fenyl gesubstitueeidmet een, twee of drie aminogroepen, halogeenatomen, hydroxyl-, trifluormethyl-, C^-C^-alkyl- of C-j-C^-alkoxygroepen, en heteroaryl of heteroaralkyl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-U zuurstof- , 15 stikstof- of zwavelatomen en de aan deze heteroaralkyleenheid gebonden alkyleenheid 1-6 koolstofatomen bevat, en (9) K_© >©_ N=N N-N-R 25 ^ .J- . * • i © 30 ft-f* N-N-R 1f J of ©J I " waarin R de betekenis heeft van C^-C^-alkyl of fenyl, welke radicaal naar keuze gesubstitueerd is aan het koolstofatoom met een substituent 35 gekozen uit de groep bestaande uit C^-C^-alkyl, C-j-C^-alkyl gesub- 8 3 σ 1 21 2 κ * -132- stitueerd met hydroxyl, amino, carboxyl of halogeen; ^-Cg-cycloalky1, (^-C^-alkoxy, C^-C^-alkylthio, amino, C^-C^-alkylamino, di(C^-0^-aüsyl)amino, C^-C^-alkanoylamino, carboxyl 0 -C-OCi-C^-alkyl, hydroxyl, 5 amidino, guanidino, trifluormethyl, fenyl, fenyl gesubstitueerd met een, twee, of drie aminogroepen, halogeeiiatamen, hydroxyl-, trifluormethyl-, C^-C^-alkyl- of C ^-C^-alkoxygroepen, en heteroaryl of hetero-aralkyl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 10 1-U zuurstof-, stikstof- of zvavelatamen en de aan deze heteroaralkyl- eenheid gebonden alkyleehheid 1-6 koolstof at omen bevatten een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 8. Verbinding volgens conclusie Tj waarin R^ de betekenis heeft van waterstof, CH^CH^-, 15 . CH3^ CH OH >CE- , . fH CH*^ ' oh CH-ca- . 3 CHj 3 20 1 8 9. Verbinding volgens conclusie 7j met het kenmerk, dat R en R tezamen de betekenis hebben van 25 HOCH2^ c= CH3^ 10. Verbinding volgens conclusie 7» met het kenmerk, dat R de betekenis heeft van . . ?H . CH3CH- 35 8301212 -133- 11. Verbinding volgens conclusie 7» met het kenmerk, dat R de "betekenis heeft van 9® ch3ch- en de absolute configuratie 5R» ÖS, 8R is. 12. Verbinding volgens conclusie 7» 8, 9, 10 of 11, met het ken merk, dat A de betekenis heeft van ~CE2C~2~ ^20¾^ or/ \ . 13· Verbinding met de formule 10 R8 H trr^ 15 . ƒ .—Sw i 8 1 waarin R° waterstof voorstelt en R wordt gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, al of niet gesubstitueerd: alkyl, alkenyl en 20 alkynyl, met 1-10 koolstof at omen; cycloalkyl en cycloalkylalkyl, met 3-6 koolstof at omen in de cycloalkylring en 1-6 koolstof at omen in de alkyleenheden; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkymyl, waarbij de aryleenheid fenyl is en het alifatische gedeelte 1-6 koolstof at omen bevat; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl, 25 waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-U zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de alkyleenheden verbonden met deze heterocyclische eenheden 1-6 koolstofatomen .bevatten; waarbij de substituent (en) met betrekking tot vorengenoemde radicalen worden 30 gekozen uit de groep bestaande uit 35 8301212 ï. -13 Π- ♦ C^-Cg alkyl 9 naar keuze gesubstitueerd met amino, halogeen^ hydroxyl of carboxyl' halogeen -OH3 O -oo$r3r4 S 34 -CNRJR 3 4 -NRJR /NR3 ~™^\jr3r4 % 3 4 -S02NR R O II 3 4 -NHCNR R 0 3II. 4 R CNR - -co2r3 =0 o II '3 - -OCR -SR3 O II 3 -SR3 O II 9 -SR3 II o -05 . ‘N3 ύ 3 -OS03R . -0S02R3 -nr3so2r4 8301212 -135- 3 4 -NRJC-NR R3 3 4 -NR C02R -no2 5 -waarbij, met "betrekking tot de "bovenstaande substituenten, de groepen 3 1* R en R onafhankelijk worden gekozen uit de groep "bestaande uit waterstof; alkyl, alkenyl en alkynyl, met 1-10 koolstof atomen; cycloalkyl, cycloalkylaliyl en alkylcycloalkyl, met 3-6 koolstof- atomen in de cycloalkylring en 1-6 koolstofatomen in de alkyleenhe- 10 .den; fenyl; ar alkyl, aralkenyl en aralkynyl, waarbij de aryleenheid fenyl is en het alifatische gedeelte 1-6 koolstofatomen bevat; en heteroaryl, hetercaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkvl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-¼ zuurstof-, 15 stikstof- of zwavelatomen en de alkyleenheden verbonden met deze 3 U heterocyclische eenheden 1-6 koolstofatomen bevatten, of R en R tezamen met bet stikstofatoom waaraan minstens een ervan is gebonden, een 5 of 6 leden tellende, stikstof bevattende heterocyclische ring o 3 kunnen vormen; R dezelfde betekenis heeft-als R , behalve dat 9 . . 1 8 20. niet waterstof voorstelt; of waarbij R en R tezamen de betekenis hebben van Cg-C^-alkylideen of met hydroxyl gesubstitueerde Cg-C .j Q-alkylideen; A de betekenis heeft van cyclopentyleen, cycio- hexyleen of C2-Cg-alkyleen eventueel gesubstitueerd met een of meer 2 . Ci-C^-alkylgroepen; R de betekenis heeft van waterstof, een anionische 25 lading of een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare carboxyl 2 beschermende groep, met dien verstande, dat wanneer R waterstof of een beschermende groep voorstelt, tevens een tegenanion aanwezig is, en SQ 3O de betekenis heeft van een radicaal met de formule 35. sk^ • sr 8301212 * -136- + IT ^ *7 Λ waarin R , S en R onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit de groep "bestaande uit waterstof, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, C^-G^-alkyl gesubstitueerd met een hydroxyIgroep; C^-C^-alkylthio, amino, carboxyl en carbamoyl; 5 of een farmaceutisch geschikt zout daarvan. lU. Verbinding volgens conclusie 13» met het kenmerk, dat R^ de betekenis heeft van CR^CE^-, CH3\ CH3 OH oh 10 CS· * ^C- O F CH^CH- CH3^ CH3-^ 15. Verbinding volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat R^ en Q R tezamen de betekenis hebben van «OCH- 15 J^C= . C3^ 16. Verbinding volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat R de betekenis heeft van 20 (jH CH-CH-. J . 1 17. Verbinding volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat R de betekenis heeft van OH 25 CH^H- en de absolute configuratie 5R, 6S, 8R is. 18. Verbinding volgens conclusie 13, 1^·, 15» 16 of 17, met het kenmerk, dat A de betekenis heeft van ^ · 30 -CS^CB^- r -CH^CH^CH^- / -CHCÏ^*· or / \ “* -yj 35 8301212 * 4 -137- r 19· Verbinding met de formule = 8 h s H-rx*N's- TXT o // 2 o GOOIT o -j waarin R waterstof voorstelt en R wordt gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, al of niet gesubstitueerd: alkyl, alkenyl en alkynyl, met 1-10 koolstof atomen; cycloalkyl en cycloalkylalkyl, met 3-6 koolstofatcmen in de cycloalkylring en 1-6 koolstofatomen in de alkyleenheden; fenyl; aralkyl, ar alkenyl en aralkynyl, waarbij de aryleenheid fenyl is en het alifatisehe gedeelte 1-6 koolstofatomen bevat; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-U zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de alkyleenheden verbonden met deze heterocyclische eenheden 1-6 koolstofatomen bevatten; waarbij de substituent(en) met betrekking tot vorengenoemde radicalen worden gekozen uit de groep bestaande uit 8301212 *·* * * -138- - . % C^-Cg alkyl , naar keuze gesubstitueerd met araino, halogeenλ hydroxyl of carboxyl' - . halogeen -OR3 S 3 4 -OCNR R S 3 4 -CNR R -NR3R4 /NR3 ”'\iR3R4 3 4 -S02NR R Q H 3 4 —NHCNRJR 0 3 P 4 R CNR - -co2r3 =0 0 II 3 · —OCR'5 -SR3 0 II 5 -SR* 0 II s -SR II 0 -CN -¾. 3 -OSO^R -0S02R3 3 4 -NR S02R 830 f21 2 .< --------- v r _ :·^^^ν^·^^·^-~·^~-^·· τ j*· -139- 3 4 -Νλ 0=Νλ έ3 3 4 -NR C02R -νο2 5 waarbij, met betrekking tot de bovenstaande substituenten, de groepen ΈΓ en R onafhankelijk worden gekozen nit de groep bestaande uit waterstof; alkyl, alkenyl en alkynyl, met 1-10 koolstof atomen; cycloalkyl, cycloalkylalkyl en alkylcycloalkyl, met 3-6 koolstof- atomen in de cycloalkylring en 1-6 koolstof at omen in de alkyleenhe- 10 .den; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl, waarbij de aryleenheid fenyl is en het alifatische gedeelte 1-6 koolstof atomen bevat; en heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-¾ zuurstof-, 15 stikstof- of zwavelatomen en de alkyleenheden verbonden met deze 3 ^ heterocyclische eenheden 1-6 koolstof at omen bevatten, of R en R tezamen met het stikstofatoom waaraan minstens een ervan is gebonden, een 5 of 6 leden tellende, stikstof bevattende heterocyclische ring 9 3 kunnen vormen; R dezelfde betekenis heeft als R , behalve dat 9 1 8 · 20. niet waterstof voorstelt; of waarbij R en R tezamen de betekenis hebben van C^-C^ Q-alkylideen of met hydroxyl gesubstitueerde Cg-C^-alkylideen; A de betekenis heeft van cyclopentyleen, cyclo- hexyleen of Cg-Cg-alkyleen eventueel gesubstitueerd met een of meer Ci-C^-alkylgroepen; R2 de betekenis heeft van waterstof, een anionische 25 lading of een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare carboxyl . 2 beschermende groep, met dien verstande, dat wanneer R waterstof of een beschermende groep voor stelt, tevens een tegenanion aanwezig is, en de betekenis heeft van een radicaal gekozen uit de groep bestaande uit f*J ' A s7 P- 8301212 0 t ' * -iko- -waarin R^, R^ en R^ onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, C^-C^-alkyl, C-pC^-alkoxy, C^-C^-alkyl gesubstitueerd met een hydroxylgroep; C^-C^-alkylthio, amino, carboxyl en carbamoyl; 5 of een farmaceutisch, aanvaardbaar zout daarvan. 20. Verbinding volgens conclusie 19» niet het kenmerk, dat R^ de betekenis heeft van waterstof, CH^OH^-· c\ c\os .5® CS- k- of CH-CH- 10 CH^ Cïï^ 1 ώ8 21. Verbinding volgens conclusie 19» niet het kenmerk, dat R en R tezamen de betekenis hebben van HOCHp ' ^C= 15 CS^ 22. Verbinding volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat r"* de betekenis heeft van OH 20 chIh- -3 1 23. Verbinding volgens conclusie 19» met het kenmerk, dat R de betekenis heeft van OH chJe- 25 ^ J en de absolute configuratie 5R» 6S, 8R is. 2h, Verbinding volgens conclusie 19» 20, 21, 22 of 23, met het kenmerk, dat A de betekenis heeft van -CH^CHg-, -CHgCHgCHg-, , 1?- - -£> · 25, Verbinding met de formule 35. N-kcOOR2 8301212 o -ikl- · Ö "1 waarin R waterstof voorstelt en R wordt gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, al of niet gesubstitueerd: alkyl, alkenyl en alkynyl, met 1-10 koolstof atomen; cycloalkyl en cycloalkylalkyl, met 3-6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1-6 koolstofatomen in de alkyleenheden; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl, waarbij de aryleenheid fenyl is en bet alifatiscbe gedeelte 1-6 koolstofatomen bevat; heteroaryl, beteroaralkyl, beterocyclyl en beterocyclylalkyl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-¼ zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de alkyleenheden verbonden met deze heterocyclische, eenheden 1-6 koolstofatomen bevatten; waarbij de substituent (en) met betrekking tot vorengenoemde radicalen worden gekozen uit de groep bestaande uit alkyl , naar keuze gesubstitueerd met amino t halogeen z hydroxyl of carboxyl" halogeen· -OR3 ï 3 4 -OCNR R ? .3 4 -CBS R -nr3r4 yNR3 \rV * 3 4 -SO-NRR δ O II 34 -NHCNR R O 3II- 4 R CNR - -co2r3 =*0 8301212 r . -1^2- % m ?l 3 · -OCR -SR3 O II 3 -SR* O ff 9 -SR ff O -CN -¾. 3 -OSOjR -oso2r3 3 4 -NR S02R -nr3c=nr4 I3 3 4 -N1TCO-R -»3ι_ •waarbij, met betrekking tot de bovenstaande substituenten, de groepen R3 en R^ onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof; alkyl, alkenyl en alkynyl, met 1-10 koolstofatomen; cycloalkyl, cycloalkylalkyl en alkylcycloalkyl, met 3-6 koolstof-atomen in de cycloalkylring en 1-6 koolstofatomen in de alkyleenhe-.den; fenyl; ar alkyl, aralkenyl en ar alkynyl, waarbij de aryleenheid fenyl is en het alifatische gedeelte 1-6 koolstofatomen bevat; en heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-¼ zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de alkyleenheden verbonden met deze 3 U heterocyclische eenheden 1-6 koolstofatomen bevatten, of R en R tezamen met het stikstofatoom waaraan minstens een ervan is gebonden, een 5 of 6 leden tellende, stikstof bevattende heterocyclische ring 9 3 kunnen vormen; R dezelfde betekenis heeft als R , behalve dat 5 1 8 a niet waterstof voorstelt; of waarbij R en R tezamen de betekenis 8301212 t -lb3- hebt)en van C2~C1Q-alkylideen of met hydroxyl gesubstitueerde C2-C1 Q-alkylideen j A de betekenis heeft van cyclopentyleen, cyclohexyl- een of C.-C^-alkyleen eventueel gesubstitueerd met een of meer C1-C^-alkylgroepen; R de betekenis heeft van waterstof, een anionische 5 lading of een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare carboxyl 2 beschermende groep, met dien verstande, dat wanneer R waterstof of een beschermende groep voor stelt, tevens een tegenanion of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan 26. Verbinding volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat R de 10 betekenis heeft van waterstof, CH^CHg- CH3^ '·' CH3NJ0H <j)H CH- C- cf CH-CH- / / 3 CSf CH3 15 27· Verbinding volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat R en g R° te amen de betekenis hebben van hoch2S^ C= 20 CE-/ 28. Verbinding volgens conclusie 25j met het kenmerk, dat R^ de betekenis heeft van OH - 25 CH^H- 29. Verbinding volgens conclusie 25» met het kenmerk, dat R^ de betekenis heeft van OH i 30 CH3CH- en de absolute configuratie 5H» 6S, 8R is. 30. Verbinding volgens conclusie 25» 26, 27, 28 of 29» met het kenmerk, dat A de betekenis heeft van -CHgCHg-. -CHgCHgCHg-, -CHCH0- of 35 1h3 · · 8301212 ik -ikh- 31. Verbinding met de formule OH- (RUL· Jrr- N-^—COOR2 2 waarin 5 de betekenis heeft van waterstof, een anionische lading 10 of een gebruikelijke, gemakkèlijk verwijderbare, carboxyl beschermende 2 groep, met dien verstande, dat wanneer R waterstof of een beschermende groep voorstelt, er tevens een tegenanion aanwezig is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. , 2 32. Verbinding volgens conclusie 31, met het kenmerk, dat R allyl 15 of p-nitrobenzyl voorstelt. 2 33. Werkwijze volgens conclusie 31, met het kenmerk, dat R een anionische lading voorstelt. 3k. Verbinding met de formule OH h 20 iR) -A-^~~^s-CH2CB2ffl28K^~^ V N COOR2 o . 25 waarin R de betekenis heeft van waterstof, een anionische lading of een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderdbare, carboxyl beschermende 2 groep, met dien verstande, dat wanneer R waterstof of een beschermende groep voorstelt, er tevens een tegenanion aanwezig is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 2 35. Verbinding volgens conclusie 3^, met het kenmerk, dat R p- nitrobenzyl voorstelt. 2 36. Verbinding volgens conclusie 3^, met het kenmerk, dat R een anionische lading vcorstelt. 3T- ' Verbinding met de formule 35 8301212 -3Α5- φ * 0Η Η (R) .. CH CH - ®N^ ^ I V w · - 5 & N xoor1 o ♦ . · waarin R de "betekenis heeft van waterstof, een amomsche lading of een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare, carboxyl beschermende 2 groep, met dien verstande, dat wanneer R waterstof of een bescher- 10 mende groep voorstelt, er tevens een tegenanion aanwezig is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. _ 38. Diasterèoisomeer vólgens conclusie 37, gekenmerkt door de R-configuratie bij het met een sterretje aangegeven koolstofatoom. 39. Diastereoisomeer volgens conclusie 37, gekenmerkt door de 15 S-configuratie bij het met een sterretje aangegeven koolstofatoom. lf-0. Verbinding volgens conclusie 37, 38, of 39, met het kenmerk, 2 dat R p-nitrobenzyl voorstelt. 1+1. Verbinding volgens conclusie 37, 38 of 39, met het kenmerk 2 dat R een amomsche lading voorstelt. 20 k2. Verbinding met de formule OH ,- I 5 ^ · *// \ (R) ^J>//_N\ ‘ I XH- i_N -k 2 3 25. COOR 8301212 ... waarin R de betekenis heeft van waterstof, een amomsche lading of een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare, carboxylgroep bescher- 2 mende groep, met dien verstande, dat wanneer R waterstof of een be-30 schermende groep voorstelt, er tevens een tegenanion aanwezig is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 2 1*3. Verbinding volgens conclusie ^2, met het kenmerk, dat R p-nitrobenzyl voorstelt. Verbinding volgens conclusie ^2, met het kenmerk, dat R een 35 anionische lading voorstelt. ij-5· Verbinding met de formule -1¾ 6- CH - N ^COOR2 2 waarin R de betekenis heeft van waterstof, een anionische lading of een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare, carboxyl beschermende o 10 groep, met dien verstande, dat wanneer R waterstof of een beschermende groep voorstelt, er tevens een tegenanion aanwezig is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 2 k6. Verbinding volgens conclusie ^5, met het kenmerk, dat R p-nitrobenzyl voorstelt. 15 U7· Verbinding volgens conclusie ^5» met het kenmerk, dat R een anionische lading voorstelt. kQ. Verbinding met de formule OH _ 20 C» 3. COOR2 2 . 25 waarin R de betekenis heeft van waterstof, een anionische lading of een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare, carboxyl be- 2 schermende groep, met dien verstande, dat wanneer R waterstof of een beschermende groep voorstelt, er tevens een tegenanion aanwezig is 30 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 2 h-9. Verbinding volgens conclusie U8, met het kenmerk, dat R p-nitrobenzyl vocrstelt. 2 5Q. Verbinding volgens conclusie h-8, met het kenmerk, dat R een anionische lading voorstelt. 51. Verbinding met de formule 8301212 -1U7- m * OH B ' —^x_sch2ch2®n^J> /-N-L 2 O GOOR / waarin R de betekenis heeft van- waterstof, een amonxsche lading, of een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare, carboxyl beschermende o 10 groep, met dien verstande, dat wanneer R waterstof of een beschermende groep voorstelt, er tevens een tegenanion aanwezig is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 2 52. ' Verbinding volgens conclusie 51» met het kenmerk, dat R p-nitrobenzyl voorstelt. . o 15 53· Verbinding volgens conclusie 51» met het kenmerk, dat R een anionische lading voorstelt. 5J4. Verbinding met de formule OH H r—\ 20 (R) A,_J^^SCH2eH2Y 'V-CHjOH Pi w (f N "^COOR2 waarin R de betekenis heeft van waterstof, een anionische lading of 25 een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare, carboxyl beschermende 2 groep, met dien verstande, dat wanneer R waterstof of een beschermende groep voorstelt, er tevens een tegenanion aanwezig is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 2 55· Verbinding volgens conclusie 5**·, met het kenmerk, dat R 30 p-nitrobenzyl voorstelt. 2 56. Verbinding volgens conclusie met het kenmerk, dat R een anionische lading voorstelt. 57. Verbinding met de formule 35 8301212 * -1U8- m (R) X-f-YSCH2=H/N^>_sCH3 Λ— X -COOR2 5 2 waarin R de "betekenis heeft van -waterstof, een anionische lading of een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare, carboxyl beschermende 2 groep, met dien verstande, dat wanneer R waterstof of een beschermende groep voorstelt, er tevens een tegenanion aanwezig is, 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 2 58. Verbinding volgens conclusie 57, met het kenmerk, dat R p-nitrobenzyl voorstelt. 2 59· Verbinding volgens conclusie 57, met het kenmerk, dat R een anionische lading voorstelt. 60. Verbinding met de formule ^OCH^ CR) 2 ... waarin S de betekenis heeft van waterstof, een anionische lading of 25 een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare, carboxyl beschermende 2 groep, met dien verstande, dat wanneer R waterstof of een beschermende groep voorstelt, er tevens een tegenanion aanwezig is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 2 61. Verbinding volgens conclusie 6θ, met het kenmerk, dat R 30 p-nitrobenzyl voorstelt. 2 62. Verbinding volgens conclusie 60, met het kenmerk, dat R een anionische lading voorstelt. 63. Verbindingen met de formule 8301212 35 -1U9- 4» 0H ^SCH3 ___ N ^1 _ 2 Λ COOk 5 0 2 ... waarin R de "betekenis heeft Tan waterstof, een anionisehe lading of een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare, carboxyl beschermende 2 groep, met dien verstande, dat wanneer R waterstof of een beschermende groep voorstelt, er tevens een tegenanion aanwezig is, 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 2 - 6b. Verbinding volgens conclusie 63, met het kenmerk, dat R p-nitrobenzyl voorstelt. 2 65. Verbinding volgens conclusie 63, met het kenmerk, dat R een anionisehe lading voorstelt. 66. Verbinding met de formule OH ®3C ^_ X—n —11 2 f 20. COOR2 3 2 waarin R de betekenis heeft van waterstof, een anionisehe lading of een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare, carboxyl beschermende ' 2 groep, met dien verstande, dat wanneer R waterstof of een beschermende groep voorstelt, er tevens een tegenanion aanwezig is, 25 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 2 67. Verbinding volgens conclusie 66, met het kenmerk, dat R p-nitrobenzyl voorstelt. 2 68. Verbinding volgens conclusie 66, met het kenmerk, dat R een anionisehe lading voorstelt. 69. Verbinding met de formule 0H NH (R) CH2 CH2 ✓J— N--L 35. COOR2 \ 8301212 * 2 -150- 5 waarin S de betekenis heeft van waterstof, een anionische lading of een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare, carboxyl beschermende 2 groep, met dien verstande, dat wanneer R waterstof of een beschermende groep voorstelt, er tevens een tegenanion aanwezig is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 2 70. Verbinding volgens conclusie 69, met het kenmerk, dat R p-nitrobenzyl voorstelt. 2 71. ' Verbinding volgens conclusie 69, met het kenmerk, dat R een anionische lading voorstelt. 72. Verbinding met de formule 15 OH 20. COOR2 O 2 waarin R de betekenis heeft van waterstof, een anionische lading of een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare, carboxyl beschermende 2 -25 groep, met dien verstande, dat wanneer R waterstof of een beschr- mende groep voorstelt, er tevens een tegenanion aanwezig is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 2 73. Verbinding volgens conclusie 72, met het kenmerk, dat R p-nitrobenzyl voorstelt. 30 jh. Verbinding volgens conclusie 72, met het kenmerk, dat R£ een anionische lading voorstelt. 75· Diastereoisomeer volgens conclusie 72, gekenmerkt door de · -_ R, R-configuratie bij de twee asymmetrische koolstofatomen van de cyclohexylring. 76. Diastereoisomeer volgens conclusie 72, gekenmerkt door de 8301212 *3 -151- · S,S.configuratie tij de twee asymmetrische koolstofatomen van * de cyclohexylring. TT- Verbinding met de formule 5 H : *'j±y-o 10. o ^OOH2 8 1 waarin R waterstof voorstelt en R wordt gekozen uit de groep be-15 staande uit waterstof, al of niet gesubstitueerd: alkyl, alkenyl en alkynyl, met 1-10 koolstofatomen; cycloalkyl en cycloalkylalkyl, met 3-6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1-6 koolstofatomen in de alkyleenheden; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl, waarbij de aryleenheid fenyl is en het alifatische gedeelte 1-6 koolstofatomen 20 bevat; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-k zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de alkyleenheden verbonden met deze heterocyclische eenheden 1-6 koolstofatomen bevatten; waarbij _ -25 de substituent (en) met betrekking tot vorengenoemde radicalen worden gekozen uit de groep bestaande uit 30 35 8301212 fv -152- m C^-Cg alkyl , naar keuze gesubstitueerd mgt amino, halogeen x hydroxyl of carboxyl" halogeen -OR3 I 3 4 -OCNR R ? 3 4 -CNR R -nr3r4 ✓NR3 ~™^\iR3R4 % 3 4 -S02HR R Q ll 3 4 -NHCNR R 0 3II- 4 R CNR - -co2r3 =0 O II 3 · - - -OCRJ -SR3 O // 9 -SR* O ll 9 -SR II o -CS -N3 -0S03R -oso2r3 3 4 -NR S02R 8 30 1 2 1 2 -153- 3 4 -NkC=NR. έ3 ’ -NR3C02R4 -no2 5 waarbij, met betrekking tot de bovenstaande substituenten, de groepen 3 k R en R onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof; alkyl, alkenyl en alkynyl, met 1-10 koolstof at omen; cycloalkyl, cycloalkylalkyl en alkylcy eloalkyl, met 3-6 koolstof- atomen in de eycloalkylring en 1-6 koolstofatomen in de alkyleenhe- 10 .den; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl, waarbij de aryleenheid fenyl is en bet alifatische gedeelte 1-6 koolstofatomen bevat; en heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-U zuurstof-, 15 stikstof- of zvavelatomen en de alkyleenheden verbonden met deze 3 1* heterocyclische eenheden 1-6 koolstofatomen bevatten, of B en R tezamen met het stikstofatoom waaraan minstens een ervan is gebonden, • een 5 of 6 leden tellende, stikstof bevattende heterocyclische ring kunnen vormen; R^ dezelfde betekenis heeft als R3, behalve dat 0 1 8 20 n niet waterstof voor stelt; of waarbij R en R tezamen de betekenis hebben van Cg-C^-alkylideen of met hydroxyl gesubstitueerde Cg-CiQ-alkylideen; A de betekenis heeft van cyclopentyleen, cyclo- hexyleen of Cg-C^-alkyleen eventueel gesubstitueerd met een of meer C^-C^-alkylgroepen; R2 de betekenis heeft van waterstof, een anionische 25 lading of een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare carboxyl 2 beschermende groep, .met dien verstande, dat wanneer R waterstof of een beschermende groep voorstelt, tevens een tegenanion aanwezig is’en de betekenis heeft van een radicaal met de formule ® —-ΞΓΤ"" ^ CS 3 O-A Oc J farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 8301212 Γν -15U- * 78. Verbinding volgens conclusie 77» met het kenmerk, dat R de betekenis heeft waterstof, CH^CH^- - CH3. ,0H f XCH- , C of CH-CH- / / j 5 CH3X CH£ 79. Verbinding volgens conclusie 77, met het kenmerk, dat R^ en Q R° tezamen de betekenis hebben van HOCH- 10 \o= CH3^ 80. Verbinding volgens conclusie 77, met het kenmerk, dat R^ de betekenis heeft van 15 OH CH.CH- ^ 1 81. Verbinding volgens conclusie 77, met het kenmerk, dat R de betekenis heeft van OH / 20 CH3CH- en de absolute configuratie 5R, 6S, 8R is. 82. Verbinding volgens conclusie 77, 78, 79, 80 of 8l, met het kenmerk, dat A de betekenis heeft van , ' / \ 25 2 2 2 2 2 2 83. Verbind1 ·»"β met de formule OH - / _ Θ (R) -S CH-CH, N=T"SCH3 [j Y ΓΧh 30 i~s—Sw ^ 3 2 ... waarin R de betekenis heeft van waterstof, een anionische lading of een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare, carboxyl beschermende 2 groep, met dien verstande, dat wanneer R waterstof of een beschermende groep vcorstelt, er tevens een tegenanion aanwezig is, 35 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 8301212 2 Λ? 2 -155- A 81+. Verbinding volgens conclusie 83, met bet kenmerk, dat R J p-nitrobenzyl voorstelt. 85. Verbinding volgens conclusie 83, met het kenmerk, dat R een anionische lading voorstelt. 86. Tussenprodukt met de formule R® a1-^—r^r3'*"1 10 ' 1 2, λ-N-‘—COOR 0 8 1 waarin R° waterstof voorstelt en R wordt gekozen uit de groep bestaande 15 uit waterstof, al of niet gesubstitueerd: alkyl, alkenyl en alkynyl, met 1-10 koolstof atomen; cycloalkyl en cycloalkylalkyl, met 3-6 kool-stofatomen in de cycloalkylring en 1-6 koolstofatomen in de alkyleeneenheden; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl, waarbij de aryleenheid fenyl is en het alifatische gedeelte 1-6 koolstofatomen 20 bevat; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl, waarbij het hetereoatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-U zuurstof-, stikstof- of-zwavelatcmen en de alkyleenheden verbonden met deze heterocyclische eenheden 1-6 koolstofatomen bevatten; 25 waarbij de substituent(en) met betrekking tot vorengenoemde radicalen worden gekozen uit de groep bestaande uit 30 35 8301212 r -156- C^-Cg alkyl , naar keuze gesubstitueerd met araino, halogeen z hydroxyl of carboxyl" halogeen -OR3 8 3 4 -OCNR R ? 3 4 -CNR R -nr3r4 /NR3 ^\jr3r4 3 4 -S02NR R q //34 -NHCNR R 0 r3cnr4- -C02R3 =0 o II 3 - -OCR - ~ -SR3 O II 9 -SR3 O II 9 -SR3 « O -CU -S3 3 -OSOjR . -oso2r3 3 4 -NR S02R 8301212 -157- ψ 3 ^t· -HiToim R3 3 1+ -RR^COgR -no2 5 waarbij met betrekking tot de bovenstaande substituenten, de groepen o i, R en R onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof-; alkyl, alkenyl, en alkynyl, met 1-10 koolstof atomen; cycloalkyl, cycloalkylalkyl en alkylcycloalkyl, met 3-6 koolstof- atomen in de cycloalkylring en 1-6 koolstfoatomen in de alkyleenhe- 10 den; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl, waarbij de aryleenheid fenyl is en het alifatische gedeelte 1-6 koolstofatomen bevat; en heteroaryl, hetereoaralkyl, heterocyclyl en hetereocyclylalkyl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-U zuurstof-, 15 stikstof- of zwavelatomen en de alkyleenheden verbonden met deze 3 k heterocyclische eenheden 1-6 koolstofat omen bevatten, of R en R tezamen met het stikstofatoom waaraan minstens een ervan is gebonden, een 5 of 6 leden tellende, stikstof bevattende heterocyclische ring o . 3 kunnen vormen; R de zelfde betekenis heeft als R , behalve dat Q 1 8 20 R° niet waterstof voorstelt; of waarbij R en R° tezamen de betekenis hebben van Cg-C1Q-alkylideen of met hydroxyl gesubstitueerde Cg-C^Q-alkylideen; A de betekenis heeft van cyclopentyleen, cyclo- hexyleen of CL-Cr-alkyleen eventueel gesubstitueerd met een of meer Ci-C^-alkylgroepen; en R een gebruikelijke, gemakkelijk verwijder- 25 bare, carboxyl beschermende groep voorstelt. 87. Tussenprodukt vólgens conclusie 86,'met het kenmerk, dat r"* de betekenis heeft van waterstof, CH^CHg- ch3^ . ch3%^oh OH 30 CH- , C- of CH3CH- <=V 88. Tussenprodukt volgens conclusie 86, met het kenmerk, dat r"* de betekenis heeft van OH 35 CH3CK- . 8301212 -158- ‘ % % 89. Tussenprodukt volgens conclusie 86, met het kenmerk, dat R^ de betékenis heeft van Ψ CH3GH- 5 en de absolute configuratie 55» 6S, SR is. 90. Tussenprodukt volgens conclusie 86, met het kenmerk, dat 1 8 R en R° tezamen de betekenis hebben van ÏÏOCHg^^ 10. ch3^^ 91. Tussenprodukt volgens conclusie 86,· 87, 88, 89 of 90, met het kenmerk, dat A de betekenis heeft van / \ -CttjCHg-, -CH2Ciï2CH2- , -CHCH2- of \ / 15 CH3 — 92. Tussenprodukt volgens conclusie 86, 87, 88, 89, 90 of 91, 2’ met het kenmerk, dat R p-mtrobenzyl voorstelt. 93. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met o 20 de formule R H λ O f— N-^coos2 a 1 1 25 waarbij Ra waterstof voorstelt en R wordt gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, al of niet gesubstitueerd; alkyl, alkenyl en alkynyl, met 1-10 koolstofatomen; cycloalkyl en cycloalkylalkyl, met 3-6 kool-stofatomen in de cycloalkylring en 1-6 koolstofatomen in de alkyleenhe-den; fenyl, aralkyl, aralkenyl en ar alkynyl, waarbij de aryleenheid fen-30 yl is en het alifatische gedeelte 1-6 koolstofatomen bevat; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl, waarbij het hetero-atocm of de heteroatomen in de vorengenoemde hetereocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-U zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de alkyleenheden verbonden met deze heterocyclische een-35 heden 1-6 koolstofatomen bevatten; waarbij de substituent(en) met be- 8301212 4F -159- * trekking tot vorengenoemde radicalen worden gekozen uit de'groep bestaande uit: C..-C alkyl , naar keuze,gesubstitueerd met -L 6 amino, halogeen^ Javdroxyl.of .carioxyl - halogeen -OR3 °l 3 i -OCNR R ? .3 4 “CNRR -nr3r4 /NR3 ~~\iR3R4 -S02NR3R4 0 II 3 4 —NHCNR R O r3cnr4- -c°2r3 _ =0 o II 3 · -OCR -SR3 O II 9 -SR O II 9 -SR // O -CN -n3 - 3 -OSO,R -OS02R~ 3 4 -NR S02R 8301212 % ........ . . __ -ΐ6θ- 3 4 -NRJC=NR R3 * * 3 4 -NR C02R -no2 5 waarbij, met betrekking tot de bovenstaande substituent en, de groepen n en R onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof; alkyl, alkenyl en alkynyl, met 2-10 koolstof atomen; cycloalkyl, cycloalkylalkyl en alkylcycloalkyl, met 3-6 koolstof- atomen in de cycloalkylring en 1-6 koolstof at omen in de alkyleenhe- 10 .den; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl, waarbij de aryleenheid fenyl is en het alifatische gedeelte 1-6 koolstofatomen bevat; en heteroaryl, heteroar alkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-U zuurstof-, 15 stikstof- of zvavelatcmen en de alkyleenheden verbonden met deze 3 H heterocyclische eenheden 1-6 koolstofatomen bevatten, of E en B tezamen met het stikstofatoom waaraan minstens een ervan is gebonden, een 5 of 6 leden tellende, stikstof bevattende heterocyclische ring q . 3 kunnen vormen; R dezelfde betekenis heeft als R , behalve dat Q 1 8 20 R° niet waterstof voor stelt; of waarbij R en R tezamen de betekenis hebben van C2«C^ Q-alkylideen of met hydroxyl gesubstitueerde Cg-CiQ-alkylideen; A de betekenis heeft van cyclopentyleen, cyclo- hexyleen of C^-Cg-alkyleen eventueel gesubstitueerd met een of meer C^-C^-alkylgroepen; R^ de betekenis heeft van waterstof, een anionische 25 lading of een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare carboxyl 2 beschermende groep, met dien verstande, dat wanneer R waterstof of een beschermende groep voor stelt, tevens een tegenanion aanwezig is, en O 30 de betekenis heeft van een al of niet gesubstitueerd mono-, bi- of polycyclisch aromatisch heterocyclisch radicaal dat minstens een stikstofatoom in de ring bevat en gebonden is aan A via een ringstik-stofatoom, waardoor een quaternaire ammoniumgroep wordt gevormd, en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan., welke werkwijze daardoor 35 wordt gekenmerkt dat een tussenprodukt met de formule 8301212 * II ι Λ "’ΙιΤΎ"*'1 s?— Ν-J— 2 ’ Ο COOR 1 Pi 5 waarin R , κ en A de bovenstaand beschreven betekenis hebben en 2’ . .... R een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare, carboxyl beschermende groep is, wordt onderworpen aan nucleofiele verdringing in» een inert organisch oplosmiddel en bij' aanwezigheid van zilver-ionen met een stikstof bevattende heteroaromatische nucleofiel 10 met de formule O op zodanige wijze, dat de jodiumgroep van het tussenprodukt II wordt verdrongen door de groep 15 O en een verbinding met de formule R8 20 p 3 TT « O χΘ 0 W' ^COOR2' I» 25 wordt' gevormd, waarin een tegenanion is en e\ Η , A, O 2' en R de vorengenoemde betekenis hebben, en dat, desgewenst, de 2' 30 beschermende carboxyl beschermende groep R wordt verwijderd onder vorming van de overeenkomstige gedeblokkeerde verbinding met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de formule 35 8301212 » * -162- · *- ^+ΚΥ*·*"βΟ χ <y N- coos? 8 1 waarin R waterstof voorstelt en R wordt gekozen uit de goep "bestaande uit waterstof* al of niet gesubstitueerd:"alkyl, slcenyl en alkynyl, met 1-10 koolstofatomen; cycloalkyl en cycloalkylakyl, met 3-6 koolstof at omen in de cycloalkylring en 1-6 kooistofitomen ^ in de alkyleenheden; fenyl; aralkyl, aralkenyl en ar alkynyl, waarbij de aryleenheid fenyl is en het alifatische gedeelte 1-6 koolstof atomen "bevat; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl, i i waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde hetero- ! , i cyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-4 i ( zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de alkyleenheden verbonden j met deze heterocyclische eenheden 1-6 koolstof at omen bevatten; waarbij > -de substituent (en) met betrekking tot vorengenoemde radicalen worden gekozen uit de groep bestaande uit 8301212 J -163- ψ * C^-Cg alxyl , naar Keuze^gesuÏstrtueerd iuet cjui.no, halogeen^ hydroxyl of _ carioxyï*' h alogeen -OR3 ï 34 —OCNR R S .3 4 -CNR'R 34· ’ -NR R /NR3 \$r3r4 “S02NR3R4 o H 3' 4 -NHCNR R O 3 P - 4 R CNR - -co2r3 =0 O // -3 · -OCR -SR3 O II 9 -SR O II 9 -SR tl O -CN -N 3 -oso3r -oso2r3 -nr3so2r4 8301212 V ...... J» -l6U- 3 4 -NRC=NR έ3 3 4 -NS C02& -N02 5 waarbij, met betrekking tot de bovenstaande substituenten, de groepen o I; , E en R onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof; alkyl, alkenyl en alkynyl, met 1-10 koolstof at omen; cycloalkyl, cycloalkylalkyi en alkylcycloalkyl, met 3-6 koolstof- atomen in de eycloalkylring en 1—6 koolstofatomen in de alkyleenhe- 10 .den; fenyl; ar alkyl, aralkenyl en ar alkynyl, waarbij de aryleehheid fenyl is en het alifatische gedeelte 1-6 koolstofatomen bevat; en heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl, vaarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-¾ zuurstof—, 15 stikstof- of zwavelatomen en de alkyleenheden verbonden met deze 3 U heterocyclische eenheden 1-6 koolstofatomen bevatten, of R en E tezamen met het stikstofatoom waaraan minstens een ervan is gebonden, een 5 of 6 leden tellende, stikstof bevattende heterocyclische ring' 9 -3 kunnen vormen; R dezelfde betekenis heeft als E , behalve dat o 1 δ 20 E*'' niet waterstof voorstelt; of waarbij E en E tezamen de betekenis hebben van C^-C^Q-alkylideen of met hydroxyl gesubstitueerde C2-C.j Q-alkyÜdeen; A de betekenis heeft van cyclopentyleen, cyclo- hexyleen of Cg-Cg-alkyleen eventueel gesubstitueerd met een of meer C^-C^-alkylgroepen; E^ de betekenis heeft van waterstof, een anxonische 25 lading of een gebruikelijke, gemakkelijk verwijderbare carboxyl 2 beschermende groep, met dien verstande, dat wanneer E waterstof of een beschermende groep voor stelt, tevens een tegenanion aanwezig is, en ® O 30 de betekenis heeft van een al of niet gesubstitueerd mono-, bi- of polycyclisch aromatisch heterocyclisch radicaal dat minstens een stikstofatoom in de ring bevat en gebonden is aan A via een ringstik-'_ stof atoom, waardoor een quaternaire ammoniumgroep wordt gevormd, en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan; J ✓ - — 830 1 2Ί 2 _________JÉ -165- * welke werkwijze wordt gekenmerkt door de volgende trappen: (l) omzetting van een tussenprodukt met de formule R8 H 5 2· rf-N —‘ COOK 0 III waarin E1 en E° de "bovenstaande "betekenis he"b"ben en E een gebrui-10 kelijke, gemakkelijk verwijderbare, carboxyl beschermende groep is, in een inert organisch .oplosmiddel met difenylchloorfosfaat bij aanwezigheid van een base onder vorming van een tussenprodukt met de formule 0 ' R8 Η II , • 15 xi__4/sv°p(0C«Hs>2 > 11 f-N -^—COOR2 ' 0 XV 1 8 2’ waarin R , R en R de vorenvermelde betekenis hebben; 20 (2) omzetting van het tussenprodukt IV in een inert organisch oplosmiddel en bij aanwezigheid van base met een mercaptanreagens met de formule ' HS-A-OH waarin A de bovenstaande betekenis heeft, onder vorming, van een tus-25 senprodukt met de formule r8 H t.1' ..v^X.^-S-A-OH 1 I W 1 9 * --------- 30 V 1 8 2' waarin R , R , A en R de vorenvermelde betekenis hebDen; (3) omzetting van het tussenprodukt V in een inert organisch ' oplosmiddel en bij aanwezigheid van base met een methaansulfonyl-chloride of een functioneel daarmede gelijkwaardig acyleringsmiddel, 35 onder vorming van een tussenprodukt met de formule 8301212 -166- y >** R8 H > , ï s-a-oso_CH, ai_,—Y ^γ' 2 3 ‘ l| rf— N -* COOR2 O • 5 VI------------ 1 8 2' · waarin R1, R , A en R de vorenvermelde betekenis hebben; (U) omzetting van het tussenprodukt VI in een inert organisch oplosmiddel met een bron van jodide-ionen, op zodanige wijze, dat de methaansulfonyloxygroep wordt verdrongen door de joodgroep en 10 een tussenprodukt met de formule . _8 - R H r1— is JrN —^oor2 1 8 2 * wordt gevormd, waarin R , R , A en R de vorenvermelde betekenis hébben en 20 (5) onderwerping van het tussenprodukt II aan nucleofiele verdringing in een inert organisch oplosmiddel en bij aanwezigheid van zilverionen, met een stikstof bevattende heteroaromatisch nucleofiel met de formule *— Λ ) 25 op zodanige wijze dat de joodgroep van het tussenprodukt II wordt verdrongen door de groen v/O' 30 en een verbinding met de formule ' *. 51. L· -p~^s-A-0Q X Θ 35 N ^'-COOR2' 83012f2 I’ -l67- 1 Η wordt'gevormd, waarbij een tegenanion is en e\ Η®, A, ® O 21 en R de bovenstaand vermelde betekenis hebben, en, desgewenst,. o» 5 de carboxyl beschermende groep R wordt verwijderd onder vorming van de overeenkomstige gedeblokkeerde verbinding met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan'. 95. Werkwijze voor de bereiding van een tussenprodukt met de formule 10 a8 * • Ri Jr~ ” COOR^' 15 II 8 1 20 waarin R waterstof voorstelt en R wordt gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, al of niet gesubstitueerd: 'alkyl, alkenyl en alkynyl, met 1-10 koolstof at omen; cycloalkyl en eycloalkylalkyl, . met 3-6 koolstof at omen in de cycloalkylring en 1-6 koolstof at omen in de alkyleenheden; fenyl; aralkyl, ar alkenyl en ar alkynyl, waarbij _ - 25 de aryleenheid fenyl is en het alifatische gedeelte 1-6 koolstofatomen bevat; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl, waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden worden gekozen uit de groep bestaande uit 1-U zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de alkyleenheden verbonden 30 met deze heterocyclische eenheden 1-6 koolstofatomen bevatten; waarbij de substituent (en) met betrekking tot vorengenoemde radicalen worden gekozen uit de groep bestaande uit 35 8301212 * . -168- C^-Cg alkyl s naarJk.euze_ gesubstitueerd met amino, halogeen4 Jtydroxyl of ^èarioxyl"' -halogeen -OU3 ï 3 4 -OCNR R S 3 4 -CNRR -nr3r4 ' /NR3 \r3r4 3 4 -S02NR R 0 //34 —NHCNR R 0 3II - 4 R CNR - -co2r3 =0 o II -3 . -OCR·5 -SR3 o II 9 -SR3 O 1/ 9 -SR3 // O -05 . * -n3 • 3 -oso3r -oso2r3 3 4 -NR S02R 8301212 V? ' ........... ^ " - -..... λ. ^ -169- 3 4 - -NRJC-NR i3 3 4 - -NR C02R -no2 5 vaart ij, met betrekking tot de "bovenstaande substituenten, de groepen r> I, . . R en R onafhankelijk vorden gekozen uit de groep bestaande mt vaterstof; alkyl, alkenyl en alkynyl, met 1-10 koolstof at omen; cydoalkyl, cycloalkylalkyi en alkylcycloalkyl, met 3-6 koolstof- atomen in de cycloalkylring en 1-6 koolstof at omen in de alkyleenhe- 10 .den; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl, vaarbij de aryleenheid fenyl is en bet alifatiscbe gedeelte 1-6 koolstof atomen bevat; en heteroaryl, heteroaralkyli heterocyclyl en beterocyclylalkyl, vaarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de vorengenoemde heterocyclische eenheden vorden gekozen dit de groep bestaande uit 1-b zuurstof-, 15 stikstof- of zvavelatomen en de alkyleenheden verbonden met deze 3 U heterocyclische eenheden 1-6 koolstofatomen bevatten, of R en R tezamen met het stikstofatoom vaaraan minstens een ervan is gebonden, een 5 of 6 leden tellende, stikstof bevattende heterocyclische ring 9 · 3 kunnen vormen; R dezelfde betekenis heeft als R , behalve dat o 1 8 20 R" niet vaterstof voor stelt; of vaarbij R en R tezamen de betekenis hebben van Cg-C^-alkylideen of met hydroxyl gesubstitueerde Cg-CiQ-alkylideen; A de betekenis heeft van cyclopentyleen, cyclo- hexyleen of Cp-Cr-alkyleen eventueel gesubstitueerd met een of meer d 0 “ ρ» C-j-C^-alkylgroepen; en R de gebruikelijke, gëmakkelijk „ . 25 verwijderbare, carboxyl beschermende groep voorstelt, n r * 3 35 8 3 0 4"2 4 2 - -· · ' * * 4 - -ITO- \ 5 welke werkwijze wordt gekenmerkt door de volgende trappen: (l) omzetting van een tussenprodukt met de formule R8 Q R1—J- 5 #-N--COOR ... 0 III waarin R1 en R° de bovenstaande betekenis hebben en B een gebrui-10 kelijke, gemakkelijk verwijderbare, carboxyl beschermende groep is, in een inert organisch-oplosmiddel met difenylchloorfosfaat bij aanwezigheid van een base onder vorming van een tussenprodukt met de formule O ! R8 H U 15 R--γ 6 5 2 ,-N COOR2 * 0 IV 1 8 2* waarin R , R en R de vorenvermelde betekenis hebben; 20 (2) omzetting van het tussenprodukt IV in een inert organisch oplosmiddel en bij aanwezigheid van base met een mercaptanreagens met de formule * HS-A-OH waarin A de bovenstaande betekenis heeft, onder vorming, van een tus- _ -25 senprodukt met de formule R8 i -1 __S-A-OH • I f N -^COOR2 30 V l 8 2’ waarin R , R , A en R de vorenvermelde betekenis hebben; (3) omzetting van het tussenprodukt V in een inert organisch oplosmiddel en bij aanwezigheid van base met een methaansulfonyl-chloride of een functioneel daarmede gelijkvaardig acyleringsmiddel, 35 onder vorming van een tussenprodukt met de formule ...dril 8301212 ' .. ¥ A- η - -1T1- _8 π RH..
1 OS
°2 CH 3 ^r- N -COOR2' O VI 5 t fl p» waarin R , Η , A enS de vorenvermelde "betekenis betten; \ (1+) omzetting van het tussenprodukt VI in een inert organisch oplosmiddel met een tron van jodide-ionen, op zodanige wijze, dat de methaansulfonyloxygroep wordt verdrongen door de joodgroep en een tussenprodukt met de formule R3 H .1 =/\^S-A-I ~Jf | I 2 ’ ^— N -COOR 1 8 2' wordt gevormd, waarin R , R ,A en R de vorenvermelde betekenis betten. 2301212
NL8301212A 1982-04-09 1983-04-06 Carbapenemderivaten. NL8301212A (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36691082A 1982-04-09 1982-04-09
US36691082 1982-04-09
US06/471,379 US4552696A (en) 1982-04-09 1983-03-08 Carbapenem antibiotics
US47137983 1983-03-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8301212A true NL8301212A (nl) 1983-11-01

Family

ID=27003573

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8301212A NL8301212A (nl) 1982-04-09 1983-04-06 Carbapenemderivaten.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4552696A (nl)
KR (1) KR880001069B1 (nl)
AT (1) AT382620B (nl)
AU (1) AU572090B2 (nl)
BE (1) BE896418A (nl)
CA (2) CA1283659C (nl)
CH (2) CH666272A5 (nl)
DE (1) DE3312533A1 (nl)
DK (1) DK157083A (nl)
ES (2) ES8405799A1 (nl)
FI (1) FI76801C (nl)
FR (1) FR2524890B1 (nl)
GB (2) GB2119371B (nl)
GR (1) GR78185B (nl)
HU (1) HU190083B (nl)
IE (1) IE54769B1 (nl)
IL (1) IL68148A0 (nl)
IT (1) IT1200926B (nl)
LU (1) LU84740A1 (nl)
NL (1) NL8301212A (nl)
OA (1) OA07390A (nl)
PT (1) PT76525B (nl)
SE (2) SE460790B (nl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1198440A (en) * 1982-04-08 1985-12-24 Choung U. Kim Carbapenem antibiotics
US4642341A (en) * 1982-04-09 1987-02-10 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4536335A (en) * 1982-06-18 1985-08-20 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
AR241016A1 (es) * 1983-03-08 1991-04-30 Bristol Myeres Squibb Company "derivados de aminotiol cuaternario, procedimiento para prepararlos y procedimiento para preparar compuestos de carbapenem a partir de dichos derivados".
IE851586L (en) * 1984-07-02 1986-01-02 Interchem Internat S A I methylcarbapenems having a 2-quaternary¹heteroarylalkylthio substituent
CA1285940C (en) * 1984-07-02 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Carbapenems having a 2-quaternary heteroarylalkylthio substituent
US4725594A (en) * 1984-12-13 1988-02-16 Merck & Co., Inc. Carbapenems having an internally or externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalxyl heteromethyl substituent
US4680292A (en) * 1984-12-13 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Carbapenems and 1-methylcarbapenems having a 2-heteroaryliumaliphatic substituent
US4729993A (en) * 1984-12-13 1988-03-08 Merck & Co., Inc. Carbapenems and 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkyl substituent
US4952397A (en) * 1985-06-17 1990-08-28 Merck & Co., Inc. 2-quaternary heteroarylalkylthio carbapenems having an acid moiety substituent
US4665169A (en) * 1985-09-11 1987-05-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4880922A (en) * 1985-11-22 1989-11-14 Bristol-Myers Company Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2
US4894450A (en) * 1987-05-11 1990-01-16 Merck & Co., Inc. Process for 2-(aminoalkylthio) carbapenems

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK523676A (da) * 1975-11-21 1977-05-22 Merck & Co Inc Fremgangsmade til fremstilling af n-alkylerede derivater af thienamycin
US4235920A (en) * 1975-11-21 1980-11-25 Merck & Co., Inc. N-Alkylated derivatives of thienamycin
US4235917A (en) * 1977-05-05 1980-11-25 Merck & Co., Inc. N-Alkyl-N-acyl derivatives of thienamycin
US4189493A (en) * 1977-12-28 1980-02-19 Merck & Co., Inc. N-heterocyclic derivatives of thienamycin
AR229883A1 (es) * 1978-05-26 1983-12-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
DK165280A (da) * 1979-04-19 1980-10-20 Merck & Co Inc Fremgangsmaade til fremstilling af 2- og 6-substituerede 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylsyrer og mellemprodukter til brug ved udoevelse af fremgangsmaaden
US4376774A (en) * 1979-05-29 1983-03-15 Merck & Co., Inc. Antibiotic N-heterocyclyl thienamycin
EP0037082B1 (en) * 1980-03-27 1985-03-20 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals
EP0038869A1 (en) * 1980-04-30 1981-11-04 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation
EP0044170A1 (en) * 1980-07-11 1982-01-20 Beecham Group Plc Beta-lactam antibiotics, their preparation and use
WO1983002614A1 (en) * 1982-02-02 1983-08-04 Takeda Chemical Industries Ltd 5,6-cis-carbapenem-3-carboxylic acid derivatives and process for their preparation
EP0074599A1 (en) * 1981-09-09 1983-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5,6-cis-Carbapenem derivatives, their production and use
WO1983000867A1 (en) * 1981-09-09 1983-03-17 Takeda Chemical Industries Ltd 5,6-cis-carbapenem-3-carboxylic acid derivatives and process for their preparation
CA1198440A (en) * 1982-04-08 1985-12-24 Choung U. Kim Carbapenem antibiotics
US4536335A (en) * 1982-06-18 1985-08-20 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
AR241016A1 (es) * 1983-03-08 1991-04-30 Bristol Myeres Squibb Company "derivados de aminotiol cuaternario, procedimiento para prepararlos y procedimiento para preparar compuestos de carbapenem a partir de dichos derivados".

Also Published As

Publication number Publication date
GB2119371B (en) 1986-07-09
HU190083B (en) 1986-08-28
IT1200926B (it) 1989-01-27
KR880001069B1 (ko) 1988-06-20
ATA125683A (de) 1986-08-15
SE8301929L (sv) 1983-12-02
CA1283659C (en) 1991-04-30
DK157083D0 (da) 1983-04-08
GR78185B (nl) 1984-09-26
CA1284500C (en) 1991-05-28
DE3312533A1 (de) 1983-10-13
IL68148A0 (en) 1983-06-15
FR2524890B1 (fr) 1987-08-28
ES528079A0 (es) 1985-11-01
ES8601118A1 (es) 1985-11-01
PT76525A (en) 1983-05-01
AU572090B2 (en) 1988-05-05
CH657854A5 (fr) 1986-09-30
FI76801B (fi) 1988-08-31
DK157083A (da) 1983-10-10
SE8301929D0 (sv) 1983-04-07
LU84740A1 (fr) 1983-12-05
SE8901032D0 (sv) 1989-03-22
ES521293A0 (es) 1984-06-16
FR2524890A1 (fr) 1983-10-14
US4552696A (en) 1985-11-12
DE3312533C2 (nl) 1991-08-14
AU1272683A (en) 1983-10-13
OA07390A (fr) 1984-11-30
BE896418A (fr) 1983-10-10
SE460790B (sv) 1989-11-20
IE54769B1 (en) 1990-01-31
IE830806L (en) 1983-10-09
FI831170A0 (fi) 1983-04-06
GB8309566D0 (en) 1983-05-11
GB8515162D0 (en) 1985-07-17
IT8348068A0 (it) 1983-04-08
KR840004430A (ko) 1984-10-15
GB2119371A (en) 1983-11-16
GB2159818B (en) 1986-07-23
CH666272A5 (fr) 1988-07-15
FI76801C (fi) 1988-12-12
GB2159818A (en) 1985-12-11
FI831170L (fi) 1983-10-10
PT76525B (en) 1986-02-06
SE8901032L (sv) 1989-03-22
ES8405799A1 (es) 1984-06-16
AT382620B (de) 1987-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0148379B1 (ko) 1-메틸카르바펜엠 유도체 및 그의 제조방법
SK106393A3 (en) Antibiotic compounds
NL8301212A (nl) Carbapenemderivaten.
GB2122196A (en) Carbapenem antibiotics
DE3338846A1 (de) Neue 4-oxo-1,4-dihydronicotinsaeurederivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben
KR890002228B1 (ko) 카르바페넴 유도체 및 그의 제조방법
JPS60233077A (ja) １‐テヘロ‐６‐〔１‐ヒドロキシエチル〕‐２‐ｓｒ↑８‐１‐カルバデチアペン‐２‐エム‐３‐カルボン酸
JPS60233078A (ja) ６‐〔１‐ヒドロキシエチル〕‐２‐ｓｒ↑８‐１‐メチル‐１‐カルバデチアペン‐２‐エム‐３‐カルボン酸
DE3617626A1 (de) Substituierte 6-hydroxymethyl-carbapenem-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AU609488B2 (en) (5r, 6s, 1r)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(methoxymethyl)penem-3- carboxylic acid derivatives
DE3725375A1 (de) Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren
JPS6183184A (ja) ２−第四級ヘテロアリ−ルアルキルチオ置換基を有するカルバペネム類
KR100530478B1 (ko) 카르바페넴 화합물, 이의 용도 및 이의 중간체 화합물
EP0235823B1 (en) Carbapenem antibiotics, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4880922A (en) Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2
CA1198440A (en) Carbapenem antibiotics
KR910009270B1 (ko) 카바펜엠 항생제의 제조방법
CH633800A5 (en) Process for the preparation of guanidines
AT396473B (de) Verfahren zur herstellung von neuen carbapenemderivaten
JPH0429675B2 (nl)
AT387574B (de) Verfahren zur herstellung neuer carbapenem-derivate
JP2643754B2 (ja) 抗菌剤
DE3641872A1 (de) Pyrazinylthio-carbapeneme, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AT387223B (de) Verfahren zur herstellung von neuen carbapenem-derivaten
SK146497A3 (en) Esters of carbapenems, pharmaceutical composition containing the same, method for producing the same and their use

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
DNT Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection

Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed