KR0148379B1 - 1-메틸카르바펜엠 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

1-메틸카르바펜엠 유도체 및 그의 제조방법

Info

Publication number
KR0148379B1
KR0148379B1 KR1019910015637A KR910015637A KR0148379B1 KR 0148379 B1 KR0148379 B1 KR 0148379B1 KR 1019910015637 A KR1019910015637 A KR 1019910015637A KR 910015637 A KR910015637 A KR 910015637A KR 0148379 B1 KR0148379 B1 KR 0148379B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
lower alkyl
alkyl group
hydroxyethyl
group
ylthio
Prior art date
Application number
KR1019910015637A
Other languages
English (en)
Other versions
KR920006358A (ko
Inventor
다메오 이와사끼
가지히꼬 곤도
히로시 호리까와
도따로 야마구찌
다다히로 마쓰시따
Original Assignee
지바따 이찌로
다나베세이야꾸가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 지바따 이찌로, 다나베세이야꾸가부시끼가이샤 filed Critical 지바따 이찌로
Publication of KR920006358A publication Critical patent/KR920006358A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0148379B1 publication Critical patent/KR0148379B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

우수한 항균 활성을 갖고 항균 의약으로서 유용한 하기식의 1 - 메틸카르바펜엠 유도체 및 이들의 염.
(식중, R1은 수소원자 또는 히드록시 - 보호기이고, R2는 수소원자 또는 에스테르잔기이고, R3는 수소원자 또는 저급알킬기이다.

Description

1 - 메틸카르바펜엠 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 우수한 항균 활성을 갖는 1 - 메틸카르바펜엠 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
카르바펜엠 유도체의 일종인 티에나마이신은 그람 양성균 및 그람 음성균을 포함하는 다양한 범위의 병원성 미생물에 대해서 우수한 황균 활성을 갖는다는 것이 공지되어 있다. 세펨 (cephem) - 내성 세균에 대한 그것의 높은 활성때문에 더욱 큰 관심을 받아왔다. 그러나, 티에나마이신은 인체내에 존재하는 데히드로펩티다제 I 에 의해 쉽게 불활성되어 경구 투약에 의해서는 활성을 나타내지 않는다. 이러한 관점에서, 많은 연구자들은 경구 경로에 의해서 각종 미생물에 대해 우수한 항균 활성을 갖고 데히드로펩티다제 I 에 대해서도 안정한 신규한 카르바펜엠 유도체에 대해서 집중적인 연구를 해왔다.
예를들면, 일본국 특허 공개 (Kokai) 제 49783/1990 호에는 그의 2 - 위치에서 2 - 옥소피롤리딘 - 4 - 일티오기에 의해 치환된 6 - (1 - 히드록시에틸) - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산이 개시되어 있다. 그러나, 1 - 메틸카르바펜엠 핵의 2 - 위치에 2 - 티오옥소피롤리딘 - 4 - 일 기를 갖는 어떠한 화합물도 공지된 적이 없다.
본 발명자들은 신규한 1 - 메틸카르바펜엠 유도체를 집중적으로 연구하여, 카르바펜엠 핵의 2 - 위치에 2 - 티옥소피롤리딘 - 4 - 일 기를 갖는 1 - 메틸카르바펜엠 유도체는 공지의 카르바펜엠 유도체 보다도 우수한 항균 활성을 갖고 경구 투약시에 높은 흡수율을 가지며 데히드로펩티다제 I 에 대해서 우수한 안정성을 갖는다는 것을 발견하였다.
본 발명의 목적은 우수한 항균활성, 데히드로펩티다제 I 에 대한 우수한 안정성, 및 경구 투약시의 높은 흡수율을 갖는 신규한 1 - 메틸카르바펜엠 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 신규한 1 - 메틸카르바펜엠 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 이들 및 다른 목적과 잇점은 하기 설명에 의해 당업자에게 분명해질 것이다.
본 발명의 1 - 메틸카르바펜엠 유도체는 하기식을 가진다.
(식중, R1은 수소원자 또는 히드록시 - 보호기이고, R2는 수소원자 또는 에스테르 잔기이고, R3는 수소원자 또는 저급알킬기이다.)
본 발명의 화합물 (I) 중에서, R1이 수소원자이고, R2는 수소원자 또는 인체내에서 대사에 의해 가수분해되는 에스테르잔기인 식 (I) 의 화합물 또는 이들의 염은 우수한 항균 활성을 갖고 의약으로서 유용하다. 그외에, R1이 보호기 이고/또는 R2가 카르복실 - 보호기일 수 있는 에스테르 잔기인 식 (I) 의 화합물은 우수한 항균 활성을 갖는 상기 화합물을 제조하기 위한 중간물질로서 유용하다.
화합물 (I) 의 R1에 대한 히드록시 - 보호기로는 예를들면, 저급알콕시 카르보닐기, 할로게노 - 저급알콕시카르보닐기, 치환 또는 비치환 페닐 - 저급알킬기 (예, 니트로 및 저급알콕시기로 부터 선택된 치환체를 임의로 가지는 벤질), 트리 (저급알킬) 시릴기, 치환 또는 비치환 페닐 - 저급알콕시 카르보닐기 (예, 니트로 및 저급알콕시기로 부터 선택된 치환체를 임의로 갖는 벤질옥시카르보닐) 등이 있다.
R2에 대한 에스테르 잔기로는 인체내에서 대사에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르 잔기 및 카르복실 - 보호기일 수 있는 에스테르 잔기가 있다. 인체내에서 대사에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르 잔기로는 예를들면, 식 : -A-OCOR4, -A-OCOOR4또는 -A-O-R4(식중, A 는 저급 알킬렌기이고, R4는 저급알킬기, 시클로알킬기, 저급알케노일기, 저급알콕시 - 저급알킬기, 또는 저급알카노일옥시 - 저급알킬기이다.) 의 기가 있다. 이들 에스테르 잔기의 적당한 예로는 저급알카노일옥시 - 저급알킬기, 시클로알킬카르보닐옥시 - 저급알킬기, 저급알케노일옥시 - 저급알킬기, 저급알콕시 - 저급알카노일옥시 - 저급알킬기, 저급알카노일옥시 - 저급알콕시 - 저급알킬기, 저급알콕시 - 저급알킬기, 저급알콕시 - 저급알콕시 - 저급알킬기, 저급알콕시카르보닐옥시 - 저급알킬기, 저급알콕시 - 저급알콕시카르보닐옥시 - 저급알킬기 등이 있다.
카르복실 - 보호기일 수 있는 에스테르 잔기로는 예를들면, 저급알킬기, 저급알케닐기, 할로게노 - 저급알킬기, 니트로벤질기 및 저급알콕시벤즈히드릴기가 있다.
본 명세서에 있어서, 저급알킬, 저급알킬렌 및 저급알콕시기는 바람직하게는 1 ~ 6 개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 1 ~ 4 개의 탄소원자를 가지고, 저급알카노일 및 저급알케닐기는 바람직하게는 2 ~ 8 개의 탄소원자, 더욱 바람직하게로는 2 ~ 6 개의 탄소원자를 가지고, 저급알케노일 및 시클로알킬기는 바람직하게는 3 ~ 8 개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 3 ~ 6 개의 탄소원자를 가진다.
본 발명의 화합물 (I) 는 그대로 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 의약으로서 사용될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염으로는 예를들면, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 알루미늄염 등과 같은 무독성 금속염; 트리알킬아민 (예, 트리에틸아민 등), 피리딘, 에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 등과 같은 무독성 아민염; 라이신, 아르기닌 등과 같은 염기성 아미노산 부가염 등이 있다. 화합물 (I) 의 염으로는 또한 아미노 또는 4급 아미노기를 가지는 폴리스티렌수지와 같은 수지염일 수 있다.
화합물 (I) 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 경구 경로 또는 비경구 경로 (예, 정맥내, 근육내 또는 피하 경로) 에 의해 투약될 수 있다. 이들 화합물의 1일 복용량은 체중 1kg 당 약 0.002 ~ 0.04g, 바람직하게는 약 0.005 ~ 0.01g 의 범위이다. 이들은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합되어 경구 또는 비경구 투약에 적당한 의약 제제형, 예를들면, 고체제제 (예, 정제, 과립, 캡슐 등), 및 액제제 (예, 용액, 현탁액, 유화액 등) 로 사용될 수 있다.
화합물 (I) 은 비대칭성 탄소 때문에 각종 이성질체를 갖고 있으며 본 발명은 또한 이들 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 그러나 의약으로서 사용하는 경우에 있어서, 화합물 (I) 은 카르바펜엠 핵의 1-, 5- 및 6- 위치에서 각각 R, S 및 S 배치를, 6- 치환체의 1- 위치에는 R 배치를 갖고 더우기 피롤리딘 고리내의 치환 위치에서는 S 또는 R 배치를 갖는다.
본 발명의 화합물 (I) 은 하기식 (II) :
(식중, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.) 의 케톤 화합물의 2 - 위치의 반응성 유도체를 하기식 (III) :
(식중, R3는 상기 정의한 바와 같다.) 의 머캅탄 화합물 또는 이들의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
케톤 화합물 (II) 의 2 - 위치의 반응성 유도체는 어떤 종래의 화합물 예를들면, 하기식 (II-a) :
(식중, R1및 R2는 상기 정의한 바와같고, X 는 디페닐포스포릴기, 디 (저급알킬) - 치환페닐포스포릴기, 디 (저급알킬) 포스포릴기, 저급알칸술포닐기, 페닐술포닐기, 또는 저급알킬 - 치환페닐술포닐기이다.) 의 화합물을 포함하고, 이들은 염기 (예, 트리 (저급알킬) 아민, 4 - 디 (저급알킬) 아미노피리딘 등) 의 존재 또는 부재하에서 케톤 화합물 (II) 를 상응하는 포스포릴할라이드 또는 술폰산 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
머캅탄 화합물 (III) 의 염으로는 예를들면, 알칼리금속염, 트리 (저급알킬) 암모늄염 등이 있다.
케톤 화합물 (II) 의 반응성 유도체와 머캅탄 화합물 (III) 또는 이들의 염과의 반응은 염기의 존재 또는 부재하에서 수행된다. 염기는 어떤 종래의 염기, 바람직하게는 트리 (저급알킬) 아민, 4 - 디 (저급알킬) 아미노피리딘 등이 있다. 상기 반응은 냉각 (예, -5℃ ~ 0℃) 하에서 적당한 용매의 존재 또는 부재하에서 통상 수행된다. 이 용매로는 어떤 종래의 불활성 용매 예를들면, 무수 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등이 있다.
R1이 히드록시 - 보호기이고/또는 R2가 카르복실 - 보호기일 수 있는 에스테르 잔기인 이와같이 제조된 화합물 (I) 은 보호기 및/또는 에스테르 잔기를 제거하여 하기식 (I-a) :
(식중, R1및 R3는 상기 정의한 바와 같다.) 의 화합물 또는 이들의 염을 수득할 수 있다. 보호기 또는 에스테르 잔기의 제거는 통상적인 방법으로 수행할 수 있다.
이와같이 제조된 화합물 (I-a) 를 통상적인 방법으로 에스테르화시켜 하기식 (I-b) :
(식중, R1및 R3는 상기 정의한 바와 같고, R21은 에스테르잔기이다.) 의 화합물을 수득할 수 있다.
출발물질 중에서, 케톤 화합물 (II) 는 문헌 [ HETEROCYCLES, Vol. 21, page 29, 1984 ] 에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조될 수 있고, 머캅탄 화합물 (III) 은 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재하에서 N - 치환 또는 비치환 히드록시 - 2 - 피롤리돈을 티오아세트산과 반응시킨 후, 라웨손 (Lawesson) 시약 [ = 2,4 - 비스 (4 - 메톡시페닐) - 1,3 - 디티아 - 2,4 - 디포스페탄 - 2,4 - 디술피드 ] 로 처리한 후 추가로 탈아세틸화시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 실시예 및 참고예에 의해 설명될 수 있으나, 이들로 한정되어지는 것은 아니다.
[실시예 1]
(1) (1R, 5R, 6S) - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸 - 2 - 옥소카르바펜암 - 3 - 카르복실산 4 - 니트로벤질 에스테르 (7.6g) 를 무수 아세토니트릴 (53ml) 에 용해시킨 후, 여기에 디이소프로필에틸아민 (2.9g) 및 디페닐포스포릴 클로라이드 (6.1g) 를 0℃ 이하에서 질소가스하 차례로 적가한다. 이 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반한 후, 무수 아세토니트릴 (53ml) 내의 (4S) - 4 - 머캅토피롤리딘 - 2 - 티온 (2.5g) 및 디이소프로필에틸아민 (2.9g) 용액을 반응혼합물 [ (1R, 5R, 6S) - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸 - 2 - 디페닐포스포릴옥시카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 4 - 니트로벤질 에스테르를 함유 ] 에 -15℃ 이하의 온도에서 적가한다. 이 혼합물을 동일 온도에서 1시간 30분 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물에 물 (53ml) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하 농축하여 아세토니트릴을 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그 추출물을 소금물 (brine) 로 세척한 후, 감압하 건조 증발시킨다. 그 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 클로로포름 : 에탄올 = 20 : 1) 로 정제하여 무정형의 분말로서 (1R, 5S, 6S) - 2 - [ (4S) - 피롤리딘 - 2 - 티온 - 4 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 4 - 니트로벤질 에스테르 (4.7g) 을 수득한다.
NMR (CDCl3)ppm : 1.29 (3H, d), 1.36 (3H, d), 2.90 (1H, dd), 3.23 ~ 3.34 (2H, m), 3.61 ~ 3.71 (2H, m), 4.00 ~ 4.32 (5H, m), 5.23, 5.49 (2H, d), 7.65, 8.23 (4H, d), 7.83 (1H, br.s)
(2) 상기 수득된 생성 혼합물 (0.5g), 탄산수소칼륨 (0.105g), 테트라히드로푸란 (10ml), 에탄올 (10ml) 및 10% 팔라듐 카본 (1g) 을 실온에서 대기압하 1시간동안 수소화시킨다. 여과로 촉매를 제거한 후, 유기 용매를 감압하 증발시킨다. 수용액 층을 에틸 아세테이트로 세척한 후, 감압하 증발시켜 건조한다. 잔류물을 비이온성 흡수수지 (CHP-20P 미쓰비시가세이가부시끼가이샤 제조) 로 채운 컬럼 (용리액, 물) 으로 정제하여 무정형의 분말로서 (1R, 5S, 6S) - 2 - [ (4S) - 피롤리딘 - 2 - 티온 - 4 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 칼륨염 (0.11g) 을 수득한다.
NMR (D2O)ppm : 1.20 (3H, d), 1.28 (3H, d), 2.84 (1H, dd), 3.24 ~ 3.47 (3H, m), 3.62 ~ 3.72 (1H, m), 4.08 ~ 4.27 (4H, m)
[실시예 2]
(1) (4S) - 4 - 머캅토피롤리딘 - 2 - 티온 대신에 (4R) - 4- 머캅토피롤리딘 - 2 - 티온 (1.1g) 이 사용된다는 점을 제외하고, 실시예 1-(1) 에 기술한 동일한 방법으로 (1R, 5S, 6S) - 2- [ (4R) - 피롤리딘 - 2 - 티온 - 4 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 4 - 니트로벤질 에스테르 (1.8g) 를 무색의 침상으로 수득한다.
융점 168 ~ 170℃
NMR (DMSO)ppm : 1.15 (6H, d), 2.74 (1H, dd), 3.30 ~ 3.51 (4H, m), 3.97 ~ 4.31 (4H, m), 5.08 (1H, d), 5.29, 5.47 (2H, d), 7.70, 8.24 (4H, d), 10.39 (1H, br. s)
(2) 상기 수득된 생성물 (0.5g) 을 실시예 1-(2) 에 기술한 동일한 방법으로 처리하여 무정형의 분말로서 (1R, 5S, 6S) - 2 - [ (4R) - 피롤리딘 - 2 - 티온 - 4 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 칼륨염 (0.12g) 을 수득한다.
NMR (D2O)ppm : 1.20 (3H, d), 1.29 (3H, d), 2.94 (1H, dd), 3.28 ~ 3.67 (4H, m), 4.06 ~ 4.27 (4H, m)
[실시예 3]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [ (4R) - 피롤리딘 - 2 - 티온 - 4 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 칼륨염 (0.34g), N,N - 디메틸포름아미드 (3ml) 및 탄산칼륨 (0.12g) 의 혼합물에 이소부티릴옥시메틸 요오다이드 (0.27g) 을 빙냉하 적가한다. 이 혼합물을 동일온도에서 30분간 교반한 후, 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (10ml) 을 가하고, 물로 세척한 후, 유기층을 감압하 건조 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 클로로포름 : 에탄올 = 20 : 1 ) 로 정제한 후, 이소프로필 에테르 및 에틸 아세테이트로 결정화하여 무색 침상으로서 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(4R) - 피롤리딘 - 2 - 티온 - 4 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 이소부티릴옥시메틸 에스테르 (0.12g) 을 수득한다.
융점 158 ~ 159℃
[실시예 4 내지 8]
실시예 3 에 기술한 동일한 방법으로, (1R, 5S, 6S) - 2 - [ (4R) - 피롤리딘 - 2 - 티온 - 4 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 칼륨염을 각종 알카노일옥시메틸 요오다이드로 처리하여 하기 표 1 에 나타낸 것처럼 각종 에스테르 화합물을 제조한다.
[실시예 9 내지 28]
실시예 3 에 기술되어 있는 바와 동일한 방법으로 (1R, 5S, 6S) - 2 - [ (4S) - 피롤리딘 - 2 - 티온 - 4 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 칼륨염을 다양한 치환된 메틸 요오다이드 또는 1 - 치환 에틸 요오다이드로 처리하여 하기 표 2 에 나타낸 바와 같은 다양한 에스테르 화합물을 제조한다.
[실시예 29]
(1) (1R, 5R, 6S) - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸 - 2 - 옥소카르바펜암 - 3 - 카르복실산 4 - 니트로벤질 에스테르 (25.2g) 을 무수 아세토니트릴 (173ml) 에 용해시키고 거기에 디이소프로필에틸아민 (13ml) 및 디페닐포스포릴 클로라이드 (15.5ml) 를 순서대로 질소 기체하에서 0℃ 이하에서 적가한다. 동일한 온도에서 혼합물을 30분간 교반시킨 후에, 무수 아세토니트릴 (173ml) 내의 (4R) - N - 메틸 - 4 - 머캅토피롤리딘 - 2 - 티온 (13g) 및 디이소프로필에틸아민 (11.5g) 의 용액을 반응혼합물에 -5℃ 이하에서 적가한다. 혼합물을 0℃ 에서 1.5 시간동안 교반시킨후에, 반응 혼합물을 인산염 완충액 (pH 7.0, 1) 내로 붓는다. 침전된 결정을 여과시켜 분리하고 클로로포름 (2) 및 테트라히드로푸란 (1) 의 혼합물에 용해시키고 용액을 물로 세척하고 감압하에서 건조도까지 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로 부터 결정화시켜서 (1R, 5S, 6S) - 2 - [ (4R) - N - 메틸피롤리딘 - 2 - 티온 - 4 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 4 - 니트로벤질 에스테르 (23.5g) 을 무색 침상 결정으로 수득한다.
융점 157 ~ 158℃
(2) 상기 수득한 생성물 (6g), 테트라히드로푸란 (250ml), 에탄올 (250ml), 탄산수소나트륨 (1.03g), 물 (250ml) 및 10% 팔라듐 - 카본 (수분함량 52%, 22.8g) 의 혼합물을 실온 및 대기압하에서 1.5시간동안 수소화시킨다. 결정을 여과시켜 제거한 후에, 유기 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하고 활성탄으로 처리하고 여과한다. 여액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 에탄올로 부터 결정화시켜서 (1R, 5S, 6S) - 2 - [ (4R) - N - 메틸피롤리딘 - 2 - 티온 - 4 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 나트륨염 (3.2g) 을 무색 침상결정으로서 수득한다.
융점 170 ~ 180℃ (분해).
[실시예 30]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [ (4R) - N - 메틸피롤리딘 - 2 - 티온 - 4 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 나트륨염 (400mg) 을 N,N - 디메틸포름아미드 (5ml) 에 현탁시키고 거기에 탄산칼륨 (146mg) 를 첨가한다. 혼합물에 아세톡시메틸 요오다이드 (275mg) 를 5 ~ 7℃ 에서 첨가하고 혼합물을 동일한 온도에서 한시간동안 교반한다. 혼합물을 포스페이트 완충액 (pH 7.0) 내로 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 감압하에서 건조도까지 건조 및 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리제, 클로로포름 - 클로로포름 : 에탄올 = 98 : 2) 로 정제하고 테트라히드로푸란 및 디에틸 에테르로 부터 결정화시켜서 (1R, 5S, 6S) - 2 - [ (4R) - N - 메틸피롤리딘 - 2 - 티온 - 4 - 일티오] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 -2 - 엠 - 3 - 카르복실산 아세톡시메틸 에스테르 (250mg) 를 무색 침상결정으로 수득한다.
융점 124 ~ 126℃
[실시예 31 내지 37]
실시예 30 에 기술된 바와 동일한 방법으로 (1R, 5S, 6S) - 2 - [ (4R) - N - 메틸피롤리딘 - 2 - 티온 - 4 - 일티오 ] - 6 - [(1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 나트륨염을 다양한 치환된 메틸 요오다이드로 처리하여 하기 표 3 에 나타낸 바와같은 다양한 에스테르 화합물을 제조한다.
[실시예 38]
(1) 실시예 29-(1) 에 기술되어 있는 바와 동일한 방법으로 (1R, 5R, 6S) - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸 - 2 - 옥소카르바펜암 - 3 - 카르복실산 4 - 니트로벤질 에스테르를 (4S) - N - 메틸 - 4 - 머캅토피롤리딘 - 2 - 티온으로 처리하여 (1R, 5S, 6S) - 2 - [ (4S) - N - 메틸피롤리딘 - 2 - 티온 - 4 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 4 - 니트로벤질 에스테르를 무정형 분말로서 수득한다.
NMR (CDCl)ppm : 1.29 (3H, d), 1.36 (3H, d), 3.00 ~ 3.15 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.15 ~ 3.35 (2H, m), 3.40 ~ 3.60 (1H, m), 3.65 ~ 3.80 (1H, m), 3.85 ~ 4.00 (1H, m), 4.05 ~ 4.20 (1H, m), 4.20 ~ 4.35 (2H, m), 5.22, 5.50 (2H, ABq), 7.64, 8.23 (4H, A2B2q)
(2) 상기 수득한 생성물을 실시예 29-(2) 에 기술된 바와 동일한 방법으로 처리하여 (1R, 5S, 6S) - 2 - [ (4S) - N - 메틸피롤리딘 - 2 - 티온 - 4 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 나트륨염을 무색 침상결정으로서 수득한다.
융점 185 ~ 190℃ (분해)
[실시예 39 내지 46]
실시예 30 에 기술된 바와 동일한 방법으로 (1R, 5S, 6S) - 2 - [ (4S) - N - 메틸피롤리딘 - 2 - 티온 - 4 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 카르복실산 나트륨염을 다양한 치환된 메틸 요오다이드로 처리하여 하기 표 4 에 나타낸 바와 같은 다양한 에스테르 화합물을 제조한다.
[실시예 47]
(1) (1R, 5R, 6S) - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸 - 2 - 옥소카르바펜암 - 3 - 카르복실산 4 - 니트로벤질 에스테르 (8.3g) 를 무수 아세토니트릴 (50ml) 에 용해시키고 거기에 디이소프로필에틸아민 (4ml) 및 디페닐포스포릴 클로라이드 (4.8ml) 를 순서대로 질소 기체하에서 0℃ 이하에서 적가한다. 동일한 온도에서 30분간 혼합물을 교반시킨 후에 무수 아세토니트릴 (50ml) 내의 (3R) - 3 - 머캅토피롤리딘 - 2 - 티온 (4g) 및 디이소프로필에틸아민 (4ml) 의 용액을 반응 혼합물에 -15℃ 이하의 온도에서 적가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 1.5 시간동안 교반한 후에 물 (50ml) 을 반응 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜서 아세토니트릴을 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 물로 세척하고 감압하에서 건조도까지 건조 및 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리제, 클로로포름 : 메탄올 = 99 : 1) 에 의해 정제시켜서 (1R, 5S, 6S) - 2 - [ (3R) - 피롤리딘 - 2 - 티온 -3 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 4 - 니트로벤질 에스테르 (4.3g) 을 무정형 분말로서 수득한다.
NMR (CDCl)ppm : 1.20 ~ 1.40 (6H, m), 1.68 (1H, br. s), 2.20 ~ 2.40 (1H, m), 2.60 ~ 2.80 (1H, m), 3.30 ~ 3.50 (1H, m), 3.30 ~ 3.40 (1H, m), 3.60 ~ 3.90 (2H, m), 4.20 ~ 4.40 (2H, m), 4.40 ~ 4.50 (1H, m), 5.22 (1H, d), 5.50 (1H, d), 7.62 (2H, d), 8.12 (1H, br.s), 8.22 (2H, d)
(2) 상기 수득한 생성물 (2g), 물 (78ml), 테트라히드로푸란 (39ml), 에탄올 (39ml), 탄산수소칼륨 (0.42g) 및 10% 팔라듐 - 카본 (4g) 의 혼합물을 실온 및 대기압하에서 2시간동안 수소화시킨다. 촉매를 여과시켜 제거한 후에, 유기 용매를 감압하에서 증발시킨다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하고 감압하에서 건조도까지 농축시킨다. 잔사를 비이온성 흡착 수지로 충진된 칼럼 (CHP-20P, 미쓰비시가세이가부시끼가이샤 제조) (용리제, 물) 으로 정제하여 (1R, 5S, 6S) - 2 - ( (3R) - 피롤리딘 - 2 - 티온 - 3 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 칼륨염 (0.9g) 을 무정형 분말로서 수득한다.
NMR (D2O)ppm : 1.20 ~ 1.40 (6H, m), 2.20 ~ 2.40 (1H, m), 2.60 ~ 2.80 (1H, m), 3.30 ~ 3.50 (2H, m), 3.70 ~ 3.90 (2H, m), 4.20 ~ 4.40 (2H, m), 4.50 ~ 4.60 (1H, m)
[실시예 48]
(1R, 5S, 6S) - 2 - [ (3R) - 피롤리딘 - 2 - 티온 - 3 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 칼륨염 (0.5g) 을 N,N - 디메틸포름아미드 (5ml) 내에 현탁시킨다. 빙냉하에서 현탁액에 이소부티릴옥시메틸 요오다이드 (338mg) 을 첨가하고, 혼합물을 동일온도에서 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하고 감압하에서 건조도까지 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리제, 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1) 에 의해 정제하여 (1R, 5S, 6S) - 2 - [ (3R) - 피롤리딘 - 2 - 티온 - 3 - 일티오] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 이소부티릴옥시메틸 에스테르 (0.14g) 를 무정형 분말로서 수득한다.
NMR (CDCl3)ppm : 1.20 ~ 1.40 (12H, m), 2.20 ~ 2.40 (2H, m), 2.60 ~ 2.90 (2H, m), 3.30 ~ 3.40 (2H, m), 3.60 ~ 3.90 (2H, m), 4.20 ~ 4.30 (2H, m), 4.40 ~ 4.50 (1H, dd), 5.87 (1H, d), 5.98 (1H, d), 8.15 (1H, br.s)
[실시예 49]
실시예 47 에 기술되어 있는 바와 동일한 방법으로 (1R, 5R, 6S) - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸 - 2 - 옥소카르바펜암 - 3 - 카르복실산 4 - 니트로벤질 에스테르를 (3S) - 3 - 머캅토피롤리딘 - 2 - 티온으로 처리하여 (1R, 5S, 6S) - 2 - [ (3S) - 피롤리딘 - 2 - 티온 - 3 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 칼륨염을 수득한다.
NMR (D2O)ppm : 1.20 ~ 1.40 (6H, m), 2.20 ~ 2.40 (1H, m), 2.70 ~ 2.90 (1H, m), 3.40 ~ 3.50 (1H, m), 3.60 ~ 3.90 (3H, m), 4.20 ~ 4.40 (3H, m)
[실시예 50]
실시예 48 에 기술된 바와 동일한 방법으로, (1R, 5S, 6S) - 2 - [ (3S) - 피롤리딘 - 2 - 티온 - 3 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 카르복실산 칼륨염을 이소부티릴옥시메틸 요오다이드로 처리하여 (1R, 5S, 6S) - 2 - [ (3S) - 피롤리딘 - 2 - 티온 - 3 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 이소부티릴옥시메틸 에스테르를 수득한다.
NMR (CDCl3)ppm : 1.10 ~ 1.40 (12H, m), 2.10 ~ 2.40 (2H, m), 2.50 ~ 2.80 (2H, m), 3.20 ~ 3.30 (1H, m), 3.60 ~ 3.90 (3H, m), 4.20 ~ 4.40 (3H, m), 5.84 (1H, d), 5.94 (1H, d), 7.82 (1H, br.s)
[참고예 1]
(1) (4R) - 4 - 히드록시 - 2 - 피롤리돈 (4.5g) 을 테트라히드로푸란 (300ml) 내에 현탁하고 거기에 트리페닐포스핀 (23.4g) 을 첨가한다. 혼합물을 10분간 교반시킨 후에, 디에틸 아조디카르복실레이트 (14ml) 를 혼합물에 -10℃ 이하에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10분간 교반한다. 티오아세트산 (6.3ml) 를 반응 혼합물에 -10℃ 이하에서 첨가하고 혼합물을 동일한 온도에서 2시간동안 교반시키고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 부터 결정화시키고 침전물을 여과시켜 제거한다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리제, 클로로포름 : 에탄올 = 98 : 2) 로 정제하여 (4S) - 4 - 아세틸티오 - 2 - 피롤리돈 (3.8g) 을 오일로서 수득한다.
NMR (CDCl3)ppm : 2.29 (1H, dd), 2.35 (3H, s), 2.81 (1H, dd), 3.31 (1H, dd), 3.88 (1H, dd), 4.10 ~ 4.23 (1H, m), 7.02 ~ 7.17 (1H, b)
(2) 상기 수득한 생성물 (4.8g), 톨루엔 (100ml) 및 라웨손 시약 (Lawesson's reagent) [ = 2,4 - 비스 (4 - 메톡시페닐) - 1,3 - 디티아 - 2,4 - 디포스페탄 - 2,4 - 디술피드 ] (6.1g) 의 혼합물을 15분간 환류시킨후에 용매를 감압하에서 건조도까지 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제, 클로로포름 : 에틸아세테이트 = 95 : 5) 로 정제하여 (4S) - 4 - 아세틸티오피롤리딘 - 2 - 티온 (3.6g) 을 무색 침상 결정으로 수득한다.
융점 91 ~ 92℃
(3) 상기 수득한 생성물 (3.6g) 및 16% 암모늄 - 메탄올 용액 (36ml) 의 혼합물을 빙냉하에서 30분간 교반한다. 용매를 증발시킨후에, 잔류물을 톨루엔 (36ml) 과 공증발시켜서 (4S) - 4 - 머캅토피롤리딘 - 2 - 티온 (2.7g) 을 수득한다. 이렇게 수득한 조생성물을 다음 단계에 더이상의 정제없이 사용한다.
[참고예 2]
(1) (4S) - 4 - 히드록시 - 2 - 피롤리돈 (1.7g) 을 참고예 1-(1) 에 기술된 바와 동일한 방법으로 처리하여 (4R) - 4 - 아세틸티오 - 2 - 피롤리돈 (2g) 을 오일로서 수득한다.
NMR (CDCl3)ppm : 2.29 (1H, dd), 2.35 (3H, s), 2.80 (1H, dd), 3.31 (1H, dd), 3.89 (1H, dd), 4.10 ~ 4.23 (1H, m)
(2) 상기 수득한 생성물 (1.9g) 을 참고예 1-(2) 에 기술된 바와 동일한 방법으로 처리하여 (4R) - 4 - 아세틸티오피롤리딘 - 2 - 티온 (1.8g) 을 무색 침상결정으로 수득한다.
융점 91 ~ 93℃
(3) 상기 수득한 생성물 (1.7g) 을 참고예 1-(3) 에 기술된 바와 동일한 방법으로 처리하여 (4R) - 4 - 머캅토피롤리딘 - 2 - 티온 (1.3g) 을 수득한다. 이렇게 수득한 조생성물을 다음 단계에 더이상의 정제없이 사용한다.
[참고예 3]
(1) (4S) - N - 벤질옥시카르보닐 - 4 - 히드록시 - 2 - 피롤리돈 (116g), t - 부틸디메틸시릴 클로라이드 (81.4g), 이미다졸 (67.4g) 및 디메틸포름아미드 (350ml) 의 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반시키고, 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 물로 세척하고 감압하에서 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리제, n - 헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1 내지 2 : 1) 로 정제하여 (4S) - N - 벤질옥시카르보닐 - 4 - t - 부틸디메틸시릴옥시 - 2 - 피롤리돈 (160g) 을 무색 침상결정으로 수득한다.
융점 59 ~ 60℃
(2) 상기 수득한 생성물 (160g) 을 메탄올 (1) 에 용해시키고 거기에 팔라듐 블랙 (5g) 을 첨가한다. 혼합물을 촉매 수소화 (수소압 3.5 ㎏/㎠, 실온, 1시간) 시킨다. 촉매를 여과하여 제거시킨후, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리제, n - 헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1 내지 1 : 2) 로 정제하여 (4S) - 4 - t - 부틸디메틸시릴옥시 - 2 - 피롤리돈 (51g) 을 무색 침상결정으로서 수득한다.
융점 90 ~ 93℃
(3) 상기 수득한 생성물 (51g) 을 -40℃ 에서 디메틸포름아미드 (510ml) 내의 나트륨 히드라이드 (62%, 10.1g) 현탁액에 첨가하고 10분후에, 메틸 요오다이드 (37g) 를 거기에 첨가한다. 혼합물을 교반시키면서 40℃ 까지 1.5시간에 걸쳐 가열하고 거기에 아세트산을 첨가한다. 반응 혼합물을 얼음물 (1.5) 에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 감압하에서 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (4S) - N - 메틸 - 4 - t - 부틸디메틸시릴옥시 - 2 - 피롤리돈 (41g) 을 무색오일로서 수득한다.
NMR (CDCl3)ppm : 0.00 (6H, s), 0.81 (9H, s), 2.20 ~ 2.32 (1H, m), 2.45 ~ 2.60 (1H, m), 2.78 (3H, s), 3.12 ~ 3.20 (1H, m), 3.45 ~ 3.50 (1H, m), 4.30 ~ 4.42 (1H, m)
(4) 상기 수득한 생성물 (41g) 을 메탄올 (250ml) 에 용해시키고, 거기에 6N 염산 (40ml) 을 빙냉하에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반시킨다. 반응의 완결후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 (30g) 으로 중화시키고 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고 감압하에서 건조도까지 증발시킨다. 아세톤을 잔류물에 첨가하고 용해되지 않은 물질을 여과시켜서 제거한다. 여액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리제, 클로로포름 : 에탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 (4S) - N - 메틸 - 4 - 히드록시 - 2 - 피롤리돈 (21g) 을 무색 오일로서 수득한다.
NMR (CDCl3)ppm : 2.30 ~ 2.40 (1H, m), 2.60 ~ 2.75 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.25 ~ 3.35 (1H, m), 3.60 ~ 3.70 (1H, m), 4.40 ~ 4.50 (1H, m), 4.64 (1H, d)
(5) 상기 수득한 생성물 (21.3g) 을 참고예 1-(1) 및 -(2) 에 기술된 바와 동일한 방법으로 처리하여 (4R) - N - 메틸 - 4 - 아세틸티오피롤리딘 - 2 - 티온 (26g) 을 황색 오일로서 수득한다.
NMR (CDCl3)ppm : 2.35 (3H, s), 2.90 ~ 3.05 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.40 ~ 3.55 (1H, m), 3.60 ~ 3.70 (1H, m), 4.05 ~ 4.15 (1H, m), 4.15 ~ 4.30(1H, m)
(6) 상기 수득한 생성물 (16.9g) 및 16 % 암모니아 - 메탄올 용액 (100ml) 의 혼합물을 실온에서 20분동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨후에, 아세토니트릴 (50ml) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 농축시켜서 (4R) - N - 메틸 - 4 - 머캅토피롤리딘 - 2 - 티온 (13g) 을 수득한다. 이렇게 수득한 조생성물을 다음 단계에서 더이상의 정제없이 사용한다.
[참고예 4]
(1) 참고예 1-(2) 에 기술된 바와 동일한 방법으로 (3R) - 3 - 아세틸티오피롤리딘 - 2 - 온 (9g) 을 처리하여 (3R) - 3 - 아세틸티오피롤리딘 - 2 - 티온 (6.4g) 을 수득한다.
융점 98 ~ 100℃
(2) 상기 수득한 생성물 (4g) 및 16 % 암모니아 - 메탄올 용액 (100ml) 의 혼합물을 실온에서 40분동안 방치한다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 디이소프로필에테르로 세척하여 (3R) - 4 - 머컵토피롤리딘 - 2 - 티온 (4g) 을 수득한다. 이렇게 수득한 조생성물을 다음 단계에서 더이상의 정제없이 사용한다.
[참고예 5]
(3S) - 3 - 아세틸티오피롤리딘 - 2 - 온을 참고예 1-(2) 에 기술된 바와 동일한 방법으로 처리하여 (3S) - 3 - 아세틸티오피롤리딘 - 2 - 티온을 수득한다.
융점 97 ~ 100℃
[참고예 6]
이소프로폭시카르보닐옥시에틸 클로라이드 (= 2 - 클로로에틸 이소프로필 카르보네이트) (1.67g), 카본 테트라클로라이드 (10ml), 나트륨 요오다이드 (2.10g) 및 무수 아연 클로라이드 (0.08g) 의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨 후에, 얼음물을 혼합물에 첨가한다. 유기층을 분리하고, 수성층을 카본 테트라클로라이드로 2회 추출한다. 합한 유기층을 세척하고, 감압하에서 건조 및 증발시켜서 이소프로폭시카르보닐옥시 에틸 요오다이드 (= 2 - 요오도에틸 이소프로필카르보네이트) (1.48g) 를 오일로서 수득한다.
NMR (CDCl3)ppm : 1.31 (6H, d, J=6Hz), 2.20 (3H, d, J=6Hz), 5.00 (1H, m), 6.82 (1H, q, J=6Hz)
1- 메틸카르바펜엠 핵의 2 위치에 2 - 티옥소 피롤리딘 - 4 - 일티오 기를 갖는 본 발명의 화합물 (I) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 에스케리카아 (Escherichia), 살모넬라 (Salmonella), 시겔라 (Shigella), 클레브시엘라 (Klebsiella), 프로테우스 (Proteus), 모르가넬라 (Morganella), 프로비덴샤 (Providencia), 시트로박터 (Citrobacter), 박테리오이드 (Bacteroides), 스트렙토코쿠스 (Streptococcus), 스타필로코쿠스 (Staphylococcus), 엔테로박터 (Enterobacter), 세라티아 (Serratia), 슈도모나스 (Pseudomonas) 속과 같은 그람 양성 및 그람 음성을 포함하는 미생물에 대해 광범위한 항균 활성을 가지며 또한 임상적으로 분리된 병원성 균주에 대한 높은 항균 활성을 가져서 이들 미생물에 의한 전염성 질병의 치료에 유용하다.
예를들면, 본 발명의 화합물은 일본국 특허 공개 (Kokai) 제 49783/1990호에 공개된 2 - 위치에 2 - 옥소피롤리딘 - 4 - 일티오기를 갖는 화합물에 비해서 스태필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스태필로코쿠스 에피덜미디스 (Staphylococcus epidermidis), 에스케리키아 콜리 (Escherichia coli), 프로테우스 불가리스 (Proteus vulgaris), 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudo monas aeruginosa) 에 대하여 2배 내지 4배 높은 월등한 항균 활성을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물 (I) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 유리하게 1 - 메틸카르바펜엠 핵의 2 위치의 2 - 티옥소피롤리딘 - 4 - 일티오기의 도입으로 인하여 데히드로펩티다제 I 에 대하여 보다 높은 안정성을 갖는다. 예를들면, 본 발명의 화합물 (I) 은 일본국 특허 공개 제 49783/1990 호에 공개된 화합물에 비하여 데히드로펩티다제 I 에 대하여 2배 이상 높은 안정성을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물 (I) 및 그의 약학적인 염은 담즙내로의 높은 분배로 인하여 담도의 염증을 치료하는데 효과적이라는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명의 화합물 (I) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 경구 투약시 그들의 높은 흡수성으로 인하여 높은 치료효과를 보여준다. 예를들면, 스태필로코쿠스 아우레우스로 감염된 생쥐에 경구투약시, 본 발명의 화합물은 일본국 특허 공개 제 49783/1990 호에 공개된 화합물에 비하여 2배 내지 8배의 월등한 치료효과를 보여준다.
더우기, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 또한 낮은 독성을 가져서 보다 높은 안정성을 갖는다. 예를들면, 본 발명의 화합물중 하나인 (1R, 5S, 6S) - 2 - [ (4R) - 피롤리딘 - 2 - 티온 - 4 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산 이소부티릴옥시메틸 에스테르를 생쥐에 4,000 ㎎/㎏ 의 투여량으로 투여했을때 7일후에도 죽은 생쥐는 관찰되지 않았다.
그러므로 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 항균 약품으로써, 예를들면 인간을 포함한 포유류용 화학요법 약품으로서 다양한 미생물에 의해 다양한 전염성 질병의 예방 및 치료에 유용할 뿐만이 아니라 동물 사료의 첨가제로서도 유용하다.

Claims (10)

  1. 하기식 (I) 의 1 - 메틸카르바펜엠 유도체 또는 이들의 염 :
    (식중, R1은 수소원자 또는 히드록시 - 보호기이고, R2는 수소원자 또는 에스테르 잔기이고, R3는 수소원자 또는 저급알킬기이다.)
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소원자이고, R3가 수소원자 또는 저급알킬기인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소원자이고, R2는 수소원자 또는 저급알카노일옥시 - 저급알킬기, 시클로알킬카르보닐옥시 - 저급알킬기, 저급알케노일옥시 - 저급알킬기, 저급알콕시 - 저급알카노일옥시 - 저급알킬기, 저급알카노일옥시 - 저급알콕시 - 저급알킬기, 저급알콕시 - 저급알킬기, 저급알콕시 - 저급알콕시 - 저급알킬기, 저급알콕시카르보닐옥시 - 저급알킬기 및 저급알콕시 - 저급알콕시카르보닐옥시 - 저급알킬기로 이루어진 군에서 선택된 에스테르 잔기인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 저급알킬기, 저급알케닐기, 할로게노 - 저급알킬기, 니트로벤질기 및 저급알콕시 - 벤즈히드릴기로 이루어진 군에서 선택된 에스테르 잔기인 화합물.
  5. (1R, 5S, 6S) - 2 - [ (4S) - 피롤리딘 - 2 - 티온 - 4 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 에스테르.
  6. (1R, 5S, 6S) - 2 - [ (4R) - 피롤리딘 - 2 - 티온 - 4 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 에스테르.
  7. (1R, 5S, 6S) - 2 - [ (4S) - N - 메틸피롤리딘 - 2 - 티온 - 4 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 에스테르.
  8. (1R, 5S, 6S) - 2 - [ (4R) - N - 메틸피롤리딘 - 2 - 티온 - 4 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 에스테르.
  9. (1R, 5S, 6S) - 2 - [ (3S) - 피롤리딘 - 2 - 티온 - 3 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 에스테르.
  10. (1R, 5S, 6S) - 2 - [ (3R) - 피롤리딘 - 2 - 티온 - 3 - 일티오 ] - 6 - [ (1R) - 1 - 히드록시에틸 ] - 1 - 메틸카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실산, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 에스테르.
KR1019910015637A 1990-09-07 1991-09-07 1-메틸카르바펜엠 유도체 및 그의 제조방법 KR0148379B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23842090 1990-09-07
JP90-238420 1990-09-07
JP7028591 1991-01-14
JP91-70285 1991-01-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR920006358A KR920006358A (ko) 1992-04-27
KR0148379B1 true KR0148379B1 (ko) 1998-11-02

Family

ID=26411452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019910015637A KR0148379B1 (ko) 1990-09-07 1991-09-07 1-메틸카르바펜엠 유도체 및 그의 제조방법

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5153187A (ko)
EP (1) EP0474243B1 (ko)
JP (1) JPH0745500B2 (ko)
KR (1) KR0148379B1 (ko)
CN (1) CN1033455C (ko)
AT (1) ATE164582T1 (ko)
AU (1) AU630574B2 (ko)
CA (1) CA2050255C (ko)
DE (1) DE69129175T2 (ko)
DK (1) DK0474243T3 (ko)
ES (1) ES2115600T3 (ko)
FI (2) FI95470C (ko)
HU (2) HU211122B (ko)
IE (1) IE913065A1 (ko)
IL (1) IL99399A0 (ko)
SG (1) SG49607A1 (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU644008B2 (en) * 1990-08-10 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production and use
JP2569455B2 (ja) * 1992-03-06 1997-01-08 田辺製薬株式会社 β−ラクタム誘導体の製法
DE69329939T2 (de) * 1992-04-28 2001-06-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Verfahrenzur Abspaltung von Silylschutzgruppen aus geschützten HO-Gruppen
US5587474A (en) * 1992-06-18 1996-12-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Method for removing the protecting group for carboxyl group
US5442055A (en) * 1992-11-13 1995-08-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US5631363A (en) * 1992-11-13 1997-05-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US6011150A (en) * 1992-11-13 2000-01-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US5495012A (en) * 1992-12-28 1996-02-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing optically active 4-mercapto-2-pyrrolidone derivative and intermediate therefor
JP2701685B2 (ja) * 1992-12-28 1998-01-21 田辺製薬株式会社 光学活性４−メルカプト−２−ピロリドン誘導体及びその合成中間体の製法
EP0704446A4 (en) * 1993-06-16 1996-06-12 Sumitomo Pharma NOVEL BETA-LACTAM COMPOUND AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
US5550229A (en) * 1993-06-23 1996-08-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Alkylation process for preparing azetidinone compound and starting compound therefor
AU4596096A (en) * 1994-09-06 1996-03-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel carbapenem derivative
JP2969616B2 (ja) 1994-11-24 1999-11-02 田辺製薬株式会社 ４−メルカプトピロリジン化合物の製法
KR20000005535A (ko) 1996-05-09 2000-01-25 가와무라 요시부미 1-메틸카르바페넴 유도체를 유효성분으로 함유하는 항 헬리코박터 피롤리 조성물
JPH1077285A (ja) 1996-09-04 1998-03-24 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
CA2465336C (en) * 2001-11-05 2009-04-28 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel carbapenem compounds
US7468364B2 (en) 2003-04-08 2008-12-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Carbapenem compounds
JPWO2006025475A1 (ja) * 2004-09-03 2008-05-08 大日本住友製薬株式会社 新規なカルバペネム化合物
EP1864985A4 (en) * 2005-03-25 2010-01-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW CARBAPENEM COMPOUND

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
KR880006244A (ko) * 1986-11-24 1988-07-22 후지사와 도모 기찌 로 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법
IE950607L (en) * 1988-04-01 1989-10-01 Sankyo Co 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their¹preparation and their use as antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
FI95470B (fi) 1995-10-31
DK0474243T3 (da) 1998-12-07
IE913065A1 (en) 1992-03-11
FI100399B (fi) 1997-11-28
FI952101A0 (fi) 1995-05-03
SG49607A1 (en) 1998-06-15
HUT59410A (en) 1992-05-28
DE69129175T2 (de) 1998-09-03
JPH04279588A (ja) 1992-10-05
CA2050255C (en) 1997-02-04
KR920006358A (ko) 1992-04-27
DE69129175D1 (de) 1998-05-07
AU8347991A (en) 1992-03-12
CN1060093A (zh) 1992-04-08
EP0474243B1 (en) 1998-04-01
AU630574B2 (en) 1992-10-29
FI914187A0 (fi) 1991-09-05
CN1033455C (zh) 1996-12-04
IL99399A0 (en) 1992-08-18
FI914187A (fi) 1992-03-08
CA2050255A1 (en) 1992-03-08
ATE164582T1 (de) 1998-04-15
FI95470C (fi) 1996-02-12
HU211892A9 (en) 1995-12-28
FI952101A (fi) 1995-05-03
US5153187A (en) 1992-10-06
HU211122B (en) 1995-10-30
HU912884D0 (en) 1992-01-28
JPH0745500B2 (ja) 1995-05-17
EP0474243A1 (en) 1992-03-11
ES2115600T3 (es) 1998-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0148379B1 (ko) 1-메틸카르바펜엠 유도체 및 그의 제조방법
KR100200986B1 (ko) 카르복시 치환 페닐기를 포함하는 카르바페넴, 이것의 제조방법, 이것의 제조시의 중간 물질, 및 이것을 함유하는 약학 조성물
KR890001426B1 (ko) 카르바페넴 화합물의 제조방법
EP0184843A1 (en) Carbapenems and 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkyl substituent
NL8301212A (nl) Carbapenemderivaten.
EP0161541B1 (en) 6-[1-Hydroxyethyl]-2-SR8-1-methyl-1-carba-dethiapen-2-em-3-carboxylic acids
CS414991A3 (en) Optically pure (5r, 6s, 1'r) configured 6-(1-hydroxyethyl)-2-methoxymethylpenem-3-carboxylic acid, process of its preparation and a pharmaceutical comprising said acid
JP3848693B2 (ja) 新規カルバペネム誘導体
EP0235823B1 (en) Carbapenem antibiotics, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US5208348A (en) Mercaptan compound
WO1992017480A1 (en) Antibiotic carbapenem derivatives
US4277482A (en) 3-Substituted thio-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid s-oxides
FR2590574A1 (fr) Carbapenems substitues en position 2 par un groupe heterothioalkylthio quaternise
JP2934283B2 (ja) カルバペネム誘導体
JP2643754B2 (ja) 抗菌剤
EP0581502A1 (en) Antibiotic carbapenem compounds
IE55225B1 (en) Carbapenem antibiotics
KR19990008354A (ko) 카르바페넴의 에스테르
JPH04117382A (ja) １―メチルカルバペネム誘導体及びその製法
JP2003183281A (ja) カルバペネム化合物
NZ227355A (en) 6-(1-(2-hydroxyethyl)-1,2,3-triazol-4-ylmethylene)penem-3-carboxylic acid derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
JPH06179676A (ja) カルバペネム、該カルバペネムを含有する抗菌作用を有する医薬調剤および該医薬調剤の製造法並びに該医薬調剤を製造するための中間体
JP2832742B2 (ja) カルバペネム誘導体
EP0372582A2 (en) 6-Aminoalkyl carbapenems
KR100246946B1 (ko) 신규 카바폐넴계 항생제

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee