KR20000005535A - 1-메틸카르바페넴 유도체를 유효성분으로 함유하는 항 헬리코박터 피롤리 조성물 - Google Patents

1-메틸카르바페넴 유도체를 유효성분으로 함유하는 항 헬리코박터 피롤리 조성물

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가와무라 요시부미
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Abstract

본 발명은 항 헬리코박터 피롤리 조성물의 활성 성분으로써 유용한, 일반식 (I) 의 1-메틸카르바페넴 유도체 및 그의 약리상 허용되는 염 및 에스테르 (헬리코박터 피롤리 감염에 대한 치료제 또는 예방약 등, 특히 치료제) 에 관한 것이다. 상기 식에서, R1은 (IIa), (IIb), (IIc), 또는 (IId) 이고, R2는 수소 또는 알킬; 그리고 R3는 수소 또는 알킬이다.

Description

1-메틸카르바페넴 유도체를 유효성분으로 함유하는 항 헬리코박터 피롤리 조성물
최근의 연구에 의하면, 만성 위염이나 소화성 궤양에서, 헬리코박터 피롤리 (Helicobacter pylori) 균이 높은 비율로 검출되어, 이들의 위장 장해가 헬리코박터 피롤리균을 제균함으로써 치유하는 현상이나 이와 같은 균을 제균함으로써 소화성 궤양의 재발율이 현저하게 저하되는 현상이 다수 보고되고 있다. 따라서 이 균에 의한 감염이 만성 및 소화성 궤양과 관련되고, 또한 위암, 위염에 대해서도 깊은 관계가 있는 것으로 생각되고 있다 [디·이·북 등, 저널·어브·이크펙션·디지즈, 제 153 권, 제 664 면 내지 제 669 면 (1986 년) : G.E.Buck et al., J. Infect. Dis., 153, 664~669 (1986), 디·기스 등, 저널·어브·클리니컬·마이크로바이올로지, 제 930 면 내지 제 932 면 (1990 년): G.Geis et al., J. Clinical Microbiology, 930~932 (1990) 등].
현재, 헬리코박터 피롤리에 대하여, 구연산비스무스와 같은 비스무스 화합물, 메트로니다졸과 같은 니트로이미다졸 화합물, 테트라사이클린, 아목시실린, 클라리스로마이신과 같은 항생물질이 유효한 것이 보고되어 있는데, 이들의 화합물은, 본 발명의 유효성분인 1-메틸카르바페넴 유도체와는 그 화학구조를 현저히 달리하고, 또한 항균력의 면에서도 충분하다고는 할 수 없다.
또, 본 발명의 유효성분인 1-메틸카르바페넴 유도체는 공지 화합물이지만 (예를 들면, 일본공고공보 평7-45499 호, 일본공개특허공보 평2-223587 호 공보, 일본공개특허공보 평4-279588 호 공보, 일본공개특허공보 평8-53453 호 공보 등), 헬리코박터 피롤리균에 대한 항균작용은 전혀 알려져 있지 않다.
본 발명은, 1-메틸카르바페넴 유도체, 그 약리상 허용되는 염 또는 그 약리상 허용되는 에스테르를 유효성분으로 함유하는 항 헬리코박터 피롤리 조성물, 항 헬리코박터 피롤리 의약을 제조하기 위한 이들의 사용 또는 이들의 약리적인 유효량을 온혈동물에 투여하는 항 헬리코박터 피롤리 방법에 관한 것이다.
본 발명자들은, 1-메틸카르바페넴 유도체의 항균작용에 대하여, 예의 검토를 행한 결과, 특정의 1-메틸카르바페넴 유도체가 헬리코박터 피롤리균에 대하여, 우수한 항균작용을 갖고, 항 헬리코박터 피롤리 조성물 (헬리코박터 피롤리감염증의 치료약 또는 예방약, 특히 치료약) 로 유용한 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은, 1-메틸카르바페넴 유도체, 그 약리상 허용되는 염 또는 그 약리상 허용되는 에스테르를 유효성분으로 함유하는 항 헬리코박터 피롤리 조성물, 항 헬리코박터 피롤리 의약을 제조하기 위한 이들의 사용 또는 이들의 약리적인 유효량을 온혈동물에 투여하는 항 헬리코박터 피롤리 방법을 제공한다.
본 발명의 유효성분인 1-메틸카르바페넴 유도체는, 하기의 일반식을 갖는다.
(상기 식 중, R1은, 하기 식:
, , 또는
를 갖는 기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 C1- C6알킬기를 나타내며, R3는 수소원자 또는 C1- C6알킬기를 나타낸다).
상기 일반식 (I) 에 있어서, R2및 R3의 C1- C6알킬기는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실기일 수 있고, 바람직하게는 C1- C4알킬기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이고, 가장 바람직하게는 메틸기이다.
R1은 바람직하게는 식 (IIa) 를 갖는 기이다.
식 (IIa) 를 갖는 기의 옥소피롤리디닐부분은, 바람직하게는 2-옥소-3-피롤리디닐 또는 2-옥소-4-피롤리디닐이고, 가장 바람직하게는 2-옥소-4-피롤리디닐이다.
식 (IId) 를 갖는 기의 티옥소피롤리디닐부분은, 바람직하게는, 2-티옥소-3-피롤리디닐 또는 2-티옥소-4-피롤리디닐이고, 가장 바람직하게는 2-티옥소-4-피롤리디닐기이다.
본 발명의 유효성분인 화합물 (I) 의 약리상 허용될 수 있는 염은, 화합물 (I) 의 염으로, 생체에 투여된 경우에, 항균활성을 발휘하여, 약제로서 사용가능한 염으로, 예를 들면, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 무기염류, 암모늄염 또는 트리에틸아민염, 디이소프로필아민염, 시클로헥실아민과 같은 유기아민염일 수 있고, 바람직하게는 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염으로, 특히 바람직하게는, 나트륨염 또는 칼륨염으로, 가장 바람직하게는 나트륨염이다.
본 발명의 유효성분인 화합물 (I) 의 약리상 허용될 수 있는 에스테르는, 화합물 (I) 의 에스테르로, 생체에 투여된 경우에, 항균활성을 발휘하여, 약제로서 사용가능한 에스테르로, 바람직하게는 생체내에서 가수분해를 받아, 카르복실산으로 변환될 수 있는 에스테르이다. 그 에스테르는, 예를 들면,
C1-C4알킬에스테르 (바람직하게는, 메틸 또는 에틸에스테르) ;
C1-C4알콕시카르보닐옥시-C1-C4알킬에스테르 [예를 들면, 메톡시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 에톡시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 프로폭시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르, 부톡시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(부톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 이소부톡시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, t-부톡시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)프로필에스테르, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)부틸에스테르 등, 바람직하게는, 메톡시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 에톡시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르, t-부톡시카르보닐옥시메틸에스테르 또는 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 더욱 바람직하게는, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르, t-부톡시카르보닐옥시메틸에스테르 또는 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 특히 바람직하게는, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르] ;
C5-C6시클로알킬옥시카르보닐옥시-C1-C4알킬에스테르 [예를 들면, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)프로필에스테르, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)부틸에스테르 등, 바람직하게는, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸에스테르 또는 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 더욱 바람직하게는, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸에스테르 또는 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 특히 바람직하게는, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르];
C2-C5알카노일옥시-C1-C4알킬에스테르 [예를 들면, 아세톡시메틸에스테르, 1-(아세톡시)에틸에스테르, 1-(아세톡시)프로필에스테르, 1-(아세톡시)부틸에스테르, 프로피오닐옥시메틸에스테르, 1-(프로피오닐옥시)에틸에스테르, 부티릴옥시메틸에스테르, 1-(부티릴옥시)에틸에스테르, 이소부티릴옥시메틸에스테르, 1-(이소부티릴옥시)에틸에스테르, 1-(이소부티릴옥시)프로필에스테르, 1-(이소부티릴옥시)부틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 1-(피발로일옥시)에틸에스테르, 1-(피발로일옥시)프로필에스테르, 1-(피발로일옥시)부틸에스테르 등, 바람직하게는, 아세톡시메틸에스테르, 1-(아세톡시)에틸에스테르, 프로피오닐옥시메틸에스테르, 1-(프로피오닐옥시)에틸에스테르, 부티릴옥시메틸에스테르, 1-(부티릴옥시)에틸에스테르, 이소부티릴옥시메틸에스테르, 1-(이소부티릴옥시)에틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르 또는 1-(피발로일옥시)에틸에스테르, 더욱 바람직하게는, 아세톡시메틸에스테르, 1-(아세톡시)에틸에스테르, 이소부티릴옥시메틸에스테르, 1-(이소부티릴옥시)에틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르 또는 1-(피발로일옥시)에틸에스테르, 특히 바람직하게는, 피발로일옥시메틸에스테르] ;
(C5-C6시클로알킬카르보닐옥시)- 또는 (1-알킬-C5-C6시클로알킬카르보닐옥시)-C1-C4알킬에스테르 [예를 들면, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(시클로펜틸카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-에틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(1-에틸시클로펜틸카르보닐옥시)에틸에스테르, 시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)프로필에스테르, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)부틸에스테르, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(1-메틸시클로헥실카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(1-메틸시클로헥실카르보닐옥시)프로필에스테르, 1-(1-메틸시클로헥실카르보닐옥시)부틸에스테르, 1-에틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(1-에틸시클로헥실카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(프로필시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 1-부틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르 등, 바람직하게는, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(시클로펜틸카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-에틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(1-메틸시클로헥실카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(에틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 더욱 바람직하게는, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(시클로펜틸카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시)에틸에스테르, 시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르 또는 1-(1-메틸시클로헥실카르보닐옥시)에틸에스테르, 보다 더욱 바람직하게는, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르 또는 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 특히 바람직하게는, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르] ;
프탈리딜에스테르; 또는
5-(C1-C4알킬-또는 페닐-)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르 [예를 들면, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르, 5-에틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르, 5-프로필-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르, 5-부틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르, 5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르, 바람직하게는, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르, 5-에틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르 또는 5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르, 더욱 바람직하게는, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르 또는 5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르, 특히 바람직하게는, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르].
바람직하게는, 메톡시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 에톡시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르, t-부톡시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 아세톡시메틸에스테르, 1-(아세톡시)에틸에스테르, 프로피오닐옥시메틸에스테르, 1-(프로피오닐옥시)에틸에스테르, 부티릴옥시메틸에스테르, 1-(부티릴옥시)에틸에스테르, 이소부티릴옥시메틸에스테르, 1-(이소부티릴옥시)에틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 1-(피발로일옥시)에틸에스테르, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(시클로펜틸카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-에틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(1-메틸시클로헥실카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-에틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 프탈리딜에스테르, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르, 5-에틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르 또는 5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르이고,
더욱 바람직하게는, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르, t-부톡시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 아세톡시메틸에스테르, 1-(아세톡시)에틸에스테르, 이소부티릴옥시메틸에스테르, 1-(이소부티릴옥시)에틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 1-(피발로일옥시)에틸에스테르, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(시클로펜틸카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시)에틸에스테르, 시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(1-메틸시클로헥실카르보닐옥시)에틸에스테르, 프탈리딜에스테르, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르 또는 5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르이고,
보다 더욱 바람직하게는, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르, t-부톡시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 아세톡시메틸에스테르, 1-(아세톡시)에틸에스테르, 이소부티릴옥시메틸에스테르, 1-(이소부티릴옥시)에틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 1-(피발로일옥시)에틸에스테르, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 프탈리딜에스테르 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르이며,
특히 바람직하게는, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르이고,
가장 바람직하게는, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르 또는 피발로일옥시메틸에스테르이다.
본 발명의 유효성분인 화합물 (I) 은, 분자내에 부제탄소를 갖고, 이에 근거하는 여러 가지의 이성체가 존재한다. 본원은 화합물 (I) 의 여러 가지의 이성체 및 이들 이성체의 혼합물을 포함하지만, 바람직하게는 (IR, 5S, 6S) 배위 및 6 위치 치환기의 α 위치의 수산기가 R 배위의 이성체이다. 또, 본원은, 화합물 (I), 그 염 또는 그 에스테르의 수화물도 포함한다.
일반식 (I) 을 갖는 화합물에서 바람직하게는,
(1) R1이, 식 (IIa) 를 갖는 기 (식중, R2는 수소원자 또는 C1- C4알킬기이다), 식 (IIb) 를 갖는 기, 식 (IIc) 를 갖는 기 또는 식 (IId) 를 갖는 기 (식중, R3은 수소원자 또는 메틸기이다) 인 화합물,
(2) R1이, 식 (IIa) 를 갖는 기 (식중, R2는 수소원자 또는 메틸기이다) 인 화합물,
(3) R1이, 2-옥소-3-피롤리디닐기, 1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐기, 2-옥소-4-피롤리디닐기 또는 1-메틸-2-옥소-4-피롤리디닐기인 화합물,
(4) R1이 2-옥소-4-피롤리디닐기 또는 1-메틸-2-옥소-4-피롤리디닐기인 화합물,
(5) R1이 2-옥소-4-피롤리디닐기인 화합물,
(6) 카르바페넴의 골격이 (1R, 5S, 6S) 배위인 화합물,
(7) 6 위치 치환기의 α 위치의 수산기가, R 배위인 화합물,
(8) 약리상 허용될 수 있는 염이, 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염인 화합물,
(9) 약리상 허용될 수 있는 염이 나트륨염 또는 칼륨염인 화합물,
(10) 약리상 허용될 수 있는 염이 나트륨염인 화합물,
(11) 약리상 허용될 수 있는 에스테르가 생체내에서 가수분해를 받아, 카르복실산으로 변환될 수 있는 에스테르인 화합물,
(12) 약리상 허용될 수 있는 에스테르가, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르, t-부톡시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 아세톡시메틸에스테르, 1-(아세톡시)에틸에스테르, 이소부티릴옥시메틸에스테르, 1-(이소부티릴옥시)에틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 1-(피발로일옥시)에틸에스테르, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(시클로펜틸카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시)에틸에스테르, 시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(1-메틸시클로헥실카르보닐옥시)에틸에스테르, 프탈리딜에스테르, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르 또는 5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르인 화합물,
(13) 약리상 허용될 수 있는 에스테르가, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르, t-부톡시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 아세톡시메틸에스테르, 1-(아세톡시)에틸에스테르, 이소부티릴옥시메틸에스테르, 1-(이소부티릴옥시)에틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 1-(피발로일옥시)에틸에스테르, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 프탈리딜에스테르 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르인 화합물,
(14) 약리상 허용될 수 있는 에스테르가, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시에틸에스테르 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르인 화합물 또는
(15) 약리상 허용될 수 있는 에스테르가, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르 또는 피발로일옥시메틸에스테르인 화합물을 들 수 있다.
또한, 상기의 바람직한 화합물에서의 (1) 내지 (5) 군, (8) 내지 (10) 군 및, (11) 내지 (15) 군에서는, 군 번호가 커짐에 따라, 보다 바람직한 화합물을 나타낸다.
또, (1) 내지 (5) 군에서 R1을 선택하고, (6) 또는 (7) 군에서 입체 배위를 선택하며, (8) 내지 (10) 군에서 염을 선택하고, (11) 내지 (15) 군에서 에스테르를 선택하여, 이들을 임의로 조합하여 얻어지는 화합물도 바람직하며, 예를 들면, 이하의 것을 들 수 있다.
(16) R1이, 식 (IIa) 를 갖는 기 (식중, R2는 수소원자 또는 C1- C4알킬기이다), 식 (IIb) 를 갖는 기, 식 (IIc) 를 갖는 기 또는 식 (IId) 를 갖는 기 (식중, R3는 수소원자 또는 메틸기이다) 이고,
카르바페넴의 골격이 (1R, 5S, 6S) 배위이며,
6 위치 치환기의 α 위치의 수산기가 R 배위이고,
약리상 허용될 수 있는 염이 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염이며,
약리상 허용될 수 있는 에스테르가 생체내에서 가수분해를 받아, 카르복실산으로 변환될 수 있는 에스테르인 화합물이고,
(17) R1이 식 (IIa) 를 갖는 기 (식중, R2는 수소원자 또는 메틸기이다) 이고,
카르바페넴의 골격이 (1R, 5S, 6S) 배위이며,
6 위치 치환기의 α 위치의 수산기가 R 배위이고,
약리상 허용될 수 있는 염이 나트륨염 또는 칼륨염이며,
약리상 허용될 수 있는 에스테르가, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르, t-부톡시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 아세톡시메틸에스테르, 1-(아세톡시)에틸에스테르, 이소부티릴옥시메틸에스테르, 1-(이소부티릴옥시)에틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 1-(피발로일옥시)에틸에스테르, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(시클로펜틸카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시)에틸에스테르, 시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(1-메틸시클로헥실카르보닐옥시)에틸에스테르, 프탈리딜에스테르, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르 또는 5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르인 화합물,
(18) R1이, 2-옥소-3-피롤리디닐기, 1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐기, 2-옥소-4-피롤리디닐기 또는 1-메틸-2-옥소-4-피롤리디닐기이고,
카르바페넴의 골격이 (1R, 5S, 6S) 배위이고,
6 위치 치환기의 α위치의 수산기가 R 배위이며,
약리상 허용될 수 있는 염이 나트륨염 또는 칼륨염이고,
약리상 허용될 수 있는 에스테르가, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르, t-부톡시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 아세톡시메틸에스테르, 1-(아세톡시)에틸에스테르, 이소부티릴옥시메틸에스테르, 1-(이소부티릴옥시)에틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 1-(피발로일옥시)에틸에스테르, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 프탈리딜에스테르 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르인 화합물이고,
(19) R1이 2-옥소-4-피롤리디닐기 또는 1-메틸-2-옥소-4-피롤리디닐기이고,
카르바페넴의 골격이 (1R, 5S, 6S) 배위이고.
6 위치 치환기의 α 위치의 수산기가 R 배위이며,
약리상 허용될 수 있는 염이 나트륨염 또는 칼륨염이고,
약리상 허용될 수 있는 에스테르가, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르인 화합물 또는
(20) R1이 2-옥소-4-피롤리디닐기이고,
카르바페넴의 골격이 (1R, 5S, 6S) 배위이며,
6 위치 치환기의 α 위치의 수산기가 R 배위이고,
약리상 허용될 수 있는 염이 나트륨염이며,
약리상 허용될 수 있는 에스테르가, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르 또는 피발로일옥시메틸에스테르인 화합물이다.
일반식 (I) 을 갖는 화합물에서의 바람직한 것은, 표 1 에 구체적으로 예시할 수 있다.
화합물번호 No. R R1a
1 H 2-oxo-4-Pyrr
2 Na 2-oxo-4-Pyrr
3 K 2-oxo-4-Pyrr
4 MeOCO2CHMe 2-oxo-4-Pyrr
5 EtOCO2CHMe 2-oxo-4-Pyrr
6 PriOCO2CHMe 2-oxo-4-Pyrr
7 ButOCO2CH2 2-oxo-4-Pyrr
8 ButOCO2CHMe 2-oxo-4-Pyrr
9 PncOCO2CHMe 2-oxo-4-Pyrr
10 HxcOCO2CHMe 2-oxo-4-Pyrr
11 AcOCH2 2-oxo-4-Pyrr
12 AcOCHMe 2-oxo-4-Pyrr
13 PriCO2CH2 2-oxo-4-Pyrr
14 ButCO2CH2 2-oxo-4-Pyrr
15 PncCO2CH2 2-oxo-4-Pyrr
16 1-MePncCO2CH2 2-oxo-4-Pyrr
17 HxcCO2CH2 2-oxo-4-Pyrr
18 1-MeHxcCO2CH2 2-oxo-4-Pyrr
19 Phthz 2-oxo-4-Pyrr
20 MODM 2-oxo-4-Pyrr
21 H 1-Me-2-oxo-4-Pyrr
22 Na 1-Me-2-oxo-4-Pyrr
23 K 1-Me-2-oxo-4-Pyrr
24 MeOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-4-Pyrr
25 EtOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-4-Pyrr
26 PriOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-4-Pyrr
27 ButOCO2CH2 1-Me-2-oxo-4-Pyrr
28 ButOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-4-Pyrr
29 PncOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-4-Pyrr
30 HxcOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-4-Pyrr
31 AcOCH2 1-Me-2-oxo-4-Pyrr
32 AcOCHMe 1-Me-2-oxo-4-Pyrr
33 PriCO2CH2 1-Me-2-oxo-4-Pyrr
34 ButCO2CH2 1-Me-2-oxo-4-Pyrr
35 PncCO2CH2 1-Me-2-oxo-4-Pyrr
36 1-MePncCO2CH2 1-Me-2-oxo-4-Pyrr
37 HxcCO2CH2 1-Me-2-oxo-4-Pyrr
38 1-MeHxcCO2CH2 1-Me-2-oxo-4-Pyrr
39 Phthz 1-Me-2-oxo-4-Pyrr
40 MODM 1-Me-2-oxo-4-Pyrr
41 H 2-oxo-3-Pyrr
42 Na 2-oxo-3-Pyrr
43 K 2-oxo-3-Pyrr
44 MeOCO2CHMe 2-oxo-3-Pyrr
45 EtOCO2CHMe 2-oxo-3-Pyrr
46 PriOCO2CHMe 2-oxo-3-Pyrr
47 ButOCO2CH2 2-oxo-3-Pyrr
48 ButOCO2CHMe 2-oxo-3-Pyrr
49 AcOCH2 2-oxo-3-Pyrr
50 AcOCHMe 2-oxo-3-Pyrr
51 PriCO2CH2 2-oxo-3-Pyrr
52 ButCO2CH2 2-oxo-3-Pyrr
53 1-MePncCO2CH2 2-oxo-3-Pyrr
54 1-MeHxcCO2CH2 2-oxo-3-Pyrr
55 Phthz 2-oxo-3-Pyrr
56 MODM 2-oxo-3-Pyrr
57 H 1-Me-2-oxo-3-Pyrr
58 Na 1-Me-2-oxo-3-Pyrr
59 K 1-Me-2-oxo-3-Pyrr
60 MeOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-3-Pyrr
61 PriOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-3-Pyrr
62 ButOCO2CH2 1-Me-2-oxo-3-Pyrr
63 ButOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-3-Pyrr
64 AcOCH2 1-Me-2-oxo-3-Pyrr
65 AcOCHMe 1-Me-2-oxo-3-Pyrr
66 PriCO2CH2 1-Me-2-oxo-3-Pyrr
67 ButCO2CH2 1-Me-2-oxo-3-Pyrr
68 1-MePncCO2CH2 1-Me-2-oxo-3-Pyrr
69 1-MeHxcCO2CH2 1-Me-2-oxo-3-Pyrr
70 Phthz 1-Me-2-oxo-3-Pyrr
71 MODM 1-Me-2-oxo-3-Pyrr
72 H ImdzoPyrr
73 Na ImdzoPyrr
74 K ImdzoPyrr
75 PriOCO2CHMe ImdzoPyrr
76 ButCO2CH2 ImdzoPyrr
77 HxcCO2CHMe ImdzoPyrr
78 H ThizAze
79 Na ThizAze
80 K ThizAze
81 PriOCO2CHMe ThizAze
82 ButCO2CH2 ThizAze
83 HxcCO2CHMe ThizAze
84 H 2-thioxo-4-Pyrr
85 Na 2-thioxo-4-Pyrr
86 K 2-thioxo-4-Pyrr
87 PriOCO2CHMe 2-thioxo-4-Pyrr
88 ButCO2CH2 2-thioxo-4-Pyrr
89 HxcCO2CHMe 2-thioxo-4-Pyrr
90 H 1-Me-2-thioxo-4-Pyrr
91 Na 1-Me-2-thioxo-4-Pyrr
92 K 1-Me-2-thioxo-4-Pyrr
93 PriOCO2CHMe 1-Me-2-thioxo-4-Pyrr
94 ButCO2CH2 1-Me-2-thioxo-4-Pyrr
95 HxcCO2CHMe 1-Me-2-thioxo-4-Pyrr
상기 표에서 약호는 이하의 기를 나타낸다.Ac : 아세틸But: t-부틸Et : 에틸Hxc: 시클로헥실ImdzoPyrr : 식 (IIb) 를 갖는 기Me : 메틸MODM : 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸Phthz : 프탈리딜Pnc: 시클로펜틸Pri: 이소프로필Pyrr : 피롤리디닐ThizAze : 식 (IIc) 를 갖는 기.
또, 상기 표 1 에서, 바람직하게는,
화합물 번호 No. 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 73, 76, 79, 82, 83, 85, 88, 91 또는 94 의 화합물로, 더욱 바람직하게는,
화합물 번호 No. 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34 또는 38 의 화합물이고,
특히 바람직하게는,
화합물 번호 No. 2: 2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펨-2-엠-3-카르복실산나트륨염,
화합물 번호 No. 14 : 2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펨-2-엠-3-카르복실산피발로일옥시메틸에스테르,
화합물 번호 No. 18 : 2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펨-2-엠-3-카르복실산-1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르,
화합물 번호 No. 22 : 2-(1-메틸-2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펨-2-엠-3-카르복실산나트륨염 또는
화합물 번호 No. 34 : 2-(1-메틸-2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펨-2-엠-3-카르복실산피발로일옥시메틸에스테르의 화합물이다.
또, 한편, 가장 바람직한 화합물은,
(1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-2-옥소-4-피롤리디닐티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1 -메틸-1-카르바펨-2-엠-3-카르복실산, 그 나트륨염 또는 그 피발로일옥시메틸에스테르 ;
(1R, 5S, 6S)-2-[(4S)-2-옥소-4-피롤리디닐티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1 -메틸-1-카르바펨-2-엠-3-카르복실산, 그 나트륨염 또는 그 피발로일옥시메틸에스테르 ;
(1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-1-메틸-2-옥소-4-피롤리디닐티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펨-2-엠-3-카르복실산, 그 나트륨염 또는 그 피발로일옥시메틸에스테르 ; 또는
(1R, 5S, 6S)-2-[(4S)-1-메틸-2-옥소-4-피롤리디닐티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펨-2-엠-3-카르복실산, 그 나트륨염 또는 그 피발로일옥시메틸에스테르이다.
본 발명의 유효성분인 화합물 (I) 은, 공지이거나, 공지의 방법에 준하여 용이하게 제조할 수 있다 (예를 들면, 일본공개특허공보 평7-165759 호 공보, 일본공개특허공보 평2-223587 호 공보, 일본공개특허공보 평8-53453 호 공보, 일본공개특허공보 평4-279588 호 공보 등).
본 발명의 식 (I) 을 갖는 1-메틸카르바페넴 유도체는, 각종의 헬리코박터 피롤리에 대하여 우수한 항균 활성을 갖고, 또한, 독성도 적으므로, 헬리코박터 피롤리에 의한 세균 감염증을 치료 또는 예방 (특히, 치료) 하는 항균제로 유용하다.
다음에 시험예 및 제제예를 나타내고, 본 발명을 더욱 상세히 설명하는데, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.
시험예 1
헬리코박터 피롤리에 대한 시험관내 항균활성 (MIC:㎍/㎖)
보존 중의 헬리코박터 피롤리 (H. pylori) 를, 말 (馬) 을 탈섬한 혈액 7 % 를 더한 brain heart infusion 평판 (BHIA) 상에 도말하여, 미량의 산소·습윤 조건에서, 37 ℃ 에서 72 시간 배양하였다. 생육한 콜로니를 휘저어, 생리 식염수에 부유시켜, 108CFU/㎖ (1 ㎖ 당의 생균수) 의 균액을 조제하였다. 이것을 생리 식염수로 10 ∼ 50 배 희석하여, 각각을 약제 함유 및 비함유 BHIA 평판 상에, 1 스포트 (spot) (약 10 ㎕) 를 접종하였다. 각 평판을 미량의 산소·습윤 조건에서 37 ℃ 에서 72 시간 배양하여, 콜로니 발육을 방지한 최소 약제량 (MIC : ㎍/㎖) 을 측정하였다. 그 결과를 표 2 에 나타낸다.
시험관 내에서의 항균활성 (최소 발육방지 농도 MIC : ㎍/㎖)
H.pylori균주No. MIC (㎍/㎖)
화합물1 화합물2 화합물3 AMPC CAM
9470 ≤0.006 ≤0.006 ≤0.006 0.012 0.006
9472 ≤0.006 ≤0.006 ≤0.006 0.025 0.006
9474 ≤0.006 - - 0.05 0.025
9824 ≤0.006 ≤0.006 ≤0.006 0.39 1.5
9828 ≤0.006 ≤0.006 ≤0.006 0.20 6.25
또한, 상기 표 2 에서, 화합물 1 은 (1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-2-옥소-4-피롤리디닐티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펨-2-엠-3-카르복실산나트륨을 나타내고, 화합물 2 는 (1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-1-메틸-2-옥소-4-피롤리디닐티오]-6 -[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펨-2-엠-3-카르복실산나트륨을 나타내며, 화합물 3 은 (1R, 5S, 6S)-2-[(4S)-1-메틸-2-옥소-4-피롤리디닐티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펨-2-엠-3-카르복실산나트륨을 나타내고, AMPC 는 아목시실린을 나타내며, CAM 은 클라리스로마이신을 나타낸다.
시험예 2
누드마우스를 이용한 헬리코박터 피롤리 감염에서의 치료 효과
2 % 의 소 태아의 혈청을 첨가한 블루세라브로스에서 48 시간 배양한 시험균 (H. pylori 9470 주) 을 원심하여, 상등액을 제거한 후, 1/10 량의 블루세라브로스에서 재부유시켰다. 이것을 접종균액으로 하고, 3 마리 내지 5 마리의 누드마우스를 이용하여, 그 1 마리당 1.5 ㎖ 씩 경구투여하였다. 감염 10 일째부터 약제투여를 개시하여, 1 일 1 회, 약제를 0.5 % 트라간드 현탁액으로 조제하여, 경구 존데를 이용하여, 0.3 ㎖/마우스로 4 일간 경구투여를 행하였다. 최종투여의 다음 날에 해부하고, 위를 적출하여, 균질화한 후, 희석하여, 생균수 (CFU/ stomach) 를 측정하였다. 그 결과를 도 1 에 나타냈다.
[도 1]
누드마우스를 이용한 헬리코박터 피롤리 감염에서의 치료효과
또한, 도 1 에서, 약제 A 는, 대조군을 나타내고, 약제 B (1) 및 B (2)는, 각각, CAM (클라리스로마이신 : 1 ㎎/㎏) 및 CAM (10 ㎎/㎏) 을 나타내며, 약제 C (1) 및 C (2) 는, 각각, 화합물 4, (1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-2-옥소-4-피롤리딜티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펨-2-엠-3-카르복실산피발로일옥시메틸에스테르 (1 ㎎/㎏) 및 화합물 4 (10 ㎎/㎏) 를 나타내고, 약제 B (2), C (1) 및 약제 C (2) 에서의 유의량은, p＜0.01 (vs 대조군) 이다.
제제예 1
캅셀제
화합물 4 50.0 ㎎
젖당 128.7
옥수수전분 70.0
스테아린산마그네슘 1.3
250 ㎎
상기 처방의 분말을 혼합하여, 60 매시의 체를 통한 후, 이 분말을 250 ㎎ 의 3 호 젤라틴 캅셀에 넣어, 캅셀제로 한다.
화합물 (I) 을 항균제로 사용하는 경우에는, 그 자체 또는 적당히 이를 약리학적으로 허용되는, 부형제, 희석제 등과 혼합하여, 정제, 캅셀제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구적 또는 주사제 등에 의한 비경구적으로 투여한다.
화합물 (I) 을 항균제로 사용하는 경우에는, 그 자체 또는 적당히 이를 약리학적으로 허용되는, 부형제, 희석제 등을 혼합하여, 정제, 캅셀제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구적 또는 주사제 등에 의한 비경구적으로 투여할 수 있지만, 경구 투여가 장려된다.
이들의 제제는, 부형제 (예를 들면, 젖당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당 유도체 ; 옥수수전분, 감자전분, α-전분, 덱스트린, 카르복시메틸전분과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 내부가교 카르복시메틸셀룰로스나트륨과 같은 셀룰로스 유도체 ; 아라비아 고무 ; 덱스트란 ; 플루란 ; 경질무수규산, 합성규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산칼슘과 같은 산염 유도체 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 유도체 ; 황산칼슘과 같은 황산염 유도체 등), 결합제 (예를 들면, 상기의 부형제 ; 젤라틴 ; 폴리비닐피롤리돈 ; 마그로골 등), 붕괴제 (예를 들면, 상기의 부형제 ; 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸스타티나트륨, 가교폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된, 전분, 셀룰로스 유도체 등), 활택 (滑澤)제 (예를 들면, 탈크 ; 스테아린산 ; 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘과 같은 스테아린산금속염 ; 콜로이드실리카 ; 비감, 경랍과 같은 락스류 ; 붕산 ; 글리콜 ; 푸말산, 아디핀산과 같은 카르복실산류 ; 벤조산나트륨과 같은 카르복실산나트륨염 ; 황산나트륨과 같은 황산류염 ; 로이신 ; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수규산, 규산수화물과 같은 규산류 ; 상기의 부형제에서의 전분유도체 등), 안정제 (예를 들면, 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 무수아세트산 ; 소르빈산 등), 교미교취제 (예를 들면, 통상 사용되는, 감미료, 산미료, 향미료), 희석제, 주사제용 용제 (예를 들면, 물, 에탄올, 글리세린 등) 등의 첨가제를 이용하여 주지의 방법으로 제조된다. 그 사용량은 증상, 년령 등에 따라 다르지만, 경구 투여의 경우에는, 1 회당 1 일 하한 30 ㎎ (바람직하게는, 50 ㎎), 상한 5000 ㎎ (바람직하게는 300 ㎎) 을, 정맥내 투여의 경우에는, 1 회당 1 일 하한 10 ㎎ (바람직하게는 30 ㎎), 상한 3000 ㎎ (바람직하게는 200 ㎎) 을 성인에 대하여, 1 일당 1 내지 6 회 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
또, 본 발명의 화합물 (I) 을 유효성분으로 하는 항 헬리코박터 피롤리제는, 화합물 (I) 뿐만 아니라, 다른 약제를 1 종 내지 그 이상 포함시켜도 된다. 이와 같은 다른 약제는, 본 발명에 관련되는 화합물 (I) 에 나쁜 영향을 주지 않는 것이면, 어느 것이나 채용할 수 있고, 예를 들면, 비스무스 제제 (구연산비스무스, 살틸산비스무스 등), 니트로이미다졸 화합물 (메트로니다졸 등), H2블록커계 항궤양제 (시메티딘, 염산라니티딘, 파모티딘, 염산록사티딘아세타이트, 니자티딘 등), 프로톤펌프 저해계 항궤양제 (오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 레미노프라졸, 사비프라졸 등), 점막방어인자 증강계 항궤양제 (프라우노톨, 데프레논, 소팔콘 등), 항생물질 (클라리슬로마이신, 아지스로마이신, 에리스로마이신, 록시스로마이신, 아목시실린 등), 합성항균제 (오프록사신, 레보프록사신, 시프로프록사신 등) 등일 수 있고, 바람직하게는 비스무스제제, 니트로이미다졸 화합물, H2블록커계 항궤양제, 프로톤펌프 저해계 항궤양제 또는 점막방어인자 증강계 항궤양제이고, 더욱 바람직하게는, 시메티딘, 염산라니티딘, 파모티딘, 염산록사티딘아세타이트, 니자티딘, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 레미노프라졸 또는 사비프라졸이고, 특히 바람직하게는, 시메티딘, 염산라니티딘, 파모티딘, 오메프라졸 또는 란소프라졸이다.

Claims (19)

  1. 하기 일반식 Ⅰ 을 갖는 1-메틸카르바페넴유도체, 그 약리상 허용되는 염 또는 그 약리상 허용되는 에스테르를 유효성분으로 함유하는 항 헬리코박터 피롤리 조성물:
    [화학식 Ⅰ]
    (식 중, R1은, 하기 식:
    [화학식 Ⅱ]
    ,,또는
    를 갖는 기를 나타내고, R2은 수소원자 또는 C1- C6알킬기를 나타내며, R3은 수소원자 또는 C1- C6알킬기를 나타낸다).
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 식 (IIa) 를 갖는 기 (식중, R2는 수소원자 또는 C1- C4알킬기이다), 식 (IIb) 를 갖는 기, 식 (IIc) 를 갖는 기 또는 식 (IId) 를 갖는 기 (식중, R3은 수소원자 또는 메틸기이다) 인 화합물을 유효성분으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 식 (IIa) 를 갖는 기 (식중, R2는 수소원자 또는 메틸기이다) 인 화합물을 유효성분으로 하는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 2-옥소-3-피롤리디닐기, 1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐기, 2-옥소-4-피롤리디닐기 또는 1-메틸-2-옥소-4-피롤리디닐기인 화합물을 유효성분으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1이 2-옥소-4-피롤리디닐기 또는 1-메틸-2-옥소-4-피롤리디닐기인 화합물을 유효성분으로 하는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, R1이 2-옥소-4-피롤리디닐기인 화합물을 유효성분으로 하는 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항에 있어서, 카르바페넴의 골격이, (1R, 5S, 6S) 배위인 화합물을 유효성분으로 하는 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항에 있어서, 6 위치 치환기의 α 위치의 수산기가, R 배위인 화합물을 유효성분으로 하는 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항에 있어서, 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염인 화합물을 유효성분의 약리상 허용될 수 있는 염으로 하는 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항에 있어서, 나트륨염 또는 칼륨염인 화합물을 유효성분의 약리상 허용될 수 있는 염으로 하는 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항에 있어서, 나트륨염인 화합물을 유효성분의 약리상 허용될 수 있는 염으로 하는 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항에 있어서, 생체 내에서 가수분해를 받아, 카르복실산으로 변환될 수 있는 에스테르인 화합물을 유효성분의 약리상 허용될 수 있는 에스테르로 하는 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항에 있어서, 하기의 화합물을 유효성분의 약리상 허용될 수 있는 에스테르로 하는 조성물: 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르, t-부톡시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 아세톡시메틸에스테르, 1-(아세톡시)에틸에스테르, 이소부티릴옥시메틸에스테르, 1-(이소부티릴옥시)에틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 1-(피발로일옥시)에틸에스테르, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(시클로펜틸카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시)에틸에스테르, 시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(1-메틸시클로헥실카르보닐옥시)에틸에스테르, 프탈리딜에스테르, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르 또는 5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항에 있어서, 하기의 화합물을 유효성분의 약리상 허용될 수 있는 에스테르로 하는 조성물: 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르, t-부톡시카르보닐옥시메틸에스테르, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 아세톡시메틸에스테르, 1-(아세톡시)에틸에스테르, 이소부티릴옥시메틸에스테르, 1-(이소부티릴옥시)에틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 1-(피발로일옥시)에틸에스테르, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸에스테르, 시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 프탈리딜에스테르 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항에 있어서, 하기의 화합물을 유효성분의 약리상 허용될 수 있는 에스테르로 하는 조성물: 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸에스테르.
  16. 제 1 항 내지 제 11 항에 있어서, 하기의 화합물을 유효성분의 약리상 허용될 수 있는 에스테르로 하는 조성물: 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르 또는 피발로일옥시메틸에스테르.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물을 유효성분으로 하는 조성물:
    2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펨-2-엠-3-카르복실산나트륨염,
    2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펨-2-엠-3-카르복실산피발로일옥시메틸에스테르,
    2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펨-2-엠-3-카르복실산-1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르,
    2-(1-메틸-2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펨-2-엠-3-카르복실산나트륨염 및
    2-(1-메틸-2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펨-2-엠-3-카르복실산피발로일옥시메틸에스테르.
  18. 항 헬리코박터 피롤리 의약을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 17 항의 조성물의 사용.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항의 조성물의 약리적인 유효량을 온혈동물에 투여하는 항 헬리코박터 피롤리 방법.
KR1019980708335A 1996-05-09 1997-05-08 1-메틸카르바페넴 유도체를 유효성분으로 함유하는 항 헬리코박터 피롤리 조성물 KR20000005535A (ko)

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