KR101713472B1 - 메탈로-β-락타마제 저해제 - Google Patents

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미즈요 이다
타카오 아베
유키코 히라이와
아키히로 모리나카
토시아키 쿠도
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메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤
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Abstract

β-락탐계 항생물질을 불활성화시키고, β-락탐계 항생물질에 대한 항균 활성을 회복시킬 수 있는 메탈로-β-락타마제 저해제를 개시한다. 일반식 (I)의 구조를 가지는 말레인산 유도체는 메탈로-β-락타마제에 대한 저해 활성을 가진다. 이 일반식 (I)의 화합물을 β-락탐계 항생물질과 병용함으로써, 메탈로-β-락타마제 생산균에 대한 β-락탐계 항생물질의 항균활성을 회복시킬 수 있다.

Description

메탈로-β-락타마제 저해제{METALLO-β-LACTAMASE INHIBITOR}
본 발명은 말레인산계 화합물을 유효성분으로 포함하는 메탈로-β-락타마제 저해제에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 동물 또는 인간의 세균 감염의 예방 또는 치료를 위해 β-락탐계 항생물질과 병용함으로써, 메탈로-β-락타마제 생산 내성균에 대한 유효성을 개선시키기 위한 약제학적 조성물 및 세균 감염의 치료 방법에 관한 것이다.
β-락타마제는 세균의 β-락탐계 항생물질에 대한 내성 획득에 있어서 중요한 역할을 한다. 특히, 활성 중심(活性中心)에 아연을 가진 넓은 기질 특이성을 나타내는 메탈로-β-락타마제는, 세린-β-락타마제에 대해 비교적 안정한 칼바페넴 계(carbapenem) 항생물질도 가수분해시켜 문제가 되고 있다. 실제, 메탈로-β-락타마제 생산 균은 β-락탐계 약제에 대한 내성 획득으로 인해 임상상 중요한 β-락탐계 약제에 위협으로 되고 있다. 메탈로-β-락타마제는, 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 박테리오사이드 프라길리스(Bacteriocides fragilis), 에세리시아 콜라이(Escherichia coli), 에어로모나스 히드로필라(Aeromonas hydrophila), 크렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 알칼리게네스 자일로속시단스(Alcaligenes xylosoxidans), 레지오넬라 고르마니(Legionella gormanii), 크리세오박테리움 메닝고셉티쿰(Chryseobacterium meningosepticum), 크리세오박테리움 인돌로게네스(Chryseobacterium indologenes), 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 시트로박터 프룬디(Citrobacter freundii) 및 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae) 등 다양한 균주에서 확인되어 왔고, 특히, 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa)는 다중 약제 내성이 현저하여, 문제가 크다. 현재 β-락타마제 저해제로 사용되고 있는 클라부란산, 술박탐 및 타조박탐은 세린을 활성 중심에 가진 세린-β-락타마제에 대해서는 유효하지만, 메탈로-β-락타마제에 대한 저해 효과는 없다.
따라서, 메탈로-β-락타마제 생산 내성균에 대한 이미페넴(imipenem) 등의 β-락탐계 항생물질의 유효성을 회복시키기 위해, 메탈로-β-락타마제 저해제의 필요성이 높아져 가고 있다.
슈도모나스 에어루기노사에서 전달성 플라스미드(transferable plasmid)에 코드된 메탈로-β-락타마제가 보고된 이래, 여러 가지 화합물이 메탈로-β-락타마제 저해 활성을 가진 것으로 보고되고 있다. W098/17639, W097/30027, W098/40056, W098/39311, 및 W097 /10225에는, 어떤 종류의 β-티오프로피오닐-아미노산 유도체가 메탈로-β-락타마제 류에 대한 저해제로서의 그들의 용도와 함께 기재되어 있다. 또한, 몇몇 문헌에는, 메탈로-β-락타마제 저해제로서 티올류 및 티오에스테르류가 개시되어 있다(Biol. Pharm. Bull. 1997, 20, 1136; FEMS Microbiology Letters 1997, 157, 171; Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 41, 135; Chem. Commun. 1998, 1609; BioChem. J. 1998, 331, 703; 및 WO00/076962). 또한, WO01/030148 및 WO01/030149에는 메탈로-β-락타마제 저해제로서 숙신산 화합물이 기재되어 있다. 기타, 각종 메탈로-β-락타마제 저해 화합물 및 메탈로-β-락타마제 생산균에 관한 전반적 상황이 보고되어 있는 문헌이 있다(Clin. Microbiol. Rev. 2005, 18, 306). 그러나, 상기의 참고 문헌에는 본 발명의 화합물인 말레인산계 유도체가 기재되어 있거나 시사되어 있지 않다.
의료 현장에서 실제로 메탈로-β-락타마제 억제제가 메탈로-β-락타마제 생산 내성균에 대해 효과를 발휘하기 위해서는, β-락탐계 항생물질과 병용하여 그 유효성을 회복시키는 것이 필수적이다. 그러나, 실제 의료 현장에서 문제로 되는 슈도모나스 에어루기노사 등의 균 종에 대한 그와 같은 병용 효과는 지금까지 거의 보고된 바 없고, 현재로서는 인간 및 동물의 감염에 유효한 메탈로-β-락타마제 저해제가 존재하지 않는다.
말레인산 유도체에 대하여, 일본국 특개소 57-207245호에는 디메틸 말레이트가, Acta Chem. Scand. 1964, 18, 1276에는 디메틸 말레이트 및 디에틸 말레이트, 즉, 일반식 (I)에서 M1이 수소 원자인 화합물 등이, 또한 특공평 7-91213호에는 3-메틸-2-테트라데카닐 말레이트가 개시되어 있다. 그러나, 이들의 염 또는 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기를 가진 에스테르는 알려져 있지 않다.
또한, Bioorg. Med. Chem., 2000, 8, 571에는 2-히드록시메틸-3-테트라데카닐 말레이트의 기재가 있으나, 2-히드록시메틸-3-저급 알킬 말레이트는 기재되어 있지 않다. 그리고, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 6702에는 곁 사슬에 시클릭 알킬기를 가진 디카르복시산이 개시되어 있는바, 이것은 모노-치환 푸마레이트 유도체이나, 말레이트 유도체는 아니다. J. Org. Chem., 1984, 49, 1985에는 말레인산 유도체가 개시되어 있는바, 그 중 하나는 알킬티오 치환기를 가지나, 다른 것은 알케닐기를 가진다. W091/08775 및 Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3869에는 알콕시기로 모노-치환된 말레인산 에스테르 화합물이 개시되어 있지만, 그의 카르복시산, 즉 일반식 (I)에서 M1이 수소 원자인 화합물, 또는 그의 염은 개시되어 있지 않다. 또한, 디히드로푸라닐기를 가진 화합물이 Nord. Pulp Pap. Res. J. 1994, 9, 84에, 피리디늄기를 가진 화합물이 Angew. Chem., 1990, 102, 1164에 기재되어 있으나, 어떤 것도 메탈로-β-락타마제 저해 활성에 대해서는 시사하고 있지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은, β-락탐계 항생물질의 불활성화를 억제하고, 항균 활성을 회복시키기 위한 약제로서 작용하는 신규한 메탈로-β-락타마제 저해제를 제공하는데 있다.
본 발명자들은 말레이트 유도체, 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염이 메탈로-β-락타마제에 대해 저해 효과를 가진다는 것을 알아내었다. 또한, 이들 화합물이 메탈로-β-락타마제 생산균에 대한 β-락탐계 항생물질의 활성을 회복시키는 효과를 가진다는 것을 알아내었다. 본 발명은 이러한 발견에 기초한 것이다.
본 발명의 일 태양에 의하면, 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함하는 메탈로-β-락타마제가 제공된다:
[화학식 1]
Figure 112015073755906-pat00001
식 중,
R1은 C2-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, 히드록시메틸기, -C1-3 알킬렌-페닐기, -C0-1 알킬렌-헤테로사이클, -O-C1-6 알킬기, 또는 -S-C1-6 알킬기를 나타내고, 이들은 모두 치환될 수 있으며,
*R2는 C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, 히드록시메틸기, -C1-3 알킬렌-페닐기, -C0-1 알킬렌-헤테로사이클, -O-C1-6 알킬기, 또는 -S-C1-6 알킬기를 나타내고, 이들은 모두 치환될 수 있으며,
각 M1은 독립적으로, 수소 원자, 약제학적으로 허용가능한 양이온, 또는 약제학적으로 허용가능한 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기를 나타낸다.
β-락탐계 항생물질은 일반적으로, 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물과 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
또한, 본 발명의 또 다른 태양에 의하면, 상기 메탈로-β-락타마제 저해제, β-락탐계 항생물질, 및 경우에 따라서 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명의 또 다른 태양에 의하면, 세균 감염의 치료방법으로서, β-락탐계 항생물질과 상기 메탈로-β-락타마제 저해제를 병용해서 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
또한, 본 발명의 또 다른 태양에 의하면, 하기 일반식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물이 제공된다.
[화학식 2]
Figure 112015073755906-pat00002
식 중,
R3 은 C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로알킬기를 나타내고, 이들은 모두 치환될 수 있으며, 단 R3가 C1-2 선형 알킬기인 경우는 적어도 1개의 치환기를 가지고,
R4는 C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로알킬기를 나타내고, 이들은 모두 치환될 수 있으며,
각 M2 독립적으로, 수소 원자, 약제학적으로 허용가능한 양이온, 또는 약제학적으로 허용가능한 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기를 나타낸다.
또한, 본 발명의 또 다른 태양에 의하면, 하기 일반식 (III)으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물이 제공된다.
[화학식 3]
Figure 112015073755906-pat00003
식 중,
R5는 에틸기를 나타내고,
R6은 C1-3 선형 알킬기를 나타내며,
각 M3는 독립적으로, 약제학적으로 허용가능한 양이온, 또는 약제학적으로 허용가능한 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기를 나타낸다.
또한, 본 발명의 또 다른 태양에 의하면, 하기 일반식 (IV)로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물이 제공된다:
[화학식 4]
Figure 112015073755906-pat00004
식 중,
R7은 C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, -C1-3 알킬렌-페닐기, -C1 알킬렌-고리 A, -O-C1-6 알킬기, 또는 -S-C1-6 알킬기를 나타내고, 이들은 모두 치환될 수 있으며,
R8은 -C1-3 알킬렌-페닐기, -C0-1 알킬렌-고리 A, -O-C1-6 알킬기, 또는 -S-C1-6 알킬기를 나타내고, 이들은 모두 치환될 수 있으며,
상기 고리 A는 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자를 1~4개 포함하는 5- 내지 10-원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로시클릭 고리를 나타내고,
각 M4는 독립적으로, 수소 원자, 약제학적으로 허용가능한 양이온, 또는 약제학적으로 허용가능한 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기를 나타내며, 단 R7이 C1-6 알킬기인 경우, R8은 디히드로푸란이 아니다.
또한, 본 발명의 또 다른 태양에 의하면, 하기 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물이 제공된다.
[화학식 5]
Figure 112015073755906-pat00005
식 중,
R9는 C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, -C1-3 알킬렌-페닐기, -C0-1 알킬렌-고리 B, -O-C1-6 알킬기, 또는, -S-C1-6 알킬기를 나타내고, 이들은 모두 치환될 수 있으며,
R10은 -C1-3 알킬렌-페닐기, -C0-1 알킬렌-고리 B, -O-C1-6 알킬기, 또는 -S-C1-6 알킬기를 나타내고, 이들은 모두 치환될 수 있으며,
상기 고리 B는 피리딘, 피페리딘 또는 테트라히드로피란을 나타내고,
각 M5는 독립적으로, 수소 원자, 약제학적으로 허용가능한 양이온 또는 약제학적으로 허용가능한 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기를 나타내며, 단 R9가 피리디늄을 나타내는 경우는 제외한다.
정의
다른 것으로 특정하지 않은 한, 용어 "C1-6", "C2-6", "C3-7", "C1-3", "C0-1", "C2-3", "C1" 등은 탄소 수를 나타내고, 예컨대 "C1-6 알킬기"는 탄소 수 1-6의 알킬 기를 나타낸다. 또한, C0은 결합을 나타낸다. "저급"이란 바람직하기는 C1-6을 의미하고, 시클릭기의 경우에는 바람직하기는 C3-7를 의미한다.
용어 "할로겐 원자"란, 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 나타낸다.
용어 "헤테로 원자"란, 질소 원자, 산소 원자, 또는 황 원자를 나타낸다.
본 명세서에서, 기 또는 기의 일부로서의 용어 "알킬기" 또는 "알콕시기"란, 바람직하기는 선형 또는 분지형 탄소 수 1~6의 알킬기 또는 탄소 수 1-6의 알콕시기를 의미한다. "알킬"의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, i-펜틸, t-펜틸, n-헥실, i-헥실 등을 들 수 있다. "알콕시"의 예로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, i-펜틸옥시, t-펜틸옥시, n-헥실옥시, i-헥실옥시 등을 들 수 있다. 또한, 용어 저급 알킬기란, 상기에서 정의한 바와 같이 바람직하기는 C1-6 알킬기를 의미한다.
본 명세서에서, 기 또는 기의 일부로서의 용어 "시클로알킬기"란, 바람직하기는 탄소 수 3-7의 모노-시클릭 알킬기를 의미한다. "시클로알킬"의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 들 수 있다. 또한, 용어 저급 시클로알킬기란, 상기에서 정의한 바와 같이 바람직하기는 C3-7 시클로알킬기를 의미한다.
본 명세서에서, 기 또는 기의 일부로서의 용어 "알킬렌"은, 바람직하기는 탄소 수 1-3의 알킬렌기를 의미한다. "알킬렌"의 예로는, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "헤테로시클릭 고리"는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자를 1~4개 포함하는 5- 내지 14-원 모노- 내지 트리-시클릭 헤테로시클릭 고리를 포함하고, 보다 바람직하기는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자를 1~4개 포함하는 5- 내지 10-원 모노- 내지 바이-시클릭 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 바람직한 일예로, 테트라히드로푸란, 푸란, 피롤리딘, 피페리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 티아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 아제티딘, 티아졸린, 퀴누클리딘, 트리아진, 이소벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 크로멘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 퓨린, 프테리딘 등을 들 수 있다.
*용어 "아릴"이란, 바람직하기는 페닐, 치환 페닐 등의 방향족 고리, 및 나프틸, 페난트레닐, 플루오레닐, 안스릴 등의 축합 고리를 의미한다. 바람직한 아릴 기는, 페닐기, 나프틸기 및 플루오레닐기이다.
본 명세서에서, 용어 "치환될 수 있는"은, 바람직하기는 1~6개, 보다 바람직하기는 1~3개의 치환기로 치환될 수 있음을 의미하고, "치환기"로는, 히드록실기, 티올기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, -S-C1-6 알킬기, 아미노, 모노-치환 아미노기, 디-치환 아미노기, 아미드기, 구아니딜기, N-치환 아미드기, N,N-디치환 아미드기, 할로겐 원자, 카르복실기, 페닐기, 치환 페닐기, C1-6 알킬카르보닐기, 헤테로사이클, 헤테로시클릭 카르보닐기 등을 들 수 있고, 상기 페닐기는 축합될 수 있다. 바람직한 치환기로는, 히드록실기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-치환 아미노기, 디-치환 아미노기, 아미드기, 구아니딜기, N-치환 아미드기, N,N-디치환 아미드기, 할로겐 원자, 카르복실기, 페닐기(이는 축합될 수 있다), 치환 페닐기, C1-6 알킬카르보닐기, 헤테로사이클, 및 헤테로시클릭 카르보닐기를 들 수 있다.
C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, S-C1-6 알킬기, C1-6 알킬카르보닐기, 및 기의 일부로서의 알킬기 및 알콕시기를 포함하는 "치환기"는 상기에서 언급한 바와 동일한 의미를 갖는다. 또한, 할로겐 원자도 상기에서 언급한 바와 같은 의미를 가진다. 상기 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, S-C1-6 알킬기 및 C1-6 알킬카르보닐기는 상기에서 언급한 "치환기"로 더 치환될 수 있다. 특히, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기는 히드록실기, 아미노기, 모노-치환 아미노기, 디-치환 아미노기, 아미드기, 구아니딜기, N-치환 아미드기, N,N-디치환 아미드기, 카르복실기, 헤테로사이클, 페닐기, 치환 페닐기 등으로 치환될 수 있다.
상기 "치환기"가 카르복실기 또는 기의 일부로서 카르복실기를 가지는 기일 경우, 상기 카르복실기는 약제학적으로 허용가능한 양이온 또는 약제학적으로 허용가능한 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기일 수 있고, 바람직하기는 소듐 염 또는 포타슘 염을 들 수 있다.
상기 "치환기"의 모노-치환 아미노기, 디-치환 아미노기, 아미드기, N-치환 아미드기, N,N-디치환 아미드기, 치환 페닐기 등에서의 용어 "치환"이란, 이들 기가 바람직하기는 상기 "치환기"를 가짐을 의미한다.
상기 "치환기"의 헤테로사이클, 및 헤테로시클릭 카르보닐기에서의 헤테로사이클은 상기 "헤테로사이클"과 같은 의미이다.
상기 헤테로시클릭 카르보닐기의 바람직한 예로는, 모르폴릴카르보닐, 피페라질카르보닐, 피페리딜카르보닐 등, 바람직하기는 모르폴릴-4-일-카르보닐, 피페라진-4-일 카르보닐, (4-히드록시피페라진)-1-일 카르보닐 등을 들 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물을 포함하는 메탈로-β-락타마제 저해제
본 발명의 일 태양에 의하면, 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함하는 메탈로-β-락타마제 저해제가 제공된다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물은 메탈로-β-락타마제 저해 효과를 가지고, 당해 화합물 자체를 메탈로-β-락타마제 저해제로서 이용할 수 있다.
앞에서 설명한 바와 같이, 메탈로-β-락타마제는 많은 β-락탐계 항생물질을 가수분해하여, 그 유효성을 불활성화시킨다. 여기서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 상기 항생물질과 병용하면, β-락탐계 항생물질의 활성을 회복시킬 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물은 그 자체를 메탈로-β-락타마제 저해제로서 이용할 수 있으나, 담체 및 추가로 β-락탐계 항생물질과 조합하여 이하 설명하는 약제학적 조성물로서 사용하는 것이 바람직하다.
R1으로 표시되는 "C2-6 알킬기"는 선형 또는 분지형 사슬일 수 있고, 바람직하기는 C2-4 알킬기이며, 예컨대 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 네오펜틸기, i-펜틸기, t-펜틸기, n-헥실기, i-헥실기 등을 들 수 있다. 보다 바람직하기는, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기이다. 이 알킬기는 치환될 수 있으며, 그러한 치환기로는 앞에서 설명한 "치환기"를 들 수 있고, 보다 바람직하기는, 히드록실기, 티올기, 아미노기 및 할로겐 원자를 들 수 있다.
R2로 표시되는 "C1-6 알킬기"는 선형 또는 분지형 사슬일 수 있고, 바람직하기는 C1-4 알킬기이며, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 네오펜틸기, i-펜틸기, t-펜틸기, n-헥실기, i-헥실기 등을 들 수 있다. 보다 바람직하기는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기이다. 이 알킬기는 치환될 수 있으며, 그러한 치환기로는 앞에서 설명한 "치환기"를 들 수 있고, 보다 바람직하기는, 티올기, 아미노기 및 할로겐 원자를 들 수 있다.
R1 또는 R2로 표시되는 "C3-7 시클로알킬기"란, 바람직하기는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있고, 보다 바람직하기는 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 및 시클로헵틸기를 들 수 있다. 이 C3-7 시클로알킬기는 치환될 수 있으며, 그러한 치환기로는 앞에서 설명한 "치환기"를 들 수 있고, 보다 바람직하기는, 히드록실기, 티올기, C1-6 알킬기, 아미노기 및 할로겐 원자를 들 수 있다. 또한, 이 C3-7 시클로알킬기는 아릴, 바람직하기는 페닐 등의 다른 고리와 축합될 수 있다.
R1 또는 R2로 표시되는 -C1-3 알킬렌-페닐기로는, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기 등을 들 수 있다. -C1-3 알킬렌-페닐기의 페닐기는 치환될 수 있으며, 그러한 치환기로는 앞에서 설명한 "치환기"를 들 수 있고, 보다 바람직하기는, 히드록실기; C1-6 알킬기; -COOM(여기서, M은 수소 원자 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온을 나타낸다); -CO-NR22R23(여기서, R22 및 R23은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기, 바람직하기는 C1-4 알킬기, 보다 바람직하기는 C1-2 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 아미노카르보닐기로 더 치환될 수 있고, 또는 R22 및 R23은, 그에 결합된 질소 원자와 함께, 1-2개의 산소 원자 또는 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리, 바람직하기는 모르포닐기, 피페라질기, 또는 피페리딜기를 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클, 특히 피페리딜기는 히드록실기 또는 C1-6 알카노일옥시기로 치환될 수 있다); -O-R24(여기서, R24는 C1-6 알킬기, 바람직하기는 C1-4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 치환될 수 있고, 그러한 치환기로는 -COOM(여기서, M은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온을 나타낸다), 아미노카르보닐기, 아미노기, 구아니디노기, 또는 1-2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 불포화 헤테로사이클, 바람직하기는 이미다졸을 들 수 있다); 1-2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클, 바람직하기는 피롤리딘; 및 히드록시메틸기를 들 수 있다.
R1 또는 R2로 표시되는 "-C0-1 알킬렌-헤테로사이클"이란, -결합-헤테로사이클 또는 -메틸렌-헤테로사이클을 의미하고, 상기 "헤테로사이클"은 상기에서 언급한 바와 같은 의미를 가지며, 바람직하기는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자를 1~4개 포함하는 5- 내지 10-원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로사이클, 보다 바람직하기는 질소 원자 또는 산소 원자를 한 개 포함하는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 들 수 있다. "헤테로사이클"의 구체적인 예로는, 테트라히드로푸란, 푸란, 피롤리딘, 피페리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 티아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 아제티딘, 티아졸린, 퀴누클리딘, 트리아진, 이소벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 크로멘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 퓨린, 프테리딘 등을 들 수 있다. 상기 결합 또는 메틸렌기는 헤테로사이클 상의 어떤 원자에 결합해도 좋다. -C0-1 알킬렌-헤테로사이클의 헤테로사이클 상의 하나 이상의 수소 원자는 치환될 수 있으며, 그러한 치환기로는 앞에서 설명한 "치환기"를 들 수 있고, 보다 바람직한 치환기로는, 히드록실기, 티올기, C1-6 알킬기, 아미노기 및 할로겐 원자를 들 수 있다.
R1 또는 R2로 표시되는 "-O-C1-6 알킬기"란 선형, 분지형 또는 시클릭 C1-6 알콕시기를 의미하고, 바람직하기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시 등을 포함하는 -O-C1-4 알킬기, 보다 바람직하기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, t-부톡시 등을 의미한다. 이 알킬기 부분은 치환될 수 있고, 그러한 치환기로는 앞에서 설명한 "치환기"를 들 수 있으며, 보다 바람직한 치환기로는 히드록실기, 티올기, C1-6 알킬기, 아미노기, 할로겐 원자 및 페닐기를 들 수 있다.
R1 또는 R2로 표시되는 "-S-C1-6 알킬기"란 선형, 분지형 또는 시클릭 C1-6 알킬티오기를 의미하고, 바람직하기는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오 등을 포함하는 -S-C1-4 알킬기, 보다 바람직하기는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, t-부틸티오 등을 의미한다. 이 알킬기 부분은 치환될 수 있고, 그러한 치환기로는 앞에서 설명한 "치환기"를 들 수 있으며, 보다 바람직한 치환기로는 히드록실기, 티올기, C1-6 알킬기, 아미노기, 할로겐 원자 및 페닐기를 들 수 있다.
M1은 수소 원자, 약제학적으로 허용가능한 양이온, 또는 약제학적으로 허용가능한 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기를 나타낸다.
"약제학적으로 허용가능한 양이온"이란, 일반식 (I)의 한쪽 또는 양쪽 카르복실기와 염을 형성할 수 있는 양이온을 말하며, 예컨대 알칼리 금속, 알칼라인 토금속, 암모늄, 유기 염기 등을 들 수 있고, 바람직하기는 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘, 암모늄, 에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민 등을 들 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기"란, 일반식 (I)의 한쪽 또는 양쪽 카르복실기에 결합된 탈리가능한 기를 말하며, 생체 내에서 대사되고, 가수분해되고, 제거되어 카르복실기를 형성할 수 있는 기를 말한다.
일반식 (I)의 화합물에서, "약제학적으로 허용가능한 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기"는 바람직하기는 에스테르 모이어티(moiety)이고, 예를 들면, 저급알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알킬카르보닐옥시 저급 알킬기, 저급 시클로알킬카르보닐옥시 저급 알킬기, 저급 시클로알킬메틸카르보닐옥시 저급 알킬기, 저급 알케닐카르보닐옥시 저급 알킬기, 아릴카르보닐옥시 저급 알킬기, 테트라히드로푸라닐카르보닐옥시메틸기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알콕시 저급 알킬기, 아릴메틸옥시 저급 알킬기, 아릴메틸옥시 저급 알콕시 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알콕시기, 저급 시클로알콕시카르보닐옥시 저급 알킬기, 저급 시클로알킬메톡시카르보닐옥시 저급 알킬기, 아릴옥시카르보닐옥시 저급 알킬기, 방향족 고리 상에 치환기를 가질 수 있는 3-프탈리딜기, 방향족 고리 상에 치환기를 가질 수 있는 2-(3-프탈리딜리덴)에틸기, 2-옥소테트라히드로푸란-5-일 기, 모노-저급 알킬 아미노카르보닐옥시메틸기, 디-저급 알킬 아미노카르보닐옥시메틸기, 2-옥소-5-저급 알킬-1,3-디옥솔렌-4-일 메틸기, 치환될 수 있는 피페리디닐 카르보닐옥시 저급 알킬기, 저급 알킬 저급 시클로알킬아미노카르보닐옥시 저급 알킬기 등 통상적으로 사용되는 모이어티를 들 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기"로서, 바람직하기는 메틸기, 에틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기, 아세톡시메틸기, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸기, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기, 피발로일옥시메틸기, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸기, 1-(이소부틸옥시카르보닐옥시)에틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)-2-메틸프로판-1-일 기, 이소부틸옥시카르보닐옥시메틸기, 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸기, 이소부티릴옥시메틸기, (펜탄-1-일)옥시카르보닐옥시메틸기, (부탄-1-일)옥시카르보닐옥시메틸기, (1-에틸프로판-1-일)옥시카르보닐옥시메틸기, 이소펜틸옥시카르보닐옥시메틸기, (프로판-1-일)옥시메틸기, 에톡시카르보닐옥시메틸기, 네오펜틸옥시카르보닐옥시메틸기, 메톡시카르보닐옥시메틸기, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸기, t-부톡시카르보닐옥시메틸기, 프탈리딜기, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸기, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸기, (테트라히드로피란-4-일)옥시카르보닐옥시메틸기, 1-(네오펜틸옥시카르보닐옥시)에틸기, (피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸기, 알릴기, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸기, (N,N-디-n-프로필아미노)카르보닐옥시메틸기, 페닐옥시카르보닐옥시메틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기, (시스-2,6-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸기, N,N-디-(부탄-1-일)아미노카르보닐옥시메틸기, 헥산-1-일 기, N-(헥산-1-일)-N-메틸아미노카르보닐옥시메틸기, N,N-디이소부틸아미노카르보닐옥시메틸기, N,N-디이소프로필아미노카르보닐옥시메틸기, N-시클로헥실-N-메틸아미노카르보닐옥시메틸기, N-펜탄-1-일 아미노카르보닐옥시메틸기, N-시클로헥실-N-에틸아미노카르보닐옥시메틸기, N-이소부틸-N-이소프로필아미노카르보닐옥시메틸기, N-t-부틸-N-에틸아미노카르보닐옥시메틸기, 1-[(시스-2,6-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐옥시]에틸기, l-(N,N-디이소프로필아미노카르보닐옥시)에틸기, N-에틸-N-이소아밀아미노카르보닐옥시메틸기 등을 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 일반식 (I)에서 R1은 C2-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, 히드록시메틸기, 벤질기, 페네틸기, -C0-1 알킬렌-헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 테트라히드로피란, 피리딘 또는 피페리딘을 나타냄), -O-C1-6 알킬기, 또는 -S-C1-6 알킬기를 나타내고, 이들은 모두 치환될 수 있으며, R2는 C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, 히드록시메틸기, 벤질기, 페네틸기, -C0-1 알킬렌-헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 테트라히드로피란, 피리딘, 또는 피페리딘을 나타냄), -O-C1-6 알킬기, 또는 -S-C1-6 알킬기를 나타내고, 이들은 모두 치환될 수 있으며, M1은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 약제학적으로 허용가능한 양이온, 또는 약제학적으로 허용가능한 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기를 나타낸다.
본 구현예에서, "치환기"란 앞에서 설명한 것과 같은 의미로서, 보다 바람직하기는 히드록실기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, 아미드기, 고리와 축합될 수 있는 페닐기, 치환될 수 있는 헤테로시클릭 카르보닐기(예를 들면, 피페리딘카르보닐기, 아실옥시피페리딘카르보닐기, 히드록시피페리딘카르보닐기, 피페라진카르보닐기, 모르폴린카르보닐기 등), 이미다졸릴 C1-6 알콕시기와 같은 헤테로사이클-C1-6 알콕시기, 피롤리딘옥시기와 같은 헤테로사이클옥시기, 아민옥소 C1-6 알킬카바모일기, 카르복실기, 아미노 C1-6 알콕시기, 구아니딜기, 구아니딜 C1-6 알킬기, 구아니딜 C1-6 알콕시기, C1-6 알콕시옥소 C1-6 알콕시기 등을 들 수 있다.
M1은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 약제학적으로 허용가능한 양이온, 또는 약제학적으로 허용가능한 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기를 나타낸다.
"약제학적으로 허용가능한 양이온"은, 바람직하기는 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘, 암모늄, 에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민 등을 들 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기"란, 일반식 (I)의 한쪽 또는 양쪽 카르복실기에 결합된 탈리가능한 기를 말하며, 생체 내에서 대사되고, 가수분해되고, 제거되어 카르복실기를 형성할 수 있는 기를 말한다.
일반식 (I)의 화합물에서, "약제학적으로 허용가능한 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기"는 바람직하기는 메틸기, 에틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기, 아세톡시메틸기, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸기, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기, 피발로일옥시메틸기, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸기, 1-(이소부틸옥시카르보닐옥시)에틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)-2-메틸프로판-1-일 기, 이소부틸옥시카르보닐옥시메틸기, 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸기, 이소부티릴옥시메틸기, (펜탄-1-일)옥시카르보닐옥시메틸기, (부탄-1-일)옥시카르보닐옥시메틸기, (1-에틸프로판-1-일)옥시카르보닐옥시메틸기, 이소펜틸옥시카르보닐옥시메틸기, (프로판-1-일)옥시메틸기, 에톡시카르보닐옥시메틸기, 네오펜틸옥시카르보닐옥시메틸기, 메톡시카르보닐옥시메틸기, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸기, t-부톡시카르보닐옥시메틸기, 프탈리딜기, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸기, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸기, (테트라히드로피란-4-일)옥시카르보닐옥시메틸기, 1-(네오펜틸옥시카르보닐옥시)에틸기, (피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸기, 알릴기, l-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸기, (N,N-디-n-프로필아미노)카르보닐옥시메틸기, 페닐옥시카르보닐옥시메틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기, (시스-2,6-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸기, N,N-디-(부탄-1-일)아미노카르보닐옥시메틸기, 헥산-1-일 기, N-(헥산-1-일)-N-메틸아미노카르보닐옥시메틸기, N,N-디이소부틸아미노카르보닐옥시메틸기, N,N-디이소프로필아미노카르보닐옥시메틸기, N-시클로헥실-N-메틸아미노카르보닐옥시메틸기, N-펜탄-1-일 아미노카르보닐옥시메틸기, N-시클로헥실-N-에틸아미노카르보닐옥시메틸기, N-이소부틸-N-이소프로필아미노카르보닐옥시메틸기, N-t-부틸-N-에틸아미노카르보닐옥시메틸기, 1-[(시스-2,6-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐옥시]에틸기, 1-(N,N-디이소프로필아미노카르보닐옥시)에틸기, N-에틸-N-이소아밀아미노카르보닐옥시메틸기 등이다.
본 발명의 바람직한 화합물 군으로는,
R1이,
C2-6 알킬기;
C3-7 시클로알킬기(이것은 히드록실기로 치환될 수 있고, 아릴, 바람직하기는 페닐과 축합될 수 있다);
히드록시메틸기;
-C1-3 알킬렌-페닐기(여기서, 페닐기는 치환될 수 있으며, 그러한 치환기로는 히드록실기, C1-6 알킬기, 히드록시메틸기, -COOM(여기서, M은 수소 원자 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온을 나타낸다), -CO-NR22R23(여기서, R22 및 R23은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기, 바람직하기는 C1-4 알킬기, 보다 바람직하기는 C1-2 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 아미노카르보닐기로 더 치환될 수 있고, 또는 R22 및 R23은, 그에 결합된 질소 원자와 함께, 1-2개의 산소 원자 또는 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리, 바람직하기는 모르포닐기, 피페라질기, 또는 피페리딜기를 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클, 특히 피페리딜기는 히드록실기 또는 C1-6 알카노일옥시기로 치환될 수 있다), -O-R24 기(여기서, R24는 C1-6 알킬기, 바람직하기는 C1-4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 치환될 수 있고, 그러한 치환기로는 -COOM(여기서, M은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온을 나타낸다), 아미노카르보닐기, 아미노기, 구아니디노기, 또는 1-2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 불포화 헤테로사이클, 바람직하기는 이미다졸을 들 수 있다), 1-2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클, 바람직하기는 피롤리딘을 들 수 있다);
-C0-1 알킬렌-헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 질소 원자 또는 산소 원자를 1개 포함하는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내며, 히드록실기로 치환될 수 있다);
-O-C1-6 알킬기; 또는
-S-C1-6 알킬기를 나타내고,
R2가,
C1-6 알킬기;
C3-7 시클로알킬기(여기서, 고리는 히드록실기로 치환될 수 있으며, 아릴, 바람직하기는 페닐과 축합될 수 있다);
히드록시메틸기;
-C1-3 알킬렌-페닐기(여기서, 페닐기는 치환될 수 있으며, 그러한 치환기로는 히드록실기, C1-6 알킬기, 히드록시메틸기, -COOM(여기서, M은 수소 원자 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온을 나타낸다), -CO-NR22R23(여기서, R22 및 R23은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기, 바람직하기는 C1-4 알킬기, 보다 바람직하기는 C1-2 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 아미노카르보닐기로 더 치환될 수 있고, 또는 R22 및 R23은, 그에 결합된 질소 원자와 함께, 1-2개의 산소 원자 또는 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리, 바람직하기는 모르포닐기, 피페라질기, 또는 피페리딜기를 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클, 특히 피페리딜기는 히드록실기 또는 C1-6 알카노일옥시기로 치환될 수 있다), -O-R24 기(여기서, R24는 C1-6 알킬기, 바람직하기는 C1-4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 치환될 수 있고, 그러한 치환기로는 -COOM(여기서, M은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온을 나타낸다), 아미노카르보닐기, 아미노기, 구아니디노기, 또는 1-2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 불포화 헤테로사이클, 바람직하기는 이미다졸을 들 수 있다), 1-2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클, 바람직하기는 피롤리딘을 들 수 있다);
-C0-1 알킬렌-헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 질소 원자 또는 산소 원자를 1개 포함하는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내며, 히드록실기로 치환될 수 있다);
-O-C1-6 알킬기; 또는
-S-C1-6 알킬기를 나타내는 화합물 군을 들 수 있다.
보다 바람직한 식 (I)의 화합물 군으로는,
R1이,
C2-6 알킬기,
C3-7 시클로알킬기(이것은 히드록실기로 치환될 수 있고, 아릴, 바람직하기는 페닐과 축합될 수 있다);
히드록시메틸기;
-C1-3 알킬렌-페닐기(여기서, 페닐기는 히드록실기, C1-6 알킬기, 히드록시메틸기, -COOM(여기서, M은 수소 원자 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온을 나타낸다), -CO-NR22R23(여기서, R22 및 R23은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기, 바람직하기는 C1-4 알킬기, 보다 바람직하기는 C1-2 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 아미노카르보닐기로 더 치환될 수 있고, 또는 R22 및 R23은, 그에 결합된 질소 원자와 함께, 1-2개의 산소 원자 또는 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리, 바람직하기는 모르포닐기, 피페라질기, 또는 피페리딜기를 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클, 특히 피페리딜기는 히드록실기 또는 C1-6 알카노일옥시기로 치환될 수 있다), -O-R24 기(여기서, R24는 C1-6 알킬기, 바람직하기는 C1-4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 치환될 수 있고, 그러한 치환기로는 -COOM(여기서, M은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온을 나타낸다), 아미노카르보닐기, 아미노기, 구아니디노기, 또는 1-2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 불포화 헤테로사이클, 바람직하기는 이미다졸을 들 수 있다), 1-2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클, 바람직하기는 피롤리딘으로 치환될 수 있다);
-C0-1 알킬렌-헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 질소 원자 또는 산소 원자를 1개 포함하는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내고, 히드록실기로 치환될 수 있다);
-O-C1-6 알킬기; 또는
-S-C1-6 알킬기를 나타내고,
R2가,
C1-6 알킬기;
C3-7 시클로알킬기(여기서, 고리는 히드록실기로 치환될 수 있으며, 아릴, 바람직하기는 페닐과 축합될 수 있다); 또는
C1-2 알킬렌-페닐기를 나타내는 화합물 군을 들 수 있다.
보다 바람직한 화합물 군으로는,
R1이,
C2-6 알킬기;
C3-7 시클로알킬기(여기서, 고리는 히드록실기로 치환될 수 있으며, 페닐기와 축합될 수 있다);
히드록시메틸기;
C1-2 알킬렌-페닐기(여기서, 페닐기는 히드록실기, C1-6 알킬기, 히드록시메틸기, -COOM(여기서, M은 수소 원자 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온을 나타낸다), -CO-NR22R23(여기서, R22 및 R23은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기, 바람직하기는 C1-4 알킬기, 보다 바람직하기는 C1-2 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 아미노카르보닐기로 더 치환될 수 있고, 또는 R22 및 R23은, 그에 결합된 질소 원자와 함께, 1-2개의 산소 원자 또는 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클, 바람직하기는 모르포닐기, 피페라질기, 또는 피페리딜기를 형성하고, 상기 헤테로사이클, 특히 피페리딜기는 히드록실기 또는 C1-6 알카노일옥시기로 치환될 수 있다), -O-R24 기(여기서, R24는 C1-6 알킬기, 바람직하기는 C1-4 알킬기를 나타내며, 치환기 -COOM(여기서, M은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온을 나타낸다), 아미노카르보닐기, 아미노기, 구아니디노기, 또는 1-2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 불포화 헤테로사이클, 바람직하기는 이미다졸로 치환될 수 있다), 또는 1-2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클, 바람직하기는 피롤리딘으로 치환될 수 있다);
-C0-1 알킬렌-헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 피리딘, 모르폴린, 피페리딘, 또는 테트라히드로피란을 나타내고, 히드록실기로 치환될 수 있다);
-O-C1-6 알킬기, 또는
-S-C1-6 알킬기를 나타내고,
R2가,
C1-6 알킬기, 또는
C3-7 시클로알킬기를 나타내는 화합물 군을 들 수 있다.
보다 바람직한 화합물 군으로는,
R1이,
C2-4 알킬기,
C3-7 시클로알킬기(이것은 히드록실기로 치환될 수 있고, 페닐기와 축합될 수 있다)를 나타내고;
R2가,
C1-4 알킬기; 또는
C3-7 시클로알킬기를 나타내는 화합물 군을 들 수 있다.
R1 또는 R2의 바람직한 구체예로는, 바람직하기는 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, 시클로펜틸기, 2,3-디히드로-1H-인덴-2-일 기, 시클로헥실기, 2-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)기, 2-(시스-4-히드록시시클로헥실)기, 2-(테트라히드로피란-4-일)기, 2-[(피페리딘-1-일)메틸]기, (피리딘-3-일)메틸기, (4-히드록시피페리딘-1-일)메틸, 히드록시메틸기, (2-메틸페닐)메틸기, 메톡시기, 메틸티오기, 이소프로필티오기, 벤질기, 2-(4-히드록시벤질)기, 4-메톡시벤질기, 4-카르복시벤질기, 4-카바모일벤질기, 4-(4-아세톡시피페리딘-1-카르보닐)벤질기, 4-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)벤질기, 4-(2-아미노-2-옥소에틸카바모일)벤질기, 4-히드록시벤질기, 4-옥시도벤질기(소듐 염), 4-(카르복실레이토메톡시)벤질기, 4-(2-메톡시-2-옥소에톡시)벤질기, 4-(2-아미노-2-옥소에톡시)벤질기, 4-(2-아미노-2-옥소에톡시)벤질 기, 4-(2-아미노에톡시)벤질기, 4-(모르폴린-1-카르보닐)벤질기, 4-(피페라진-1-카르보닐)벤질기, 4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]벤질기, 4-(2-구아니디노에톡시)벤질기, 4-(피롤리딘-3-일옥시)벤질기, 페네틸기 등을 들 수 있고, 단, R1은 메틸기를 나타내지 않는다.
일반식 (I)에서, 보다 바람직한 화합물 군으로는, R1이 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, 시클로펜틸기, 2,3-디히드로-1H-인덴-2-일 기, 시클로헥실기, 2-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)기, 2-(시스-4-히드록시시클로헥실)기, 2-(테트라히드로피란-4-일)기, 2-[(피페리딘-1-일)메틸]기, (4-히드록시피페리딘-1-일)메틸기, 히드록시메틸기, 메톡시기, 메틸티오기, 이소프로필티오기, 벤질기, 2-(4-히드록시벤질)기, 4-카르복시벤질기, 4-카바모일벤질기, 4-(4-아세톡시피페리딘-1-카르보닐)벤질기, 4-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)벤질기, 4-(2-아미노-2-옥소에틸카바모일)벤질기, 4-히드록시벤질기, 4-옥시도벤질기(소듐 염), 4-(카르복실레이토메톡시)벤질기, 4-(2-아미노-2-옥소에톡시)벤질기, 4-(2-아미노-2-옥소에톡시)벤질기, 4-(2-아미노에톡시)벤질기, 4-[2-(lH-이미다졸-1-일)에톡시]벤질기, 4-(2-구아니디노에톡시)벤질기, 페네틸기 등을 나타내고, R2가 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, 시클로펜틸기, 벤질기, 페네틸기, (2-메틸페닐)메틸기, (피리딘-3-일)메틸기, 4-(모르폴린-1-카르보닐)벤질기, 4-(피페라진-1-카르보닐)벤질기, 4-메톡시벤질기, 4-(2-메톡시-2-옥소에톡시)벤질기, 4-(피롤리딘-3-일옥시)벤질기 등을 나타내는 화합물 군을 들 수 있다.
또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 구체예를 들면 이하와 같다:
2-에틸-3-메틸말레인산 디메틸에스테르,
2-에틸-3-메틸말레인산 디소듐,
2,3-디에틸말레인산 디에틸에스테르,
2,3-디에틸말레인산 디소듐,
2,3-디에틸말레인산 디포타슘,
2,3-디-n-프로필말레인산 디에틸에스테르,
2,3-디-n-프로필말레인산 디소듐,
2-벤질-3-메틸말레인산 디메틸에스테르,
2-벤질-3-메틸말레인산 디소듐,
2-벤질-3-에틸말레인산 디소듐,
3-에틸-2-(4-히드록시벤질)말레인산 디소듐,
2,3-디벤질말레인산 디소듐,
*2-벤질-3-페네틸말레인산 디소듐,
2,3-디페네틸말레인산 디에틸에스테르,
2,3-디페네틸말레인산 디소듐,
2-이소프로필-3-메틸말레인산 디소듐,
3-에틸-2-이소프로필말레인산 디소듐,
2,3-디이소프로필말레인산 디소듐,
3-벤질-2-이소프로필말레인산 디소듐,
2-이소프로필-3-(2-메틸페닐)메틸말레인산 디소듐,
2-시클로펜틸-3-에틸말레인산 디소듐,
2-시클로펜틸-3-이소프로필말레인산 디소듐,
3-벤질-2-시클로펜틸말레인산 디소듐,
2,3-디시클로펜틸말레인산 디소듐,
2-(2,3-디히드로-lH-인덴-2-일)-3-이소프로필말레인산 디소듐,
2-시클로헥실-3-이소프로필말레인산 디소듐,
2-(트랜스-4-히드록시클로헥실)-3-이소프로필말레인산 디소듐,
2-(시스-4-히드록시시클로헥실)-3-이소프로필말레인산 디소듐,
3-이소프로필-2-(테트라히드로피란-4-일)말레인산 디소듐,
2-이소프로필-3-[(피리딘-3-일)메틸]말레인산 디소듐,
3-메틸-2-[(피페리딘-1-일)메틸]말레인산 디메틸에스테르,
3-메틸-2-[(피페리딘-1-일)메틸]말레인산 디소듐,
2-[(4-히드록시피페리딘-1-일)메틸]-3-메틸말레인산 디메틸에스테르,
2-[(4-히드록시피페리딘-1-일)메틸]-3-메틸말레인산 디소듐,
2-히드록시메틸-3-메틸말레인산 디소듐,
3-에틸-2-메톡시말레인산 디소듐,
3-에틸-2-메틸티오말레인산 디소듐,
3-에틸-2-이소프로필티오말레인산 디소듐,
2-(4-카르복시벤질)-3-이소프로필말레인산 디메틸에스테르,
2-(4-카르복시벤질)-3-이소프로필말레인산 트리소듐,
2-(4-카바모일벤질)-3-이소프로필말레인산 디메틸에스테르,
2-(4-카바모일벤질)-3-이소프로필말레인산 디소듐,
2-이소프로필-3-[4-(모르폴린-1-카르보닐)벤질]말레인산 디메틸에스테르,
2-이소프로필-3-[4-(모르폴린-1-카르보닐)벤질]말레인산 디소듐,
*2-이소프로필-3-[4-(피페라진-1-카르보닐)벤질]말레인산 디메틸에스테르 히드로클로라이드,
2-이소프로필-3-[4-(피페라진-1-카르보닐)벤질]말레인산 디소듐,
2-[4-(4-아세톡시피페리딘-1-카르보닐)벤질]-3-이소프로필말레인산 디메틸에스테르,
2-[4-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)벤질]-3-이소프로필말레인산 디소듐,
2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸카바모일)벤질]-3-이소프로필말레인산 디메틸에스테르,
2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸카바모일)벤질]-3-이소프로필말레인산 디소듐,
2-이소프로필-3-(4-메톡시벤질)말레인산 디소듐,
2-(4-히드록시벤질)-3-이소프로필말레인산 디메틸에스테르,
2-(4-옥시도벤질)-3-이소프로필말레인산 트리소듐,
2-이소프로필-3-[4-(2-메톡시-2-옥소에톡시)벤질]말레인산 디메틸에스테르,
2-[4-(카르복실레이토메톡시)벤질]-3-이소프로필말레인산 트리소듐,
2-[4-(2-아미노-2-옥소에톡시)벤질]-3-이소프로필말레인산 디메틸에스테르,
2-[4-(2-아미노-2-옥소에톡시)벤질]-3-이소프로필말레인산 디소듐,
2-[4-(2-아미노에톡시)벤질]-3-이소프로필말레인산 디메틸에스테르,
2-[4-(2-아미노에톡시)벤질]-3-이소프로필말레인산 디소듐,
2-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]벤질}-3-이소프로필말레인산 디메틸에스테르,
2-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]벤질}-3-이소프로필말레인산 디소듐,
2-이소프로필-3-[4-(피롤리딘-3-일옥시)벤질]말레인산 디메틸에스테르,
2-이소프로필-3-[4-(피롤리딘-3-일옥시)벤질]말레인산 디소듐,
2-[4-(2-구아니디노에톡시)벤질]-3-이소프로필말레인산 디메틸에스테르 히드로클로라이드, 및
2-[4-(2-구아니디노에톡시)벤질]-3-이소프로필말레인산 디소듐.
일반식 (I)의 화합물은 바람직하기는 약제학적으로 허용가능한 염이고, 그에는 산 부가 염이 포함된다. 따라서, 일반식 (I)의 화합물은 무기산 또는 유기산 유래의 염의 형태로 이용할 수 있고, 그와 같은 염에는 아세트산 염, 아디프산 염, 알긴산 염, 아스파르트산 염, 벤조산 염, 벤젠술폰산 염, 히드로겐설페이트 염, 부티르산 염, 시트르산 염, 캠퍼산 염, 캠퍼술폰산 염, 시클로펜탄프로피온산 염, 디글루콘산 염, 도데실황산 염, 에탄술폰산 염, 푸마르산 염, 글루코헵탄산 염, 글리세로포스포르산 염, 헤미황산 염, 헵탄산 염, 헥산산 염, 히드로클로라이드 염, 히드로브롬산 염, 히드로아이오드산 염, 2-히드록시에탄술폰산 염, 락트산 염, 말레인산 염, 메탄술폰산 염, 2-나프탈렌술폰산 염, 니코틴산 염, 옥살산 염, 파모산 염(pamoic acid salt), 펙트산 염, 과황산 염(persulfuric acid salt), 3-페닐프로피온산 염, 피크르산 염, 피발산 염, 프로피온산 염, 숙신산 염, 타르타르산 염, 티오시안산 염, 토실산 염, 및 운데칸산 염 등이 있다.
일반식 (I)의 화합물은 용매화물 형태일 수 있다.
용매화물의 용매로는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름 등을 들 수 있다.
일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 분자 내에 비대칭 탄소를 함유할 수 있고, 각 이성질체 또는 모든 이성질체 혼합물이 본 발명에 포함된다. 또한, 일반식 (I)의 화합물은 프로드러그(prodrug)의 형태로 사용될 수도 있다. 상기 프로드러그는 생체에서 가수분해될 수 있고, 위 또는 장 점막으로부터의 양호한 흡수, 위산 분해에 대한 내성, 기타 다른 인자들로 인해 경구투여가 바람직하다.
약제학적 용도 및 약제학적 조성물
일반식 (I)의 화합물은 앞에서 설명한 바와 같이 메탈로-β-락타마제 저해효과를 가지므로, 메탈로-β-락타마제를 저해하기 위해 사용된다. 그러한 적용의 한 가지 구체적인 구현예로서, 본 발명의 화합물을 메탈로-β-락타마제의 작용에 의해 불활성화될 항생물질, 특히 β-락탐계 항생물질과 병용하여, 이와 같은 항생물질의 활성을 회복시켜 감염을 치료하기 위해 이용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 구현예에 의하면, β-락탐계 항생물질과 병용되어 사용되는, 일반식 (I)의 화합물을 유효성분으로 포함하는 메탈로-β-락타마제 저해제 및 약제학적 조성물이 제공된다. 즉, 본 발명에 의한 메탈로-β-락타마제 저해제 및 약제학적 조성물은 β-락탐계 항생물질과 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
β-락탐계 항생물질로는, 칼바페넴, 페니실린, 세펨, 또는 그들의 프로드러그를 들 수 있다.
칼바페넴 류의 구체적인 예로는, 이미페넴, 메로페넴, 비아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 테비페넴(피발로일옥시메틸(4R,5S,6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3-{[1-(1,3-티아졸린-2-일)아제티딘-3-일]티오})-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트), CS-023((-)-(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(S)-3-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]-l-메틸피롤리딘-3-일]티오]-6-[(R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복시산) 및 ME1036((1S,5R,6S)-2-[7-(1-카바모일메틸피리디늄-3-일)카르보닐이미다조[5,1-b]티아졸-2-일]-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-칼바펜-2-엠-3-카르복실레이트) 등을 들 수 있다. 특히 일반식 (I)의 화합물과의 병용이 바람직한 칼바페넴 류는, 이미페넴, 메로페넴, 비아페넴 및 도리페넴이다.
페니실린 류의 예로는, 벤질페니실린, 페녹시메틸페니실린, 카르베니실린, 아지도실린, 프로피실린, 암피실린, 아목시실린, 에피실린, 티카르실린, 시클라실린, 피르베니실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 설베니실린, 피페라실린 및 기타 공지의 페니실린 류 등을 들 수 있다. 이들 페니실린 류는 그것의 프로드러그 형태로, 예컨대, 암피실린, 벤질페니실린 및 아목시실린의 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 및 프탈리딜에스테르와 같은 생체 내에서 가수분해될 수 있는 에스테르로, 또는 6-α-아미노아세트아미드 곁사슬을 가진 페니실린 류의 알데하이드 또는 케톤 부가물(예컨대, 헵타실린, 메탐피실린 및 아목시실린의 유사한 유도체)로, 또는 6-α-카르복시아세트아미드 곁사슬을 가진 페니실린 류(예컨대, 카르베니실린 및 티카르실린)의 에스테르(예컨대, 페닐 또는 인다닐 에스테르)로서도 이용할 수 있다. 특히, 일반식 (I)의 화합물과의 병용이 바람직한 페니실린 류는, 암피실린, 아목시실린, 카르베니실린, 피페라실린, 아즐로실린, 메즐로실린 및 티카르실린이다. 이들 페니실린 류는, 예컨대 소듐 염과 같은, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 이용할 수 있다. 또 다른 형태로서, 암피실린 또는 아목시실린은 주사용 현탁액 또는 주사용 현탁액 용의 양쪽성 미립자(암피실린 트리히드레이트 또는 아목시실린 트리히드레이트)의 형태로, 일반식 (I)의 화합물과 병용할 수 있다.
세펨 류의 예로는, 세파트리진, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파졸린, 세파렉신, 세파세트릴, 세파필린, 세파만돌 나페이트, 세프라딘, 4-히드록시세파렉신, 세포페라존, 라타모세프, 세프미녹스, 플로모세프, 세프술로딘, 세프타디짐, 세푸록심, 세프디토렌, 세프메타졸, 세포탁심, 세프트리악손, 세페핌, 세프피롬, 세포조프란 및 다른 공지의 세펨 류 등을 들 수 있고, 이들은 모두 그것의 프로드러그 형태로도 이용할 수 있다. 특히 일반식 (I)의 화합물과의 병용이 바람직한 세펨 류는 세포탁심, 세프트리악손, 세프타디짐 및 세페핌으로서, 그들은 소듐 염과 같은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 이용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 데히드로펩티다제(DHP) 저해제의 존재하에서 일반식 (I)의 화합물과 칼바페넴 계 항생물질을 조합하는 것이 바람직한데, 이는 많은 칼바페넴 류가 DHP에 의해 가수분해되기 쉽기 때문이다. 바람직한 DHP 저해제로는 실라스타틴 또는 그의 염을 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 일반식 (I)의 화합물에 더하여 세린-β-락타마제 저해제를 더 조합하는 것이 바람직하고, 그러한 세린-β-락타마제 저해제의 바람직한 예로는 클라부란산, 술박탐 또는 타조박탐을 들 수 있다.
항생물질과 일반식 (I)의 화합물의 병용이 바람직한 메탈로-β-락타마제 생산 균주로는, 예컨대 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 박테로이드 프라길리스(Bacteroides fragilis), 에세리시아 콜라이(Escherichia coli), 에어로모나스 히드로필라(Aeromonas hydrophila), 크렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 알칼리게네스 자일로속시단스(Alcaligenes xylosoxidans), 레지오넬라 고르마니(Legionella gormanii), 크리세오박테리움 메닝고셉티쿰(Chryseobacterium meningosepticum), 크리세오박테리움 인돌로게네스(Chryseobacterium indologenes), 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 시트로박터 프룬디(Citrobacter freundii) 및 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae) 등을 들 수 있다.
일반식 (I)의 화합물과 항생물질의 투여량은 넓은 범위에 걸쳐 다양할 수 있고, 예를 들면, 중량비 1 : 0.5 ~ 20, 바람직하기는 1 : 1 ~ 8이 일반적이다.
일반식 (I)의 화합물 및 β-락탐계 항생물질은 개별적으로 투여할 수 있고, 또는 양 유효성분을 모두 포함한 단일 조성물의 형태로 투여할 수도 있다. 어느 구현예에서, 일반식 (I)의 화합물 및/또는 항생물질은 약제학적으로 허용가능한 담체(즉, 제제용 첨가물)와 조합시켜, 약제학적 조성물의 형태로 하는 것이 바람직하다.
본 발명에 의한 약제학적 조성물은 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적 투여로는 비강 내, 점안, 점이, 경피, 기도 내, 직장 내, 비뇨기 내, 피하, 근육 내, 및 정맥 내 등의 경로 투여가 가능하다. 경구 투여에 적합한 제제의 예로는, 예컨대 정제, 미립제, 과립제, 분말제, 시럽제, 용액제, 캡슐제, 츄어블제, 또는 현탁제 등을 들 수 있고, 비경구 투여에 적합한 제제의 예로는, 예컨대 주사제, 점적제, 흡입제, 분무제, 좌제, 질 좌제, 경피 흡수제, 점막투과 흡수제, 점안제, 점이제, 점비제, 또는 패치 등을 들 수 있다. 주사제나 점적제 등의 액체 제제를, 예컨대 동결건조된 분말 형태의 약제학적 조성물로서 제공할 수 있고, 이용시 물 또는 다른 적당한 용매(예컨대, 생리식염수 또는 포도당 수액 등)에 용해 또는 현탁시켜 이용할 수 있다.
담체, 즉 제제용 첨가물은 약제학적 조성물의 형태에 따라 적절하게 선택할 수 있고, 그 종류는 특히 한정되지 않는바, 예컨대 안정제, 계면활성제, 가소제, 활택제, 가용화제, 완충제, 감미제, 기제(bases), 흡착제, 조미제, 결합제, 현탁제, 광택제, 코팅제, 착향제, 향료, 습윤제, 습윤조절제, 충전제, 소포제, 저작제, 청량제, 착색제, 당-코팅제, 등장제, pH 조절제, 연화제, 유화제, 점착제, 점착 증강제, 점성제, 증점제, 발포제, 부형제, 분산제, 분사제, 붕괴제, 붕괴 촉진제, 방향제, 방습제, 방부제, 보존제, 진통제, 용매, 용해제, 용해 촉진제, 유동화제 등을 들 수 있고, 이들을 2종 이상 조합해서 이용하여도 좋다. 이들 제제용 첨가물의 구체적인 예는, 예컨대 "The Dictionary of Pharmaceutical Additives"(Ed. by Japan Pharmaceutical Excipients Council, Yakuji Nippo Limited)에 기재되어 있고, 당업자는 약제학적 조성물의 형태에 따라 적절히 제제용 첨가물을 선택하여 당업계에서 널리 이용되는 방법에 따라 소망하는 형태의 약제학적 조성물을 제조할 수 있다. 일반적으로, 상기 약제학적 조성물은 유효 성분으로서 상기의 물질을 1.0~100%(w/w), 바람직하기는 1.0~60%(w/w)의 범위로 제조할 수 있다.
담체의 바람직한 구체예로는, 젤라틴, 락토스, 정제당, 티타늄 옥사이드, 전분, 결정 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 옥수수전분, 마이크로크리스탈 왁스, 백색 바셀린, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 무수 칼슘 포스페이트, 시트르산, 트리소듐 시트레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스, 솔비톨, 솔비탄 지방산 에스테르, 폴리이소베이트, 수크로스 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트, 경질 무수 규산, 탈크, 식물유, 벤질 알코올, 아라비아 고무, 프로필렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜, 시클로덱스트린, 및 히드록시프로필시클로덱스트린 등을 들 수 있다. 그러나, 약제학적 제제용 첨가물이 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제의 투여량 및 투여 회수는 특히 한정되지 않는바, 투여 목적, 질환의 종류, 환자의 연령, 체중, 증상 등의 여러 가지 조건에 따라 적절한 투여량 및 투여 회수를 결정할 수 있다. 경구 투여의 경우, 성인은 하루에 일반식 (I)의 화합물의 중량을 기준으로 1~100mg/kg의 양을 하루에 1회 내지 수회 투여할 수 있고, 비경구 투여의 경우는, 0.1~100mg/kg의 양을 하루에 1회 내지 수회로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 또 다른 구현예에 의하면, 일반식 (I)의 화합물과 β-락탐계 항생물질, 및 경우에 따라 β-락타마제 저해제 또는 데히드로펩티다제(DHP) 저해제를 동시에 또는 순차적으로 인간을 포함한 동물에 투여하는 것을 포함하는 감염의 치료방법이 제공된다.
그리고, 본 발명의 또 다른 구현예에 의하면, β-락탐계 항생물질과 경우에 따라 β-락타마제 저해제 또는 데히드로펩티다제(DHP) 저해제를 포함하는 약제학적 조성물, 특히 감염 치료제를 제조하기 위한 일반식 (I)의 화합물의 용도가 제공된다.
화합물의 제조
본 발명에 의한 일반식 (I)의 화합물은, 예컨대 이하의 도해 A ~ H 또는 이와 유사한 방법으로 바람직하게 제조할 수 있다.
본 명세서 중, Me는 메틸기, Et는 에틸기, TBS는 t-부틸디메틸실릴기, TBDPS는 t-부틸디페닐실릴기, Ac는 아세틸기, 그리고 Bn은 벤질기를 나타낸다.
Figure 112015073755906-pat00006
Figure 112015073755906-pat00007
Figure 112015073755906-pat00008
상기 도해 A ~ H 중, R1, R2 및 M1은, 각각 상기 일반식 (I)에서의 R1, R2 및 M1과 같은 의미이다. 화합물 (I-a), (I-b) 및 (I-c)는, 일반식 (I)의 화합물에서 M1이 약제학적으로 허용가능한 양이온인 경우를 나타낸다. 또한, Rll은 히드록실기, 티올기, -O-C1-6 알킬기, -S-C1-6 알킬기, 아미노기, N-모노-치환 아미노기, N,N-디-치환 아미노기, 1개의 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클을 나타낸다. Xl은 할로겐 원자를 나타내고, P1 및 P2는 카르복실기의 보호기를 나타낸다.
도해 A ~ H에서, 필요에 따라 보호기의 탈착 단계를 수행할 수 있는데, 예컨대 소망하는 치환기가 사용되는 합성의 반응 조건에 적합하지 않은 경우, 치환기를 보호된 유도체의 형태로 먼저 도입하고, 반응 후에 보호기를 탈착시킬 수 있다. 또한, 필요에 따라 보호기의 탈착 단계를 통해 치환기 자체의 변환도 가능하다.
보호기는 Protective Groups in Organic Synthesis(T. W. Greene et al., Wiley, New York(1999)) 등을 참조하여 적절하게 결정할 수 있다.
본 발명에서 요구되는 보호기는 주로 히드록실 보호기, 아미노 보호기, 또는 카르복실 보호기이다.
히드록실 보호기의 예로는 아세틸기, 피발로일기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴(TBS)기, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기 등의 실릴기, 벤질기, 트리틸기, o-니트로벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, t-부틸옥시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
아미노 보호기의 예로는 아세틸기, t-부톡시카르보닐기, 벤질기, 벤질옥시카르보닐기, 벤젠술포닐기, o-니트로벤젠술포닐기, p-니트로벤젠술포닐기 등을 들 수 있다.
카르복실 보호기의 예로는 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 알릴기, 벤즈히드릴기, 2-나프틸메틸기, 벤질기, t-부틸디메틸실릴(TBS)기 등의 실릴기, 페나실기, p-메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-메톡시페닐기, p-니트로벤질기, 4-피리딜메틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기, 아세톡시메틸기, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸기, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기, 피발로일옥시메틸기, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸기 등을 들 수 있다.
도해 A
본 도해는 말레이트 디에스테르, 원료 A1을 상업적 입수처로부터 용이하게 입수할 수 있거나, 또는 당업계에 공지된 각종 방법으로 용이하게 제조할 수 있는 경우에 바람직한 방법이다.
화합물 A1으로부터 화합물(I-a)로의 변환은, 필요에 따라 M1을 금속 양이온으로 하고, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 물, 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 화합물 A1과 2 당량 이상의 알칼리 히드록시드 수용액(예컨대, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 및 리튬 히드록시드)을 0℃~90℃에서 5분 내지 48시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 감압 농축 및 진공 건조시킴으로써, 화합물(I-a)을 얻을 수 있다.
도해 B
본 도해는 무수 말레인산, 원료 B1을 상업적 입수처로부터 용이하게 입수할 수 있거나, 또는 당업계에 공지된 각종 방법으로 용이하게 제조할 수 있는 경우에 바람직한 방법이다.
종래의 방법에 따라, 산 무수물, 화합물 B1의 개환 반응으로 화합물(I-a)을 얻는다. 필요할 경우, M1을 금속 양이온으로 하고, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 물, 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 화합물 B1과 2 당량 이상의 알칼리 히드록시드 수용액(예컨대, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 및 리튬 히드록시드)을 0℃~90℃에서 5분 내지 48시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 감압 농축 및 진공 건조시킴으로써, 화합물(I-a)을 얻을 수 있다.
도해 C
본 도해에서 화합물 C1으로부터 화합물 C2로의 변환은 공지의 문헌(E. S. Ratemi et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 6296)에 기재된 방법에 기해, 이하의 방법으로 수행할 수 있다.
아세틸렌 디카르복시산 에스테르, 원료 C1은, 상업적 입수처로부터 용이하게 입수할 수 있거나, 또는 당업계에 공지된 각종 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
화합물 C1을 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 톨루엔, 벤젠, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 헥산, 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 1 당량 또는 과량의 브로모(디메틸 설파이드)구리(I)의 존재 하에, 1 당량 또는 과량의 마그네슘 알킬 할라이드 R1(또는 R2)MgX1과 -80℃ 내지 0℃에서 5분 내지 5시간 반응시킨다. 그 후, 얻어진 2-위치 음이온 생성물을 헥사메틸포스포릭 트리아미드 및 알킬 할라이드 R1(또는 R2)X1과 -80℃ 내지 50℃에서 5분 내지 5시간 동안 반응시켜, 통상적인 처리 후 화합물 C2를 얻는다.
R1(또는 R2)MgX1으로는, 예컨대, 벤질마그네슘 브로마이드, 벤질마그네슘 클로라이드, n-프로필마그세슘 클로라이드, t-부틸마그네슘 클로라이드, s-부틸마그네슘 브로마이드, c-헥실마그네슘 브로마이드, c-펜틸마그네슘 브로마이드, 에틸마그네슘 브로마이드, 에틸마그네슘 클로라이드, n-헵틸마그네슘 브로마이드, n-헥실마그네슘 브로마이드, i-프로필마그네슘 브로마이드, i-프로필마그네슘 클로라이드, 메틸마그네슘 브로마이드, 메틸마그네슘 아이오다이드, n-옥틸마그네슘 브로마이드, n-펜타데실마그네슘 브로마이드, n-펜틸마그네슘 브로마이드, 페닐마그네슘 브로마이드, 페닐마그네슘 클로라이드, 페닐마그네슘 아이오다이드, n-프로필마그네슘 브로마이드, n-테트라데실마그네슘 클로라이드, o-트릴마그네슘 브로마이드, m-트릴마그네슘 브로마이드, p-트릴마그네슘 브로마이드, 및 비닐마그네슘 브로마이드를 들 수 있다.
또한, Rl(또는 R2)Xl으로는, 예컨대 메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드, n-프로필 아이오다이드, i-프로필 아이오다이드, n-부틸 아이오다이드, s-부틸 아이오다이드, i-부틸 아이오다이드, 메틸 브로마이드, 에틸 브로마이드, n-프로필 브로마이드, i-프로필 브로마이드, n-부틸 브로마이드, s-부틸 브로마이드, 및 i-부틸 브로마이드를 들 수 있다.
이어서, 화합물 C2로부터 화합물(I-a)로의 변환은 이하의 방법으로 수행할 수 있다. 이 경우, M1을 금속 양이온으로 한 후, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 물, 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 화합물 C2를 2 당량 이상의 알칼리 히드록시드 수용액(예컨대, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 리튬 히드록시드 등)과 0℃~90℃에서 5분 내지 48시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 감압 농축 및 진공 건조시킴으로써, 화합물(I-a)을 얻을 수 있다.
도해 D
본 도해는 숙신산 유도체, 원료 D1을 상업적 입수처로부터 용이하게 입수할 수 있거나, 또는 당업계에 공지된 각종 방법(예컨대, 일본 특허 공개 No.2003-513890)에 따라 용이하게 제조할 수 있는 경우에 바람직한 방법을 설명한다. 화합물 D1으로부터 화합물 D3으로의 변환은 공지의 문헌(M. J. Kates et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 4164)에 기재된 방법에 기초하여 수행할 수 있다. 즉, 화합물 D1을 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 톨루엔, 벤젠, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 헥산, 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 1 당량 또는 과량의 염기의 존재 하에, 1 당량 또는 과량의 할로겐화 포름산 에스테르(예컨대, 메틸 클로로포메이트 또는 에틸 클로로포메이트)와 -80℃ 내지 80℃에서 5분 내지 8시간 반응시키고, 반응 혼합물을 감압 농축하여 화합물 D2를 얻는다. 상기 염기로는, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 2,6-루티딘, 피리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 유기 염기, 및 소듐 히드라이드, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 t-부톡시드, 소듐 히드로겐 카보네이트, 포타슘 히드로겐 카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트 등과 같은 무기 염기를 들 수 있다.
이어서, 화합물 D2로부터 화합물 D3으로의 변환은 이하의 방법으로 수행할 수 있다. 즉, 화합물 D2를 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 톨루엔, 벤젠, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 헥산, 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 염기의 존재 하에, 1 당량 또는 과량의 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술폰산과 -80℃ 내지 100℃에서 5분 내지 5시간 동안 반응시킨 후, 촉매량 이상의 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 1 당량 또는 과량의 브롬과 -80℃ 내지 100℃에서 5분 내지 8시간 동안 반응시키고, 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하여 화합물 D3을 얻는다. 상기 염기로는, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 2,6-루티딘, 피리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 유기 염기, 및 소듐 히드라이드, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘-t-부톡시드, 소듐 히드로겐 카보네이트, 포타슘 히드로겐 카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트 등과 같은 무기 염기를 들 수 있다.
이어서, 종래의 방법에 따라, 화합물 D3, 산 무수물의 개환 반응에 의해 화합물(I-a)을 얻는다. 필요할 경우, M1을 금속 양이온으로 하고, 화합물 D3를 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 물, 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 2 당량 이상의 알칼리 히드록시드 수용액(예컨대, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 리튬 히드록시드 등)과 0℃~90℃에서 5분 내지 48시간 동안 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 감압 농축 및 진공 건조시킴으로써, 화합물(I-a)을 얻을 수 있다.
도해 E
화합물 El으로부터 화합물 E2로의 변환은, 공지의 문헌(H. Hagiwara et al., Synthetic Commun., 1984, 14, 1193)에 기재된 방법에 기초하여 이하의 방법으로 수행할 수 있다. α-할로겐화 카르복시산 유도체 El은 상업적 입수처로부터 용이하게 입수할 수 있거나, 또는 당업계에 공지된 각종 방법으로 용이하게 제조할 수 있다. 상기 화합물 El을, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 톨루엔, 벤젠, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 헥산, 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 1 당량 또는 과량의 강 염기(예컨대, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라잔, 포타슘 헥사메틸디실라잔, 소듐 히드라이드, 포타슘 히드라이드 등) 및 촉매량 또는 그 이상의 구리(I)할라이드(예컨대, 구리(I)클로라이드, 구리(I)브로마이드 및 구리(I)아이오다이드)와 -90℃ 내지 20℃에서 5분 내지 5시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하여 화합물 E2를 얻는다. 또한, 본 도해는 2량체 타입 반응(dimer type reaction)에 기한 것이므로, 대칭적인 2,3-디-치환 말레인산 합성에 가장 적합하다.
이어서, 화합물 E2로부터 화합물(I-a)로의 변환은 이하의 방법으로 수행할 수 있다. M1을 금속 양이온으로 하고, 상기 화합물 E2를 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 물, 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 2 당량 이상의 알칼리 히드록시드 수용액(예컨대, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 리튬 히드록시드 등)과 0℃~90℃에서 5분 내지 48시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 감압 농축 및 진공 건조시킴으로써, 화합물(I-a)을 얻을 수 있다.
도해 F
화합물 Fl 및 F2로부터 화합물 F5로의 변환은, 공지의 문헌(S. B. Singh et al., Bioorg. Med. Chem., 2000, 8, 571)에 기재된 방법에 기초하여 이하의 방법으로 수행할 수 있다. 피루브산 유도체 F1 및 화합물 F2는 상업적 입수처로부터 용이하게 입수할 수 있거나, 또는 당업계에 공지된 각종 방법으로 용이하게 제조할 수 있다. 즉, 1 당량 또는 과량의 화합물 F2를 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 톨루엔, 벤젠, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 헥산, 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 1 당량 또는 과량의 강 염기(예컨대, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라잔, 포타슘 헥사메틸디실라잔, 소듐 히드라이드, 또는 포타슘 히드라이드)와 -90℃ 내지 20℃에서 5분 내지 5시간 동안 반응시킨다. 얻어진 에놀레이트를 화합물 F1과 -90℃ 내지 20℃에서 5분 내지 5시간 동안 반응시키고, 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하여 화합물 F3을 얻는다.
이어서, 화합물 F3로부터 화합물 F4로의 변환은 이하의 방법으로 수행할 수 있다. 화합물 F3을 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 물, 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 2 당량 이상의 알칼리 히드록시드 수용액(예컨대, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 리튬 히드록시드 등)과 70℃~100℃에서 1시간 내지 48시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하여 화합물 F4를 얻는다.
화합물 F3에서 P1이 수소화 반응에 의해 제거될 수 있는 보호기(예컨대, 벤질기)인 경우, F3로부터 화합물 F4로의 변환은 이하의 방법으로도 수행할 수 있다. 즉, 화합물 F3은 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 헥산, 톨루엔, 물 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 촉매량의 니켈, 팔라듐 등의 금속 촉매의 존재 하 0℃ ~ 50℃에서의 1시간 내지 48시간 동안의 강한 교반 조건 하에 수소화되고, 상기 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하여 화합물 F4를 얻는다.
이어서, 화합물 F4로부터 화합물 F5로의 변환은 이하의 방법으로 수행할 수 있다. 화합물 F4를 과량의 무수 아세트산과 70℃ ~ 140℃에서 1시간 내지 48시간 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하여 화합물 F5를 얻는다.
표준 방법에 따라, 화합물 F5, 산 무수물의 개환 반응에 의해 화합물 (I-a)를 얻는다. 필요에 따라 M1을 금속 양이온으로 하고, 상기 화합물 F4를 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 물, 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 2 당량 이상의 알칼리 히드록시드 수용액(예컨대, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 리튬 히드록시드 등)과 0℃ ~ 90℃에서 5분 내지 48시간 반응시킨 후, 반응 혼합물을 감압 농축 및 진공 건조시킴으로써, 화합물 (I-a)을 얻을 수 있다.
도해 F'
화합물 Fl 및 화합물 F2로부터 화합물 F5로의 변환은 도해 F에서 설명한 방법으로 수행할 수 있다. R1' 및 R2'는 R1과 동일한 의미를 가지고, R1' 또는 R2' 중 어느 하나 또는 둘 다는 R1 또는 R2과 다른 치환기를 나타낸다.
이어서, 화합물 F5로부터 화합물 F6으로의 변환은 이하의 방법으로 수행할 수 있다. 화합물 F5를 메탄올 등의 알코올 중에서, 1 당량 또는 과량의 트리메틸실릴 디아조메탄 등과 0℃ ~ 20℃에서 5분 내지 8시간 동안 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 통상적으로 후-처리하여 화합물 F6을 얻는다.
화합물 F6로부터 화합물 F7로의 변환은 당업계에 공지된 각종 방법으로 수행할 수 있고, 화합물 F6에서의 R1 및 R2는 별개의 R1' 및 R2'로 바뀐다.
이어서, 화합물 F7으로부터 화합물(I-a)로의 변환은 이하의 방법으로 수행할 수 있다. 여기서는 M1을 금속 양이온으로 한 후, 화합물 F7을 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 물, 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 2 당량 이상의 알칼리 히드록시드 수용액(예컨대, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 리튬 히드록시드 등)과 0℃ ~ 90℃에서 5분 내지 48시간 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 감압 농축 및 진공 건조시킴으로써, 화합물 (I-a)을 얻을 수 있다.
도해 G
화합물 G1으로부터 화합물 G2로의 변환은 이하의 방법으로 수행할 수 있다. 즉, 상업적 입수처로부터 용이하게 입수할 수 있거나, 또는 당업계에 공지된 각종 방법(예컨대, E. S. Ratemi et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 6296)으로 용이하게 제조할 수 있는 화합물 G1를, 탄소 테트라클로라이드 중에서 1 당량 또는 과량의 N-할로겐화 숙신이미드(예컨대, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드) 및 촉매량 또는 그 이상의 라디칼 개시제(예컨대, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴, 디벤조일 퍼옥시드 등)와 0℃ ~ 80℃에서 5분 내지 48시간 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 통상적으로 후-처리하여 화합물 G2를 얻는다.
이어서, 화합물 G2로부터 화합물 G3으로의 변환은 이하의 방법으로 수행할 수 있다. 즉, 화합물 G2를 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 톨루엔, 벤젠, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 헥산 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 1급 아민, 2급 아민(시클릭 아민을 포함) 또는 염기의 존재 하에, 물, 히드로겐 설파이드, 알코올, 티올 등과 -80℃ ~ 100℃에서 5분 내지 48시간 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 통상적으로 후-처리하여 화합물 G3을 얻는다.
이어서, 화합물 G3로부터 화합물(I-b)로의 변환은 이하의 방법으로 수행할 수 있다. 여기서는 M1을 금속 양이온으로 한 후, 화합물 G3을 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 물, 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 2 당량 이상의 알칼리 히드록시드 수용액(예컨대, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 리튬 히드록시드 등)과 0℃ ~ 90℃에서 5분 내지 48시간 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 감압 농축 및 진공 건조시킴으로써, 화합물(I-b)을 얻는다.
도해 H
본 도해에서의 화합물 H1은 상업적 입수처로부터 용이하게 입수할 수 있거나, 또는 당업계에 공지된 각종 방법(예컨대, A. M. Despande et al., Synthesis 2001, 5, 702)으로 용이하게 제조할 수 있다. 화합물 H1로부터 화합물 H2로의 변환은 이하의 방법으로 수행할 수 있다. 즉, 화합물 H1을 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 염기의 존재 하에 과량의 물과 0℃ ~ 100℃에서 5분 내지 48시간 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 통상적으로 후-처리하여 화합물 H2를 얻는다.
이어서, 화합물 H2로부터 화합물(I-c)로의 변환은 이하의 방법으로 수행할 수 있다. 여기서는 M1을 금속 양이온으로 한 후, 화합물 H2를 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 물, 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 2 당량 이상의 알칼리 히드록시드 수용액(예컨대, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 리튬 히드록시드 등)과 0℃ ~ 90℃에서 5분 내지 48시간 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 감압 농축 및 진공 건조시킴으로써, 화합물(I-c)을 얻는다.
이상, 도해 A ~ H에서 얻어진 화합물(I-a), 화합물(I-b) 및 화합물(I-c)는, 필요에 따라, 비-이온성 다공성 수지를 이용한 크로마토그래피, Sephadex를 이용한 겔 여과, 순상 또는 역상 크로마토그래피, 결정화 등의 방법을 이용하여 정제할 수 있다.
일반식 (I)에서 M 1 의 변환
소듐 염 또는 포타슘 염과 같은 알칼리 염인 화합물(I-a), (I-b) 또는 (I-c)를, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 물, 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 2 당량 이상의 아민(예컨대, 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 또는 트리에틸아민)의 히드로클로라이드 염과 0℃ ~ 90℃에서 5분 내지 48시간 반응시킨 후, 반응 혼합물을 감압 농축 및 진공 건조시킴으로써, 일반식 (I)의 암모늄 염을 얻는다.
이와 같이 해서 얻어진 일반식 (I)의 암모늄 염도 또한, 필요에 따라 비-이온성 다공성 수지를 이용한 크로마토그래피, Sephadex를 이용한 겔 여과, 순상 또는 역상 크로마토그래피, 결정화 등의 방법을 이용하여 정제할 수 있다.
또한, M1이 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기인 일반식 (I)의 화합물을 이하의 방법에 의해 얻을 수 있다.
상기 화합물은 M1이 금속 양이온인 알칼리 금속염(예컨대, 소듐 염 또는 포타슘 염 등) 형태인 상기 (I-a), (I-b) 또는 (I-c)와, 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기의 할라이드 화합물(M6-X2)을 반응시켜 얻는다.
M6은 상기 일반식 (I)의 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기와 같은 의미이고, X2는 염소, 브롬, 아이오딘, -OSO2CF3, -OSO2CH3, -OSO2PhCH3 등의 탈리가능한 기를 나타낸다. (I-a), (I-b) 또는 (I-c)를, 필요에 따라 촉매량 또는 과량의 염기의 존재 하에, 2 당량 이상의 알킬 할라이드(M6-X2)와 -70℃ ~ 50℃, 바람직하기는 -30℃ ~ 30℃에서 10분 내지 24시간 반응시킴으로써, M1이 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기인 일반식 (I) 화합물을 얻을 수 있다. 상기 염기로는 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.O]-7-운데센, 2,6-루티딘 등과 같은 유기 염기, 및 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 소듐 히드로겐 카보네이트, 포타슘 히드로겐 카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트 등과 같은 무기 염기를 들 수 있다. 상기 알킬 할라이드는 M6-X2로 나타내어지며, X2는 할로겐 원자 또는 탈리가능한 기를 나타내고, 바람직하기는 아이오딘, 브롬, 또는 염소를 들 수 있다. 일예로, 메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 아이오다이드, 아세트산 브로모메틸 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸 아이오다이드, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 아이오다이드, 아이오도메틸 피발레이트, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, 1-(이소부틸옥시카르보닐옥시)에틸 아이오다이드, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)-2-메틸프로판-1-일 아이오다이드, 이소부틸옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, 이소부티릴옥시메틸 아이오다이드, (펜탄-1-일)옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, (부탄-1-일)옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, (1-에틸프로판-1-일)옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, 이소펜틸옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, (프로판-1-일)옥시메틸 아이오다이드, 에톡시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, 네오펜틸옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, 메톡시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, t-부톡시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, 3-브로모프탈라이드, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸 아이오다이드, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸 아이오다이드, (테트라히드로피란-4-일)옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, 1-(네오펜틸옥시카르보닐옥시)에틸 아이오다이드, (피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸 아이오다이드, 알릴 아이오다이드, l-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸 아이오다이드, N,N-디(프로판-1-일)아미노카르보닐옥시메틸 아이오다이드, 페닐옥시카르보닐옥시메틸 아이오다이드, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 브로마이드, (Z)-2-(3-프탈리딜리덴)에틸 브로마이드, (시스-2,6-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸 클로라이드, 클로로메틸 N,N-디-n-부틸카바메이트, 1-아이오도헥산, 클로로메틸 N-n-헥실-N-메틸카바메이트, 클로로메틸 N,N-디이소부틸카바메이트, 클로로메틸 N,N-디이소프로필카바메이트, 클로로메틸 N-시클로헥실-N-메틸카바메이트, 클로로메틸 N-펜탄-1-일카바메이트, 클로로메틸 N-시클로헥실-N-에틸카바메이트, 클로로메틸 N-이소부틸-N-이소프로필카바메이트, 클로로메틸 N-t-부틸-N-에틸카바메이트, 1-클로로에틸 N,N-디이소프로필카바메이트, 1-[(시스-2,6-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐옥시]에틸 클로라이드, 클로로메틸 N-에틸-N-이소아밀카바메이트 등을 들 수 있다. 단독 또는 혼합 불활성 용매(예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디에틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, N,N-디메틸이미다졸리디논, 디메틸술폭시드, 술포란, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 아니솔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔, 벤젠, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 메탄올, 에탄올 등)에서, 또한, 도해 A ~ H의 초기 단계에서, M1에 대응하는 부분에 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기를 미리 도입하고, 각 도해에 따른 처리를 수행하여 일반식 (I)의 화합물을 얻을 수도 있다.
이상과 같이 해서 얻어진 에스테르 화합물 (I)은, 침전화, 또는 Sephadex를 이용한 겔 여과, 순상 또는 역상 크로마토그래피 등으로 단리 및 정제할 수 있다.
일반식 (II), (III), (IV) 및 (V)로 표시되는 신규 화합물
일반식 (I)로 표시되는 화합물 군에는 신규 화합물이 포함된다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구현예에 의하면, 신규한 2,3-디-치환 말레인산 유도체가 제공되고, 구체적으로 상기 일반식 (II), (III), (IV), 및 (V)로 표시되는 신규 화합물이 제공된다.
일반식 (II)의 화합물
상기 식 (II)에서, R3 은 C2-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, 또는 히드록시메틸 기를 나타내고, 이들은 모두 치환될 수 있으며, R4는 C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로알킬기를 나타내고, 이들은 모두 치환될 수 있다. 여기서, R3 또는 R4로 표시되는 "C1-6 알킬기" 또는 "C2-6 알킬기"란 선형 또는 분지형 사슬일 수 있고, 바람직하기는 C1-4 알킬 또는 C2-4 알킬기이고, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 네오펜틸기, i-펜틸기, t-펜틸기, n-헥실기, i-헥실기 등을 들 수 있다. R3 또는 R4로 표시되는 "C3-7 시클로알킬기"란 바람직하기는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있고, 보다 바람직하기는 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기를 들 수 있다.
이들 기는 모두 일반식 (I)에서 설명한 바와 같이 치환될 수 있으며, 또한 바람직한 예도 일반식 (I)에서와 같다.
M2는 수소 원자, 약제학적으로 허용가능한 양이온, 또는 약제학적으로 허용가능한 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기를 나타낸다.
M2로 표시되는 "약제학적으로 허용가능한 양이온"이라 함은, 일반식 (I)에서와 같은 의미이다.
일반식 (III)의 화합물
R5는 에틸기를 나타내고, R6은 C1-3 선형 알킬기, 즉 메틸기, 에틸기 및 프로필기를 나타낸다.
M3은 동일하거나 상이할 수 있고, "약제학적으로 허용가능한 양이온" 및 "약제학적으로 허용가능한 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기"를 나타낸다. 즉, 그것은 염, 또는 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기를 가진 에스테르를 나타낸다.
M3로 표시되는 "약제학적으로 허용가능한 양이온"이라 함은, 일반식 (I) 및 (II)의 그것과 같은 의미이다.
M3로 표시되는 "약제학적으로 허용가능한 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기"란, 일반식 (III)의 한쪽 또는 양쪽 카르복실기에 결합된 탈리가능한 기를 말하고, 그것은 생체 내에서 대사, 가수분해 및 제거되어 카르복실기로 되며, 일반식 (II)의 그것과 같은 의미이다.
일반식 (IV)의 화합물
R7로 표시되는 "C1-6 알킬기" 및 R7로 표시되는 "C3-7 시클로알킬기"는, 일반식 (I) 및 (II)의 그것과 같은 의미이고, 또한 그의 바람직한 예도 일반식 (I)의 그것과 같다.
R7 또는 R8로 표시되는 "-C1-3 알킬렌-페닐기"는 일반식 (I)의 그것과 같은 의미이고, 또한 그의 바람직한 예도 일반식 (I)의 그것과 같다.
R7로 표시되는 "-C1 알킬렌-고리 A" 또는 R8로 표시되는 "-C0-1 알킬렌-고리 A"란, 메틸렌 또는 메틸렌/결합을 개재하여 고리 A와 연결된 알킬렌을 말하며, 상기 고리 A는 질소 원자, 산소 원자, 또는 황 원자를 1~4개 포함하는 5- 내지 10-원 모노-시클릭 또는 바이-시클릭 헤테로시클릭 고리, 보다 바람직하기는 질소 원자 또는 산소 원자를 한 개 포함해서 이루어진 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 말한다. "헤테로사이클"의 구체적인 예로는, 테트라히드로푸란, 푸란, 피롤리딘, 피페리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 아제티딘, 티아졸린, 퀴누클리딘, 트리아진, 이소벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 크로멘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 퓨린, 프테리딘 등을 들 수 있다. 결합 또는 메틸렌기는 헤테로사이클 상의 어느 위치에 결합될 수 있다. 그러나, R7이 C1-6 알킬기인 경우, R8은 디히드로푸란을 나타내지 않는다.
R7 또는 R8로 표시되는 "-O-C1-6 알킬기" 및 R7 또는 R8로 표시되는 "-S-C1-6 알킬기"라 함은 일반식 (I)의 그것과 같은 의미이고, 또한 그의 바람직한 예도 일반식 (I)의 그것과 같다.
이들 기는 상기에서 언급한 바와 같이 치환될 수 있다.
M4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, "약제학적으로 허용가능한 양이온" 또는 "약제학적으로 허용가능한 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기"를 나타낸다.
M4로 표시되는 "약제학적으로 허용가능한 양이온"이라 함은 일반식 (I) 및 (II)의 그것과 같은 의미이고, 또한 그 바람직한 예도 일반식 (I)의 그것과 같다.
M4로 표시되는 "약제학적으로 허용가능한 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기"라 함은 일반식 (IV)의 한쪽 또는 양쪽 카르복실기에 결합된 탈리가능한 기를 말하고, 그것은 생체 내에서 대사, 가수분해 및 제거되어 카르복실기로 되며, 일반식 (II)의 그것과 같은 의미이다.
일반식 (V)의 화합물
R9로 표시되는 "C1-6 알킬기" 및 R9로 표시되는 "C3-7 시클로알킬기"란 일반식 (I) 및 (II)의 그것과 같은 의미이고, 또한 그의 바람직한 예도 일반식 (I)의 그것과 같다.
R9 또는 R10로 표시되는 "-C1-3 알킬렌-페닐기"라 함은 일반식 (I)의 그것과 같은 의미이고, 또한 그 바람직한 예도 일반식 (I)의 그것과 같다.
R9 또는 R10로 표시되는 "-C0-1 알킬렌-고리 B"라 함은 결합 또는 메틸렌을 개재하여 고리 B에 결합된 알킬렌기를 말하고, 상기 고리 B는 피리딘, 피페리딘 또는 테트라히드로피란을 나타낸다. 그러나, R9 및 R10이 피리디늄(피리딘 고리 상의 질소 원자에 결합되어 형성된 4급 염)을 나타내는 것은 아니다.
R9 또는 R10로 표시되는 "-O-C1-6 알킬기" 또는 "-S-C1-6 알킬기"란 일반식 (I)의 그것과 같은 의미이고, 또한 그 바람직한 예도 일반식 (I)의 그것과 같다.
*이들 기는 상기에서 설명한 바와 같이 치환될 수 있다.
치환기 M5는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, "약제학적으로 허용가능한 양이온" 또는 "약제학적으로 허용가능한 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기"를 나타낸다.
M5로 표시되는 "약제학적으로 허용가능한 양이온"이라 함은 일반식 (I) 및 (II)의 그것과 같은 의미이고, 또한 그 바람직한 예도 일반식 (I)의 그것과 같다.
M5로 표시되는 "약제학적으로 허용가능한 생체 내에서 가수분해될 수 있는 기"란, 일반식 (V)의 한쪽 또는 양쪽 카르복실기에 결합된 탈리가능한 기를 말하고, 그것은 생체 내에서 대사, 가수분해 및 제거되어 카르복실기로 되며, 일반식 (II)의 그것과 같은 의미이다.
일반식 (II)~(V)의 화합물은 상기 일반식 (I)의 화합물의 제조법에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 일반식 (II)~(V)의 화합물은 상기 일반식 (I)의 화합물과 마찬가지로, 공지의 방법, 또는 예컨대 상기 도해 A ~ H 또는 이들에 준하는 방법으로 제조할 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 실시예를 들어 설명하는바, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 표 1-1 ~ 5에는 실시예에서 제조한 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 1:
2-에틸-3-메틸말레인산 디메틸 에스테르
브로모(디메틸 설파이드)구리(I)(1.08g, 5.25mmol)을 무수 테트라히드로푸란(24 mL)에 현탁시켜, -50℃에서 강하게 교반하면서 1.06M 에틸마그네슘 클로라이드-테트라히드로푸란 용액(4.8mL, 5.1mmol)을 적하하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 교반하고, 다시 -78℃에서 5분간 교반하였다. 여기에 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트(563mg, 3.96mmol)의 테트라히드로푸란(8mL) 용액을 적하하였다. 40분 후, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 4mL의 테트라히드로푸란(4mL) 용액을 적하하고, 다시 메틸 아이오다이드(1.44g, 10.1mmol)의 테트라히드로푸란(8mL) 용액을 적하하였다. 20분간 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 승온시켰다. -20℃에서 포화 암모늄 클로라이드 수용액(10mL, 암모니아수로 pH 8로 조정)을 가하고, 재차 실온까지 승온시켰다. 반응 용매를 감압 하에 증발시키고, 디에틸 에테르 및 물을 가해 상을 분리시켰다. 수층을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 결합된 유기층을 포화 암모늄 클로라이드 수용액, 물, 포화식염수로 세정하고, 유기층을 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 9:1)하여, 시럽상인 표제 화합물 98.2 mg(수율 14%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00009
실시예 2:
2-에틸-3-메틸말레인산 디소듐
2-에틸-3-메틸말레인산 디메틸 에스테르(86.5mg, 0.465mmol)를 1,4-디옥산(1.0mL)에 용해하고, 실온에서 1 M 소듐 히드록시드 수용액(0.93mL, 0.93mmol)을 가하고, 50℃에서 4시간 교반하였다. 반응 용매를 감압 하에 증발시키고, 얻어진 잔류물을 진공 건조시킴으로써, 고체인 표제 화합물 93.8mg(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00010
실시예 3:
2,3-디에틸말레인산 디에틸 에스테르
아르곤 분위기 하에서, 디이소프로필아민(654mg, 6.46mmol)을 무수 테트라히드로푸란(5mL)에 용해하고, 빙냉 하에 교반하면서 1.58M n-부틸 리튬-헥산 용액(3.9 mL, 6.4 mmol)을 가하고, 0℃에서 10분간, -90℃에서 5분간 교반하였다. 이 혼합물에 -90℃에서 에틸 2-브로모-n-부티레이트(1.00 g, 5.13 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(9.5 mL) 용액을 적하하고, 30분간 교반하였다. 같은 온도에서 구리(I)아이오다이드(489 mg, 2.56 mmol)를 가하고, 5분간 강하게 교반하였다. 교반하면서 0℃까지 승온시키고, 포화 암모늄 클로라이드 수용액(30 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 그대로 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 결합된 유기층을 물 및 포화식염수로 순차적으로 세정하고 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 9:1)하여, 오일상인 표제 화합물 368.4 mg(수율 63%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00011
실시예 4:
2,3-디에틸말레인산 디소듐
2,3-디에틸말레인산 디에틸 에스테르(368 mg, 1.61 mmol)을 1,4-디옥산(3.2 mL)에 용해하고, 실온에서 1M 소듐 히드록시드 수용액(3.2 mL, 3.2 mmol)을 가하고, 50℃에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 진공 건조시켜, 무색 고체인 표제 화합물 346 mg(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00012
실시예 5:
2,3-디에틸말레인산 디포타슘
실시예 4와 마찬가지의 방법으로, 2,3-디에틸말레인산 디에틸 에스테르를 1M 포타슘 히드록시드 수용액과 반응시켜, 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
MS(FAB+) m/z 249 [(M+H)+].
실시예 6:
2,3-디-n-프로필말레인산 디에틸 에스테르
실시예 3과 마찬가지의 방법으로, 에틸 2-브로모-n-발레레이트로부터 오일상인 표제 화합물(수율 85%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00013
실시예 7:
2,3-디-n-프로필말레인산 디소듐
실시예 2와 마찬가지의 방법으로, 2,3-디-n-프로필말레인산 디에틸 에스테르로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00014
실시예 8:
2-벤질-3-메틸말레인산 디메틸 에스테르
실시예 1과 마찬가지의 방법으로, 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트를 벤질마그네슘 클로라이드 및 메틸 아이오다이드와 반응시켜 오일상인 표제 화합물(수율 24%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00015
실시예 9:
2-벤질-3-메틸말레인산 디소듐
실시예 2와 마찬가지의 방법으로, 2-벤질-3-메틸말레인산 디메틸 에스테르로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00016
실시예 10(합성예):
2-벤질-3-에틸말레인산 무수물
a) 무수 테트라히드로푸란(5 mL)에 질소 기류하에서 디이소프로필아민(759 mg, 7.5 mmol)을 가하고, -78℃로 냉각하였다. 이 용액에, 1.58 M n-부틸 리튬-헥산 용액(4.3 mL, 6.8 mmol)을 가하고, -78℃에서 5분간, 0℃에서 15분간 교반하였다. 이렇게 얻어진 리튬 디이소프로필아미드 테트라히드로푸란 용액을 -78℃로 냉각하고, 3-페닐프로피온산 에틸 에스테르(891 mg, 5.0 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(lOmL) 용액을 1시간 걸쳐 적하하고, 다시 -78℃에서 1시간 교반하였다. 이와 같이 조제된 에놀레이트의 찬 용액을 캐뉼러(cannula)를 이용해서 -78℃로 냉각한 에틸 2-케토부티레이트(781 mg, 6.0 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(5 mL) 용액 중에 적하하였다. -78℃에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 M 염산, 포화 소듐 히드로겐 카보네이트 수용액 및 포화식염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 9:1)하여, 오일상인 3-벤질-2-에틸-2-히드록시숙신산 디에틸 에스테르 1.12 g(수율 73%)를 부분 입체 이성질체 혼합물로서 얻었다.
b) 얻어진 3-벤질-2-에틸-2-히드록시숙신산 디에틸 에스테르를 1,4-디옥산(5 mL)에 용해하고, 물(5 mL) 및 5 M 소듐 히드록시드 수용액(l5 mL)을 가하고, 100℃에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 1 M 염산을 가하여 pH 1로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 M 염산 및 포화식염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 유기층을 감압 농축하여, 고체인 3-벤질-2-에틸-2-히드록시숙신산 1.0 g(정량적)을 얻었다.
c) 얻어진 3-벤질-2-에틸-2-히드록시숙신산을 무수 아세트산(35 mL)에 용해하고 110℃에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물의 무수 아세트산을 감압 하에 증발시켜 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-톨루엔-에틸 아세테이트 8:3:1)하여, 오일상인 표제 화합물 619 mg(수율 79%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00017
실시예11:
2-벤질-3-에틸말레인산 디소듐
2-벤질-3-에틸말레인산 무수물(619 mg, 2.86 mmol)을 1,4-디옥산(3.0 mL)에 용해하고, 실온에서 1 M 소듐 히드록시드 수용액(5.73 mL, 5.73 mmol)을 가하고, 10분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 진공 건조시켜, 무색 고체인 표제 화합물 800 mg(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00018
실시예 12(합성예) :
에틸 3-(4-t-부틸디메틸실릴옥시페닐)프로피오네이트
에틸 3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트(940 mg, 4.84 mmol)을 무수 디메틸포름아미드(9.4mL)에 용해하고, 실온에서 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.0 g, 6.6 mmol) 및 이미다졸(490 mg, 1.5 mmol)을 가하고, 같은 온도에서 14시간 정치시켰다. 반응액을 그대로 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 25:1 → 20:1)하여, 고체인 표제 화합물 1.49 g(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00019
실시예 13(합성예):
2-(4-아세톡시벤질)-3-에틸말레인산 무수물
a) 아르곤 분위기 하에서, 디이소프로필아민(572 mg, 5.65 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(7 mL)에 용해하고, 빙냉 하에서 교반하면서 1.54 M n-부틸리튬-헥산 용액(3.5 mL, 5.4 mmol)을 가하고, 0℃에서 10분간, 이어서 -78℃에서 5분간 교반하였다. 같은 온도에서, 상기 혼합물에 에틸 3-(4-t-부틸디메틸실릴옥시페닐)프로피오네이트(1.47 g, 4.78mmol)의 무수 테트라히드로푸란(7 mL) 용액을 6분에 걸쳐 적하하고, 다시 20분간 교반하였다. 조제된 에놀레이트의 찬 용액을 캐뉼러를 이용해서 -78℃로 냉각한 에틸 2-케토부티레이트(518 mg, 3.98 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(5 mL) 용액 중에 적하하였다. -78℃에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물에 아세트산을 가하여 pH를 4로 조정하고, 실온까지 승온시켰다. 반응 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켜 상을 분리시켰다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 10:1 → 5:1)하여, 오일상인 디에틸 3-(4-t-부틸디메틸실릴옥시벤질)-2-에틸-2-히드록시숙시네이트 433mg(저 극성 부분 입체 이성질체, 수율 25%) 및 290mg(고 극성 부분 입체 이성질체, 수율 17%)를 각각 얻었다.
b) 디에틸 3-(4-t-부틸디메틸실릴옥시벤질)-2-에틸-2-히드록시숙시네이트 425 mg(0.968 mmol)를 1,4-디옥산(3.9 mL)에 용해하고, 실온에서 1M 리튬 히드록시드 수용액(3.9 mL, 3.9 mmol)을 가하고, 60℃에서 22시간 교반하였다. 반응액을 빙냉 하에서 교반하면서 1M 염산을 가하여 pH 1로 조정하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 감압 농축하고, 진공 건조시켜, 고체인 3-(4-t-부틸디메틸실릴옥시벤질)-2-에틸-2-히드록시숙신산 343 mg(조 생성물)을 얻었다.
c) 얻어진 조 생성물 3-(4-t-부틸디메틸실릴옥시벤질)-2-에틸-2-히드록시숙신산에 무수 아세트산(5 mL)을 가하고, 115℃에서 3시간 교반하였다. 상기 무수 아세트산을 감압 하에 증발시켜 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(톨루엔-에틸 아세테이트 19:1 → 16:1)하여, 오일상인 표제 화합물 210 mg(2 공정 수율: 79%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00020
실시예 14 :
3-에틸-2-(4-히드록시벤질)말레인산 디소듐
실시예 11과 마찬가지 방법으로, 2-(4-아세톡시벤질)-3-에틸말레인산 무수물로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00021
실시예 15(합성예):
2,3-디벤질말레인산 무수물
a) (2S,3S)-2,3-디벤질숙신산(252 mg, 0.845 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(2.5 mL)에 용해하고, 빙냉 하에서 교반하면서 N-메틸모르폴린(90 mg, 0.89 mmol) 및 에틸 클로로포메이트(97 mg, 0.89 mmol)를 가하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액을 그대로 감압 하에 농축 건조시켜, 고체인 (2S,3S)-2,3-디벤질숙신산 무수물 340 mg(조 생성물)을 얻었다.
b) 얻어진 (2S,3S)-2,3-디벤질숙신산 무수물을 무수 톨루엔(3.5 mL)에 현탁시켜, 빙냉 하에서 교반하면서 트리에틸아민(361 mg, 2.54 mmol) 및 트리메틸실릴트리플루오로메탄술폰산(565 mg, 2.54 mmol)을 가하고, 90℃에서 2시간 교반하였다. 빙냉 하에서 교반하면서, 반응액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(2.7 mg, 0.00 845 mmol)의 디클로로메탄(3 mL) 용액 및 브롬(140 mg, 0.876 mmol)을 적하하고, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액을 그대로 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 8:1)하여, 고체인 표제 화합물 59 mg(2 공정 수율 25%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00022
실시예 16 :
2,3-디벤질말레인산 디소듐
실시예 11과 마찬가지 방법으로, 2,3-디벤질말레인산 무수물로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00023
실시예 17(합성예):
2-벤질-3-페네틸말레인산 무수물
a) 아르곤 분위기 하에서 디이소프로필아민(1.44 g, 14.3mmol)을 무수 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해하고, 빙냉 하에서 교반하면서 1.54 M n-부틸 리튬-헥산 용액(8.8 mL, 13.6 mmol)을 가하고, 0℃에서 10분간, 이어서 -78℃에서 5분간 교반하였다. 같은 온도에서, 상기 용액에 에틸 3-페닐프로피오네이트(2.14 g, 12.0 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(2 mL) 용액을 6분에 걸쳐 적하하고, 반응액을 20분간 더 교반하였다. 이와 같이 조제한 에놀레이트의 찬 용액을 캐뉼러를 이용하여 -78℃로 냉각한 에틸 2-옥소-4-페닐부티레이트(2.05 g, 10 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(lOmL) 용액에 적하하였다. -78℃에서 1시간 교반한 후, 아세트산을 가하여 pH 4로 조정하고, 실온까지 승온시켰다. 반응 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켜 상을 분리시켰다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 10:1)하여, 오일상인 디에틸 3-벤질-2-페네틸-2-히드록시숙시네이트 806mg(저 극성 부분 입체 이성질체, 수율 21%) 및 412mg(고 극성 부분 입체 이성질체, 수율 13%)를 각각 얻었다.
b) 디에틸 3-벤질-2-히드록시-2-페네틸숙시네이트(806mg, 2.1 mmol)를 1,4-디옥산(8.0 mL)에 용해하고, 실온에서 1M 리튬 히드록시드 수용액(8.4mL, 8.4mmol)을 가하고, 60℃에서 48시간 교반하였다. 반응액을 빙냉 하에서 교반하면서 1M 염산을 가하여 pH 1로 조정하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 감압 농축하고 진공 건조시킴으로써, 고체인 3-벤질-2-히드록시-2-페네틸숙신산 651 mg(조 생성물)을 얻었다.
c) 얻어진 조 생성물 3-벤질-2-히드록시-2-페네틸숙신산에 무수 아세트산(2.5 mL)을 가하고, 115℃에서 3시간 교반하였다. 무수 아세트산을 감압 하에 증발시켜 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 10:1)하여, 고체인 표제 화합물 180 mg(2 공정 수율 81%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00024
실시예 18 :
2-벤질-3-페네틸말레인산 디소듐
실시예 11과 마찬가지 방법으로, 2-벤질-3-페네틸말레인산 무수물로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00025
실시예 19 :
2,3-디페네틸말레인산 디에틸 에스테르
실시예 3과 마찬가지 방법으로, 에틸 2-브로모-4-페닐부티레이트로부터 고체인 표제 화합물(수율 70%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00026
실시예 20:
2,3-디페네틸말레인산 디소듐
실시예 2와 마찬가지 방법으로, 2,3-디페네틸말레인산 디에틸 에스테르로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00027
실시예 21(합성예):
2-이소프로필-3-메틸말레인산 무수물
a) 무수 테트라히드로푸란(5 mL)에 질소 기류 하에서 디이소프로필아민(759 mg, 7.5 mmol)을 가하고 -78℃로 냉각하였다. 이 용액에 1.58M n-부틸 리튬-헥산 용액(4.3 mL, 6.8 mmol)을 가하고, -78℃에서 5분간, 이어서 0℃에서 15분간 교반하였다. 조제된 리튬 디이소프로필아미드 테트라히드로푸란 용액을 -78℃로 냉각하고, 벤질 프로피오네이트(821 mg, 5.0 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(lOmL) 용액을 1시간에 걸쳐 적하하고, 다시 -78℃에서 1시간 교반하였다. 이와 같이 조제된 에놀레이트를 캐뉼러를 이용해서, -78℃로 냉각한 벤질 3-메틸-2-케토부티레이트(1.24 g, 6.0 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(5 mL) 용액에 가하였다. -78℃에서 2시간 교반한 후, 반응액을 10% 시트르산 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1M 염산, 포화 소듐 히드로겐 카보네이트 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 9 :1)하여, 오일상인 디벤질 2-이소프로필-2-히드록시-3-메틸숙시네이트 1.22 g(수율 66%)를 부분 입체 이성질체 혼합물로서 얻었다.
b) 얻어진 디벤질 2-이소프로필-2-히드록시-3-메틸숙시네이트를 테트라히드로푸란(25 mL)에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소(120 mg)의 존재 하에 수소 기류 하에서 실온에서 15시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 농축하여 오일상인 2-히드록시-2-이소프로필-3-메틸숙신산 748 mg(정량적)을 얻었다.
c) 얻어진 2-히드록시-2-이소프로필-3-메틸숙신산을 무수 아세트산(30 mL)에 용해하고, 110℃에서 15시간 교반하였다. 무수 아세트산을 감압 하에 증발시켜 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 19:1)하여, 오일상인 표제 화합물 203 mg(수율 40%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00028
실시예 22 :
2-이소프로필-3-메틸말레인산 디소듐
실시예 11과 마찬가지 방법으로, 2-이소프로필-3-메틸말레인산 무수물로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00029
실시예 23 (합성예):
3-에틸-2-이소프로필말레인산 무수물
실시예 10과 마찬가지 방법으로, 에틸 부티레이트 및 에틸 3-메틸-2-케토부티레이트로부터 오일상인 표제 화합물(수율 50%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00030
실시예 24 :
3-에틸-2-이소프로필말레인산 디소듐
실시예 11과 마찬가지 방법으로, 3-에틸-2-이소프로필말레인산 무수물로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00031
실시예 25(합성예):
2,3-디이소프로필말레인산 무수물
실시예 21과 마찬가지 방법으로, 벤질 3-메틸부티레이트 및 벤질 3-메틸-2-케토부티레이트로부터 고체인 표제 화합물(수율 68%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00032
실시예 26 :
2,3-디이소프로필말레인산 디소듐
실시예 11과 마찬가지 방법으로, 2,3-디이소프로필말레인산 무수물로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00033
실시예 27(합성예):
3-벤질-2-이소프로필말레인산 무수물
실시예 10과 마찬가지 방법으로, 에틸 페닐프로피오네이트 및 에틸 3-메틸-2-케토부티레이트로부터 오일상인 표제 화합물(수율 27%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00034
실시예 28 :
3-벤질-2-이소프로필말레인산 디소듐
실시예 11과 마찬가지 방법으로, 3-벤질-2-이소프로필말레인산 무수물로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00035
실시예 29(합성예):
2-이소프로필-3-(2-메틸페닐)메틸말레인산 무수물
실시예 21과 마찬가지 방법으로, 벤질 3-(2-메틸)페닐프로피오네이트 및 벤질 3-메틸-2-케토부티레이트로부터 오일상인 표제 화합물(수율 60%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00036
실시예 30:
2-이소프로필-3-(2-메틸페닐)메틸말레인산 디소듐
실시예 11과 마찬가지 방법으로, 2-이소프로필-3-(2-메틸페닐)메틸말레인산
무수물로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00037
실시예 31(합성예):
2-시클로펜틸-3-에틸말레인산 무수물
실시예 21과 마찬가지 방법으로, 벤질 시클로펜틸아세테이트 및 벤질 2-케토부티레이트로부터 오일상인 표제 화합물(수율 63%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00038
실시예 32 :
2-시클로펜틸-3-에틸말레인산 디소듐
*실시예 11과 마찬가지 방법으로, 2-시클로펜틸-3-에틸말레인산 무수물로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00039
실시예 33(합성예) :
2-시클로펜틸-3-이소프로필말레인산 무수물
실시예 21과 마찬가지 방법으로, 벤질 시클로펜틸아세테이트 및 벤질 3-메틸-2-케토부티레이트로부터 오일상인 표제 화합물(수율 79%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00040
실시예 34 :
2-시클로펜틸-3-이소프로필말레인산 디소듐
실시예 11과 마찬가지 방법으로, 2-시클로펜틸-3-이소프로필말레인산 무수물로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00041
실시예 35(합성예) :
벤질 2-케토-2-시클로펜틸아세테이트
a) 무수 테트라히드로푸란(30mL)에 0.5M 포타슘 비스트리메틸실릴아미드-톨루엔 용액(67.2 mL, 33.6 mmol)을 가하고, 질소 기류 하에 -78℃로 냉각하였다. 이혼합물에 벤질 시클로펜틸아세테이트(6.11 g, 28 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(30 mL) 용액을 1시간 걸쳐 적하하였다. -78℃에서 30분간 교반한 후, Davis 옥사지리딘(oxaziridine) 시약(8.78 g, 33.6 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(30 mL) 용액을 1시간 걸쳐 적하하였다. -78℃에서 1시간 교반한 후, 반응액을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과한 후, 여과액 중의 유기 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 9 :1)하여, 오일상인 벤질 2-시클로펜틸-2-히드록시아세테이트 6.157 g(수율 94%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00042
b) 벤질 2-시클로펜틸-2-히드록시아세테이트(1.76 g, 7.5 mmol)의 디클로로메탄(30 mL) 용액에 Dess-Martin 시약(5g, 11.8mmol)을 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 10% 소듐 티오설페이트로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 소듐 히드로겐 카보네이트 수용액 및 포화식염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과한 후, 여과액 중의 유기 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 9:1)하여, 오일상인 표제 화합물을 1.383 g(수율 79%) 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00043
실시예 36(합성예):
3-벤질-2-시클로펜틸말레인산 무수물
실시예 21과 마찬가지 방법으로, 벤질 3-페닐프로피오네이트 및 벤질 2-시클로펜틸-2-케토아세테이트로부터 오일상인 표제 화합물(수율 42%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00044
실시예 37 :
3-벤질-2-시클로펜틸말레인산 디소듐
실시예 11과 마찬가지 방법으로, 3-벤질-2-시클로펜틸말레인산 무수물로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00045
실시예 38(합성예):
2,3-디시클로펜틸말레인산 무수물
실시예 21과 마찬가지 방법으로, 벤질 시클로펜틸아세테이트 및 벤질 2-시클로펜틸-2-케토아세테이트로부터 고체인 표제 화합물(수율 60%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00046
실시예 39 :
2,3-디시클로펜틸말레인산 디소듐
실시예 11과 마찬가지 방법으로, 2,3-디시클로펜틸말레인산 무수물로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00047
실시예 40(합성예):
2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-3-이소프로필말레인산 무수물
실시예 21과 마찬가지 방법으로, 벤질 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세테이트 및 벤질 3-메틸-2-케토부티레이트로부터 오일상인 표제 화합물(수율 62%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00048
실시예 41:
*2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-3-이소프로필말레인산 디소듐
실시예 11과 마찬가지 방법으로, 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-3-이소프로필말레인산 무수물로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00049
실시예 42(합성예):
2-시클로헥실-3-이소프로필말레인산 무수물
실시예 21과 마찬가지 방법으로, 벤질 시클로헥실아세테이트 및 벤질 3-메틸-2-케토부티레이트로부터 오일상인 표제 화합물(수율 57%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00050
실시예 43:
2-시클로헥실-3-이소프로필말레인산 디소듐
실시예 11과 마찬가지 방법으로, 2-시클로헥실-3-이소프로필말레인산 무수물로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00051
실시예 44(합성예):
트랜스-4-벤질옥시카르보닐메틸-1-t-부틸디메틸실릴옥시시클로헥산 및 시스-4-벤질옥시카르보닐메틸-1-t-부틸디메틸실릴옥시시클로헥산
a) 1,4-시클로헥산디온모노에틸렌아세탈(5.02g, 32.1mmol)을 톨루엔(150mL)에 용해하고, 실온에서 벤질(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(23.7g, 57.8mmol) 및 벤조산(832.5 mg, 6.82 mmol)을 가하고, 95℃에서 2일 동안 강하게 교반하였다. 반응액을 그대로 감압 농축해서, 얻어진 잔류물을 헥산(300mL) 및 디에틸 에테르(150mL)로 희석시키고, 10분간 강하게 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 6:1 → 4:1)하여, 오일상인 4-벤질옥시카르보닐메틸리딘시클로헥산-에틸렌 아세탈 8.53g(수율 92%)을 얻었다.
b) 4-벤질옥시카르보닐메틸리덴시클로헥산-에틸렌 아세탈(8.19g, 28.4 mmol)을 메탄올에 용해하고, 디페닐 설파이드(52mg, 0.28mmol) 및 10% 팔라듐-탄소(1.74g)를 가하고, 실온, 수소 분위기 하에서 40시간 강하게 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 3:1)하여, 오일상인 4-벤질옥시카르보닐메틸시클로헥사논 에틸렌 아세탈 7.62g(수율 92%)을 얻었다.
c) 4-벤질옥시카르보닐메틸시클로헥사논 에틸렌 아세탈(7.62g, 26.2mmol)을 아세톤(235mL)-물(10mL)에 용해하고, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트(221mg, 1.16mmol)를 가하고, 55℃에서 10시간 교반하였다. 빙냉 하에서 교반하면서 소듐 히드로겐 카보네이트를 가하여 pH 5로 조정하고, 반응액을 감압 농축하였다. 톨루엔을 가하여 공비 증류에 의해 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 4:1)하여, 오일상인 벤질 2-(4-옥소시클로헥실)아세테이트 5.57g(수율 86%)을 얻었다.
d) 벤질 2-(4-옥소시클로헥실)아세테이트(2.64g, 10.7mmol)를 메탄올(50mL)에 용해하고, 빙냉 하에서 교반하면서 소듐 보로히드라이드(393mg, 10.4mmol)를 가하였다. 같은 온도에서 2시간 교반한 후, 아세트산(1mL)을 가하여 pH 4로 조정하였다. 반응액을 감압 농축해서, 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켜 층을 분리시키고, 수층을 재차 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 3:1 → 2:1 → 1:1)하여, 오일상인 트랜스-4-벤질-옥시카르보닐메틸-1-히드록시시클로헥산 2.20g(수율 82%) 및 시스-4-벤질옥시카르보닐메틸-1-히드록시시클로헥산 540 mg(수율 20%)을 얻었다.
e) 트랜스-4-벤질옥시카르보닐메틸-1-히드록시시클로헥산(2.20g, 8.86mmol)을 디메틸포름아미드(31mL)에 용해하고, 실온에서 이미다졸(953mg, 14.0mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.60g, 10.6mmol)를 가하고, 60℃에서 3시간 교반하였다. 빙냉 하에서 교반하면서 물(70mL) 및 헥산(200mL)으로 희석시키고, 상을 분리시켰다. 수층을 재차 헥산으로 추출하고, 결합된 유기층을 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 50:1)하여, 오일상인 트랜스-4-벤질옥시카르보닐메틸-l-t-부틸디메틸실릴옥시시클로헥산 2.96g(수율 92%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00052
f) 공정 e)와 마찬가지 방법으로, 시스-4-벤질옥시카르보닐메틸-1-히드록시시클로헥산으로부터 오일상인 시스-4-벤질옥시카르보닐메틸-l-t-부틸디메틸실릴옥시 시클로헥산(수율 89%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00053
실시예 45(합성예):
2-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-3-이소프로필말레인산 무수물
a) 아르곤 분위기 하에서, 디이소프로필아민(418mg, 4.15mmol)을 무수 테트라히드로푸란 6mL에 용해하고, 빙냉 하에서 교반하면서 1.58M n-부틸 리튬-헥산 용액(2.5mL, 5.4mmol)을 가하고, 0℃에서 10분간, 이어서 -78℃에서 5분간 교반하였다. 같은 온도에서 트랜스-4-벤질옥시카르보닐메틸-1-t-부틸디메틸실릴옥시시클로헥산(1.36g, 3.76mmol)의 무수 테트라히드로푸란(7mL) 용액을 7분에 걸쳐 적하하고, 다시 15분간 교반하였다. 이와 같이 조제된 찬 에놀레이트 용액을 캐뉼러를 이용해서 -78℃로 냉각한 벤질 3-메틸-2-케토부티레이트(776mg, 3.76mmol)의 무수 테트라히드로푸란(4 mL) 용액 중에 적하하였다. -78℃에서 1시간 교반한 후, 반응액에 아세트산을 가하여 pH 4로 조정하고, 실온까지 승온시켰다. 반응 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하여 추출을 위해 상을 분리시켰다. 수층을 재차 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기층을 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 20:1)하여, 오일상인 디벤질 3-(트랜스-4-t-부틸디메틸실릴옥시시클로헥실)-2-히드록시-2-이소프로필숙시네이트 629mg(저 극성 부분 입체 이성질체, 수율 29%) 및 801mg(고 극성 부분 입체 이성질체, 수율 37%)를 각각 얻었다.
b) 디벤질 3-(트랜스-4-t-부틸디메틸실릴옥시시클로헥실)-2-히드록시-2-이소프로필숙시네이트(801mg, 1.41mmol)를 에탄올(13mL)에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소(251mg, 50% 함수품)를 가하여 수소 기류 하 실온에서 20시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 오일상인 3-(트랜스-4-t-부틸디메틸실릴옥시)-2-히드록시-2-이소프로필숙신산 514 mg(수율 94%)을 얻었다.
c) 3-(트랜스-4-t-부틸디메틸실릴옥시시클로헥실)-2-히드록시-2-이소프로필숙신산(510mg, 1.31mmol)을 무수 아세트산(5.5mL)에 용해하고, 120℃에서 18시간 교반하였다. 무수 아세트산을 감압 하에 증발시켜 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 50:1)하여, 오일상인 2-(트랜스-4-t-부틸디메틸실릴옥시시클로헥실)-3-이소프로필말레인산 무수물 293mg(수율 63%)을 얻었다.
d) 2-(트랜스-4-t-부틸디메틸실릴옥시시클로헥실)-3-이소프로필말레인산 무수물(263mg, 0.745mmol)을 에탄올(7mL)에 용해하고, 농축 염산(83mg, 0.84mmol)을 가하여 50℃에서 30분간 정치시켰다. 반응액을 그대로 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 1:1)하여, 고체인 표제 화합물 179 mg(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00054
실시예 46 :
2-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-3-이소프로필말레인산 디소듐
실시예 11과 마찬가지 방법으로, 2-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-3-이소프로필말레인산 무수물로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00055
실시예 47(합성예):
2-(시스-4-히드록시시클로헥실)-3-이소프로필말레인산 무수물
실시예 45와 마찬가지 방법으로, 시스-4-벤질옥시카르보닐메틸-1-t-부틸디메틸실릴옥시시클로헥산으로부터 고체인 표제 화합물(수율 42%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00056
실시예 48 :
2-(시스-4-히드록시시클로헥실)-3-이소프로필말레인산 디소듐
실시예 11과 마찬가지 방법으로, 2-(시스-4-히드록시시클로헥실)-3-이소프로필말레인산 무수물로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00057
실시예 49(합성예):
벤질 2-(테트라히드로피란-4-일)아세테이트
2-(테트라히드로피란-4-일)아세트산(325mg, 2.26mmol)을 무수 디클로로메탄(10mL)에 용해하고, 실온에서 벤질 알코올(439mg, 2.94mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸암모늄프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(564mg, 2.94mmol) 및 트리에틸아민(297mg, 2.94mmol)을 가하고, 12시간 교반하였다. 반응액을 물(1mL)로 희석시켜 상을 분리하고, 다시 물(1mL) 및 포화식염수(1mL)로 유기층을 세정하였다. 유기층을 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 7:1)하여, 오일상인 표제 화합물 172 mg(수율 32%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00058
실시예 50(합성예):
3-이소프로필-2-(테트라히드로피란-4-일)말레인산 무수물
a) 아르곤 분위기 하에서, 디이소프로필아민(122mg, 1.21mmol)을 무수 테트라히드로푸란(2mL)에 용해하고, 빙냉 하에 교반하면서 1.58M n-부틸 리튬-헥산 용액(703㎕, 1.11mmol)을 가하고, 0℃에서 10분간, 이어서 -78℃에서 5분간 교반하였다. 같은 온도에서 벤질 2-(테트라히드로피란-4-일)아세테이트(250mg, 1.07mmol)의 무수 테트라히드로푸란(1mL) 용액을 6분에 걸쳐 적하하고, 다시 15분간 교반하였다. 이와 같이 조제된 찬 에놀레이트 용액을 캐뉼러를 이용해서 -78℃로 냉각한 벤질 3-메틸-2-케토부티레이트(191mg, 0.928mmol)의 무수 테트라히드로푸란(1mL) 용액 중에 적하하였다. -78℃에서 1시간 교반한 후, 반응액에 아세트산을 가하여 pH 4로 조정하고, 실온까지 승온시켰다. 반응 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하여 추출을 위해 상을 분리시켰다. 수층을 재차 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기층을 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 7:1)하여, 오일상인 디벤질 2-히드록시-2-이소프로필-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)숙시네이트 115mg(저 극성 부분 입체 이성질체, 수율 29%) 및 158mg(고 극성 부분 입체 이성질체, 수율 39%)를 각각 얻었다.
b) 디벤질 2-히드록시-2-이소프로필-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)숙시네이트(112mg, 0.255mmol)를 에탄올(2.8mL)에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소(44mg, 50% 함수품)를 가해, 수소 기류 하 실온에서 2시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 거품 형상의 2-히드록시-2-이소프로필-3-(테트라히드로피란-4-일)숙신산 72mg(정량적)을 얻었다.
c) 2-히드록시-2-이소프로필-3-(테트라히드로피란-4-일)숙신산(70mg, 0.27mmol)을 무수 아세트산(1mL)에 용해하고, 120℃에서 10시간 정치시켰다. 무수 아세트산을 감압 하에 증발시켜 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 3:1)하여, 고체인 표제 화합물 38mg(수율 67%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00059
실시예 51:
3-이소프로필-2-(테트라히드로피란-4-일)말레인산 디소듐
실시예 11과 마찬가지 방법으로, 3-이소프로로필-2-(테트라히드로피란-4-일)말레인산 무수물로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00060
실시예 52(합성예):
벤질 3-(3-피리딜)프로피오네이트
3-(3-피리딜)프로피온산 히드로클로라이드(1.51g, 10.0mmol)를 벤질 알코올(3.1mL, 30mmol)에 현탁시켜, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트(181.8mg, 0.96m mol)을 가하고, 130℃에서 20시간 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 소듐 히드로겐 카보네이트 수용액을 가하여 상을 분리시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 재차 추출하고, 결합된 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 1:1 → 1:3)하여, 오일상인 표제 화합물 1.69g(수율 70%)을 얻었다.
실시예 53(합성예):
2-이소프로필-3-[(피리딘-3-일)메틸]말레인산 무수물
실시예 50과 마찬가지 방법으로, 벤질 3-(3-피리딜)프로피오네이트 및 벤질 3-메틸-2-케토부티레이트로부터 오일상인 표제 화합물 122mg(수율 38%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00061
실시예 54 :
2-이소프로필-3-[(피리딘-3-일)메틸]말레인산 디소듐
실시예 11과 마찬가지 방법으로, 2-이소프로필-3-[(피리딘-3-일)메틸]말레인산 무수물로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00062
실시예 55 :
디메틸 3-메틸-2-[(피페리딘-1-일)메틸]말레이트
a) 디메틸 2,3-디메틸말레이트(500mg, 2.90mmol)를 탄소 테트라클로라이드(11mL)에 용해하고, 실온에서 N-브로모숙신이미드(803mg, 4.51mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(3.2mg, 0.019mmol)을 가하고, 4시간 동안 교반하면서 환류 하에 가열하였다. 반응액을 그대로 여과하고, 여과액을 물 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 20:1 → 8:1)하여, 오일상인 디메틸 2-브로모메틸-3-메틸말레이트 191 mg(수율 26%)을 얻었다.
b) 디메틸 2-브로모메틸-3-메틸말레이트(32mg, 0.13mmol)를 무수 디메틸포름아미드(450㎕)에 용해하고, 실온에서 피페리딘(21mg, 0.25mmol)을 가하고, 혼합물을 50℃에서 4시간 정치시켰다. 반응액을 그대로 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 3:2)하여, 오일상인 표제 화합물 3 mg(수율 39%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00063
실시예 56 :
3-메틸-2-[(피페리딘-1-일)메틸]말레인산 디소듐
실시예 2와 마찬가지 방법으로, 디메틸 3-메틸-2-[(피페리딘-1-일)메틸]말레이트로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00064
실시예 57 :
2-[(4-히드록시피페리딘-1-일)메틸]-3-메틸말레인산 디메틸 에스테르
실시예 55와 마찬가지 방법으로, 디메틸 2,3-디메틸말레이트 및 4-히드록시피페리딘으로부터 오일상인 표제 화합물(수율 43%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00065
실시예 58 :
2-[(4-히드록시피페리딘-1-일)메틸]-3-메틸말레인산 디소듐
실시예 2와 마찬가지 방법으로, 2-[(4-히드록시피페리딘-1-일)메틸]-3-메틸
말레인산 디메틸 에스테르로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00066
실시예 59(합성예):
2-히드록시메틸-3-메틸말레인산 무수물
2-브로모메틸-3-메틸말레인산 무수물(1.25g, 6.10mmol)에 실온에서 5M 소듐 히드록시드 수용액(4mL)을 가하고, 12시간 교반하였다. 5M 염산(5 mL)을 가하여 pH 1로 조정하고, 소듐 클로라이드를 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 유기층을 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 2 :1)하여, 오일상인 표제 화합물 227mg(수율 26%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00067
실시예 60:
2-히드록시메틸-3-메틸말레인산 디소듐
*실시예 11과 마찬가지 방법으로, 2-히드록시메틸-3-메틸말레인산 무수물로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00068
실시예 61(합성예):
3-에틸-2-메톡시말레인산 무수물
실시예 17과 마찬가지 방법으로, 에틸 2-케토부티레이트 및 메틸 메톡시아세테이트로부터 오일상인 표제 화합물(수율 37%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00069
실시예 62 :
3-에틸-2-메톡시말레인산 디소듐
실시예 11과 마찬가지 방법으로, 3-에틸-2-메톡시말레인산 무수물로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00070
실시예 63(합성예):
3-에틸-2-메틸티오말레인산 무수물
실시예 17과 마찬가지 방법으로, 에틸 2-케토부티레이트 및 메틸 티오에틸아세테이트로부터 오일상인 표제 화합물(수율 18%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00071
실시예 64 :
3-에틸-2-메틸티오말레인산 디소듐
실시예 11과 마찬가지 방법으로, 3-에틸-2-메틸티오말레인산 무수물로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00072
실시예 65(합성예):
3-에틸-2-이소프로필티오말레인산 무수물
실시예 17과 마찬가지 방법으로, 에틸 2-케토부티레이트 및 이소프로필 티오에틸아세테이트로부터 오일상인 표제 화합물(수율 26%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00073
실시예 66 :
3-에틸-2-이소프로필티오말레인산 디소듐
실시예 11과 마찬가지 방법으로, 3-에틸-2-이소프로필티오말레인산 무수물로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00074
실시예 67(합성예):
에틸 3-{4-[(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)페닐]프로피오네이트
a) 4-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)벤즈알데히드(3.26g, 8.71mmol)를 벤젠(80mL)에 용해하고, 실온에서 에틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(3.19g, 9.14mmol) 및 벤조산(116.0mg, 0.950mmol)을 가하고, 2시간 동안 교반하면서, 환류 하에 가열하였다. 반응액을 그대로 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 헥산(80mL) 및 디에틸 에테르(40mL)로 희석시키고 8시간 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여, 여과액을 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 25 :1)하여, 오일상인 에틸 (E)-3-{4-[(t-부틸디페닐실릴옥시)메틸]페닐}아크릴레이트 13.47g(수율 90%)을 얻었다.
b) 에틸 (E)-3-{[(t-부틸디페닐실릴옥시)메틸]페닐}아크릴레이트(3.47g, 7.80mmol)를 메탄올(70mL)에 용해하고, 디페닐 설파이드(14mg, 0.078mmol) 및 10% 팔라듐/탄소(1.06g)를 가하고, 실온, 수소 분위기 하에서 12시간 강하게 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 25 :1 → 10:1)하여, 오일상인 표제 화합물 3.21g(수율 92%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00075
실시예 68(합성예):
2-[4-(히드록시메틸)벤질]-3-이소프로필말레인산 무수물
a) 아르곤 분위기 하에서, 디이소프로필아민(1.06g, 0.763mmol)을 무수 테트라히드로푸란(15mL)에 용해하고, 빙냉 하에서 교반하면서 1.60M n-부틸 리튬-헥산 용액(4.5mL, 7.16mmol)을 가하고, 0℃에서 10분간, 이어서 -78℃에서 5분간 교반하였다. 같은 온도에서, 상기 혼합물에 에틸 3-{4-[(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)페닐]}프로피오네이트(3.20g, 7.16mmol)의 무수 테트라히드로푸란(20mL) 용액을 15분에 걸쳐 적하하고, 다시 20분간 교반하였다. 이와 같이 조제된 에놀레이트의 찬 용액을 캐뉼러를 이용하여 -78℃로 냉각된 에틸 3-메틸-2-케토부티레이트(1.14g, 7.88mmol)의 무수 테트라히드로푸란(5.5mL) 용액 중에 적하하였다. -78℃에서 1시간 교반한 후, 아세트산을 가하여 pH 4로 조정하고, 실온까지 승온시켰다. 반응 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켜 상을 분리하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 10:1)하여, 오일상인 디에틸 3-{4-[(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)페닐]}-2-이소프로필-2-히드록시숙시네이트 962mg(저 극성 부분 입체 이성질체, 수율 23%) 및 999mg(고 극성 부분 입체 이성질체, 수율 24%)를 각각 얻었다.
b) 얻어진 디에틸 3-{4-[(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)페닐]-2-이소프로필-2-히드록시숙시네이트(1.32g, 1.59mmol)를 테트라히드로푸란(26mL)에 용해하고, 실온에서 1M 테트라부틸암모늄 플루오리드-테트라히드로푸란 용액(2.45mL, 2.45mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 정치시켰다. 반응액을 그대로 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 2:1 → 1:1)하여, 오일상인 디에틸 2-이소프로필-3-{4-[(히드록시메틸)페닐]}-2-히드록시숙시네이트 700mg(수율 89%)을 얻었다.
c) 얻어진 디에틸 2-이소프로필-3-{4-[(히드록시메틸)페닐]}-2-히드록시숙시네이트(700mg, 1.99mmol)를 1,4-디옥산(6.0mL)에 용해하고, 실온에서 1M 리튬 히드록시드 수용액(4.0mL, 4.0mmol)을 가하고, 60℃에서 16시간 교반하였다. 더욱, 5M 소듐 히드록시드 수용액(16.5mL, 82.5mmol)을 가하고, 90℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 빙냉 하에서 5N 염산(19mL)을 가해 교반한 후, 반응액을 농축 건조시킴으로써, 조 생성물 2-이소프로필-3-{4-[(히드록시메틸)페닐]}-2-히드록시숙신산을 얻었다.
d) 상기 c)에서 얻어진 조 생성물 2-이소프로필-3-{4-[(히드록시메틸)페닐]}-2-히드록시숙신산에 무수 아세트산(20mL)을 가하고, 140℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 그대로 여과하고, 여과액을 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 6:1)하여, 2-이소프로필-3-{4-[(히드록시메틸)페닐]}-2-히드록시숙신산 무수물 302mg(2 공정 수율 50%)을 얻었다.
e) 2-이소프로필-3-{4-[(히드록시메틸)페닐]}-2-히드록시숙신산 무수물(224mg, 0.742mmol)을 메탄올(9mL)에 용해하고, 황산(18mg, 0.18mmol)을 가하고, 12시간 동안 교반하면서 환류 하에 가열하였다. 반응액을 그대로 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-디에틸 에테르 1:1)하여, 오일상인 표제 화합물 101mg(수율 52%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00076
실시예 69 :
2-(4-카르복시벤질)-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르
a) 2-[4-(히드록시메틸)벤질]-3-이소프로필말레인산 무수물(101mg, 0.388mmol)을 메탄올(1.0mL) 및 테트라히드로푸란(1.0mL)의 혼합용매에 용해하고, 빙냉 하에 교반하면서 2.0M 트리메틸실릴디아조메탄-헥산 용액(1.0mL, 2.0mmol)을 가하였다. 실온에서 2시간 교반하고, 반응액을 그대로 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(톨루엔-에틸 아세테이트 4:1 → 3:1)하여, 오일상인 디메틸 2-[4-(히드록시메틸)벤질]-3-이소프로필말레이트 96mg(수율 81%)을 얻었다.
b) 디메틸 2-[4-(히드록시메틸)벤질]-3-이소프로필말레이트(96mg, 0.31mmol)를 벤젠(2.0mL)에 용해하고, 활성 이산화 망간(602mg)을 가하고, 실온에서 3시간 강하게 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 농축 건조시켜, 무색 오일상인 2-(4-포밀벤질)-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르 79mg(수율 83%)을 얻었다.
c) 2-(4-포밀벤질)-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르(79mg, 0.259mmol)를 디옥산(3.0mL) 및 물(3.0mL)의 혼합용매에 현탁시켜, 빙냉 하에 교반하면서 아미드 설페이트(38mg, 0.39mmol) 및 소듐 클로라이트(35mg, 0.39mmol)를 가하고, 30분간 교반하였다. 반응액을 그대로 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 1:2)하여, 오일상인 표제 화합물 80mg(수율 96%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00077
실시예 70:
2-(4-카르복시벤질)-3-이소프로필말레인산 트리소듐
실시예 2와 마찬가지 방법으로, 2-(4-카르복시벤질)-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00078
실시예 71:
2-(4-카바모일벤질)-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르
2-(4-카르복시벤질)-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르(7.8mg, 0.024mmol)를 테트라히드로푸란(400㎕)에 용해하고, 0.5M 암모니아-디옥산 용액(600㎕) 및 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드(14.8mg, 0.0535mmol)를 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 그대로 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 1:4)하여, 고체인 표제 화합물 7.0 mg(수율 90%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00079
실시예 72 :
2-(4-카바모일벤질)-3-이소프로필말레인산 디소듐
실시예 2와 마찬가지 방법으로, 2-(4-카바모일벤질)-3-이소프로필말레인산
디메틸 에스테르로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00080
실시예 73:
2-이소프로필-3-[4-(모르폴린-1-카르보닐)벤질]말레인산 디메틸 에스테르
2-(4-카르복시벤질)-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르(9.7mg, 0.030mmol)를 디클로로메탄(300㎕)에 용해하고, 빙냉 하에 교반하면서 1-히드록시벤조트리아졸(14.1mg, 0.104mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(18.8mg, 0.0981mol) 및 모르폴린(12.9mg, 0.151mmol)을 가하였다. 빙냉 하에서 2시간, 및 실온에서 다시 1시간 교반한 후, 반응액을 물 및 클로로포름으로 희석하여 상을 분리시켰다. 수층을 재차 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기층을 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마트그래피(에틸 아세테이트로만)하여, 오일상인 표제 화합물 11.8mg(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00081
실시예 74 :
2-이소프로필-3-[4-(모르폴린-1-카르보닐)벤질]말레인산 디소듐
실시예 2와 마찬가지 방법으로, 2-이소프로필-3-[4-(모르폴린-1-카르보닐)벤질]말레인산 디메틸 에스테르로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00082
실시예 75 :
2-이소프로필-3-[4-(피페라진-1-카르보닐)벤질]말레인산 디메틸 에스테르 히드로클로라이드
a) 실시예 73과 마찬가지 방법으로, 2-(4-카르복시벤질)-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르 및 t-부틸 피페라진-1-카르복시레이트로부터, 2-{4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]벤질}-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르(정량적)를 얻었다.
b) 얻어진 2-{4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]벤질}-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르(11.8mg, 0.0302mmol)를 메탄올(200㎕)에 용해하고, 실온에서 5M 염산(200㎕)을 가하고, 5시간 정치시켰다. 반응액을 그대로 농축 건조시켜, 고체인 표제 화합물 10.2mg(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00083
실시예 76 :
2-이소프로필-3-[4-(피페라진-1-카르보닐)벤질]말레인산 디소듐
실시예 2와 마찬가지 방법으로, 2-이소프로필-3-[4-(피페라진-1-카르보닐)벤질]말레인산 디메틸 에스테르로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00084
실시예 77 :
2-[4-(4-아세톡시피페리딘-1-카르보닐)벤질]-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르
2-(4-카르복시벤질)-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르(10.3mg, 0.0322mmol)를 디클로로메탄(500㎕)에 용해하고, 빙냉 하에 교반하면서, 1-히드록시벤조트리아졸(13.3mg, 0.0965mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(20.8mg, 0.109mol), 피페리딘-4-일 아세테이트 히드로클로라이드(28.8mg, 0.161mmol) 및 트리에틸아민(14.6mg, 0.145mmol)을 가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응액을 물로 희석하여 상을 분리시키고, 수층을 재차 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 1: 2)하여, 고체인 표제 화합물 11.1mg(수율 78%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00085
실시예 78 :
2-[4-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)벤질]-3-이소프로필말레인산 디소듐
실시예 2와 마찬가지 방법으로, 2-[4-(4-아세톡시피페리딘-1-카르보닐)벤질]-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00086
실시예 79 :
2-[4-(2-아미노-옥소에틸카바모일)벤질]-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르
실시예 77과 마찬가지 방법으로, 2-(4-카르복시벤질)-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르 및 글리신아미드 히드로클로라이드로부터 고체인 표제 화합물(수율 84%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00087
실시예 80:
2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸카바모일)벤질]-3-이소프로필말레인산 디소듐
실시예 2와 마찬가지 방법으로, 2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸카바모일)벤질]-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00088
실시예 81(합성예):
2-이소프로필-3-(4-메톡시벤질)말레인산 무수물
실시예 50과 마찬가지 방법으로, 벤질 3-메틸-2-케토부티레이트 및 벤질 3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트로부터 오일상인 표제 화합물(수율 51%)을 얻었다.
*
Figure 112015073755906-pat00089
실시예 82 :
2-이소프로필-3-(4-메톡시벤질)말레인산 디소듐
실시예 11과 마찬가지 방법으로, 2-이소프로필-3-(4-메톡시벤질)말레인산 무수물로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00090
실시예 83(합성예):
벤질 3-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)페닐]프로피오네이트
a) 3-(4-히드록시페닐)프로피온산(1.49g, 8.96mmol)을 디메틸포름아미드(21.5mL)에 용해하고, 포타슘 카보네이트(1.30g, 9.41mmol) 및 벤질 브로마이드(1.69g, 9.86mmol)를 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 톨루엔 및 물로 희석하여 상을 분리시켰다. 유기층을 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 5:1 → 3:1)하여, 오일상인 벤질 3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트 2.16g(수율 94%)을 얻었다.
b) 실시예 12와 마찬가지 방법으로, 벤질 3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트로부터 오일상인 표제 화합물(수율 93%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00091
실시예 84(합성예):
2-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)벤질]-3-이소프로필말레인산 무수물
실시예 50과 마찬가지 방법으로, 벤질 3-메틸-2-케토부티레이트 및 벤질 3-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)페닐]프로피오네이트로부터 오일상인 표제 화합물(수율 58%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00092
실시예 85 :
2-(4-히드록시벤질)-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르
a) 2-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)벤질]-3-이소프로필말레인산 무수물(823mg, 2.28mmol)을 메탄올(15mL)에 용해하고, 실온에서 교반하면서 2.0M 트리메틸실릴 디아조메탄-헥산 용액(8.5mL, 17mmol)을 가하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 반응액을 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 10:1 → 8:1)하여, 오일상인 디메틸 2-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)벤질]-3-이소프로필말레이트 913mg(수율 98%)을 얻었다.
b) 디메틸 2-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)벤질]-3-이소프로필말레이트(823mg, 2.02mmol)를 테트라히드로푸란(13mL)에 용해하고, 실온에서 1M 테트라부틸암모늄 플루오리드-테트라히드로푸란 용액(2.1mL, 2.1mmol)을 가하였다. 실온에서 1시간 정치시키고, 반응액을 그대로 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 2:1)하여, 고체인 2-(4-히드록시벤질)-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르 592mg(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00093
실시예 86:
2-(4-옥시도벤질)-3-이소프로필말레인산 트리소듐
실시예 2와 마찬가지 방법으로, 2-(4-히드록시벤질)-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00094
실시예 87 :
2-이소프로필-3-[4-(2-메톡시-2-옥소에톡시)벤질]말레인산 디메틸 에스테르
*2-(4-히드록시벤질)-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르(44.1mg, 0.151mmol)를 디메틸포름아미드(880㎕)에 용해하고, 실온에서 교반하면서 포타슘 카보네이트(34.7mg, 0.251mmol) 및 메틸 브로모아세테이트(138.4mg, 0.904mmol)를 가하였다. 실온에서 20시간 교반한 후, 반응액을 톨루엔 및 물로 희석하여 상을 분리시켰다. 수층을 재차 톨루엔으로 추출하고, 결합된 유기층을 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(톨루엔-에틸 아세테이트 10:1)하여, 오일상인 표제 화합물 45.2mg(수율 82%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00095
실시예 88 :
2-[4-(카르복실레이토메톡시)벤질]-3-이소프로필말레인산 트리소듐
실시예 2와 마찬가지 방법으로, 2-이소프로필-3-[4-(2-메톡시-2-옥소에톡시)벤질]말레인산 디메틸 에스테르로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00096
실시예 89:
2-[4-(2-아미노-2-옥소에톡시)벤질]-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르
실시예 87과 마찬가지 방법으로, 2-(4-히드록시벤질)-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르 및 브로모아세트아미드로부터 오일상인 표제 화합물(수율 80%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00097
실시예 90:
2-[4-(2-아미노-2-옥소에톡시)벤질]-3-이소프로필말레인산 디소듐
실시예 2와 마찬가지 방법으로, 2-[4-(2-아미노-2-옥소에톡시)벤질]-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
*
Figure 112015073755906-pat00098
실시예 91:
2-[4-(2-아미노에톡시)벤질]-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르
a) 2-(4-히드록시벤질)-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르(204.5mg, 0.6996mmol)를 벤젠(6mL)에 용해하고, 실온에서 교반하면서 N-(t-부톡시카르보닐)에탄올아민(343mg, 2.13mol), 트리부틸포스핀(853mg, 4.20mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(1.05g, 4.20mmol)을 가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 2:1)하여, 오일상인 디메틸 2-{4-[2-(t-부톡시카르보닐 아미노)에톡시]벤질}-3-이소프로필말레이트 287mg(수율 98%)을 얻었다.
b) 얻어진 디메틸 2-{4-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에톡시]벤질}-3-이소프로필말레이트(287mg, 0.659mmol)를 메탄올(6mL)에 용해하고, 실온에서 5M 염산(5.9mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 20시간 정치시켰다. 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 포화 소듐 히드로겐 카보네이트 수용액을 가하였다. 상을 분리한 후, 유기층을 농축해서 얻어진 잔류물을 LH-20(디클로로메탄-메탄올 1:1)하여, 오일상인 표제 화합물 222mg(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00099
실시예 92 :
2-[4-(2-아미노에톡시)벤질]-3-이소프로필말레인산 디소듐
실시예 2와 마찬가지 방법으로, 2-[4-(2-아미노에톡시)벤질]-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00100
실시예 93:
2-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]벤질}-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르
실시예 91a와 마찬가지 방법으로, 2-(4-히드록시벤질)-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르 및 1-(2-히드록시에틸)이미다졸로부터 오일상인 표제 화합물(수율 52%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00101
실시예 94 :
2-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]벤질}-3-이소프로필말레인산 디소듐
실시예 2와 마찬가지 방법으로, 2-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]벤질}-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00102
실시예 95 :
2-이소프로필-3-[4-(피롤리딘-3-일옥시)벤질]말레인산 디메틸 에스테르
실시예 91과 마찬가지 방법으로, 2-(4-히드록시벤질)-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르 및 N-(t-부톡시카르보닐)-3-히드록시피롤리딘으로부터 오일상인 표제 화합물(수율 82%)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00103
실시예 96 :
2-이소프로필-3-[4-(피롤리딘-3-일옥시)벤질]말레인산 디소듐
실시예 2와 마찬가지 방법으로, 2-이소프로필-3-[4-(피롤리딘-3-일옥시)벤질]말레인산 디메틸 에스테르로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00104
실시예 97:
2-[4-(2-구아니디노에톡시)벤질]-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르 히드로클로라이드
a) 2-[4-(2-아미노에톡시)벤질]-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르(30.2mg, 0.0900mmol)를 테트라히드로푸란(900㎕)에 용해하고, 실온에서 N,N'-비스(t-부톡시카르보닐)-1-구아닐피라졸(35.2mg, 0.113mmol)을 가하고, 20시간 정치시켰다. 반응액을 그대로 감압 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 3:1)하여, 시럽상의 디메틸 2-[4-{2-[2,3-비스(t-부톡시카르보닐)구아니디노]에톡시}벤질]-3-이소프로필말레이트 47.6mg(수율 92%)을 얻었다.
b) 얻어진 디메틸 2-[4-{2-[2,3-비스(t-부톡시카르보닐)구아니디노]에톡시}벤질]-3-이소프로필말레이트(23.5mg, 0.0407mmol)를 메탄올(470㎕)에 용해하고, 실온에서 5M 염산(407㎕)을 가하고, 4시간 정치시켰다. 반응액을 농축 건조시켜, 오일상인 표제 화합물 17.6 mg(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00105
실시예 98 :
2-[4-(2-구아니디노에톡시)벤질]-3-이소프로필말레인산 디소듐
실시예 2와 마찬가지 방법으로, 2-[4-(2-구아니디노에톡시)벤질]-3-이소프로필말레인산 디메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 고체인 표제 화합물(정량적)을 얻었다.
Figure 112015073755906-pat00106
위에서 제조된 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.
Figure 112015073755906-pat00107
Figure 112015073755906-pat00108
Figure 112015073755906-pat00109
Figure 112015073755906-pat00110
Figure 112015073755906-pat00111
저해 활성
메탈로-β-락타마제의 일종인 IMP-1을 보유하는 슈도모나스 에어루기노사 MSC15369의 blaIMP - 1를 주형으로 하여, IMP-1의 전체 길이를 PCR로 증폭하였다. 이 PCR 산물을 pTrcHis2 TOPO 벡터(Invitrogen)에 병합시켜, E. coli DH5α(TOYOBO)에 도입하고, 0.5mM의 이소프로필-β-D-(-)-티오갈락토피라노시드(Wako) 유도하에 37℃에서 3시간 배양하여 IMP-1을 발현시켰다. 균체를 회수한 후, 수크로스에 의한 침투압 쇼크로 세포막 주위 획분(periplasmic fraction)을 추출하고, C-말단의 His 태그를 이용해서 Ni-NTA Slurry(QlAGEN)에 의해 IMP-1을 정제하였다. 마찬가지로, 메탈로-β-락타마제의 일종인 VIM-2를 보유하는 슈도모나스 푸티다 MSC06534의 blaVIM-2 유전자를 병합하여, E. coli DH5α에서 발현시켜, VIM-2를 정제하였다.
메탈로-β-락타마제 저해 활성 측정을 위해 50mM HEPES(pH 7.5) 완충액(이하 "완충액"이라고 한다)을 이용하고, 기질로서 최종 농도 100μM의 니트로세핀(Oxoid)를 이용하였다. 96-웰 플레이트의 각 웰에 테스트 드러그(테스트 될 물질: 표 2에 나타낸 실시예 번호를 가지는 화합물)를 첨가하고, 니트로코핀를 첨가하여 혼합한 후, 각 웰에 IMP-1를 최종 농도 1nM로, 또는 VIM-2를 최종 농도 1.5nM로 각각 첨가하고, 실온에서 20분간 반응시켰다. 이때 킬레이트 효과에 의한 저해 효과를 배제하기 위해 최종 농도 100μM로 ZnSO4를 첨가하였다. ARVOsx 마이크로플레이트 판독기(Wallac)를 이용하여 490nm의 파장에서 니트로세핀의 가수분해 활성을 측정함으로써, 효소 저해 활성을 측정하였다. 대조를 위해 메탈로-β-락타마제를 제외한 반응 용액을 조제하고, 50% 저해를 나타낸 테스트 드러그의 농도를 IC50으로 하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
(저해 활성)
Figure 112015073755906-pat00112
병용 효과
IMP-1을 생산하는 슈도모나스 에어루기노사 균주 PA01/pMS363(FEMS Microbiology Letters 1994, 121, 175)를 사용하여, 세균에서의 메탈로-β-락타마제에 의한 칼바페넴 내성에 대한 말레인산 유도체의 저해 효과를 평가하였다. IMP-1 생산 슈도모나스 에어루기노사에 대한 이미페넴, 메로페넴, 비아페넴, 도리페넴, CS-023, 세프트리악손, 세프타디짐 및 세페핌의 최소 저해 농도(MIC)는 일본 화학요법 학회의 표준법(Chemotherapy 1981, 29, 76)인 미량액체 희석법(microliquid dilution method)으로 측정하였다. 즉, Mueller-Hinton 액체 배지에서 하룻밤 배양한 균주를 104 CFU /웰이 되도록 조정하고, 각 농도의 이미페넴(IPM), 메로페넴(MEPM), 비아페넴(BIPM), 도리페넴(DRPM) 및 CS-023을 포함하는 동 배지에 첨가하였다. 이들의 각 웰에 본 발명의 화합물을 최종 농도 50㎍/ml가 되도록 첨가하고, 이미페넴, 메로페넴, 비아페넴, 도리페넴 및 CS-023의 MIC에 기초하여 그 효과를 확인하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.
(병용효과)
Figure 112015073755906-pat00113
표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물 말레인산 유도체 일반식 (I)에서 메탈로-β-락타마제 저해제로서의 효소 저해 활성이 관찰되므로, IMP 형 및 VIM 형 효소 모두를 저해하는 것을 확인하게 되었다.
지금까지 의료 현장에서 치료가 곤란한 것으로 여겨졌던 메탈로-β-락타마제 생산 슈도모나스 에어루기노사에 대해, β-락탐계 약과 병용 효과를 나타내는 메탈로-β-락타마제 저해제는 거의 보고되어 있지 않으나, 본 발명의 화합물은 표 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 메탈로-β-락타마제 생산 슈도모나스 에어루기노사에 대해 이미페넴과 병용함으로써, 이미페넴의 활성을 회복시키는 효과를 갖는다는 것을 알아내었다. 따라서, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물은, 이와 같은 내성 슈도모나스 에어루기노사 등에 대해 메탈로-β-락타마제 저해제로서 β-락탐계 약 등과의 병용에 유용하다.

Claims (1)

  1. 하기 일반식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 그의 용매화물:
    Figure 112016090330028-pat00114

    식 중,
    R3은 에틸기를 나타내고,
    R4는 에틸기를 나타내고,
    각 M2는 동일하거나 상이할 수 있고, 소듐 양이온 또는 포타슘 양이온을 나타냄.
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