JP5414985B2 - メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、マレイン酸系化合物を有効成分とするメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤に関し、より詳しくは、本発明は、動物またはヒトにおける細菌感染の治療において、β−ラクタム系抗生物質と併用することにより、メタロ−β−ラクタマーゼ産生耐性菌に対する有効性を強化する為の医薬組成物およびその方法に関する。
β−ラクタマーゼは、細菌のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性化において非常に重要である。特に、活性中心に亜鉛を有する、広い基質特異性を示すメタロ−β−ラクタマーゼは、セリン−β−ラクタマーゼに対して比較的安定であるカルバペネム系抗生物質をも加水分解することから問題視されている。実際、メタロ−β−ラクタマーゼを産生する菌は、臨床上重要な多くのβ−ラクタム系薬に耐性化することから脅威となっている。メタロ−β−ラクタマーゼは、Bacillus cereus、Bacteroides fragilis、Escherichia coli、Aeromonas hydrophila、Klebsiella pneumoniae、Pseudomonas aeruginosa、Serratia marcescens、Stenotrophomonas maltophilia、Shigella flexneri、Alcaligenes xylosoxidans、Legionella gormanii、Chryseobacterium meningosepticum、Chryseobacterium indologenes、Acinetobacter baumannii、Citrobacter freundiiおよびEnterobacter cloacae等多菌種で確認されており、特にPseudomonas aeruginosa(緑膿菌)においては多剤耐性化も著しく、問題も大きい。現在β−ラクタマーゼ阻害薬として使用されているクラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタムはセリンを活性中心に持つセリン−β−ラクタマーゼには有用であるものの、メタロ−β−ラクタマーゼに対する阻害効果はない。
R1はC2−6アルキル基、C3−7環状アルキル基、ヒドロキシメチル基、−C1−3アルキレン−フェニル基、−C0−1アルキレン−複素環、−O−C1−6アルキル基、または−S−C1−6アルキル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
R2はC1−6アルキル基、C3−7環状アルキル基、ヒドロキシメチル基、−C1−3アルキレン−フェニル基、−C0−1アルキレン−複素環、−O−C1−6アルキル基、または−S−C1−6アルキル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
二つのM1は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す。)
R3はC1−6アルキル基またはC3−7環状アルキル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、ただしC1−2鎖状アルキル基の場合は少なくとも1つ置換基を有していなくてはならず、
R4はC1−6アルキル基、C3−7環状アルキル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、
二つのM2は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す。)
R5はエチル基を表し、
R6はC1−3鎖状アルキル基を表し、
二つのM3は、同一または異なっていてもよく、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表す。)
R7はC1−6アルキル基、C3−7環状アルキル基、−C1−3アルキレン−フェニル基、−C1アルキレン−A環、−O−C1−6アルキル基、または−S−C1−6アルキル基を表し、いずれも置換基を有していてもよく、
R8は−C1−3アルキレン−フェニル基、−C0−1アルキレン−A環、−O−C1−6のアルキル基、または−S−C1−6アルキル基を表し、いずれも置換基を有していてもよく、
A環は窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、5〜10員の単環または二環性複素環を表し、
二つのM4は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオン、または医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表すが、
ただしR7がC1−6アルキル基の場合R8はジヒドロフランは除く。)
R9はC1−6アルキル基、C3−7環状アルキル基、−C1−3アルキレン−フェニル基、−C0−1アルキレン−B環、−O−C1−6アルキル基、または、−S−C1−6アルキル基を表し、いずれも置換基を有していてもよく、
R10は−C1−3アルキレン−フェニル基、−C0−1アルキレン−B環、−O−C1−6のアルキル基、または−S−C1−6アルキル基を表し、いずれも置換基を有していてもよく、
B環はピリジン、ピペリジンまたはテトラヒドロピランを表し、
二つのM5は、同一または異なっていてもよく、水素原子、医薬的に許容されるカチオンまたは医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基を表すが、
ただしR9がピリジニウムを表す場合は除く。)
本明細書において、断らない限り、「C1−6」「C2−6」「C3−7」「C1−3」「C0−1」「C2−3」「C1」等は、炭素数を表し、例えば「C1−6アルキル基」は、炭素数1−6のアルキル基を表す。またC0は結合を表す。低級とは好ましくはC1−6を表し、環状の場合は好ましくはC3−7を表す。
本発明の一つの態様によれば、前記一般式(I)で表される化合物、その塩または、それらの溶媒和物を含有してなるメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤が提供される。
R1が、
C2−6アルキル基、
C3−7環状アルキル基(この環は水酸基で置換されていてもよく、またアリール、好ましくはフェニルと縮合していてもよい)、
ヒドロキシメチル基、
−C1−3アルキレン−フェニル基(このフェニル基は置換されていてもよく、置換基としては、水酸基、C1−6アルキル基、ヒドロキシメチル基、−COOM(Mは水素原子または医薬的に許容されるカチオンを表す)、−CO−NR22R23(ここで、R22およびR23は、同一または異なっていてもよく、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基、より好ましくはC1−2アルキル基)(このアルキル基はさらにアミノカルボニル基で置換されていてもよい)を表すか、またはR22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素原子または窒素原子を1〜2個含んでなる5または6員の飽和ヘテロ環(好ましくは、モルホニル基、ピペラジル基、またはピペリジル基を表す)を表してもよい(このヘテロ環、とりわけピペリジル基は、水酸基またはC1−6アルカノイルオキシ基で置換されてもよい))、−O−R24(ここで、R24は、C1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基)(このアルキル基は置換されていてもよく、置換基としては、−COOM(Mは水素原子、C1−6アルキル基または医薬的に許容されるカチオンを表す)、アミノカルボニル基、アミノ基、グアニジノ基、または窒素原子を1〜2個含んでなる5または6員の不飽和へテロ環(好ましくはイミダゾール)を表す)、または窒素原子を1〜2個含んでなる5または6員の飽和ヘテロ環(好ましくはピロリジン)を表す)が挙げられる。)
−C0−1アルキレン−複素環(ここで、この複素環は、窒素原子または酸素原子を1個含んでなる5〜6員の飽和または不飽和ヘテロ環であり、この環は水酸基で置換されていてもよい)、
−O−C1−6アルキル基、または
−S−C1−6アルキル基を表し、
R2が、
C1−6アルキル基、
C3−7環状アルキル基(この環は水酸基で置換されていてもよく、またアリール、好ましくはフェニルと縮合していてもよい)、
ヒドロキシメチル基、
−C1−3アルキレン−フェニル基(このフェニル基は置換されていてもよく、置換基としては、水酸基、C1−6アルキル基、ヒドロキシメチル基、−COOM(Mは水素原子または医薬的に許容されるカチオンを表す)、−CO−NR22R23(ここで、R22およびR23は、同一または異なっていてもよく、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基、より好ましくはC1−2アルキル基)(このアルキル基はさらにアミノカルボニル基で置換されていてもよい)を表すか、またはR22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素原子または窒素原子を1〜2個含んでなる5または6員の飽和ヘテロ環(好ましくは、モルホニル基、ピペラジル基、またはピペリジル基を表す)を表してもよい(このヘテロ環、とりわけピペリジル基は、水酸基またはC1−6アルカノイルオキシ基で置換されてもよい))、−O−R24(ここで、R24は、C1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基)(このアルキル基は置換されていてもよく、置換基としては、−COOM(Mは水素原子、C1−6アルキル基または医薬的に許容されるカチオンを表す)、アミノカルボニル基、アミノ基、グアニジノ基、または窒素原子を1〜2個含んでなる5または6員の不飽和へテロ環(好ましくはイミダゾール)を表す)、または窒素原子を1〜2個含んでなる5または6員の飽和ヘテロ環(好ましくはピロリジン)を表す)が挙げられる。)
−C0−1アルキレン−複素環(ここで、この複素環は、窒素原子または酸素原子を1個含んでなる5〜6員の飽和または不飽和ヘテロ環であり、この環は水酸基で置換されていてもよい)、
−O−C1−6アルキル基、または
−S−C1−6アルキル基
を表す化合物群が挙げられる。
R1が、
C2−6アルキル基、
C3−7環状アルキル基(この環は水酸基で置換されていてもよく、またアリール、好ましくはフェニルと縮合していてもよい)、
ヒドロキシメチル基、
−C1−3アルキレン−フェニル基(このフェニル基は、水酸基、C1−6アルキル基、ヒドロキシメチル基、−COOM(Mは水素原子または医薬的に許容されるカチオンを表す)、−CO−NR22R23(ここで、R22およびR23は、同一または異なっていてもよく、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基、より好ましくはC1−2アルキル基)(このアルキル基はさらにアミノカルボニル基で置換されていてもよい)を表すか、またはR22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素原子または窒素原子を1〜2個含んでなる5または6員の飽和ヘテロ環(好ましくは、モルホニル基、ピペラジル基、またはピペリジル基を表す)を表してもよい(このヘテロ環、とりわけピペリジル基は、水酸基またはC1−6アルカノイルオキシ基で置換されてもよい))、−O−R24(ここで、R24は、C1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基)(このアルキル基は置換されていてもよく、置換基としては、−COOM(Mは水素原子、C1−6アルキル基または医薬的に許容されるカチオンを表す)、アミノカルボニル基、アミノ基、グアニジノ基、または窒素原子を1〜2個含んでなる5または6員の不飽和へテロ環(好ましくはイミダゾール)を表す)、または窒素原子を1〜2個含んでなる5または6員の飽和ヘテロ環(好ましくはピロリジン)を表す)が挙げられる。)、
−C0−1アルキレン−複素環(ここで、この複素環は、窒素原子または酸素原子を1個含んでなる5〜6員の飽和または不飽和ヘテロ環であり、この環は水酸基で置換されていてもよい)、
−O−C1−6アルキル基、または
−S−C1−6アルキル基を表し、
R2が、
C1−6アルキル基、
C3−7環状アルキル基(この環は水酸基で置換されていてもよく、またアリール、好ましくはフェニルと縮合していてもよい)、または
C1−2アルキレン−フェニル基、
を表す化合物群が挙げられる。
R1が、
C2−6アルキル基(水酸基で置換されてもよい)、
C3−7環状アルキル基(水酸基で置換されてもよく、フェニル基と縮合してもよい)、
ヒドロキシメチル基、
C1−2アルキレン−フェニル基(このフェニル基は、水酸基、C1−6アルキル基、ヒドロキシメチル基、−COOM(Mは水素原子または医薬的に許容されるカチオンを表す)、−CO−NR22R23(ここで、R22およびR23は、同一または異なっていてもよく、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基、より好ましくはC1−2アルキル基)(このアルキル基はさらにアミノカルボニル基で置換されていてもよい)を表すか、またはR22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素原子または窒素原子を1〜2個含んでなる5または6員の飽和ヘテロ環(好ましくは、モルホニル基、ピペラジル基、またはピペリジル基を表す)を表してもよい(このヘテロ環、とりわけピペリジル基は、水酸基またはC1−6アルカノイルオキシ基で置換されてもよい))、−O−R24(ここで、R24は、C1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基)(このアルキル基は置換されていてもよく、置換基としては、−COOM(Mは水素原子、C1−6アルキル基または医薬的に許容されるカチオンを表す)、アミノカルボニル基、アミノ基、グアニジノ基、または窒素原子を1〜2個含んでなる5または6員の不飽和へテロ環(好ましくはイミダゾール)を表す)、または窒素原子を1〜2個含んでなる5または6員の飽和ヘテロ環(好ましくはピロリジン)を表す)が挙げられる。)、
−C0−1アルキレン−複素環(ここで、この複素環は、ピリジン、モルホリン、ピペリジン、テトラヒドロピランを示し、水酸基で置換されてもよい。)、
−O−C1−6アルキル基、または
−S−C1−6アルキル基、
を表し、
R2が、
C1−6アルキル基、
C3−7環状アルキル基、
を表す化合物群が挙げられる。
R1が、
C2−4アルキル基、
C3−7環状アルキル基(水酸基で置換されてもよく、フェニル基と縮合してもよい)
R2が、
C1−4アルキル基、
C3−7環状アルキル基、
を表す化合物群が挙げられる。
2−エチル−3−メチルマレイン酸ジメチルエステル
2−エチル−3−メチルマレイン酸ジナトリウム
2,3−ジエチルマレイン酸ジエチルエステル
2,3−ジエチルマレイン酸ジナトリウム
2,3−ジエチルマレイン酸ジカリウム
2,3−ジ−n−プロピルマレイン酸ジエチルエステル
2,3−ジ−n−プロピルマレイン酸ジナトリウム
2−ベンジル−3−メチルマレイン酸ジメチルエステル
2−ベンジル−3−メチルマレイン酸ジナトリウム
2−ベンジル−3−エチルマレイン酸ジナトリウム
3−エチル−2−(4−ヒドロキシベンジル)マレイン酸ジナトリウム
2,3−ジベンジルマレイン酸ジナトリウム
2−ベンジル−3−フェネチルマレイン酸ジナトリウム
2,3−ジフェネチルマレイン酸ジエチルエステル
2,3−ジフェネチルマレイン酸ジナトリウム
2−イソプロピル−3−メチルマレイン酸ジナトリウム
3−エチル−2−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
2,3−ジイソプロピルマレイン酸ジナトリウム
3−ベンジル−2−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
2−イソプロピル−3−(2−メチルフェニル)メチルマレイン酸ジナトリウム
2−シクロペンチル−3−エチルマレイン酸ジナトリウム
2−シクロペンチル−3−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
3−ベンジル−2−シクロペンチルマレイン酸ジナトリウム
2,3−ジシクロペンチルマレイン酸ジナトリウム
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−3−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
2−シクロヘキシル−3−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
2−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
2−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
3−イソプロピル−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)マレイン酸ジナトリウム
2−イソプロピル−3−[(ピリジン−3−イル)メチル]マレイン酸ジナトリウム
3−メチル−2−[(ピペリジン−1−イル)メチル]マレイン酸ジメチルエステル
3−メチル−2−[(ピペリジン−1−イル)メチル]マレイン酸ジナトリウム
2−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル]−3−メチルマレイン酸ジメチルエステル
2−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル]−3−メチルマレイン酸ジナトリウム
2−ヒドロキシメチル−3−メチルマレイン酸ジナトリウム
3−エチル−2−メトキシマレイン酸ジナトリウム
3−エチル−2−メチルチオマレイン酸ジナトリウム
3−エチル−2−イソプロピルチオマレイン酸ジナトリウム
2−(4−カルボキシベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
2−(4−カルボキシベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸トリナトリウム
2−(4−カルバモイルベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
2−(4−カルバモイルベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
2−イソプロピル3−[4−(モルホリン−1−カルボニル)ベンジル]マレイン酸ジメチルエステル
2−イソプロピル3−[4−(モルホリン−1−カルボニル)ベンジル]マレイン酸ジナトリウム
2−イソプロピル3−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル]マレイン酸ジメチルエステル塩酸塩
2−イソプロピル3−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル]マレイン酸ジナトリウム
2−[4−(4−アセトキシピペリジン−1−カルボニル)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
2−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
2−[4−(2−アミノ−2−オキソエチルカルバモイル)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
2−[4−(2−アミノ−2−オキソエチルカルバモイル)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
2−イソプロピル−3−(4−メトキシベンジル)マレイン酸ジナトリウム
2−(4−ヒドロキシベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
2−(4−オキシドベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸トリナトリウム
2−イソプロピル−3−[4−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)ベンジル]マレイン酸ジメチルエステル
2−[4−(カルボキシラートメトキシ)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸トリナトリウム
2−[4−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
2−[4−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
2−[4−(2−アミノエトキシ)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
2−[4−(2−アミノエトキシ)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
2−{4−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]ベンジル}−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
2−{4−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]ベンジル}−3−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
2−イソプロピル−3−[4−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンジル]マレイン酸ジメチル
2−イソプロピル−3−[4−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンジル]マレイン酸ジナトリウム
2−[4−(2−グアニジノエトキシ)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル塩酸塩
2−[4−(2−グアニジノエトキシ)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
一般式(I)の化合物は、上述のとおり、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害作用を有することから、メタロ−β−ラクタマーゼを阻害するために用いられる。その一つの具体的な利用態様としては、メタロ−β−ラクタマーゼにより失活してしまう抗生物質とりわけβ−ラクタム系抗生物質と併用されて、このような抗生物質の活性を回復させ、感染症の治療の用途に用いることができる。
本発明による一般式(I)の化合物は、例えば以下に示すスキームA〜H、またはこれらに準ずる方法により好ましく製造することができる。
このスキームは、マレイン酸ジエステル原料A1が商業的入手先から容易に入手可能であるか、または当業界で公知の各種方法によって容易に製造することができるような場合に好ましい方法である。
このスキームは、マレイン酸無水物原料B1が商業的入手先から容易に入手可能であるか、または当業界で公知の各種方法によって容易に製造することができるような場合に好ましい方法である。
このスキームにおける化合物C1の化合物C2への変換は、公知の文献法(E. S. Ratemi et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 6296)に基づき、以下の方法で行うことができる。
このスキームは、コハク酸原料D1が商業的入手先から容易に入手可能であるか、または当業界で公知の各種方法(例えば、特表2003−513890号)によって製造することができるコハク酸であるような場合に好ましい方法である。化合物D1の化合物D3への変換は、公知の文献法(M. J. Kates et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 4164)に基づき、以下の方法で行うことができる。すなわちD1に対してテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘキサン、またはこれらの混合溶媒中で、一当量または過剰量の塩基の存在下、一当量または過剰量のハロゲン化ギ酸エステル(例えばクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルが挙げられる。)を作用させ、−80℃〜80℃において5分から8時間反応させた後、減圧下に濃縮乾固することによりD2を得ることができる。前記塩基としては、例えば有機塩基としてはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、2,6−ルチジン、ピリジン、N−メチルモルホリン等が挙げられ、無機塩基としては水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−t−ブトキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
化合物E1の化合物E2への変換は、公知の文献法(H. Hagiwara et al., Synthetic Commun., 1984, 14, 1193)に基づき、以下の方法で行うことができる。α−ハロゲン化カルボン酸誘導体E1は商業的入手先から容易に入手可能であるか、または当業界で公知の各種方法によって容易に製造される。化合物E1に対して、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘキサン、またはこれらの混合溶媒中で、一当量または過剰量の強塩基(例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、水素化カリウムが挙げられる。)および触媒量あるいはそれ以上のハロゲン化銅(I)(例えば、塩化銅(I)、臭化銅(I)、ヨウ化銅(I)が挙げられる。)を作用させ、−90℃〜20℃において5分から5時間反応させた後、慣用されている後処理により化合物E2を得ることができる。なお、本スキームは二量化型反応に基づいたものであることから、対称に2,3−ジ置換されたマレイン酸類の合成に最も適している。
化合物F1および化合物F2から化合物F5への変換は、公知の文献法(S. B. Singh et al., Bioorg. Med. Chem., 2000, 8, 571)に基づき、以下の方法で行うことができる。ピルビン酸誘導体F1および、化合物F2は、商業的入手先から容易に入手可能であるか、または当業界で公知の各種方法によって容易に製造される。すなわち、一当量または過剰量の化合物F2に対してテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘキサン、またはこれらの混合溶媒中で、一当量または過剰量の強塩基(例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、水素化カリウムが挙げられる。)を作用させ、−90℃〜20℃において5分から5時間反応させる。生成したエノラートを化合物F1に対して作用させ、−90℃〜20℃において5分から5時間反応させた後、慣用されている後処理に付すことにより、化合物F3を得ることができる。
化合物F1および化合物F2から化合物F5への変換はスキームFの説明において述べた方法で行うことができる。R1’およびR2’はそれぞれ前記のR1またはR2と同義であり、R1’またはR2’の一方、又は両方が、R1またはR2と異なる置換基を表す。
化合物G1の化合物G2への変換は以下の方法で行うことができる。すなわち商業的入手先から容易に入手可能であるか、または当業界で公知の各種方法(例えば、E. S. Ratemi et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 6296)によって製造することができる化合物G1に対して、四塩化炭素中、一当量または過剰量のN−ハロゲン化コハク酸イミド(例えばN−ブロモコハク酸イミド、N−クロロコハク酸イミド等が挙げられる。)および触媒量もしくは触媒量以上のラジカル開始剤(例えば2,2'−アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ジベンゾイル等が挙げられる。)を作用させ、0℃〜80℃において5分から48時間反応させた後、慣用されている後処理に付すことにより、化合物G2を得ることができる。
このスキームにおける化合物H1は商業的入手先から容易に入手可能であるか、または当業界で公知の各種方法(例えば、A. M. Despande et al., Synthesis, 2001, 5, 702)によって容易に製造される。化合物H1から化合物H2への変換は以下の方法で行うことができる。すなわち化合物H1に対してテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合溶媒中で、塩基の存在下に過剰量の水を作用させ、0℃〜100℃において5分から48時間反応させた後、慣用されている後処理に付すことにより、化合物H2を得ることができる。
前記の方法で得られたナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩である化合物(I−a)、(I−b)または(I−c)を、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、n−プロパノール、水、またはこれらの混合溶媒中で、化合物(I−a)、(I−b)または(I−c)に対し、二当量以上のアミン(例えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン)塩酸塩を作用させ、0℃〜90℃において5分から48時間反応させた後、減圧濃縮および真空乾燥することにより、一般式(I)のアンモニウム塩を得ることができる。
一般式(I)で表される化合物群には新規化合物が含まれる。従って、本発明の別の態様によれば、新規な2,3−ジ置換マレイン酸誘導体が提供され、具体的には上記した一般式(II)、式(III)、式(IV)、および式(V)で表される新規化合物が提供される。
上記式(II)において、R3はC2−6アルキル基、C3−7環状アルキル基、またはヒドロキシメチル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよく、また、R4はC1−6アルキル基、またはC3−7環状アルキル基を表し、これらはいずれも置換基を有していてもよい。ここで、R3またはR4が表す「C1−6アルキル基」または「C2−6アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖のいずれであってもよく、好ましくはC1−4アルキルまたはC2−4アルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、ネオペンチル基、i−ペンチル基、t−ペンチル基、n−ヘキシル基、i−ヘキシル基等が挙げられる。R3またはR4が表す「C3−7環状アルキル基」とは、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられ、さらに好ましくはシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
R5は、エチル基を表し、R6はC1−3鎖状アルキル基、すなわちメチル基、エチル基、プロピル基を表す。
R7が表す「C1−6アルキル基」およびR7が表す「C3−7環状アルキル基」は、一般式(I)および(II)と同義であり、またその好ましい例も一般式(I)と同様である。
M4は、同一または異なっていてもよく、水素原子、「医薬的に許容されるカチオン」または「医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基」を表す。
R9が表す「C1−6アルキル基」、およびR9が表す「C3−7環状アルキル基」とは、一般式(I)および(II)と同義であり、またその好ましい例も一般式(I)と同様である。
M5は同一または異なっていてもよく、水素原子、「医薬的に許容されるカチオン」または「医薬的に許容される生体内で加水分解されうる基」を表す。
2−エチル−3−メチルマレイン酸ジメチルエステル
ブロモ(ジメチルスルフィド)銅(I)(1.08 g、5.25 mmol)を脱水テトラヒドロフ
ラン(24 mL)に懸濁させ、-50 ℃にて激しく攪拌しながら1.06 M 塩化エチルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液(4.8 mL、5.1 mmol)を滴下した。同温で2時間攪拌し、さらに-78 ℃にて5分間攪拌した。ここにアセチレンジカルボン酸ジメチル(563 mg、3.96 mmol)のテトラヒドロフラン(8 mL)溶液を滴下した。40分後、同温にてヘキサメチルリン酸トリアミド4 mLのテトラヒドロフラン(4 mL)溶液を滴下し、さらにヨウ化メチル(1.44 g、10.1 mmol)のテトラヒドロフラン(8 mL)溶液を滴下した。20分間攪拌した後、室温まで昇温した。-20 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL、アンモニア水にてpH 8に調整)を加え、再度室温まで昇温した。反応溶媒を減圧下に留去し、ジエチルエーテルおよび水を加え分液した。水層をジエチルエーテルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル9:1)に付し、シロップ状の表題化合物98.2 mg(収率14%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.37 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
2−エチル−3−メチルマレイン酸ジナトリウム
2−エチル−3−メチルマレイン酸ジメチルエステル(86.5 mg、0.465 mmol)を1,4−ジオキサン(1.0 mL)に溶解し、室温にて1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.93 mL、0.93 mmol)を加え、50 ℃で4時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を真空乾燥することで固体の表題化合物93.8 mg(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.08 (q, J = 7.6 Hz, 2H); MS (FAB+) m/z 203 [(M+H)+].
2,3−ジエチルマレイン酸ジエチルエステル
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(654 mg、6.46 mmol)を脱水テトラヒドロフラン(5 m L)に溶解し、氷冷下に攪拌しながら1.58 M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(3.9 mL、6.4 mmol)を加え、0 ℃で10分間、-90 ℃で5分間攪拌した。-90 ℃で2−ブロモ−n−酪酸エチル(1.00 g、5.13 mmol)のテトラヒドロフラン(9.5 mL)溶液を滴下し、30分間攪拌した。同温でヨウ化銅(I)(489 mg、2.56 mmol)を加え、さらに5分間激しく攪拌した。攪拌しながら0 ℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液(30 mL)を加えた。反応液をそのままろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水を加え酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を順次、水および飽和食塩水で洗浄し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル9:1)に付し、油状の表題化合物368.4 mg(収率63%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.37 (q, J= 7.5 Hz, 4H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 4H); MS (ESI+) m/z 229 [(M+H)+].
2,3−ジエチルマレイン酸ジナトリウム
2,3−ジエチルマレイン酸ジエチルエステル(368 mg、1.61 mmol)を一,4−ジオキサン(3.2 mL)に溶解し、室温にて1 M水酸化ナトリウム水溶液(3.2 mL、3.2 mmol)を加え、50℃で15時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を真空乾燥し、無色固体の表題化合物346 mg(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 2.11 (q, J = 7.5 Hz, 4H); MS (FAB+) m/z 217 [(M+H)+].
2,3−ジエチルマレイン酸ジカリウム
例4と同様の方法で、2,3−ジエチルマレイン酸ジエチルエステルを1 M水酸カリウム水溶液と反応させることで固体の表題化合物(定量的)を得た。
MS (FAB+) m/z 249 [(M+H)+].
2,3−ジ−n−プロピルマレイン酸ジエチルエステル
例3と同様の方法で2−ブロモ−n−吉草酸エチルより、油状の表題化合物(収率85%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.47 (m, 4H), 2.33 (m, 4H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 4H).
2,3−ジ−n−プロピルマレイン酸ジナトリウム
例2と同様の方法で、2,3−ジ−n−プロピルマレイン酸ジエチルエステルより、固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.20 (tq, J = 7.5, 7.8 Hz, 4H) 2.07 (t, J = 7.8 Hz, 4H); MS (FAB+) m/z 245 [(M+H)+].
2−ベンジル−3−メチルマレイン酸ジメチルエステル
例1と同様の方法で、アセチレンジカルボン酸ジメチルを塩化ベンジルマグネシウムおよびヨウ化メチルと反応させることで、油状の表題化合物(収率24 %)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.04 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 7.15-7.32 (m, 5H).
2−ベンジル−3−メチルマレイン酸ジナトリウム
例2と同様の方法で、2−ベンジル−3−メチルマレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 1.75 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 7.09-7.23 (m, 5H); MS (FAB+) m/z 265[(M+H)+].
2−ベンジル−3−エチルマレイン酸無水物
a)脱水テトラヒドロフラン(5 mL)に窒素気流下ジイソプロピルアミン(759 mg、7.5mmol)を加え-78 ℃に冷却した。この溶液に、1.58 M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(4.3 mL、6.8 mmol)を加え、-78 ℃で5分間、0 ℃で15分間攪拌した。調製したリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を-78 ℃に冷却し、3−フェニルプロピオン酸エチルエステル(891 mg、5.0 mmol)の脱水テトラヒドロフラン(10 mL)溶液を1時間かけて滴下、さらに-78 ℃で1時間攪拌した。カニューレを用いて、調製したエノレートのテトラヒドロフラン溶液を-78 ℃に冷却した2-ケト酪酸エチルエステル(781 mg、6.0 mmol)の脱水テトラヒドロフラン(5 mL)溶液中に滴下した。-78 ℃で2時間攪拌した後、反応液に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 M塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル9:1)に付し油状の3−ベンジル−2−エチル−2−ヒドロキシコハク酸ジエチルエステル1.12g(収率73%)をジアステレオマー混合物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.13 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.49 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 7.18-7.49 (m, 5H); MS (EI) m/z 216 (M+).
2−ベンジル−3−エチルマレイン酸ジナトリウム
2−ベンジル−3−エチルマレイン酸無水物(619 mg、2.86 mmol)を1,4−ジオキサン(3.0 mL)に溶解し、室温にて1 M水酸化ナトリウム水溶液(5.73 mL、5.73 mmol)を加え10分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を真空乾燥し、無色固体の表題化合物800 mg(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.20 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 7.08-7.31 (m, 5H); MS (FAB+) m/z 279 [(M+H)+].
3−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシフェニル)プロピオン酸エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル(940 mg、4.84 mmol)を脱水ジメチルホルムアミド(9.4 mL)に溶解し、室温にて塩化t−ブチルジメチルシラン(1.0 g、6.6 mmol)およびイミダゾール(490 mg、1.5 mmol)を加え、同温で14時間静置した。反応液をそのまま濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル25:1→20:1)に付すことで、固体の表題化合物1.49 g(定量的)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.18 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.57 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.57 (m, 2H), 6.87 (m, 2H).
2−(4−アセトキシベンジル)−3−エチルマレイン酸無水物
a)アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(572 mg、5.65 mmol)を脱水テトラヒドロフラン(7 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながら1.54 M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(3.5 mL、5.4 mmol)を加え、0 ℃で10分間、-78 ℃で5分間攪拌した。同温にて、3−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシフェニル)プロピオン酸エチル(1.47 g、4.78 mmol)の脱水テトラヒドロフラン(7 mL)溶液を6分間かけて滴下し、さらに20分間攪拌した。カニューレを用いて、調製したエノレートのテトラヒドロフラン溶液を-78 ℃に冷却した2−ケト酪酸エチルエステル(518 mg、3.98 mmol)の脱水テトラヒドロフラン(5 mL)溶液中に滴下した。-78 ℃で1時間攪拌した後、酢酸を加えpH 4とし、室温まで昇温した。反応溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチルおよび水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル10:1→5:1)に付し、油状の3−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシベンジル)−2−エチル−2−ヒドロキシコハク酸ジエチルエステル433 mg(低極性ジアステレオマー、収率25%)および290 mg(高極性ジアステレオマー、収率17%)をそれぞれ得た。
3−エチル−2−(4−ヒドロキシベンジル)マレイン酸ジナトリウム
例11と同様の方法で、2−(4−アセトキシベンジル)−3−エチルマレイン酸無水物より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.18 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 6.66 (m, 2H), 6.99 (m, 2H); MS (FAB+) m/z 295 [(M+H)+].
2,3−ジベンジルマレイン酸無水物
a)(2S,3S)−2,3−ジベンジルコハク酸(252 mg、0.845 mmol)を脱水テトラヒドロフラン(2.5 mL)に溶解し、氷冷下にて攪拌しながらN−メチルモルホリン(90 mg、0.89 mmol)およびクロロギ酸エチル(97 mg、0.89 mmol)を加え、室 温にて20分間攪拌した。反応液をそのまま減圧下に濃縮乾固し、固体の(2 S,3S)−2,3−ジベンジルコハク酸無水物340 mg(粗精製)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.80 (s, 4H), 7.14 (m, 4H), 7.28 (m, 6H).
2,3−ジベンジルマレイン酸ジナトリウム
例11と同様の方法で、2,3−ジベンジルマレイン酸無水物より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 3.59 (s, 4H), 7.10-7.21 (m, 10H); MS (FAB+) m/z 341 [(M+H)+].
2−ベンジル−3−フェネチルマレイン酸無水物
a)アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(1.44 g、14.3 mmol)を脱水テトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながら1.54 M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(8.8 mL、13.6 mmol)を加え、0 ℃で10分間、-78 ℃で5分間攪拌した。同温にて、3−フェニルプロピオン酸エチル(2.14 g、12.0 mmol)の脱水テトラヒドロフラン(2 mL)溶液を6分間かけて滴下し、さらに20分間攪拌した。カニューレを用いて、調製したエノレートのテトラヒドロフラン溶液を-78 ℃に冷却した2−オキソ−4−フェニル酪酸エチルエステル(2.05 g、10 mmol)の脱水テトラヒドロフラン(10 mL)溶液中に滴下した。-78 ℃で1時間攪拌した後、酢酸を加えpH 4とし、室温まで昇温した。反応溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチルおよび水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル10:1)に付し、油状の3−ベンジル−2−フェネチル−2−ヒドロキシコハク酸ジエチルエステル806 mg(低極性ジアステレオマー、収率21 %)および412 mg(高極性ジアステレオマー、収率13%)をそれぞれ得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.73 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 7.09 (m, 4H), 7.22-7.32 (m, 6H).
2−ベンジル−3−フェネチルマレイン酸ジナトリウム
例11と同様の方法で、2−ベンジル−3−フェネチルマレイン酸無水物より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 2.44 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 7.07-7.23 (m, 10H); MS(FAB+) m/z 355 [(M+H)+].
2,3−ジフェネチルマレイン酸ジエチルエステル
例3と同様の方法で、2−ブロモ−4−フェニル酪酸エチルエステルより油状の表題化合物(収率70%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.51-2.67 (m, 8H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 7.14-7.30 (m, 10H).
2,3−ジフェネチルマレイン酸ジナトリウム
例2と同様の方法で、2,3−ジフェネチルマレイン酸ジエチルエステルより固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 2.30 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 7.08-7.23 (m, 10H); MS (FAB+) m/z 369 [(M+H)+].
2−イソプロピル−3−メチルマレイン酸無水物
a)脱水テトラヒドロフラン(5 mL)に窒素気流下ジイソプロピルアミン(759 mg、7.5mmol)を加え-78 ℃に冷却した。この溶液に、1.58 M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(4.3 mL、6.8 mmol)を加え、-78 ℃で5分間、0 ℃で15分間攪拌した。調製したリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を-78 ℃に冷却し、プロピオン酸ベンジルエステル(821 mg、5.0 mmol)の脱水テトラヒドロフラン(10 mL)溶液を1時間かけて滴下、さらに-78 ℃で1時間攪拌した。調製したエノレート溶液をカニューレを用いて、-78 ℃に冷却した3−メチル−2−ケト酪酸ベンジルエステル(1.24 g、6.0 mmol)の脱水テトラヒドロフラン(5 mL)溶液中に加えた。-78 ℃で2時間攪拌した後、反応液に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 M塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル9:1)に付し、油状の2−イソプロピル−2−ヒドロキシ−3−メチルコハク酸ジベンジルエステル1.22 g(収率66%)をジアステレオ混合物として得た。
1H (CDCl3) δ 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.92-3.03 (m, 1H); MS (EI)m/z 154 (M+).
2−イソプロピル−3−メチルマレイン酸ジナトリウム
例11と同様の方法で、2−イソプロピル−3−メチルマレイン酸無水物より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.63 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 1H); MS (FAB+) m/z 217 [(M+H)+].
3−エチル−2−イソプロピルマレイン酸無水物
例10と同様の方法で、酪酸エチルエステルおよび3−メチル−2−ケト酪酸エチルエステルより油状の表題化合物(収率50%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.54 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.93-3.04 (m, 1H); MS (EI) m/z 169 [(M+H)+].
3−エチル−2−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例11と同様の方法で3−エチル−2−イソプロピルマレイン酸無水物より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.09 (q, J =7.5 Hz, 2H), 2.57-2.68 (m, 1H); MS (FAB+) m/z 231 [(M+H)+].
2,3−ジイソプロピルマレイン酸無水物
例21と同様の方法で、3−メチル酪酸ベンジルエステルおよび3−メチル−2−ケト酪酸ベンジルエステルより固体の表題化合物(収率68%)を得た。
NMR (CDCl3) δ 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 12H), 2.98-3.09 (m, 2H); MS (FAB+) m/z 183 [(M+H)+].
2,3−ジイソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例11と同様の方法で2,3−ジイソプロピルマレイン酸無水物より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.68 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 2.32-2.42 (m, 2H); MS (FAB+) m/z 245 [(M+H)+].
3−ベンジル−2−イソプロピルマレイン酸無水物
例10と同様の方法で、フェニルプロピオン酸エチルエステルおよび3−メチル−2−ケト酪酸エチルエステルより油状の表題化合物(収率27%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 7.20-7.35 (m, 5H); MS (EI) m/z 231 [(M+H)+].
3−ベンジル−2−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例11と同様の方法で、3−ベンジル−2−イソプロピルマレイン酸無水物より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.91 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.65-2.76 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 7.06-7.23 (m, 5H); MS (FAB+) m/z 293 [(M+H)+].
2−イソプロピル−3−(2−メチルフェニル)メチルマレイン酸無水物
例21と同様の方法で、3−(2−メチル)フェニルプロピオン酸ベンジルエステルおよび3−メチル−2−ケト酪酸ベンジルエステルより油状の表題化合物(収率60%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.83-2.94 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 7.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.12-7.20 (m, 3H); MS (EI) m/z 244 (M+).
2−イソプロピル−3−(2−メチルフェニル)メチルマレイン酸ジナトリウム
例11と同様の方法で2−イソプロピル−3−(2−メチルフェニル)メチルマレイン酸無水物より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.89 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.54-2.65 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 7.00-7.15 (m, 4H); MS (FAB+) m/z 307 [(M+H)+].
2−シクロペンチル−3−エチルマレイン酸無水物
例21と同様の方法で、シクロペンチル酢酸ベンジルエステルと2−ケト酪酸ベンジルエステルより油状の表題化合物(収率63%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.65-1.95 (m, 8H), 2.49 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92-3.03 (m, 1H); MS (EI) m/z 195 [(M+H)+].
2−シクロペンチル−3−エチルマレイン酸ジナトリウム
例11と同様の方法で、2−シクロペンチル−3−エチルマレイン酸無水物より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24-1.68 (m, 8H), 2.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.57-2.67 (m, 1H); MS (FAB+) m/z 257 [(M+H)+].
2−シクロペンチル−3−イソプロピルマレイン酸無水物
例21と同様の方法でシクロペンチル酢酸ベンジルエステルと3−メチル−2−ケト酪酸ベンジルエステルより油状の表題化合物(収率79%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.65-1.95 (m, 8H), 2.96-3.08 (m, 2H); MS (EI) m/z 208 (M+).
2−シクロペンチル−3−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例11と同様の方法で2−シクロペンチル−3−イソプロピルマレイン酸無水物より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.26-1.70 (m, 8H), 2.56-2.68 (m, 2H); MS (FAB+) m/z 271 [(M+H)+].
2−ケト−2−シクロペンチル酢酸ベンジルエステル
a)脱水テトラヒドロフラン(30 mL)に0.5 Mカリウムビストリメチルシリルアミド−トルエン溶液(67.2 mL、33.6 mmol)を加え、窒素気流下-78 ℃に冷却した。これにシクロペンチル酢酸ベンジルエステル(6.11 g、28 mmol)の脱水テトラヒドロフラン(30 mL)溶液を1時間かけて滴下した。-78 ℃で30分間攪拌後、Davisオキサジリジン試薬(8.78g、33.6 mmol)の脱水テトラヒドロフラン(30 mL)溶液を1時間かけて滴下した。-78 ℃で1時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液の有機溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル9:1)に付し、油状の2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ酢酸ベンジルエステル6.157g(収率94%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.36-1.74 (m, 8H), 2.19-2.3 (m, 1H), 2.70 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 4.9, 6.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H).
1H NMR (CDCl3) δ 1.58-1.92 (m, 8H), 3.44-3.53 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.34-7.42 (m, 5H); MS (EI) m/z 232 (M+).
3−ベンジル−2−シクロペンチルマレイン酸無水物
例21と同様の方法で、3−フェニルプロピオン酸ベンジルエステルと2−シクロペンチル−2−ケト酢酸ベンジルエステルより油状の表題化合物(収率42%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.60-1.95 (m, 8H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 7.18-7.34 (m, 5H); MS (EI) m/z 256 (M+).
3−ベンジル−2−シクロペンチルマレイン酸ジナトリウム
例11と同様の方法で、3−ベンジル−2−シクロペンチルマレイン酸無水物より固体の表題化合物を得た(定量的)。
1H NMR (D2O) δ 1.28-1.66 (m, 8H), 2.64-2.74 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 7.06-7.22 (m, 5H); MS (FAB+) m/z 319 [(M+H)+].
2,3−ジシクロペンチルマレイン酸無水物
例21と同様の方法で、シクロペンチル酢酸ベンジルエステルと2−シクロペンチル−2−ケト酢酸ベンジルエステルより固体の表題化合物(収率60%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.60-1.90 (m, 16H), 2.97-3.07 (m, 2H); MS (EI) m/z 234 (M+).
2,3−ジシクロペンチルマレイン酸ジナトリウム
例11と同様の方法で、2,3−ジシクロペンチルマレイン酸無水物より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 1.26-1.68 (m, 16H), 2.57-2.67 (m, 2H); MS (FAB+) m/z 297 [(M+H)+].
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−3−イソプロピルマレイン酸無水物
例21と同様の方法で、2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)酢酸ベンジルエステルと3−メチル−2−ケト酪酸ベンジルエステルより油状の表題化合物(収率62%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 8.6, 15.1 Hz, 2H), 3.33 (dd, J = 10.0, 15.1 Hz, 2H), 3.65-3.75 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 4H); MS (EI) m/z 256 (M+).
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−3−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例11と同様の方法で2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−3−イソプロピルマレイン酸無水物より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.95 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 2.62-2.73 (m, 1H), 2.84-2.96 (m, 4H), 3.26-3.37 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 2H); MS (FAB+) m/z 319 [(M+H)+].
2−シクロヘキシル−3−イソプロピルマレイン酸無水物
例21と同様の方法で、シクロヘキシル酢酸ベンジルエステルと3−メチル−2−ケト酪酸ベンジルエステルより油状の表題化合物(収率57%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.60-1.90 (m, 10H), 2.62-2.72 (m, 1H), 3.00-3.12 (m, 1H); MS (EI) m/z 222 (M+).
2−シクロヘキシル−3−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例11と同様の方法で、2−シクロヘキシル−3−イソプロピルマレイン酸無水物より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.96-1.28 (m, 5H), 1.47-1.59 (m, 5H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.56-2.64 (m, 1H); MS (FAB+) m/z 285 [(M+H)+].
トランス−4−ベンジルオキシカルボニルメチル−1−t−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキサンおよびシス−4−ベンジルオキシカルボニルメチル−1−t−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキサン
a)1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール(5.02 g、32.1 mmol)をトルエン(150 mL)に溶解し、室温にてベンジル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(23.7 g、57.8 mmol)およびを安息香酸(832.5 mg、6.82 mmol)を加え95 ℃で2日間激しく攪拌した。反応液をそのまま減圧濃縮して得られた残渣にヘキサン(300 mL)およびジエチルエーテル(150 mL)を加え、10分間激しくかき混ぜた。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル6:1→4:1)に付し、油状の4−ベンジルオキシカルボニルメチリデンシクロヘキサンエチレンアセタール8.53 g(収率92%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.01 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.57-1.84 (m, 5H), 2.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.50 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 7.30-7.38 (m,5H).
1H NMR (CDCl3) δ 0.02 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.44-1.49 (m, 6H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.28 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.92 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 7.30-7.38 (m, 5H).
2−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−イソプロピルマレイン酸無水物
a)アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(418 mg、4.15 mmol)を脱水テトラヒドロフラン6 mLに溶解し、氷冷下に攪拌しながら1.58 M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(2.5 mL、5.4 mmol)を加え、0 ℃で10分間、-78 ℃で5分間攪拌した。同温にてトランス−4−ベンジルオキシカルボニルメチル−1−t−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキサン(1.36 g、3.76 mmol)の脱水テトラヒドロフラン(7 mL)溶液を7分間かけて滴下し、さらに15分間攪拌した。カニューレを用いて、調製したエノレート溶液を-78 ℃に冷却した3−メチル−2−ケト酪酸ベンジルエステル(776 mg、3.76 mmol)の脱水テトラヒドロフラン(4 mL)溶液中に滴下した。-78 ℃で1時間攪拌した後、酢酸を加えpH 4とし、室温まで昇温した。反応溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチルおよび水を加え分液、抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル20:1)に付し、油状の3−(トランス−4−t−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル)−2−ヒドロキシ−2−イソプロピルコハク酸ジベンジルエステル629 mg(低極性ジアステレオマー、収率29%)および801 mg(高極性ジアステレオマー、収率37%)をそれぞれ得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.38 (m, 2H), 1.55 (br s, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.71 (m, 1H).
2−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例11と同様の方法で、2−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−イソプロピルマレイン酸無水物より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.93 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.18 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.60 (septet, J = 7.1 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H); MS (FAB+) m/z 301 [(M+H)+].
2−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−イソプロピルマレイン酸無水物
例45と同様の方法で、シス−4−ベンジルオキシカルボニルメチル−1−t−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキサンより、固体の表題化合物(収率42%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.40 (br s, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 3.11 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H).
2−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例11と同様の方法で、2−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−イソプロピルマレイン酸無水物より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.32 (m, 2H), 1.42-1.60 (m, 4H),. 1.65(m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.61 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H); MS (FAB+) m/z 301 [(M+H)+].
2−(テトラヒドロピラン−4−イル)酢酸ベンジルエステル
2−(テトラヒドロピラン−4−イル)酢酸(325 mg、2.26 mmol)を脱水ジクロロメタン(10mL)に溶解し、室温にて攪拌しながらベンジルアルコール(439 mg、2.94 mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアンモニウムプロピル)カルボジイミド塩酸塩(564 mg、2.94 mmol)およびトリエチルアミン(297 mg、2.94 mmol)を加え12時間攪拌した。反応液に水(1 mL)を加えて分液し、さらに水(1 mL)および飽和食塩水(1 mL)で有機層を洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル7:1)に付し、油状の表題化合物172 mg(収率32%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.34 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.30 (d, J = 7.1 Hz,2H), 3.39 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.31-7.40 (m, 5H).
3−イソプロピル−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)マレイン酸無水物
a)アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(122 mg、1.21 mmol)を脱水テトラヒドロフラン(2 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながら1.58 M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(703 μL、1.11 mmol)を加え、0 ℃で10分間、-78 ℃で5分間攪拌した。同温にて2−(テトラヒドロピラン−4−イル)酢酸ベンジルエステル(250 mg、1.07 mmol)の脱水テトラヒドロフラン(1 mL)溶液を6分間かけて滴下し、さらに15分間攪拌した。カニューレを用いて、調製したエノレート溶液を-78 ℃に冷却した3-メチル−2−ケト酪酸ベンジルエステル(191 mg、0.928 mmol)の脱水テトラヒドロフラン(1 mL)溶液中に滴下した。-78 ℃で1時間攪拌した後、酢酸を加えpH 4とし、室温まで昇温した。反応溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチルおよび水を加え分液、抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル7:1)に付し、油状の2−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)コハク酸ジベンジルエステル115 mg(低極性ジアステレオマー、収率29%)および158 mg(高極性ジアステレオマー、収率39%)をそれぞれ得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.54 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.94 (m,1H), 3.10 (septet, J = 7.1 Hz, 1H), 3.45 (m, 2H), 4.08 (m, 2H).
3−イソプロピル−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)マレイン酸ジナトリウム
例11と同様の方法で3−イソプロピル−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)マレイン酸無水物より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.93 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.42 (m, 2H), 1.61 (m, 2H),. 2.55 (m, 1H), 2.62 (septet, J = 7.1 Hz, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.84 (m, 2H); MS (FAB+) m/z 287 [(M+H)+].
3−(3−ピリジル)プロピオン酸ベンジルエステル
3−(3−ピリジル)プロピオン酸塩酸塩(1.51 g、10.0 mmol)をベンジルアルコール(3.1mL、30 mmol)に懸濁させ、p−トルエンスルホン酸・一水和物(181.8 mg、0.96 mmol)を加え、130 ℃で20時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル1:1→1:3)に付し、油状の表題化合物1.69 g(収率70%)を得た。
2−イソプロピル−3−[(ピリジン−3−イル)メチル]マレイン酸無水物
例50と同様の方法で、3−(3−ピリジル)プロピオン酸ベンジルエステルおよび3−メチル−2−ケト酪酸ベンジルエステルより油状の表題化合物122 mg(収率38%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.07 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.53 (m, 2H).
2−イソプロピル−3−[(ピリジン−3−イル)メチル]マレイン酸ジナトリウム
例11と同様の方法で、2−イソプロピル−3−[(ピリジン−3−イル)メチル]マレイン酸無水物より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.68 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.26 (m, 1H); MS (FAB+) m/z 294[(M+H)+].
3−メチル−2−[(ピペリジン−1−イル)メチル]マレイン酸ジメチルエステル
a)2,3−ジメチルマレイン酸ジメチルエステル(500 mg、2.90 mmol)を四塩化炭素(11mL)に溶解し、室温にてN−ブロモコハク酸イミド(803 mg、4.51 mmol)および2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(3.2 mg、0.019 mmol)を加え4時間攪拌しながら加熱還流した。反応液をそのままろ過し、ろ液を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル20:1→8:1)に付し、油状の2−ブロモメチル−3−メチルマレイン酸ジメチルエステル191 mg(収率26%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 2.37 (m, 4H), 3.23 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
3−メチル−2−[(ピペリジン−1−イル)メチル]マレイン酸ジナトリウム
例2と同様の方法で、3−メチル−2−[(ピペリジン−1−イル)メチル]マレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 1.26 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 1.74 (s, 3H), 2.33 (m, 4H), 3.10 (s,2H); MS (FAB+) m/z 272 [(M+H)+].
2−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル]−3−メチルマレイン酸ジメチルエステル
例55と同様の方法で、2,3−ジメチルマレイン酸ジメチルエステルおよび4−ヒドロキシピペリジンより油状の表題化合物(収率43%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (br s, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
2−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル]−3−メチルマレイン酸ジナトリウム
例2と同様の方法で、2−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル]−3−メチルマレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 1.34 (m, 2H,), 1.70 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.54 (m, 1H); MS (FAB+) m/z 288 [(M+H)+].
2−ヒドロキシメチル−3−メチルマレイン酸無水物
2−ブロモメチル−3−メチルマレイン酸無水物(1.25 g、6.10 mmol)に室温にて5 M水酸化ナトリウム水溶液(4 mL)を加え、12時間攪拌した。5 M塩酸(5 mL)を加え、pH 1とし、塩化ナトリウムを加え酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル2:1)に付し、油状の表題化合物227 mg(収率26%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.21 (t, J = 1.1 Hz, 3H), 4.63 (q, J = 1.1 Hz, 2H).
2−ヒドロキシメチル−3−メチルマレイン酸ジナトリウム
例11と同様の方法で、2−ヒドロキシメチル−3−メチルマレイン酸無水物より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 1.75 (s, 3H), 4.65 (s, 2H); MS (FAB+) m/z 205 [(M+H)+].
3−エチル−2−メトキシマレイン酸無水物
例17と同様の方法で、2−ケト酪酸エチルエステルおよびメトキシ酢酸メチルエステルより油状の表題化合物(収率37%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.45 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.25 (s, 3H).
3−エチル−2−メトキシマレイン酸ジナトリウム
例11と同様の方法で、3−エチル−2−メトキシマレイン酸無水物より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.13 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H); MS (FAB+) m/z 219 [(M+H)+].
3−エチル−2−メチルチオマレイン酸無水物
例17と同様の方法で、2−ケト酪酸エチルエステルおよびメチルチオ酢酸エチルエステルより油状の表題化合物(収率18%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.49 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H).
3−エチル−2−メチルチオマレイン酸ジナトリウム
例11と同様の方法で、3−エチル−2−メチルチオマレイン酸無水物より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.22 (q, J = 7.5 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 235 [(M+H)+].
3−エチル−2−イソプロピルチオマレイン酸無水物
例17と同様の方法で、2−ケト酪酸エチルエステルおよびイソプロピルチオ酢酸エチルエステルより油状の表題化合物(収率26%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.49 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 4.38 (septet, J = 6.8 Hz, 1H).
3−エチル−2−イソプロピルチオマレイン酸ジナトリウム
例11と同様の方法で、3−エチル−2−イソプロピルチオマレイン酸無水物より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.49 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.38 (septet, J = 6.8 Hz, 1H); MS (FAB+) m/z 263 [(M+H)+].
3−{4−[(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)フェニル]}プロピオン酸エチルエステル
a)4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)ベンズアルデヒド(3.26 g、8.71 mmol)をベンゼン(80 mL)に溶解し、室温にてエチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(3.19 g、9.14 mmol)および安息香酸(116.0 mg、0.950 mmol)を加え、2時間攪拌しながら、加熱還流した。反応液をそのまま減圧濃縮して得られた残渣にヘキサン(80 mL)およびジエチルエーテル(40 mL)を加え8時間攪拌した。析出した固体をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル25:1)に付し、油状の(E)−3−{4−[(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル]フェニル}アクリル酸エチル3.47 g(収率90%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.09 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35-7.43 (m, 6H), 7.69 (m, 4H).
2−[4−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸無水物
a)アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(1.06 g、0.763 mmol)を脱水テトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながら1.60 M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(4.5 mL、7.16 mmol)を加え、0 ℃で10分間、-78 ℃で5分間攪拌した。同温にて、3−{4−[(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)フェニル]}プロピオン酸エチル(3.20 g、7.16 mmol)の脱水テトラヒドロフラン(20 mL)溶液を15分間かけて滴下し、さらに20分間攪拌した。カニューレを用いて、調製したエノレートのテトラヒドロフラン溶液を、-78 ℃に冷却した3−メチル−2−ケト酪酸エチル(1.14 g、7.88 mmol)の脱水テトラヒドロフラン(5.5 mL)溶液中に滴下した。-78 ℃で1時間攪拌した後、酢酸を加えpH 4とし、室温まで昇温した。反応溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチルおよび水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル10:1)に付し、油状の3−{4−[(t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)フェニル]}−2−イソプロピル−2−ヒドロキシコハク酸ジエチルエステル962 mg(低極性ジアステレオマー、収率23%)および999 mg(高極性ジアステレオマー、収率24%)をそれぞれ得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.07 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 4.68 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
2−(4−カルボキシベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
a)2−[4−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸無水物(101 mg、0.388 mmol)をメタノール(1.0 mL)およびテトラヒドロフラン(1.0 mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下にて攪拌しながら2.0 M トリメチルシリルジアゾメタン−ヘキサン溶液(1.0 mL、2.0 mmol)を加えた。室温にて2時間攪拌し、反応液をそのまま減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン−酢酸エチル4:1→3:1)に付し、油状の2−[4−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル96 mg(収率81%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.95 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.83 (s, 5H), 7.28 (m, 2H), 8.03 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 321 [(M+H)+].
2−(4−カルボキシベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸トリナトリウム
例2と同様の方法で、2−(4−カルボキシベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.67 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.61 (d, 2H); MS (FAB+) m/z 359 [(M+H)+].
2−(4−カルバモイルベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
2−(4−カルボキシベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル(7.8 mg、0.024 mmol)をテトラヒドロフラン(400 μL)に溶解し、0.5 M アンモニア−ジオキサン溶液(600 μL、)および4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(14.8 mg、0.0535 mmol)を加え、室温にて4時間攪拌した。反応液をそのまま減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル1:4)に付し、固体の表題化合物7.0 mg(収率90%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.95 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.54 (br s, 1H), 6.02 (br s, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 320 [(M+H)+].
2−(4−カルバモイルベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例2と同様の方法で、2−(4−カルバモイルベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.66 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H); MS (FAB+) m/z 336 [(M+H)+].
2−イソプロピル−3−[4−(モルホリン−1−カルボニル)ベンジル]-マレイン酸ジメチルエステル
2−(4−カルボキシベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル(9.7 mg、0.030 mmol)をジクロロメタン(300 μL)に溶解し、氷冷下にて攪拌しながら1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(14.1 mg、0.104 mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(18.8 mg、0.0981 mol)およびモルホリン(12.9 mg、0.151 mmol)を加えた。氷冷下で2時間、室温に昇温してさらに1時間攪拌した後、反応液に水およびクロロホルムを加え分液した。水層を再度酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルのみ)に付し、油状の表題化合物11.8 mg(定量的)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.95 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.35-3.82, (m, 8H), 3.66 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.34 (m, 2H).
2−イソプロピル−3−[4−(モルホリン−1−カルボニル)ベンジル]マレイン酸ジナトリウム
例2と同様の方法で、2−イソプロピル−3−[4−(モルホリン−1−カルボニル)ベンジル]マレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.65 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 362 {[(M-2Na+2H)+H]+}.
2−イソプロピル−3−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル]マレイン酸ジメチルエステル塩酸塩
a)例73と同様の方法で、2−(4−カルボキシベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルおよびt−ブチルピペラジン−1−カルボキシレートより、2−{4−[4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル]ベンジル}−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル(定量的)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.92 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.09 (br s, 2H), 3.16 (br s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.58 (br s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.81 (br s, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
2−イソプロピル−3−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル]マレイン酸ジナトリウム
例2と同様の方法で、2−イソプロピル−3−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル]マレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.87 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.57-2.73 (m, 5H), 3.27 (m, 1H), 3.50-3.53 (m, 3H), 7.13-7.20 (m, 4H); MS (ESI-) m/z 359 {[(M-2Na+2H)-H]-}.
2−[4−(4−アセトキシピペリジン−1−カルボニル)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
2−(4−カルボキシベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル(10.3 mg、0.0322 mmol)をジクロロメタン(500 μL)に溶解し、氷冷下にて攪拌しながら、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(13.3 mg、0.0965 mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(20.8 mg、0.109 mol)、ピペリジン−4−イルアセテート塩酸塩(28.8 mg、0.161 mmol)およびトリエチルアミン(14.6 mg、0.145 mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、水を加えて分液し、水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル1:2)に付し、固体の表題化合物11.1 mg(収率78%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.61 (br s, 1H), 1.74 (br s, 1H), 1.86 (br s, 1H), 1.96 (br s, 1H), 2.08 (br s, 3H), 2.96 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.31 (br s, 1H), 3.53 (br s, 1H), 3.66 (br s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.07 (br s, 1H), 5.01 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.33 (m, 2H).
2−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例2と同様の方法で、2−[4−(4−アセトキシピペリジン−1−カルボニル)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.28-1.44 (m, 2H), 1.65-1.91 (m, 2H), 2.69 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.04-3.12 (m, 2H). 3.55 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.82 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 376 {[(M-2Na+2H)+H]+}.
2−[4−(2−アミノ−2−オキソエチルカルバモイル)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
例77と同様の方法で、2−(4−カルボキシベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルおよびグリシンアミド塩酸塩より固体の表題化合物(収率84%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.03 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
2−[4−(2−アミノ-2-オキソエチルカルバモイル)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例2と同様の方法で、2−[4−(2−アミノ−2−オキソエチルカルバモイル)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.65 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 349 {[(M-2Na+2H)+H]+}.
2−イソプロピル−3−(4−メトキシベンジル)マレイン酸無水物
例50と同様の方法で、3−メチル−2−ケト酪酸ベンジルエステルおよび3−(4−メトキシフェニル)プロピオン酸ベンジルエステルより油状の表題化合物(収率51%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.05 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
2−イソプロピル−3−(4−メトキシベンジル)マレイン酸ジナトリウム
例11と同様の方法で、2−イソプロピル−3−(4−メトキシベンジル)マレイン酸無水物より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.85 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.65 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 6.74 (m, 2H), 7.04 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 323 [(M+H)+].
3−[4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]プロピオン酸ベンジルエステル
a)3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(1.49 g、8.96 mmol)をジメチルホルムアミド(21.5 mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.30 g、9.41 mmol)、臭化ベンジル(1.69 g、9.86 mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液にトルエンおよび水を加え、分液した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル5:1→3:1)に付し、油状の3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸ベンジルエステル2.16 g(収率94%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.18 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 2.65 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.73 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.26-7.40 (m, 5H).
2−[4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸無水物
例50と同様の方法で、3−メチル−2−ケト酪酸ベンジルエステルおよび3−[4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]プロピオン酸ベンジルエステルより油状の表題化合物(収率58%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.18 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.02 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.06 (m, 2H).
2−(4−ヒドロキシベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
a)2−[4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸無水物(823 mg、2.28 mmol)をメタノール(15 mL)に溶解し、室温にて攪拌しながら2.0 Mトリメチルシリルジアゾメタン−ヘキサン溶液(8.5 mL、17 mmol)を加えた。室温にて30分攪拌し、反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル10:1→8:1)に付し、油状の2−[4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル913 mg(収率98%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.98 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.98 (br s, 1H), 6.74 (m, 2H), 7.02 (m, 2H).
2−(4−オキシドベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸トリナトリウム
例2と同様の方法で、2−(4−ヒドロキシベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.90 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.71 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 2H), 6.45 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H); MS (FAB+) m/z 331 [(M+H)+].
2−イソプロピル−3−[4−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)ベンジル]マレイン酸ジメチルエステル
2−(4−ヒドロキシベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル(44.1 mg、0.151 mmol)をジメチルホルムアミド(880 μL)に溶解し、室温にて攪拌しながら炭酸カリウム(34.7 mg、0.251 mmol)、ブロモ酢酸メチル(138.4 mg、0.904 mmol)を加えた。室温にて20時間攪拌した後、反応液にトルエンおよび水を加えて分液した。水層を再度トルエンで抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン−酢酸エチル10:1)に付し、油状の表題化合物45.2 mg(収率82%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.97 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.09 (m, 2H).
2−[4−(カルボキシラートメトキシ)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸トリナトリウム
例2と同様の方法で、2−イソプロピル−3−[4−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)ベンジル]マレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.68 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H); MS (FAB+) m/z 389 [(M+H)+].
2−[4−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
例87と同様の方法で、2−(4−ヒドロキシベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルおよびブロモアセトアミドより、油状の表題化合物(収率80%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.98 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 5.58 (br s, 1H), 6.54 (br s, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.12 (m, 2H); MS (FAB+) m/z 372 [(M+Na)+].
2−[4−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例2と同様の方法で、2−[4−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.70 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H); MS (FAB+) m/z 320 {[(M-2Na+2H)+H]+}.
2−[4−(2−アミノエトキシ)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
a)2−(4−ヒドロキシベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル(204.5 mg、0.6996 mmol)をベンゼン(6 mL)に溶解し、室温にて攪拌しながらN−(t−ブトキシカルボニル)エタノールアミン(343 mg、2.13 mol)、トリブチルホスフィン(853 mg、4.20 mmol)および1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.05 g、4.20 mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル2:1)に付し、油状の2−{4−[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ]ベンジル}-3-イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル287 mg(収率98%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.99 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.96 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.08 (m, 2H).
2−[4−(2−アミノエトキシ)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例2と同様の方法で2−[4−(2−アミノエトキシ)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.68 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 7.07 (m, 2H); MS (FAB+) m/z 352 [(M+H)+].
2−{4−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]ベンジル}−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル
例91aと同様の方法で、2−(4−ヒドロキシベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルおよび1−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾールより油状の表題化合物(収率52%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.97 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.18 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.03-7.09 (m, 4H), 7.60 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 387 [(M+H)+].
2−{4−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]ベンジル}−3−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例2と同様の方法で2−{4−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]ベンジル}−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.67 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.03-7.08 (m, 3H), 7.58 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 403 [(M+H)+].
2−イソプロピル−3−[4−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンジル]マレイン酸ジメチル
例91と同様の方法で、2−(4−ヒドロキシベンジル)−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステルおよびN−(t−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシピロリジンより、油状の表題化合物(収率82%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.93 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.84-3.02 (m, 3H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.79 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 7.06 (m, 2H).
2−イソプロピル−3−[4−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンジル]マレイン酸ジナトリウム
例2と同様の方法で、2−イソプロピル−3−[4−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンジル]マレイン酸ジメチルエステルより固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.90 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.84-1.98 (m, 2H), 2.69 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 2.70-3.05 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.08 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 334 {[(M-2Na+2H)+H]+}.
2−[4−(2−グアニジノエトキシ)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル塩酸塩
a)2−[4−(2−アミノエトキシ)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル(30.2 mg、0.0900 mmol)をテトラヒドロフラン(900 μL)に溶解し、室温にてN,N’−ビス(t−ブトキシカルボニル)−1−グアニルピラゾール(35.2 mg、0.113 mmol)を加え、20時間静置した。反応液をそのまま減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル3:1)に付し、シロップ状の2−[4−{2−[2,3−ビス(t−ブトキシカルボニル)グアニジノ]エトキシ}ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル47.6 mg(収率92%)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.91 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.94 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 5.0 Hz, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.02 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.01 (m, 2H).
2−[4−(2−グアニジノエトキシ)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
例2と同様の方法で、2−[4−(2−グアニジノエトキシ)ベンジル]−3−イソプロピルマレイン酸ジメチルエステル塩酸塩より固体の表題化合物(定量的)を得た。
1H NMR (D2O) δ 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.97 (m, 1H), 2.79 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 2.79 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.07 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 350 {[(M-2Na+2H)+H]+}.
メタロ−β−ラクタマーゼの一種であるIMP-1を保有する緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa MSC15369)のblaIMP-1を鋳型に、その全長をPCRにて増幅した。このPCR産物をpTrcHis2 TOPOベクター(Invitrogen)に組み込み、E. coli DH5α (TOYOBO)に導入し、0.5 mMのIsopropyl−β−D−(−)−thiogalactopyranoside (Wako)誘導下、37 ℃、3時間の培養によりIMP-1を発現させた。菌体を回収後、スクロースによる浸透圧ショックによりペリプラズム画分を抽出し、C末端のHisタグを用いてNi-NTA Slurry (QIAGEN)によりIMP-1を精製した。同様に、メタロ−β−ラクタマーゼの一種であるVIM-2を保有する緑膿菌(Pseudomonas putida MSC06534)のblaVIM-2遺伝子を組み込み、E. coli DH5αで発現させ、VIM-2を精製した。
IMP-1を産生する緑膿菌株PAO1/pMS363(FEMS Microbiology Letters, 1994, 121, 175)を使用し、マレイン酸誘導体の細菌におけるメタロ−β−ラクタマーゼによるカルバペネム耐性の阻害効果を評価した。IMP-1産生緑膿菌に対するイミペネム、メロペネム、ビアペネム、ドリペネムおよびCS-023の最小発育阻止濃度(MIC)は、日本化学療法学会標準法(Chemotherapy, 1981, 29, 76)の微量液体希釈法により測定した。すなわちMueller-Hinton brothで一夜培養した菌株を104 CFU/wellになるように同培地で調整し、各濃度のイミペネム(IPM)、メロペネム(MEPM)、ビアペネム(BIPM)、ドリペネム(DRPM)およびCS-023を含む同培地に添加した。これの各wellに本発明化合物を最終濃度50 μg/mlになるように添加し、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、ドリペネムおよびCS-023のMICによりその効果を確認した。その結果を表3に示す。
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