JP6017423B2 - Ｎｄｍ阻害剤 - Google Patents

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Description

関連出願の参照
本特許出願は、２０１１年７月２６日に提出された日本出願である特願２０１１−１６３５９９の利益を享受する。これらの先の出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。
本発明は、マレイン酸系化合物を有効成分とするＮＤＭ（ニュー・デリー型メタロ−β−ラクタマーゼ）阻害剤に関する。さらに、細菌感染の治療において、β−ラクタム系抗生物質と併用することにより、ＮＤＭ産生菌に対するβ-ラクタム系抗生物質の有効性を回復する為の医薬組成物およびその治療方法に関する。
ＮＤＭは、活性中心に亜鉛を有し、広い基質特異性を持つメタロ-β-ラクタマーゼの一つであり、既存のメタロ-β-ラクタマーゼと同様にモノバクタム系β-ラクタム薬以外のβ-ラクタム系抗生物質を分解する。
２００８年にインドのニュー・デリーからスウェーデンへ転院した患者より分離されたカルバペネム耐性大腸菌からＮＤＭ−１が初めて検出され、現在ではKlebsiella pneumoniaeなどの腸内細菌科の細菌や、Pseudomonas aeruginosa、Acinetobacter baumanniiなどのグラム陰性菌から検出例が報告されている（非特許文献１）。ＮＤＭ−１は主にプラスミドＤＮＡ上に存在し、当該プラスミドを獲得した細菌は、β−ラクタム系抗生物質に耐性化する。また、当該プラスミドにはモノバクタム系β−ラクタム分解酵素であるセリン−β−ラクタマーゼや、アミノ配糖体系抗生物質に高度耐性を付与する１６Ｓ ｒＲＮＡ メチラーゼ遺伝子など、複数の薬剤耐性遺伝子を保有しているケースが多い（非特許文献２）。
従って、ＮＤＭ−１産生菌は多剤耐性となっていることが多く、既存の抗菌薬では治療が難渋する。大腸菌などの腸内細菌科は単純性膀胱炎などの健常人においても発症する病気の原因菌でもあり、ＮＤＭ−１産生菌が蔓延した場合、抗菌薬による治療自体が難渋する可能性がある。また、クラブラン酸、タゾバクタムなどの既存のβ−ラクタマーゼ阻害剤はメタロ−β−ラクタマーゼを阻害できず、ＮＤＭ−１を阻害することができないため、現在上市されているβ−ラクタム系抗生物質ではＮＤＭ−１産生菌による感染症を治療することが難しい（非特許文献３）。
従って、ＮＤＭ−１産生菌に対してイミペネムなどのβ−ラクタム系抗生物質の有効性を回復する為、ＮＤＭ−１の阻害剤が切望されている。
また、本発明者らは、２００６年、マレイン酸系化合物を有効成分とするメタロ-β-ラクタマーゼ阻害剤を見出した（特許文献１）。しかし、当時、ＮＤＭ−１はまだ分離されておらず未報告であった。したがって、特許文献１において、ＮＤＭ−１の阻害に関する示唆や開示はない。
ＷＯ２００７／０３４９２４号公報
Antimicrob. Agents Chemother. vol. 53, No. 12, 5046 (2009) 日本化学療法学会雑誌, vol. 58, No. 6, 639 (2010) Antimicrob. Agents Chemother. vol. 54, No. 11, 4914 (2010)
前述の通り、未だＮＤＭ−１産生菌に対する有効な抗生物質および医薬組成物は見出されておらず、ＮＤＭ−１産生株に対してイミペネムなどのβ−ラクタム系抗生物質の有効性を回復する為の、ＮＤＭ−１阻害剤が切望されている。
よって本発明は、β-ラクタム系抗生物質の失活を抑制し、抗菌活性を回復させる薬剤となる新規なＮＤＭ阻害剤の提供を目的としている。
本発明者らは、鋭意検討した結果、マレイン酸系化合物の中でも、一般式（Ｉ）の構造を有する化合物群において、ＮＭＤ−１の阻害にとりわけ顕著に阻害活性を有する化合物を見出した。本発明はこの知見に基づくものである。
本発明によれば以下の発明が提供される。
（１）下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含有する、ニュー・デリー型メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤：
Figure 0006017423
 ［式中、
R1は、C1-7アルキル（ここで、C1-7アルキルは、フェニルまたは-OM1（M1は、水素原子または薬学的に許容されるカチオンを表す）で置換されていてもよい）またはテトラヒドロピランを表し、
R2は、C1-7アルキル[ここで、C1-7アルキルは、フェニルと縮環されるか、または、フェニル、ピリジル、もしくは-OM1（M1は、水素原子または薬学的に許容されるカチオンを表す）で置換されていてもよく、該フェニルは、C1-7アルキル、-O-C1-2イミダゾール、-O-ピロリジン、-O-C1-2-COOM2、-O-C1-2-CONH2、-O-C1-2-NH2、-O-C1-2-NH-C(＝NH)-NH2、-O-C1-7アルキル、-OM2、-COOM2、-CONH2、-CO-NHCH2CONH2、-CO-モルホリン、または-CO-ピペリジン（該ピペリジンは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい（M2は、水素原子または薬学的に許容されるカチオンを表す）]、テトラヒドロピラン、または-S-C1-7アルキルを表し、
二つのMは、同一または異なっていてもよく、水素原子または薬学的に許容されるカチオンを表す。］。
（２）ニュー・デリー型メタロ−β−ラクタマーゼが、ＮＤＭ−１である、（１）に記載の阻害剤。
（３）β−ラクタム系抗生物質と同時にまたは逐次的に投与されて用いられる、（１）または（２）に記載の阻害剤。
（４）デヒドロペプチダーゼ阻害剤と同時または逐次的に投与されて用いられる、（１）〜（３）のいずれかに記載の阻害剤。
（５）（１）〜（４）のいずれかに記載のニュー・デリー型メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤と医薬的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
（６）β−ラクタム系抗生物質をさらに含んでなる、（５）に記載の医薬組成物。
（７）β−ラクタム系抗生物質が、カルバペネム系抗生物質である、（６）に記載の医薬組成物。
（８）デヒドロペプチダーゼ阻害剤をさらに含んでなる、（５）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（９）細菌感染の治療に用いるための、（５）〜（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１０）細菌感染の治療方法であって、β−ラクタム系抗生物質と請求項１に記載のニュー・デリー型メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤とを併用して投与することを含んでなる、方法。
（１１）β−ラクタム系抗生物質が、カルバペネム系抗生物質である、（１０）に記載の方法。
（１２）一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩：
Figure 0006017423
 ［式中、
R3は、C３-7環状アルキル（ここで、C３-7環状アルキルは、-OM３（M３は、水素原子または薬学的に許容されるカチオンを表す）で置換されていてもよい）またはテトラヒドロピランを表し、
R4は、C１-7アルキル（ここで、C１-7アルキルは、フェニルまたは-OM３（M３は、水素原子または薬学的に許容されるカチオンを表す）で置換されていてもよく、該フェニルは、-O-C1-2-NH2で置換されていてもよい）を表し、
二つのMは、同一または異なっていてもよく、水素原子または薬学的に許容されるカチオンを表し、
ただし、R1が、C６環状アルキルであり、かつ、R2が、C１-３アルキルである化合物およびR1が、テトラヒドロピランであり、かつ、R2が、C３アルキルである化合物を除く。）］。
（１３）下記の化合物：
２−シクロペンチル−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム；
２，３−ビス（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム；
２，３−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マレイン酸ジナトリウム；および
２−（４−（２−アミノエトキシ）ベンジル）−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム
から選択される、（１２）に記載の化合物またはその塩。
本願発明の一般式（Ｉ）は、ＮＤＭ−１を阻害することにより、β-ラクタム系抗生物質の失活を抑制し、抗菌活性を回復させることができる。
発明の具体的説明
定義
本明細書において、断りがない限り、「C1-7」「C1-2」等は、炭素数を表し、例えば、「C1-7アルキル基」は、炭素数1-7のアルキル基を表す。また、C０は結合を表す。
基または基の一部としての「アルキル基」とは断りがない限り、直鎖、分岐鎖、または環状の炭素数１−７のアルキル基を意味する。
「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、i−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、i−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、i−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
基または基の一部としての「環状アルキル基」とは、炭素数３−７の単環のアルキル基を意味する。「環状アルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
「薬学的に許容されうるカチオン」とは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、マグネシウムカチオン、カルシウムカチオンなどを表す。
ニュー・デリー型メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤
本発明によれば、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含有するニュー・デリー型メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤が提供される。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、ニュー・デリー型メタロ−β−ラクタマーゼ阻害作用を有し、当該化合物自体をニュー・デリー型メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤として用いることができる。
上述の通り、ニュー・デリー型メタロ−β−ラクタマーゼは、多くのβ−ラクタム系抗生物質を分解し、その有効性を失活させてしまう。ここで、一般式（Ｉ）で表される化合物をβ−ラクタム系抗生物質と併用すれば、その活性を回復させることが可能となる。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、それ自体をニュー・デリー型メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤として用いることができるが、さらにβ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて後述する医薬組成物として用いられることが好ましい。
ニュー・デリー型メタロ−β−ラクタマーゼとしては、ＮＤＭ―１、ＮＤＭ―２、ＮＤＭ―３、ＮＤＭ―４、ＮＤＭ―５等が挙げられるが、好ましくは、ＮＤＭ―１である。
一般式（Ｉ）について
R１が表す「C1-7アルキル基」は、直鎖、分岐鎖、環状のいずれであってもよく、好ましくはC1-6アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、i−プロピル、ｎ−ブチル、i−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、i−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、i−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、i−プロピル、ｎ−ブチル、i−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルである。
R１が表すフェニルで置換されたC1-7アルキル基とは、さらに好ましくは、−C1-3アルキレン−フェニルであり、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル等が挙げられる。
R１が表すーOM1（M1は、水素原子または薬学的に許容されうるカチオンを表す）で置換されたC1-7アルキル基とは、好ましくは、ーOM1（M1は、水素原子または薬学的に許容されうるカチオンを表す）で置換されたC3-7アルキル基である。「薬学的に許容されうるカチオン」とは、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、有機塩基等が挙げられ、具体的にはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、エタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等が挙げられる。好ましくは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、マグネシウムカチオン、カルシウムカチオンなどが挙げられる。好ましくは、ーOM1（M1は、水素原子、ナトリウムカチオン、またはカリウムカチオンを表す）で置換されたC３-7アルキル基であり、より好ましくは、ーOM1（M1は、水素原子を表す）、すなわち、水酸基で置換されたC3-7アルキル基である。
R2が表す「C1-7アルキル基」は、直鎖、分岐鎖、環状のいずれであってもよく、好ましくはC1-6アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、i−プロピル、ｎ−ブチル、i−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、i−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、i−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、i−プロピル、ｎ−ブチル、i−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルである。
R2が表す、フェニルと縮環されたC1-7アルキル基とは、フェニル基に環状のアルキルが縮環しているものであり、１Ｈ−シクロプロパベンゼン、１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン、２，３−ジヒドロー１Ｈーインデン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、６，７，８，９−テトラヒドロー５Ｈベンゾ［７］アンヌレン等が挙げられる。
R2が表す、フェニルで置換されたC1-7アルキル基とは、さらに好ましくは、−C1-3アルキレン−フェニルであり、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル等が挙げられる。
R2が表す、ピリジルで置換されたC1-7アルキル基とは、−C1-７アルキレン−ピリジンであり、より好ましくは、−C1-3アルキレン−ピリジンであり、ピリジンメチル、ピリジンエチル、ピリジンプロピル等が挙げられる。
R2が表すーOM1（M1は、水素原子または薬学的に許容されうるカチオンを表す）で置換されたC1-7アルキル基とは、好ましくは、ーOM1（M1は、水素原子または薬学的に許容されうるカチオンを表す）で置換されたC3-7アルキル基である。「薬学的に許容されうるカチオン」とは、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、有機塩基等が挙げられ、具体的にはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、エタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等が挙げられる。好ましくは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、マグネシウムカチオン、カルシウムカチオンなどが挙げられる。好ましくは、ーOM1（M1は、水素原子、ナトリウムカチオン、またはカリウムカチオンを表す）で置換されたC３-7アルキル基であり、より好ましくは、ーOM1（M1は、水素原子を表す）、すなわち、水酸基で置換されたC3-7アルキル基である。
R2の式中で表す「-O-C1-7アルキル」とは、直鎖、分岐、または、環状のいずれでもよく、好ましくは、-O-C1-6アルキル基であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられ、さらに好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシシクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、等である。
R2の式中で表す「M2」は、水素原子または薬学的に許容されうるカチオンを表す。「薬学的に許容されうるカチオン」とは、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、有機塩基等が挙げられ、具体的にはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、エタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等が挙げられる。好ましくは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、マグネシウムカチオン、カルシウムカチオンなどが挙げられる。好ましくは、M2は、水素原子、ナトリウムカチオン、またはカリウムカチオンであり、より好ましくは、水素原子またはナトリウムカチオンである。
R2が表す「-S-C1-7アルキル」とは、直鎖、分岐、または、環状のいずれでもよいＣ1-7アルキルチオ基であり、好ましくは、-S-C1-4アルキルであり、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ等が挙げられ、さらに好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔ−ブチルチオ等である。
Mは、同一または異なっていてもよく、水素原子、薬学的に許容されうるカチオンを表す。
「薬学的に許容されうるカチオン」とは、一般式（Ｉ）の一方、または、両方のカルボキシル基と塩を形成しうるカチオンである。例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、有機塩基等が挙げられ、具体的にはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、エタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等が挙げられる。好ましくは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、マグネシウムカチオン、カルシウムカチオンなどが挙げられる。より好ましくは、ナトリウムカチオンまたはカリウムカチオンであり、特に好ましくは、ナトリウムカチオンである。
本発明の好ましい態様によれば、
R1が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、i−プロピル、ｎ−ブチル、i−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルから選択されるC1-7アルキル（ここで、C1-7アルキルは、フェニルまたは-OM1（M1は、水素原子、ナトリウムカチオンまたはカリウムカチオンを表す）で置換されていてもよい）またはテトラヒドロピランを表し、
R2は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、i−プロピル、ｎ−ブチル、i−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルから選択されるC1-7アルキル[ここで、C1-7アルキルは、フェニルと縮環されるか、または、フェニル、ピリジル、-OM1（M1は、水素原子、ナトリウムカチオンまたはカリウムカチオンを表す）で置換されていてもよく、該フェニルは、C1-7アルキル、-O-C1-2イミダゾール、-O-ピロリジン、-O-C1-2-COOM2、-O-C1-2-CONH2、-O-C1-2-NH2、-O-C1-2-NH-C(＝NH)-NH2、-O-C1-7アルキル、-OM2、-COOM2、-CONH2、-CO-NHCH2CONH2、-CO-モルホリン、または-CO-ピペリジン（該ピペリジンは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい（M2は、水素原子またはナトリウムカチオンを表す）]、テトラヒドロピラン、または-S-C1-7アルキルを表し、
二つのMは、同一または異なっていてもよく、水素原子、ナトリウムカチオンまたはカリウムカチオンを表す、
一般式（Ｉ）の化合物である。
本発明のより好ましい態様によれば、
R1が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、i−プロピル、ｎ−ブチル、i−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルから選択されるC1-7アルキル（ここで、C1-7アルキルは、フェニルまたは-OM1（M1は、水素原子を表す）で置換されていてもよい）またはテトラヒドロピランを表し、
R2は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、i−プロピル、ｎ−ブチル、i−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルから選択されるC1-7アルキル[ここで、C1-7アルキルは、フェニルと縮環されるか、または、フェニル、ピリジル、-OM1（M1は、水素原子を表す）で置換されていてもよく、該フェニルは、C1-7アルキル、-O-C1-2イミダゾール、-O-ピロリジン、-O-C1-2-COOM2、-O-C1-2-CONH2、-O-C1-2-NH2、-O-C1-2-NH-C(＝NH)-NH2、-O-C1-7アルキル、-OM2、-COOM2、-CONH2、-CO-NHCH2CONH2、-CO-モルホリン、または-CO-ピペリジン（該ピペリジンは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい（M2は、水素原子またはナトリウムカチオンを表す）]、テトラヒドロピラン、または-S-C1-4アルキルを表し、
二つのMは、ナトリウムカチオンを表す、
一般式（Ｉ）の化合物である。
本発明の好ましい態様によれば、また、一般式（Ｉ）の化合物は、後述する一般式（ＩＩ）で表される化合物である。具体的には、２−シクロペンチル−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム、２，３−ビス（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム、２，３−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マレイン酸ジナトリウム、２−（４−（２−アミノエトキシ）ベンジル）−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウムである。
一般式（Ｉ）の化合物の具体例は以下の通りである。
２，３−ジエチルマレイン酸ジナトリウム
２，３−ジ−ｎ−プロピルマレイン酸ジナトリウム
２−ベンジル−３−メチルマレイン酸ジナトリウム
２−ベンジル−３−エチルマレイン酸ジナトリウム
３−エチル−２−(４−ヒドロキシベンジル)マレイン酸ジナトリウム
２，３−ジベンジルマレイン酸ジナトリウム
２−ベンジル−３−フェネチルマレイン酸ジナトリウム
２，３−ジフェネチルマレイン酸ジナトリウム
２−イソプロピル−３−メチルマレイン酸ジナトリウム
３−エチル−２−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２，３−ジイソプロピルマレイン酸ジナトリウム
３−ベンジル−２−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２−イソプロピル−３−(２−メチルフェニル)メチルマレイン酸ジナトリウム
２−シクロペンチル−３−エチルマレイン酸ジナトリウム
２−シクロペンチル−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
３−ベンジル−２−シクロペンチルマレイン酸ジナトリウム
２，３−ジシクロペンチルマレイン酸ジナトリウム
２−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２−シクロヘキシル−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２−(トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２−(シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
３−イソプロピル−２−(テトラヒドロピラン−４−イル)マレイン酸ジナトリウム
２−イソプロピル−３−[(ピリジン−３−イル)メチル]マレイン酸ジナトリウム
３−エチル−２−イソプロピルチオマレイン酸ジナトリウム
２−(４−カルボキシベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸トリナトリウム
２−(４−カルバモイルベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２−イソプロピル−３−[４−(モルホリン−１−カルボニル)ベンジル]マレイン酸ジナトリウム
２−[４−(４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２−[４−(２−アミノ-2-オキソエチルカルバモイル)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２−イソプロピル−３−(４−メトキシベンジル)マレイン酸ジナトリウム
２−(４−オキシドベンジル)−３−イソプロピルマレイン酸トリナトリウム
２−[４−(カルボキシラートメトキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸トリナトリウム
２−[４−(２−アミノ−２−オキソエトキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２−[４−(２−アミノエトキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２−{４−[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エトキシ]ベンジル}−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２−イソプロピル−３−[４−(ピロリジン−３−イルオキシ)ベンジル]マレイン酸ジナトリウム
２−[４−(２−グアニジノエトキシ)ベンジル]−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２−シクロペンチル−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム
２，３−ビス（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム
２，３−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マレイン酸ジナトリウム
２−（４−（２−アミノエトキシ）ベンジル）−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム
特に好ましくは一般式（Ｉ）の化合物は以下の化合物である。
３−エチル−２−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２−シクロペンチル−３−エチルマレイン酸ジナトリウム
２，３−ジシクロペンチルマレイン酸ジナトリウム
２−(トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−３−イソプロピルマレイン酸ジナトリウム
２−シクロペンチル−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム
２，３−ビス（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム
一般式（Ｉ）の化合物の塩とは、薬学的に許容される塩とされることが好ましい。「薬学的に許容される塩」とは、酸付加塩等が挙げられる。一般式（Ｉ）の化合物は、無機酸もしくは有機酸から誘導される塩の形態で用いることもできる。そのような塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩等がある。
一般式（Ｉ）で表される化合物の製造について
一般式（Ｉ）で表される化合物は、WO2007/034924における製造方法に関する記載、および、実施例に従い製造することができる。とりわけ、本発明の例1から例37の化合物は、公知の化合物であり、WO2007/034924における、実施例4、7、9、11、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、37、39、41、43、46、48、51、54、66、70、72、74、78、80、82、86、88、90、92、94、96、98に従い、得ることができる。本発明の例38から41の化合物は新規化合物であり、WO2007/034924の記載に従い製造することができるが、具体的な製造方法は後述の実施例に示した。
医薬組成物
本発明の化合物はそれ自体有用であり、医薬的に許容される塩などの形で、NDM-1を阻害する効果を有する。さらに、β-ラクタム系抗生物質と併用により、動物およびヒト患者における細菌感染の治療を強化する薬剤である。
マレイン酸系誘導体である本発明の一般式（Ｉ）は、医薬的に許容される担体と組み合わせることで、医薬組成物に製剤することができる。担体とは製剤用添加物であり以下に示す。
本発明により提供される医薬は、一般式（Ｉ）で表される化合物および生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物またはそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含有することを特徴としている。本発明の医薬は経口的または非経口的に投与することができる。非経口投与としては鼻腔内、点眼、点耳、経皮、気道内、直腸内、泌尿器内、皮下、筋肉内、および静脈内等の投与経路を挙げることができる。
本発明の医薬としては、有効成分である上記の物質をそのまま投与してもよいが、一般的には、１または２以上の製剤用添加物（担体）を用いて医薬組成物を製造して投与することが望ましい。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、溶液剤、カプセル剤、チュアブル剤、または懸濁剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤の例としては、例えば、注射剤、点滴剤、吸入剤、噴霧剤、坐剤、膣座剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、または貼付剤等を挙げることができる。注射剤や点滴剤等の液体製剤を、例えば、凍結乾燥形態の粉末状医薬組成物として提供し、用時に水または他の適当な媒体（例えば、生理食塩水、ブドウ糖輸液、緩衝液等）に溶解または懸濁させて用いてもよい。
製剤用添加物は医薬組成物の形態に応じて適宜選択可能であり、その種類は特に限定されないが、例えば、安定化剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢剤、可溶化剤、緩衝剤、甘味剤、基剤、吸着剤、矯味剤、結合剤、懸濁化剤、光沢化剤、コーティング剤、着香剤・香料、湿潤剤、湿潤調節剤、充填剤、消泡剤、咀嚼剤、清涼化剤、着色剤、糖衣剤、等張化剤、pH調節剤、軟化剤、乳化剤、粘着剤、粘着増強剤、粘稠剤、粘稠化剤、発泡剤、賦形剤、分散剤、噴射剤、崩壊剤、崩壊補助剤、芳香剤、防湿剤、防腐剤、保存剤、無痛化剤、溶剤、溶解剤、溶解補助剤、流動化剤等を挙げることができ、これらを２種以上組み合わせて用いてもよい。これらの製剤用添加物の具体例は、例えば、医薬品添加物事典（日本医薬品添加剤協会編集、薬事日報社発行）に説明されているので、当業者は医薬組成物の形態に応じて適宜の製剤用添加物を選択し、当業界で汎用の方法に従って所望の形態の医薬組成物を製造することができる。一般的には、上記の医薬組成物は有効成分である上記の物質を1.0〜100%（W/W）、好ましくは1.0〜60% (W/W)となるように調製することができる。
より具体的には、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタルワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリイソベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピルシクロデキストリン等の製剤用添加物を用いることができるが、これらに限定されることはない。
本発明の医薬の投与量および投与回数は特に限定されないが、治療または予防の目的、疾患の種類、患者の年齢、体重、症状等の種々の条件に応じて、適宜の投与量および投与回数を決定することができる。経口投与の場合には、成人１日あたり有効成分量として0.1〜100 mg/kgとなるように、一日あたり一回または数回投与することができ、非経口投与の場合は、0.001〜100 mg/kgを一日あたり一回または数回に分けて投与するのが好ましい。
本発明化合物は抗生物質と併用して、その抗生物質の抗菌スペクトラムに含まれる感染以外に、ニュー・デリー型メタロ−β−ラクタマーゼ産生株（特には、NDM-1産生株）によって生じる感染の治療に用いることができる。NDM-1産生株にはEscherichia coli、Klebsiella pneumoniaeなどの腸内細菌科の細菌や、Pseudomonas aeruginosa、Acinetobacter baumannii等のグラム陰性菌がある。
本発明化合物は、他の薬剤と適宜併用してもよく、併用可能な薬剤としては、β−ラクタム系抗生物質、β−ラクタマーゼ阻害剤等が挙げられ、併用することにより、動物、および、ヒト等の哺乳動物における感染の治療に有用である。
β−ラクタム系抗生物質としては、カルバペネム、ペニシリン、セフェムまたはそれらのプロドラッグが挙げられ、その１種以上と混合または併用で一般式（Ｉ）の化合物を用いることが有効である。その場合、一般式（Ｉ）の化合物およびβ−ラクタム系抗生物質は、別個に投与する、あるいは両方の有効成分を含む単一組成物の形で投与することもできる。
別個に投与するか本発明による組成物に含有させるかとは無関係に、一般式（Ｉ）の化合物と併用投与するのに好適なカルバペネム類、ペニシリン類、セフェム類および他のβ−ラクタム系抗生物質には、NDM-1に対して感受性、および、抵抗性を有するものの両方が含まれる。
一般式（Ｉ）をカルバペネム系抗生物質と組み合わせる場合、デヒドロペプチダーゼ（DHP）阻害薬とも組み合わせることができる。多くのカルバペネム類は、DHPにより分解を受けやすいことはすでに知られており、好ましいDHP阻害薬は、シラスタチンまたはその塩等である。
クラブラン酸、スルバクタムまたはタゾバクタム等のセリン−β−ラクタマーゼ阻害薬も、別個に投与して、あるいは本発明の化合物およびβ−ラクタム系抗生物質の一方、他方もしくは両方との混合製剤で、本発明の化合物およびβ−ラクタム系抗生物質と併用投与することができる。
一般式（Ｉ）と併用投与可能なカルバペネム類の例としては、臨床上使用可能なカルバペネム類全てであるが、例えば、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、テビペネム（ピバロイルオキシメチル(4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-3-{[1- (1,3-チアゾリン-2-イル)アゼチジン-3-イル]チオ})-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシレート）、CS-023（(-)-(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(S)-3-(2-グアニジノアセチルアミノ)ピロリジン-1-イルカルボニル]-1-メチルピロリジン-3-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸）およびME1036（(1S,5R,6S)-2-[7-(1-カルバモイルメチルピリジニウム-3-イル)カルボニルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-2-イル]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシレート）等がある。
本発明による化合物と併用投与可能なペニシリン類の例としては、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、カルベニシリン、アジドシリン、プロピシリン、アンピシリン、アモキシシリン、エピシリン、チカルシリン、シクラシリン、ピルベニシリン、アズロシリン、メズロシリン、スルベニシリン、ピペラシリンならびに他の公知のペニシリン類等がある。それらのペニシリン類は、それのプロドラッグの形でも、例えばアンピシリン、ベンジルペニシリンおよびアモキシシリンのアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、1-(エトキシカルボニルオキシ)エチルおよびフタリジルエステル類のような生体内で加水分解されうるエステルとして、あるいは６−α−アミノアセトアミド側鎖を有するペニシリン類のアルデヒドもしくはケトン付加物（例えば、ヘタシリン、メタムピシリンおよびアモキシシリンの類似の誘導体）として、さらに６−α−カルボキシアセトアミド側鎖を有するペニシリン類（例えば、カルベニシリン、チカルシリン）のエステル体（例えば、フェニル、インダニルエステル体等）としても用いることができる。
本発明による化合物と併用投与可能なセフェム類の例としては、セファトリジン、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファレキシン、セファセトリル、セファピリン、セファマンドール・ナフェート、セフラジン、４−ヒドロキシセファレキシン、セフォペラゾン、ラタモキセフ、セフミノクス、フロモキセフ、セフスロジン、セフタジジム、セフロキシム、セフジトレン、セフメタゾール、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフピロム、セフォゾプランならびに他の公知のセフェム類等があり、これらはいずれもそれのプロドラッグの形でも用いることができる。
本発明による化合物と併用投与可能なカルバペネム類、ペニシリン類およびセフェム類以外のβ−ラクタム系抗生物質の例には、アズトレオナム、ファロペネム、リチペネムのような他の公知のβ−ラクタム系抗生物質等があり、これらはいずれもそれのプロドラッグの形でも用いることができる。
本発明による化合物との併用投与に特に好適なカルバペネム類は、イミペネム、メロペネム、ビアペネムおよびドリペネムである。
本発明による化合物との併用投与に特に好適なペニシリン類には、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリンおよびチカルシリン等がある。そのようなペニシリン類は、例えばナトリウム塩のようなそれの医薬的に許容される塩の形で用いることができる。別の形態として、アンピシリンまたはアモキシシリンは、注射用懸濁液もしくは注入用懸濁液用の両性イオン型（アンピシリン・三水和物またはアモキシシリン・三水和物）の微粒子の形で、一般式（Ｉ）と併用することができる。
本発明による化合物との併用投与に特に好適なセフェム類には、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフタジジムおよびセフェピム等があり、それらはナトリウム塩のような医薬的に許容される塩の形で用いることができる。
一般式（Ｉ）をペニシリン、セフェム、カルバペネムその他のβ−ラクタム系抗生物質と併用投与する場合、他のβ−ラクタム系抗生物質の量に対する一般式（Ｉ）の化合物の量の比は広い範囲で変動し得る。
本発明は、細菌感染の治療用の医薬品製造における、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用も含むものである。
また本発明の別の態様によれば、ヒトまたは動物における細菌感染の治療方法であって、β−ラクタム系抗生物質との併用で、一般式（Ｉ）のNDM-1阻害薬を投与する方法をも含むものである。さらに好ましくは、β−ラクタム剤が、カルバペネム系抗生物質である投与方法も含む。
本発明は、β−ラクタム系抗生物質および医薬的に許容される担体とともに一般式（Ｉ）のNDM阻害薬を含む医薬組成物をも含むものである。
本発明は、カルバペネム系抗生物質および医薬的に許容される担体とともに一般式（Ｉ）のNDM阻害薬を含む組成物をも含むものである。
また、上記医薬組成物は、セリン−β−ラクタマーゼ阻害薬、または/および、ＤＨＰ阻害薬を含むことができる。セリン−β−ラクタマーゼ阻害薬としては、クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタムが挙げられ、ＤＨＰ阻害薬としてはシラスタチン、または、その塩が挙げられる。
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物と、β−ラクタム系抗生物質と、場合によってさらにデヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）阻害薬とを、同時または逐次的に、ヒトを含む動物に投与することを含んでなる、感染の治療方法が提供される。
本発明によれば、β−ラクタム系抗生物質と、場合によってさらにデヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）阻害薬とを含んでなる医薬組成物、とりわけ感染症の治療剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
本発明によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物とβ−ラクタム系抗生物質（好ましくは、カルバペネム系抗生物質、セフェム系抗生物質、ペニシリン系抗生物質、より好ましくは、カルバペネム系抗生物質）とを含んでなる組み合わせが提供される。当該組み合わせは、細菌感染の治療に用いることができる。
本発明によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物とβ−ラクタム系抗生物質（好ましくは、カルバペネム系抗生物質、セフェム系抗生物質、ペニシリン系抗生物質、より好ましくは、カルバペネム系抗生物質）とを含んでなるキットが提供される。当該キットは、細菌感染の治療に用いることができる。
一般式（Ｉ）のNDM-1阻害活性について
一般式（Ｉ）のNDM-1阻害活性を測定した。下記表1および表2に記載開示したとおり、いずれもIC50で100μM未満という高い阻害活性を示した。表1および2では、それぞれの化合物の阻害活性を、A（10μM未満）、B（10＜30μM）、C（30＜100μM）の3段階で示した。
また、本発明は、NDM-1産生大腸菌においてβ-ラクタム系抗生物質との併用効果を確認したところ、いずれの化合物も、β-ラクタム系抗生物質単独の活性の2倍〜256倍の活性を回復させた。
一般式（ＩＩ）で表される新規化合物
一般式（Ｉ）で表される化合物群には新規化合物が含まれる。従って、本発明によれば、一般式（ＩＩ）で表される新規化合物が提供される。
R3が表す「C3-7環状アルキル基」は、炭素数３−７の単環のアルキル基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等であるが、好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
R3の式中で表す「M3」は、水素原子または薬学的に許容されうるカチオンを表す。「薬学的に許容されうるカチオン」とは、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、有機塩基等が挙げられ、具体的にはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、エタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等が挙げられる。好ましくは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、マグネシウムカチオン、カルシウムカチオンなどが挙げられる。好ましくは、M3は、水素原子、ナトリウムカチオン、またはカリウムカチオンであり、より好ましくは、水素原子である。
R4が表す「C1-7アルキル基」は、直鎖、分岐鎖、環状のいずれであってもよく、好ましくはC1-6アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、i−プロピル、ｎ−ブチル、i−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、i−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、i−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、i−プロピル、ｎ−ブチル、i−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルであり、より好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
R4が表す、フェニルで置換されたC1-7アルキル基とは、さらに好ましくは、−C1-3アルキレン−フェニルであり、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル等が挙げられる。好ましくは、ベンジルである。
R4の式中で表す「M3」は、水素原子または薬学的に許容されうるカチオンを表す。「薬学的に許容されうるカチオン」とは、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、有機塩基等が挙げられ、具体的にはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、エタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等が挙げられる。好ましくは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、マグネシウムカチオン、カルシウムカチオンなどが挙げられる。好ましくは、M3は、水素原子、ナトリウムカチオン、またはカリウムカチオンであり、より好ましくは、水素原子である。
Mは、同一または異なっていてもよく、水素原子、薬学的に許容されうるカチオンを表す。
「薬学的に許容されうるカチオン」とは、一般式（ＩＩ）の一方、または、両方のカルボキシル基と塩を形成しうるカチオンである。例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、有機塩基等が挙げられ、具体的にはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、エタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等が挙げられる。好ましくは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、マグネシウムカチオン、カルシウムカチオンなどが挙げられる。より好ましくは、ナトリウムカチオンまたはカリウムカチオンであり、特に好ましくは、ナトリウムカチオンである。
一般式（ＩＩ）の化合物の具体例は以下の通りである。
２−シクロペンチル−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム
２，３−ビス（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム
２，３−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マレイン酸ジナトリウム
２−（４−（２−アミノエトキシ）ベンジル）−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム
本発明によれば、さらに、以下の発明が提供される：
（１）下記一般式（Ｉ）で表される化合物を含有してなるＮＤＭ阻害剤：
Figure 0006017423
 （式中、R1は、C1-7アルキルを表し、フェニルで置換されていてもよく、R2は、C1-7アルキル [C1-7アルキルは、フェニルと縮環、または、フェニル、ピリジル、水酸基で置換されていてもよく、該フェニルは、C1-7アルキル、-O-C1-2イミダゾール、-O-ピロリジン、-O-C1-2-COOM、-O-C1-2-CONH2、-O-C1-2-NH2、-O-C1-2-NH-C(＝NH)-NH2、-O-C1-7アルキル、-OM、-COOM、-CONH2、-CO-NHCH2CONH2、-CO-モルホリン、-CO-ピペリジン（該ピペリジンは水酸基で置換されていてもよい）]、テトラヒドロピラン、または、-S-C1-7アルキル、を表す、Mは、水素原子、または、薬学的に許容されうるカチオンを表す。）
（２）NDMが、NDM-1である（１）記載の阻害剤。
（３）（１）記載のNDM阻害剤と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物、
（４）DHP阻害剤を含んでいてもよい（１）から（３）のいずれか一項記載医薬組成物、
（５）細菌感染の治療方法であって、β−ラクタム系抗生物質と同時または逐次的に投与されて用いられる（３）または（４）いずれか一項記載医薬組成物、
（６）前記β−ラクタム系抗生物質がカルバペネム系抗生物質である（５）に記載の医薬組成物、
（７）細菌感染の治療方法であって、β−ラクタム系抗生物質と（１）記載のNDM阻害剤とを併用して投与する方法、
（８）前記β−ラクタム系抗生物質がカルバペネム系抗生物質である（７）記載の方法に関する。
製造例
使用する例1-41の化合物について、例1-37の化合物は、WO2007/034924に記載の化合物であり、実施例4、7、11、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、37、39、41、43、46、48、51、54、66、70、72、74、78、80、82、86、88、90、92、94、96、98に従って製造した。例38-41の化合物は、以下の通り製造した。
製造例１ ２−シクロペンチル−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム（化合物３８）の製造
工程１：ベンジル ２−（１，４−ジオキサスピロ[４，５]デカン−８−イリデン）アセテート
１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オン（１０．０ｇ、６４．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液にベンジル （トリフェニルフォスホラニリデン）アセテート（４７．３０ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、９５℃で４８時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し溶媒を減圧留去した。残渣をエーテルとヘキサンで希釈、沈殿をろ過して除き、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）に付し、無色油状の標題化合物１７．０ｇを得た（収率９２％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.37-7.30 (m, 5H), 5.73 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.77 (m, 4H); MS (ESI): m/z 288 (M+).
工程２：ベンジル ２−（１，４−ジオキサスピロ[４，５]デカン−８−イル）アセテート
ベンジル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イリデン）アセテート（５．０ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に窒素気流下にてジフェニルスルフィド（３３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ炭素（１．０８ｇ）を加え、窒素ガスで５回置換した後、水素ガスで満たし、水素気流下にて５時間攪拌した。触媒をセライトろ過し、エタノールで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、黄色油状の標題化合物４．１ｇを得た（収率８２％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.39-7.30 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.93 (s, 4H), 2.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.74-1.72 (m, 4H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.36-1.29 (m, 2H); MS (ESI): m/z 290 (M+).
工程３：ベンジル ２−（４−オキソシクロヘキシル）アセテート
ベンジル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）アセテート（７．０ｇ、２４．１１ｍｍｏｌ）、アセトン（２２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）混合物にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２０７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５℃で１５時間攪拌した。混合物を氷冷し、固体の重炭酸ナトリウムでｐＨ５に調整した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）に付し、無色固体の標題化合物５．１ｇを得た（収率８６％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.40-7.31 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 2.38-2.24 (m, 7H), 2.20-2.15 (m, 2H), 2.14-1.13 (m, 2H); MS (ESI): m/z 246 (M+).
工程４：ベンジル ２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセテート
ベンジル ２−（４−オキソシクロヘキシル）アセテート（５．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃でＮａＢＨ４（７７０ｍｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、２時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルと水で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）に付し、油状の標題化合物９００ｍｇを得た（収率１８％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.39-7.31 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.98 (br s, 1H), 2.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.62-1.44 (m, 6H), 1.25 (br s, 1H); MS (ESI): m/z 250 (M+H)+.
工程５：ベンジル ２−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）アセテート
ベンジル ２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセテート（２．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に室温でイミダゾール（８９０ｍｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．４５ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１５時間攪拌した。混合物を室温まで放冷し、水で希釈、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）に付し、油状の標題化合物２．５ｇを得た（収率８６％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.37-7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.92 (br s, 1H), 2.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82-1.81 (m, 1H), 1.61-1.60 (m, 2H), 1.45-1.44 (m, 6H), 0.88 (s, 9H), 0.01 (s, 6H); MS (ESI): m/z 363 (M)+.
工程６：Ｎ−ベンジル−ベンゼンスルホニルオキサジリジン
Ｎ−ベンジリデンベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ、２０．４０ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（５１１ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、クロロホルム（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）の混合物を氷冷し、７５％ ｍ−クロロ過安息香酸（５．６４ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を３０分間で滴下、さらに室温で３ｈ攪拌した。有機層を分層し、１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、炭酸カリウムにて乾燥、ろ液を減圧濃縮して、標題化合物４．５ｇを無色固体として得た（収率８４％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.47-7.38 (m, 5H), 5.49 (s,1H); MS (ESI): m/z 261 (M-H)+.
工程７：ベンジル ２−シクロペンチルアセテート
シクロペンチル酢酸（１０．０ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）とベンジルアルコール（８．４２ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１．４８ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を室温で加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分離器を装着して４時間還流した。混合物を室温まで放冷、減圧濃縮して得た残渣をエーテルに溶解、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３）、淡黄色油状の標題化合物１２．０ｇを得た（収率７０％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.38-7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 2.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31-2.21 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.66-1.50 (m, 4H), 1.20-1.12 (m, 2H).
工程８：ベンジル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシアセテート
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に１．０Ｍ ナトリウム ビストリメチルシリルアミド ＴＨＦ溶液（２７．５ｍＬ，２７．５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃に冷却した。混合物にベンジル シクロペンチルアセテート（５．０ｇ、２２．９０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を３０分間かけて滴下、さらに３０分間攪拌した。次いで、混合物にＮ−ベンジル−ベンゼンスルホニルオキサジリジン（７．１８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を−７８℃で一時間かけて滴下、さらに１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し（ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６）、淡黄色油状の標題化合物３．２ｇを得た（収率６０％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.38-7.34 (m, 5H), 5.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.74-1.380 (m, 8H); MS (ESI): m/z 235 (M+H) +.
工程９：ベンジル ２−ケト−２−シクロペンチルアセテート
ベンジル２−シクロペンチル−２−ヒドロキシアセテート（２．０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎｎ試薬（５．８ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１５時間攪拌した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）に付し、淡黄色油状の標題化合物１．８ｇを得た（収率９０％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.41-7.35 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 3.5-3.44 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 4H), 165-1.60 (m, 4H).
工程１０：ジベンジル ３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシサクシネート
アルゴン気流下、−７８℃でジイソプロピルアミン（０．３ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（０．８５ｍｌ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで昇温して３０分間攪拌、再度−７８℃まで冷却した。ベンジル ２−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）アセテート（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、さらに１時間攪拌した。生成したエノレート溶液に−７８℃に冷却したベンジル ２−ケト−２−シクロペンチルアセテート（３２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液をカニューラを経て１０分で加えた。−７８℃で１時間攪拌後、混合物を酢酸でクエンチしｐＨ４に調整、室温まで昇温した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８）に付し、油状の標題化合物を低極性ジアステレオマー（１８０ｍｇ、収率２２％）と高極性ジアステレオマー（２２０ｍｇ、収率２６％）として得た。
低極性ジアステレオマー: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.32-7.28 (m, 10H), 5.18 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 2.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 4H), 1.49-1.40 (m, 10H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (s, 6H); MS (ESI): m/z 596 (M+H)+ .
高極性ジアステレオマー: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.39-7.34 (m, 10H), 5.25 5.20 (m, 3H), 5.02 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 2.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.76-1.27 (m, 16H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (s, 6H); MS (ESI): m/z 596 (M+H)+ .
工程１１：３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ琥珀酸．
ジベンジル ３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシサクシネートの機何異性体混合物（３３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ炭素（１５０ｍｇ）を窒素気流下で加えた。反応容器を窒素ガスで５回置換、水素ガスで満たし、水素気流下にて２４時間攪拌した。触媒をセライトろ過し、エタノールで洗浄、ろ液を減圧濃縮し無色固体の標題化合物１９０ｍｇを得た（収率８３％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ (ppm) 12.75 (br s, 1H), 12.20 (br s, 1H), 3.96 (br s, 1H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 4H), 2.27 (br s, 2H), 1.90-1.37 (m, 10 H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H); MS (ESI): m/z 413 (M-H)+ .
工程１２：３−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−４−シクロペンチルフラン−２，５−ジオン
３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ琥珀酸（１９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を無水酢酸（７．０ｍＬ）に溶解し、１３０℃で１５時間攪拌した。混合物を放冷後、過剰の無水酢酸を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）に付し、淡黄色の標題化合物６５ｍｇを得た（収率３７％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) : 4.06 (br s, 1H), 3.25-3.14 (m, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 6H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.67-1.66 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 4H), 0.92 (s, 9H), 0.05 (s, 6H); MS (ESI): m/z 379 (M+H)+.
工程１３：３−シクロペンチル−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）フラン−２，５−ジオン
３−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−４−シクロペンチルフラン−２，５−ジオン（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液に濃塩酸触媒量を室温で加え、５０℃で５時間攪拌した。反応混合物を放冷後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）に付し、無色固体の標題化合物４０ｍｇを得た（収率８８％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.14-4.12 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 8H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 263 (M-H)+.
工程１４：２−シクロペンチル−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム
３−シクロペンチル−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）フラン−２，５−ジオン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）溶液に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を真空乾燥して無色固体の標題化合物を５０ｍｇ得た（定量的）。
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ (ppm) 4.02 (br s, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 1.80-1.46 (m, 16H); MS (ESI): m/z 281 (M-2Na).
製造例２ ２，３−ビス（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム（化合物３９）の製造
工程１：ベンジル ２−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−２−ヒドロキシアセテート
１．０Ｍ ナトリウム ビストリメチルシリルアミド ＴＨＦ溶液（３．３ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）に加え、混合物を−７８℃に冷却した。混合物にベンジル ２−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）アセテート（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、Ｎ−ベンジル−ベンゼンスルホニルオキサジリジン（８６０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ、エーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７）に付し、黄色油状の標題化合物６５０ｍｇを得た（収率６３％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.37-7.36 (m, 5H), 5.25 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12 Hz, 1H) 4.07 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 2H), 3.95 (br s, 1H), 2.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.71-1.65 (m, 4H) 1.43-1.26 (m, 4H), 0.87 (s, 9H), 0.01 (s, 6H); MS (ESI): m/z 379 (M+H)+.
工程２：ベンジル ２−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−２−オキソアセテート
ベンジル ２−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−２−ヒドロキシアセテート（６５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）に付し、黄色油状の標題化合物４５０ｍｇを得た（収率６９％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.41-7.35 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 3.95 (br s, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 2H) 1.72-1.62 (m, 4H), 1.54-1.49 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (s, 6H); MS (ESI): m/z 377 (M+H)+.
工程３：ジベンジル ２，３−ビス（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−２−ヒドロキシサクシネート
アルゴン気流下、−７８℃でジイソプロピルアミン（０．２３ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（０．８５ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで昇温して３０分間攪拌、再度−７８℃まで冷却した。ベンジル ２−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）アセテート（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、さらに１時間攪拌した。生成したエノレート溶液に−７８℃に冷却したベンジル ２−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−２−オキソアセテート（４６７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液をカニューラを経て１０分で加えた。−７８℃で１時間攪拌後、混合物を酢酸でクエンチしｐＨ４に調整、室温まで昇温した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）に付し、無色固体の標題化合物５００ｍｇを得た（収率５０％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.39-7.35 (m, 10H), 5.20-4.97 (m, 4H), 4.84 (s, 1H), 3.95-3.87 (m, 3H), 2.89-2.87 (m, 1H), 1.75-1.35 (m, 12H), 1.18-1.03 (m, 4H), 0.98 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.04 (s, 6H), 0.02 (s, 6H); MS (ESI): m/z 739 (M+).
工程４：２，３−ビス（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ琥珀酸
ジベンジル ２，３−ビス（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−２−ヒドロキシサクシネート（５００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ炭素（１５０ｍｇ）を窒素気流下で加えた。反応容器を窒素ガスで５回置換、水素ガスで満たし、水素気流下にて２４時間攪拌した。触媒をセライトろ過し、エタノール（５０ｍＬ×２）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し無色固体の標題化合物２７５ｍｇを得た（収率７３％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ (ppm) 12.71 (br s, 1H), 12.30 (br s, 1H), 4.84 (s, 1H), 5.05 (br s, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H), 2.79-2.77 (m, 1H), 1.72-1.28 (m, 16H), 0.99 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H), 0.04 (s, 6H); MS (ESI): m/z 557 (M-H)+.
工程５：２，３−ビス（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）フラン−２，5−ジオン
２，３−ビス（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ琥珀酸（２７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５．０ｍＬ）に溶解し、１２０℃で２４時間攪拌した。混合物を放冷後、過剰の無水酢酸を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）に付し、無色固体の標題化合物１０５ｍｇを得た（収率４１％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.05 (br s, 2H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.29-2.18 (m, 4H) 1.78-1.75 (m, 4H), 1.50-1.38 (m, 8H), 0.94 (s, 18H), 0.06 (s, 12H).
工程６：２，３−ビス（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）フラン−２，5−ジオン
２，３−ビス（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）フラン−２，5−ジオン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．０ｍＬ）溶液に濃塩酸触媒量を室温で加え、５０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を放冷後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）に付し、無色固体の標題化合物３８ｍｇを得た（収率６８％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.04 (br s, 2H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.29-2.28 (m, 4H), 1.88 (d, J = 14.8 Hz, 4H), 1.62 (t, J = 13.6 Hz, 4H), 1.44 (d, J = 11.2 Hz, 4H); MS (ESI): m/z 293 (M-H)+.
工程７：２，３−ビス（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム
２，３−ビス（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）フラン−２，5−ジオン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）溶液に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を真空乾燥して無色固体の標題化合物を３５ｍｇ得た（定量的）。
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ (ppm) 4.03 (br s, 2H), 2.43-2.38 (m, 2H), 1.82-1.58 (m, 12H), 1.47 (d, J = 10.8 Hz, 4H); MS (ESI): m/z 311 (M-2Na)+.
製造例３ ２，３−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マレイン酸ジナトリウム（化合物４０）の製造
工程１：エチル ２−（２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イリデン）アセテート
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１０．０ｇ、９９．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にトリエチルホスホノアセテート（２２．６ｇ、９９．８８ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で１５時間攪拌した。混合物を室温まで放冷し、水で希釈、エーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）に付し、黄色油状の標題化合物１３．２ｇを得た（収率７８％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 5.68 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79-3.70 (m, 4H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 170 (M+).
工程２：エチル ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−4−イル）アセテート
エチル ２−（２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イリデン）アセテート（１０ｇ、５８．７５ｍｍｏｌ）と蟻酸アンモニウム（３７ｇ、５８７．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）混合物に１０％Ｐｄ炭素（１．０ｇ）を室温で加え、７０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷、触媒をセライトろ過して、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６）に付し、油状の標題化合物７．９ｇを得た（収率７８％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08-1.92 (m, 1H) 1.66-1.62 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 172 (M+).
工程３：ベンジル ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−4−イル）アセテート
エチル ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテート（１５ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１５．９ｇ、４４．０６ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液を０℃以下で滴下、室温で１５時間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧留去し、水層を１Ｍ塩酸でｐＨ３に調整、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ液を減圧濃縮して、無色固体の対応する酸（１２．０ｇ、９４％）を得た。本化合物はさらに精製することなく次工程に用いた。本化合物（１０．０ｇ、６９．４４ｍｍｏｌ）と無水炭酸カリウム（２８．８ｇ、２０８．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）懸濁液に臭化ベンジル（１４．３ｇ、８３．３３ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を４８時間還流した。混合物の溶媒を減圧留去し、残渣を水で希釈、ジクロロメタンで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）に付し、油状の標題化合物１２．０ｇを得た（収率７５％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.39-7.34 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H) 1.64-1.61 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 2H); MS (ESI): m/z 234 (M+).
工程４：ベンジル ２−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−4−イル）アセテート
１．０Ｍ ナトリウム ビストリメチルシリルアミド ＴＨＦ溶液（１３．０ｍＬ、１２．８２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に加え、混合物を−７８℃に冷却した。混合物にベンジル ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテート（２．５ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、Ｎ−ベンジル−ベンゼンスルホニルオキサジリジン（３．３５ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ、エーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）に付し、油状の標題化合物２．１ｇを得た（収率７８％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.40-7.35 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 4.08 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.39-3.28 (m, 2H), 2.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H) 1.72-1.50 (m, 4H).
工程５：ベンジル ２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−4−イル）アセテート
ベンジル ２−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテート（２．１ｇ、８．４０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎｎ試薬（５．７ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１５時間攪拌した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）に付し、淡黄色油状の標題化合物１．８ｇを得た（収率９０％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.41-7.36 (m, 5H), 5.29 (s, 2H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.31-3.24 (m, 1H) 1.83-1.79 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H); MS (ESI): m/z 248 (M+).
工程６：ジベンジル ２−ヒドロキシ−２，３−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）サクシネート
アルゴン気流下、−７８℃でジイソプロピルアミン（１．９ｍＬ、１３．６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（５．２ｍＬ、１２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで昇温して３０分間攪拌、再度−７８℃まで冷却した。ベンジル ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテート（２．０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５３．０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、さらに１時間攪拌した。生成したエノレート溶液に−７８℃に冷却したベンジル ２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテート（２．１ｇ、８．５５ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）溶液をカニューラを経て３０分で加えた。−７８℃で１時間攪拌後、混合物を酢酸でクエンチしｐＨ４に調整、室温まで昇温した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８）に付し、無色固体の標題化合物２．０ｇを得た（収率４９％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.38-7.28 (m, 10H), 5.27 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.95-3.69 (m, 6H), 3.39-3.31 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.04-1.67 (m, 4H), 1.33-1.21(m, 4H); MS (ESI): m/z 483 (M+H)+.
工程７：２−ヒドロキシ−２，３−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）琥珀酸
ジベンジル ２−ヒドロキシ−２，３−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）サクシネート（２．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ炭素（３００ｍｇ）を窒素雰囲気下加え、窒素ガスで５回置換後、水素ガスで満たし、水素雰囲気下に２４時間攪拌した。触媒をセライトろ過、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し無色固体の標題化合物１．２ｇを得た（収率９６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ (ppm) 12.8 (br s, 2H), 3.88-3.79 (m, 4H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.35-3.13 (m, 4H) 2.69-2.66 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 1H), 1.85-1.04(m, 8H); MS (ESI): m/z 301 (M-H)+.
工程８：３，４−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２，５−ジオン
２−ヒドロキシ−２，３−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）琥珀酸（１．２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、１２０℃で２４時間攪拌した。反応混合物の過剰の無水酢酸を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：６０）に付し、無色固体の標題化合物０．６ｇを得た（収率６０％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.09 (dd, J = 15.2, 9.6 Hz, 4H) 3.48 (dt, J = 12.4, 2.0 Hz, 4H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.24-2.13 (m, 4H), 1.53 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 4H ); MS (ESI): m/z 265 (M-H)+.
工程９：２，３−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マレイン酸ジナトリウム
３，４−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２，５−ジオン（６００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）溶液に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、さらに２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し残渣を真空乾燥して無色固体の標題化合物０．７ｇを得た（定量的）。
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ (ppm) 3.98 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 4H) 3.53 (t, J = 11.2 Hz, 4H), 2.71-2.65 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 4H ), 1.59-1.56 (m, 4H ); MS (ESI): m/z 283 (M- 2Na)+.
製造例４ ２−（４−（２−アミノエトキシ）ベンジル）−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム（化合物４１）の製造
工程１：ベンジル ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（５．０ｇ、３０．０８ｍｍｏｌ）と無水炭酸カリウム（８．３１ｇ、６０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）懸濁液に臭化ベンジル（５．７ｇ、３３．０９ｍｍｏｌ）を加え、１５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）に付し、油状の標題化合物６．８ｇを得た（収率８８％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.38-7.28 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
工程２：ベンジル ３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
ベンジル ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１．０ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、イミダゾール（１．３０ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．９４ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）に付し、油状の標題化合物４．０ｇを得た（収率９５％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.38-7.30 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.90 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.18 (s, 6H); MS (ESI): m/z 369 (M-H)+.
工程３：ジベンジル ３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）−２−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−２−ヒドロキシサクシネート
アルゴン気流下、−７８℃でジイソプロピルアミン（０．１８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（０．４９ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで昇温して３０分間攪拌、再度−７８℃まで冷却した。ベンジル ３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、さらに１時間攪拌した。生成したエノレート溶液に−７８℃に冷却したベンジル ２−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−２−オキソアセテート（３０４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液をカニューラを経て１０分で加えた。−７８℃で１時間攪拌後、混合物を酢酸でクエンチしｐＨ４に調整、室温まで放冷した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）に付し、油状の標題化合物１２０ｍｇを機何異性体混合物として得た（収率１９％）。
低極性ジアステレオマー: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.32-7.25 (m, 6H), 7.05-7.02 (m, 4H), 6.74-6.69 (m, 4H), 5.05 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 12 Hz 1H), 4.74 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.95 (br s,1H), 3.84 (s, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.98-2.93 (m, 3H), 1.80-1.66 (m, 4H), 1.43-1.28 (m, 4H), 0.98 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.08 (s, 6H), 0.02 (s, 6H); MS (ESI): m/z 747 (M+).
高極性ジアステレオマー: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.44-7.36 (m, 6H), 7.10-7.07 (m, 4H), 6.86-6.84 (m, 2H), 6.39-6.64 (m, 2H), 5.33 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.90 (br s,1H), 3.61 (s, 1H), 3.34-3.30 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 1H), 1.78-1.61 (m, 4H), 1.28-1.12 (m, 4H), 1.00 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.18 (s, 6H), 0.01 (s, 6H); MS (ESI): m/z 747 (M+).
工程４：３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）−２−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ琥珀酸
ジベンジル ３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）−２−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−２−ヒドロキシサクシネート（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ炭素（２５ｍｇ）を窒素気流下で加えた。反応容器を窒素ガスで５回置換、水素ガスで満たし、水素気流下にて２４時間攪拌した。混合物をセライトろ過し、触媒をエタノール（１０ｍＬ×２）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し油状の標題化合物９０ｍｇを得た（収率９９％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ (ppm) 12.97 (br s, 1H), 12.08 (br s, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.75-6.72 (m, 2H), 4.53 (br s, 1H), 3.96 (br s, 1H), 2.98-2.80 (m, 3H), 1.66-1.63 (m, 4H), 1.42-1.23 (m, 4H), 0.93 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.15 (s, 6H), 0.01 (s, 6H); MS (ESI): m/z 566 (M+).
工程５：３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）−４−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）フラン−２，５−ジオン
３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）−２−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ琥珀酸（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．０ｍＬ）に溶解し、混合物を１２０℃で１８時間攪拌した。混合物を放冷後、過剰の無水酢酸を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６）に付し、黄色油状の標題化合物６０ｍｇを得た（収率７０％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.05 (br s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.48-1.36 (m, 4H), 0.97 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.18 (s, 6H), 0.06 (s, 6H); MS (ESI): m/z 529 (M-H)+.
工程６：ジメチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）−３−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）マレエート
３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）−４−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）フラン−２，５−ジオン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に２．０Ｍ トリメチルシリルジアゾメタンのエーテル溶液（０．４３ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７）に付し、黄色油状の標題化合物５５ｍｇを得た（収率８５％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.96 (br s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.62-2.56 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 2H), 1.42-1.26 (m, 4H), 0.96 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.17 (s, 6H), 0.01 (s, 6H); MS (ESI): m/z 577 (M+).
工程７：ジメチル ２−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−３−（４−ヒドロキシベンジル）マレエート
ジメチル ２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）−３−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）マレエート（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に１．０Ｍ 弗化 テトラブチルアンモニウム ＴＨＦ溶液（０．２９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）に付し、黄色油状の標題化合物３５ｍｇを得た（収率８０％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.96 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.64-2.51 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.39-1.21 (m, 4H), 0.88 (s, 9H), 0.11 (s, 6H); MS (ESI): m/z 461 (M-H)+.
工程８：ジメチル ２−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）ベンジル）−３−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）マレエート
ジメチル ２−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−３−（４−ヒドロキシベンジル）マレエート（３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル （２−ブロモエチル）カーバメート（２０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を滴下、室温で１９ｈ攪拌した。反応混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）に付し、油状の標題化合物２０ｍｇを得た（収率４３％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.99-3.97 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.52-3.50 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.45-1.26 (m, 4H), 0.88 (s, 9H), 0.01 (s, 6H); MS (ESI): m/z 605 (M-H)+.
工程９：ジメチル ２−（４−（２−アミノエトキシ）ベンジル）−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレエート
ジメチル ２−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）ベンジル）−３−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）マレエート（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液に濃塩酸（触媒量）を室温で加え、５０℃で１５時間攪拌した。本混合物を濃縮、残渣に重曹水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（メタノール：ジクロロメタン＝１：９）に付し、油状の標題化合物１０ｍｇを得た（収率８３％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.97-3.96 (m, 2H), 3.95 (br s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.02-3.01 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.26-1.19 (m, 4H); MS (ESI): m/z 392 (M+H)+.
工程１０：２−（４−（２−アミノエトキシ）ベンジル）−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム
ジメチル ２−（４−（２−アミノエトキシ）ベンジル）−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレエート（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に室温にて１Ｍ ＮａＯＨ（０．０６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２４ｈ攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を真空乾燥して無色固体の標題化合物１２ｍｇを得た（定量的）。
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ (ppm) 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.02-3.98 (m, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.51-2.49 (m, 1H), 1.75-1.25 (m, 8H) MS (ESI): m/z 363 (M_2Na)+.
実施例１ 阻害活性の確認
（NDM-1酵素の作製）
ライフテクノロジーズジャパン株式会社にて委託合成したNDM-1遺伝子配列（GenBank Accession number：FN396876）を有するプラスミドを鋳型として、2種類のプライマー（ATACCATGGGTGAAATCCGCCCGACG、およびGTGCTCGAGTCAGCGCAGCTTGTCGG）を用い、Pyrobest DNAPolymerase（タカラバイオ）によるポリメラーゼ連鎖反応（PCR）で増幅した。増幅したDNA断片を制限酵素Nco IおよびXho Iで消化し、ベクターpET-28a(+)に組み込み、組換えプラスミドを取得した。当該プラスミドを大腸菌BL21(DE3)（Novagen）へ形質転換し、得られた形質転換体を30 μg/mLのカナマイシンを含むSB培地（1.2%(w/v) Bacto Tryptone、2.4%(w/v) Yeast Extract、0.5%(v/v) グリセロール、0.072 M リン酸水素二カリウム、0.028 M リン酸二水素カリウム）0.8 L中で600 nmにおける吸光度が約0.7に達するまで増殖させた。終濃度1 mMのイソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシドを添加し、20℃で一晩誘導後、遠心分離機によって集菌した。NDM-1発現大腸菌の菌体抽出液から陰イオン交換カラム（HiTrap Q HP、GEヘルスケアジャパン）および疎水性相互作用カラム（RESOURCE 15PHE、GEヘルスケアジャパン）を利用してNDM-1を精製した。
（酵素活性の測定）
最終濃度で50 mM HEPES（pH 7.5）、20 μg/mL BSA、100 μM ZnSO4、2% DMSO、基質としてイミペネムを100 μMとなるように1 mLの石英セルに加えた。最終濃度2.5 nMとなるようにNDM-1を石英セルに添加して攪拌し、30℃で30秒間、酵素を反応させた。UV-2400PC（SHIMADZU）にて300 nmの吸光度を測定することで基質の分解を測定し、阻害剤（例1-41の化合物）を添加した時の吸光度の変化から酵素活性を測定した。阻害剤濃度を複数検討し、各阻害活性からシグモイド曲線を作製し、IC50値を算出した。
Figure 0006017423
Figure 0006017423
実施例２ 併用効果の確認
例1-41の化合物のNDM-1産生大腸菌におけるβ-ラクタム系抗生物質との併用効果については以下の方法にて確認した。
ライフテクノロジーズジャパン株式会社にて委託合成したNDM-1遺伝子配列（GenBank Accession number：FN396876）を有するプラスミドを制限酵素EcoRIおよびPstIで消化し、ベクターpHSG398（タカラバイオ）に組み込み、組換えプラスミドを取得した。当該プラスミドを大腸菌DH10B（invitrogen）へ形質転換し、NDM-1産生大腸菌を得た。β-ラクタム系抗生物質としてイミペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、セフェピム、ピペラシリンを用い、最小発育阻止濃度（MIC）はCLSIの微量液体希釈法により測定した（Clinical and Laboratory Standards Institute. 2012: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard-ninth edition M07-A9. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, Pa.）。すなわち、cation-adjusted Mueller-Hinton broth（Becton Dickinson and Company）で一夜培養したNDM-1産生大腸菌を約104 CFU/wellになるように同培地で調製し、各濃度（イミペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネムは、64〜0.031μg/ml、セフェピムは256〜0.125μg/ml、ピペラシリンは1024〜0.5μg/ml）のβ-ラクタム系抗生物質を含む同培地に添加した。各wellに阻害剤を最終濃度32μg/mlになるように添加して一夜培養し、β-ラクタム系抗生物質のMICを判定することで、阻害剤併用によるMICの変化を測定した。
その結果、いずれの化合物もβ-ラクタム系抗生物質の抗菌活性を2〜256倍回復させたことを確認した。
本願発明の一般式（Ｉ）が、NDM-1を阻害することにより、β-ラクタム系抗生物質の失活を抑制し、抗菌活性を回復させることができる。

Claims (12)

  1. 下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含有する、ニュー・デリー型メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤：
    Figure 0006017423
     ［式中、
    R1は、C1-7アルキル（ここで、C1-7アルキルは、フェニルまたは-OM1（M1は、水素原子または薬学的に許容されるカチオンを表す）で置換されていてもよい）またはテトラヒドロピランを表し、
    R2は、C1-7アルキル[ここで、C1-7アルキルは、フェニルと縮環されるか、または、フェニル、ピリジル、もしくは-OM1（M1は、水素原子または薬学的に許容されるカチオンを表す）で置換されていてもよく、該フェニルは、C1-7アルキル、-O-C1-2イミダゾール、-O-ピロリジン、-O-C1-2-COOM2、-O-C1-2-CONH2、-O-C1-2-NH2、-O-C1-2-NH-C(＝NH)-NH2、-O-C1-7アルキル、-OM2、-COOM2、-CONH2、-CO-NHCH2CONH2、-CO-モルホリン、または-CO-ピペリジン（該ピペリジンは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい（M2は、水素原子または薬学的に許容されるカチオンを表す）]、テトラヒドロピラン、または-S-C1-7アルキルを表し、
    二つのMは、同一または異なっていてもよく、水素原子または薬学的に許容されるカチオンを表す。］。
  2. ニュー・デリー型メタロ−β−ラクタマーゼが、ＮＤＭ−１である、請求項１に記載の阻害剤。
  3. β−ラクタム系抗生物質と同時にまたは逐次的に投与されて用いられる、請求項１または２に記載の阻害剤。
  4. デヒドロペプチダーゼ阻害剤と同時または逐次的に投与されて用いられる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の阻害剤。
  5. ２−シクロペンチル−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム；２，３−ビス（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム；２，３−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マレイン酸ジナトリウム；および２−（４−（２−アミノエトキシ）ベンジル）−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウムから選択される化合物と医薬的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
  6. β−ラクタム系抗生物質をさらに含んでなる、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. β−ラクタム系抗生物質が、カルバペネム系抗生物質、セフェム系抗生物質、またはペニシリン系抗生物質である、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. デヒドロペプチダーゼ阻害剤をさらに含んでなる、請求項５〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 細菌感染の治療に用いるための、請求項５〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 細菌感染の治療のための組み合わせ医薬であって、β−ラクタム系抗生物質と、２−シクロペンチル−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム；２，３−ビス（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム；２，３−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マレイン酸ジナトリウム；および２−（４−（２−アミノエトキシ）ベンジル）−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウムから選択される化合物とを含んでなる、組み合わせ医薬。
  11. β−ラクタム系抗生物質が、カルバペネム系抗生物質、セフェム系抗生物質、またはペニシリン系抗生物質である、請求項１０に記載の組み合わせ医薬。
  12. ２−シクロペンチル−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム；
    ２，３−ビス（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム；
    ２，３−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マレイン酸ジナトリウム；および
    ２−（４−（２−アミノエトキシ）ベンジル）−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）マレイン酸ジナトリウム
    から選択される化合物。
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