JP2003521476A - チオール誘導体、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤 - Google Patents

チオール誘導体、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 臨床関連β−ラクタム系抗生物質に耐性を付与する細菌酵素であるメタロ−β−ラクタマーゼを阻害するために有用であり、一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ１は場合により１〜３個のＲｘ基で置換された直鎖、分枝鎖、不飽和又は脂環式アルキル及び（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａｒはフェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ナフチル、ビフェニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フルオレニル及びフルオレノニルから構成される群から選択されるアリールであり、ｎは０、１、２又は３であり、Ａｒは場合により１〜３個のＲｘ基で置換されている）から選択され、Ｒ２は水素及び式（ＩＩ）： 【化２】 の基から選択され、前記式中、Ｒ３は水素；場合により１〜３個のＲｘ基で置換された直鎖、分枝鎖、不飽和又は脂環式アルキル；（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａｒはフェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ナフチル、ビフェニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フルオレニル及びフルオレノニルから選択されるアリールであり、Ａｒは場合により１〜３個のＲｘ基で置換されており、ｎは０、１、２又は３である）；及び式（ＩＩＩ）： 【化３】 の基から選択され、前記式中、Ｒ４は水素及び直鎖又は分枝鎖アルキルから選択され、Ｒ５は水素；場合により１〜３個のＲｘ基で置換され、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨ及びＮ（ＣＯＣＨ３）から選択されるＸで遮断された直鎖、分枝鎖、不飽和又は脂環式アルキル；アリルオキシ及び９−フルオレニルメチルオキシ；並びに（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａｒはフェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ナフチル、ビフェニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フルオレニル及びフルオレノニルから選択され、ｎは０、１、２又は３であり、Ａｒは場合により１〜３個のＲｘ基で置換されている）から選択され、ＲｘはＯＲ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＨＯ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯＲ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯ２ｔ−Ｂｒ、ＮＨＣＯ２アリル、ＮＨ２及びＲから選択され、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、又はアリールである］により表されるチオール誘導体化合物、その医薬的に許容可能な塩及びバイオレービルエステル。本発明は更に前記化合物を含有する医薬組成物と、前記組成物をβ−ラクタム系抗生物質と併用投与することが可能な動物又はヒトの細菌感染の治療方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 イミペネムやメロペネム等のカルバペネム類は種々の重度感染を治療するため
に広く使用されている強力な広域β−ラクタム系抗生物質である。カルバペネム
類は大半の活性部位セリンβ−ラクタマーゼによる不活性化に対抗し、これらの
酵素を生産する菌株に対してその活性を維持するなどの有利な特徴がある。しか
し、カルバペネム類はβ−ラクタムファミリーのペニシリン及びセファロスポリ
ン類と同様に亜鉛依存性分子クラスＢメタロ−β−ラクタマーゼ（ＭＢＬ）によ
り有効に加水分解される。ＭＢＬを発現する細菌はカルバペネム類や他のβ−ラ
クタム系抗生物質に対する感受性が著しく低下している。従って、ＭＢＬはβ−
ラクタム系抗生物質の臨床効果に重大な脅威である。
【０００２】 ＭＢＬは現在、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ
ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、Ｋｌｅｂｓｉ
ｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏ
ｓａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏ
ｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＳｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ等の
多数の病原性細菌種で同定されている。ＭＢＬは活性部位セリンβ−ラクタマー
ゼの現在入手可能な阻害剤（例えばクラブラン酸やスルバクタム）により不活性
化されない。従って、β−ラクタム系抗生物質と併用投与した場合に細菌でＭＢ
Ｌに媒介される耐性を解消するメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤が緊急に必要と
されている。
【０００３】 発明の要約 本発明はメタロ−β−ラクタマーゼの活性を阻害し、細菌感染を治療するため
に有用であり、一般式：
【０００４】
【化３０】 ［式中、 Ｒ１は場合により１〜３個のＲｘ基で置換された直鎖、分枝鎖、不飽和又は脂環
式アルキル及び（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａｒはフェニル、フラニル、チエニル
、ピリジル、ナフチル、ビフェニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フ
ルオレニル及びフルオレノニルから構成される群から選択されるアリールであり
、ｎは０、１、２又は３であり、Ａｒは場合により１〜３個のＲｘ基で置換され
ている）から選択され、 Ｒ２は水素及び式ＩＩ：
【０００５】
【化３１】 の基から選択され、前記式中、Ｒ３は水素；場合により１〜３個のＲｘ基で置換
された直鎖、分枝鎖、不飽和又は脂環式アルキル；（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａ
ｒはフェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ナフチル、ビフェニル、ジベン
ゾフラニル、ジベンゾチエニル、フルオレニル及びフルオレノニルから選択され
るアリールであり、Ａｒは場合により１〜３個のＲｘ基で置換されており、ｎは
０、１、２又は３である）；及び式ＩＩＩ：
【０００６】
【化３２】 の基から選択され、前記式中、 Ｒ４は水素及び直鎖又は分枝鎖アルキルから選択され、 Ｒ５は水素；場合により１〜３個のＲｘ基で置換され、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨ
及びＮ（ＣＯＣＨ３）から選択されるＸで遮断された直鎖、分枝鎖、不飽和又は
脂環式アルキル；アリルオキシ及び９−フルオレニルメチルオキシ；並びに（Ｃ
Ｈ２）ｎＡｒ（式中、Ａｒはフェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ナフチ
ル、ビフェニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フルオレニル及びフル
オレノニルから選択され、ｎは０、１、２又は３であり、Ａｒは場合により１〜
３個のＲｘ基で置換されている）から選択され、 ＲｘはＯＲ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＨＯ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯＲ、ＣＦ３、Ｃ（
Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯ２ｔ−Ｂｒ、ＮＨＣＯ２アリル、ＮＨ２及びＲから選択さ
れ、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、又はアリールである］により表される新
規チオール誘導体化合物、その医薬的に許容可能な塩及びバイオレービルエステ
ルに関する。
【０００７】 本発明は更に前記チオール誘導体化合物を含有する医薬組成物と、前記組成物
をβ−ラクタム系抗生物質と併用投与する動物又はヒトの細菌感染の治療方法に
も関する。
【０００８】 発明の詳細な説明 特に指定しない限り、「アルキル」なる用語は単結合又は多重結合により相互
に結合された炭素原子数約１〜約１５の１価アルカン誘導体として定義され、例
えば場合により１〜３個のＲｘ基で置換された直鎖、分枝鎖、不飽和又は脂環式
アルキルが挙げられる。「直鎖アルキル」なる用語は１個の連続炭化水素鎖をも
つＣ１−Ｃ１５アルキルを意味する。直鎖アルキル基の非限定的な例としてはメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。「分枝
鎖アルキル」なる用語は炭化水素主鎖に結合した１個以上の非連続炭化水素をも
つ１価炭化水素として定義される。分枝鎖アルキル基の非限定的な例としてはイ
ソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル及びネオペンチルが挙げら
れる。「脂環式アルキル」なる用語はその構造中に飽和環を含む炭化水素化合物
を意味する。脂環式アルキルの非限定的な例としてはシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンテニル、メチルシクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられ
る。「不飽和アルキル」なる用語は総原子価が満足されないか又は同一元素の別
の原子との結合により満足される１個以上の元素を含む炭化水素化合物を意味す
る。アリール「Ａｒ」は水素原子が除去された芳香族環置換基（ヘテロアリール
を含む）又はその融合環化合物として定義される。アリールの非限定的な例とし
てはベンジル、フラニル、チエニル、ピリジル、ナフチル、ビフェニル、ジベン
ゾフラニル、ジベンゾチエニル、フルオレニル及びフルオレノニルが挙げられる
。ヘテロ原子は独立して酸素、硫黄及び窒素原子として定義される。アルキルカ
ルボニル及びアリールカルボニルはカルボニル基Ｃ（Ｏ）に結合したアルキル及
びアリール基として定義される。
【０００９】 本発明の１好適態様では、チオール誘導体化合物、その医薬的に許容可能な塩
及びバイオレービルエステルの立体異性体を使用してメタロ−β−ラクタマーゼ
の活性を有効に阻害することができる。化合物の立体異性体は式Ｉａ及びＩａ’
：
【００１０】
【化３３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ及び他の全変数は上記と同義であ
る）により表される。
【００１１】 立体異性体が式Ｉａ及びＩａ’で表される別の好適態様では、Ｒ１は場合によ
り１〜３個のＲｘ基で置換された直鎖、分枝鎖、不飽和又は脂環式アルキル及び
（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａｒはフェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ナ
フチル、ビフェニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フルオレニル及び
フルオレノニルから構成される群から選択されるアリールであり、ｎは０、１、
２又は３であり、Ａｒは場合により１〜３個のＲｘ基で置換されている）から選
択され、Ｒ２は水素であり、チオール誘導体は式：
【００１２】
【化３４】 により表される。
【００１３】 より好ましくは、Ｒ１は
【００１４】
【化３５】 から選択することができる。
【００１５】 式Ｉａの立体異性体を使用し、Ｒ２が式ＩＩで表される本発明の更に別の好適
態様では、チオール誘導体は式：
【００１６】
【化３６】 （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒｘ及び他の全変数は上記と同義である）により表される
。
【００１７】 この好適態様において、より好ましいＲ１は（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａｒは
ビフェニル及びジベンゾフラニルから選択されるアリールであり、ｎは１、２又
は３であり、Ａｒは場合により１個のＲｘ基で置換されている）であり、Ｒ３は
メチル及び（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａｒはフェニル、ナフチル、ピリジル、チ
エニル及びフラニルから選択され、ｎは０であり、Ａｒは場合により１個のＲｘ 基で置換されている）から選択される。利用可能なＲ１とＲ３の組み合わせは以
下のように選択することができる。
【００１８】
【化３７】
【００１９】 式Ｉａ’を使用し、Ｒ２が式ＩＩで表される本発明の別の好適態様は式：
【００２０】
【化３８】 により表され、式中、Ｒ１とＲ３の組み合わせは以下のように選択することがで
きる。
【００２１】
【化３９】
【００２２】 立体異性体が式Ｉａで表され、Ｒ２が式ＩＩで表され、Ｒ３が式ＩＩＩで表さ
れるチオール誘導体の更に別の好適態様では、化合物は式：
【００２３】
【化４０】 により表され、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ及び他の全変数は上記と同義であ
る。Ｒ４がメチルのとき、利用可能なＲ１とＲ５の組み合わせは以下のように選
択することができる。
【００２４】
【化４１】
【００２５】 本発明のこの態様において、より好ましいＲ１は（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａ
ｒはビフェニル及びジベンゾフラニルから選択され、ｎは１、２又は３であり、
Ａｒは場合により１個のＲｘ基で置換されている）であり、Ｒ４は水素とメチル
から選択される。この態様においてＲ１がビフェニルのとき、チオール誘導体は
式：
【００２６】
【化４２】 で表され、式中、Ｒ５はＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３（
ＣＨ２）３、ＨＯ２Ｃ（ＣＨ２）２、Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２Ｏ、（ＣＨ３）２ＣＨ
ＣＨ２、（ＣＨ３）２ＣＨ、ＣＨ３（ＣＨ２）４、ＨＯ２ＣＣＨ２ＳＣＨ２、（
Ｅ）−ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ、ＨＯ２Ｃ（ＣＨ２）３、フェニル、ＰｈＯＣＨ２、Ｐ
ｈＣＨ２、ＰｈＣＨ２ＣＨ２、（Ｅ）−ＰｈＣＨ＝ＣＨ、ＰｈＣＯＣＨ２ＣＨ２ 、ＰｈＣＯＮＨＣＨ２、
【００２７】
【化４３】 から構成される群から選択される。
【００２８】 本発明の別の好適態様は式：
【００２９】
【化４４】 により表され、式中、Ｒ１とＲ５の組み合わせは
【００３０】
【化４５】 から構成される群から選択される。
【００３１】 組成物 本発明は更に治療薬として有効な量の本発明のチオール誘導体、その医薬的に
許容可能な塩及びバイオレービルエステルを含むことを特徴とするヒト及び動物
の細菌感染の治療に有用な医薬組成物に関する。
【００３２】 組成物は経口、局所及び非経口投与形態とすることができる。利用可能な組成
物形態の非限定的な例としては錠剤、カプセル、ロゼンジ、顆粒剤、粉末剤、ク
リーム及び液体製剤（即ち経口又は非経口溶液又は懸濁液）が挙げられる。
【００３３】 カプセル又は錠剤による経口投与用に製造する場合には、ソルビトール、ゼラ
チン、アラビアガム及び当分野で公知の他の成分等の慣用結合剤を組成物に加え
ることができる。液体製剤としては乳剤、シロップ、エリキシル剤並びに水性及
び油性懸濁液が挙げられる。
【００３４】 局所組成物は本発明の化合物、その医薬的に許容可能な塩又はバイオレービル
エステルと水性、アルコール性及び油性液体のクリーム、ローション、粉末剤及
び軟膏を併用することにより製造することができる。
【００３５】 非経口組成物は誘導体を適当なキャリヤーに懸濁又は溶解することにより化合
物、塩又はエステルを使用して製造することができる。製剤目的で誘導体を注射
用水に溶かし、濾過滅菌後、適当なバイアル又はアンプルに充填してもよい。所
望により、緩衝剤、防腐剤、麻酔剤、界面活性剤及び湿潤剤もキャリヤーに溶か
してもよい。
【００３６】 β−ラクタム系抗生物質と併用投与する場合には、当業者に自明の通り、ヒト
及び動物の細菌感染を治療するために相乗効果を生じるような用量の組成物が所
望される。一般に、組成物は１００重量％を基にして約０．１〜約９９．９重量
％の化合物、その医薬的に許容可能な塩又はバイオレービルエステルを含むこと
ができる。典型的には、組成物は１００重量％を基にして約２〜約７０重量％、
好ましくは約２０重量％までの化合物を含むことができる。組成物、塩又はエス
テルは１００重量％を基にして約１〜約９８重量％の量の当分野で公知の適合可
能なキャリヤーを含むことができる。典型的には、組成物、塩又はエステルは１
００重量％を基にして約９８〜約３０重量％、好ましくは約８０重量％までの量
のキャリヤーを含むことができる。局所投与に適したキャリヤーはアルコール性
基剤のクリーム、軟膏及びローションである。
【００３７】 一般に、化合物をβ−ラクタム系抗生物質と併用投与又は処方する場合には、
β−ラクタム類の有効用量比は約１：１００〜約１００：１とすることができる
。本発明の化合物及び組成物と併用して有用なβ−ラクタム系抗生物質としては
当分野で公知のペニシリン、セファロスポリン及びカルバペネムが挙げられる。
【００３８】 治療方法 本発明はヒト及び動物の細菌感染の治療方法として、治療を要する患者に細菌
感染を低下させるために治療薬として有効な量のチオール誘導体化合物含有組成
物を投与することを特徴とする方法にも関する。
【００３９】 １好適細菌感染治療方法では、チオール誘導体化合物とβ−ラクタム系抗生物
質を時間的に近接して連続的に別々に投与するか、又は所定割合のチオール誘導
体化合物とβ−ラクタム系抗生物質を含む単一組成物を製造する同時処方により
、チオール誘導体組成物をβ−ラクタム系抗生物質と併用投与することができる
。
【００４０】 利用可能なβ−ラクタム系抗生物質としてはカルバペネム類、ペニシリン類、
セファロスポリン類及び当分野で公知の他のβ−ラクタム類が挙げられる。これ
らの化合物はその塩及びプロドラッグ形態で投与してもよい。
【００４１】 本発明のチオール誘導体と併用投与するのに適したカルバペネム類としてはイ
ミペネム、メロペネム、ビアペネム、３−［［２−（アセチルアミノ）エチル］
チオ］−６−（１−メチルエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、及び参考資料として本明細書の一
部とする米国特許第５，４７８，４２０号に開示されているもの（例えば（１Ｒ
，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−２−（２−（３−カルボキシフェニル
カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸）が挙げられる。
【００４２】 併用投与に適したペニシリン類としてアンピシリン、スルベニシリン、アモキ
シシリン、プロピシリン、ベンジルペニシリン、メズロシリン、シクラシリン、
フェノキシメチルペニシリン、エピシリン、チカルシリン、アジドシリン、ピル
ベニシリン及び当分野で公知の他の類が挙げられる。
【００４３】 併用投与に適したセファロスポリン類としてはセフトリアキソン、セファピリ
ン、セファロリジン、セファゾリン、セファラジン、セファレキシン、セファセ
トリル、セファログリシン、セファロチン、セファトリジン、セフォペラゾン、
セフタジジム、セフメタゾール、セフォタキシム及び当分野で公知の他の類が挙
げられる。
【００４４】 多くのカルバペネム類はデヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）として知られる腎酵
素の攻撃を受け易い。この攻撃又は分解はカルバペネム抗菌剤の効力を低下させ
かねない。式Ｉのチオール誘導体をカルバペネム抗生物質と併用投与する場合に
は、ＤＨＰ阻害剤の使用も本発明に含む。ＤＨＰ阻害剤とカルバペネム類とのそ
の併用は例えば参考資料として本明細書の一部とする１９７９年７月２４日付け
ヨーロッパ特許出願第７９１０２６１６．４号（特許第０００７６１４号）及び
１９８２年８月９日付け同８２１０７１７４．３号（公開第００７２０１４号）
に開示されている。一般に、本発明の方法は所望により適当なカルバペネム類（
例えばイミペネム）及びＤＨＰ阻害剤との併用投与を含むことができる。
【００４５】 本発明の１好適方法では、ＤＨＰ阻害が所望又は必要な場合にチオール誘導体
を上記特許及び公開出願に記載されているような適当なＤＨＰ阻害剤と併用する
ことができる。上記ヨーロッパ特許出願はカルバペネム類のＤＨＰ感受性の測定
方法を定義しており、利用可能な阻害剤、併用組成物及び治療方法を開示してい
る。
【００４６】 好適ＤＨＰ阻害剤は７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２
−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸又はそ
の有用な塩である。
【００４７】 本発明の方法は更に細菌感染を治療するためのクラブラン酸、スルバクタム又
はタゾバクタム等のセリン−β−ラクタマーゼ阻害剤とチオール誘導体、塩又は
エステルの併用投与にも関する。
【００４８】 本発明の更に別の好適態様では、当業者に自明の通り、β−ラクタム系抗生物
質、セリン−β−ラクタマーゼ阻害剤及びＤＨＰ阻害剤の各種組み合わせとチオ
ール誘導体を併用投与することができる。
【００４９】 式Ｉの化合物のカルボン酸基の多数の医薬的に許容可能な塩形成イオンは参考
資料として本明細書の一部とするＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓ
ｃｉ．６６（１）：１−１６（１９７７）に従って製造することができる。好適
群の塩形成カチオンはアルミニウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム及びアンモニウムから選択される。カチオンはＮａ＋、Ｃａ ＋２ 及びＫ＋から選択するとより好ましい。適量の二酸化炭素生成化合物（例え
ば重炭酸ナトリウム又は炭酸ナトリウム）を加えることにより、化合物の安定化
塩を製造することができる。上記医薬的に許容可能な塩は酸付加塩も含む。従っ
て、チオール誘導体化合物は無機又は有機酸から誘導される塩形態で使用するこ
とができる。このような塩としては酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アス
パラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン
酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコ
ン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸
塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マ
レイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩
、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、
ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシア
ン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。
【００５０】 式Ｉの化合物のカルボン酸基の医薬的に許容可能なエステルは医化学者に自明
であり、例えば参考資料として本明細書の一部とする米国特許第４，３０９，４
３８号に詳細に記載されているものが挙げられる。このような医薬的に許容可能
なエステルとしてはピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、
インダニル及びメトキシメチルのように生理的条件下で加水分解されるもののや
、参考資料として本明細書の一部とする米国特許第４，４７９，９４７号に詳細
に記載されているものが挙げられる。これらは「バイオレービルエステル」とも
言う。
【００５１】 バイオレービルエステルは生体加水分解性であり、胃腸粘膜から良好に吸収さ
れ、胃酸分解耐性であるなどの理由から経口投与に適すると思われる。バイオレ
ービルエステル形成部分の例としてはアセトキシメチル、１−アセトキシエチル
、１−アセトキシプロピル、ピバロイルオキシメチル、１−イソプロピルオキシ
カルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、
フタリジリル及び（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソレン−４−イル
）メチルが挙げられる。これらの基はそのアルキル又はアリール部分がアシル又
はハロ基で置換されていてもよい。
【００５２】 合成 一般に、本発明のチオール誘導体化合物は下記フローシートＡ〜Ｅのスキーム
及び試薬により合成することができ、これらのフローシートにおいてＲ１、Ｒ２ 、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｘは上記と同義である。
【００５３】
【化４６】
【００５４】 フローシートＡについて説明すると、置換酢酸出発材料Ａ１は市販品でもよい
し、当分野で公知の種々の方法により製造することもできる。反応の立体選択性
を得るためにキラル助剤基を使用してカルボン酸基に隣接する炭素上で出発材料
Ａ１（式中、Ｒ１は上記と同義である）を加水分解する。次に、ミツノブ反応を
使用してヒドロキシル基をチオアシル部分で置換する。次にキラル助剤と硫黄原
子上のアシル基を加水分解により除去する。得られたチオラートを所望活性化ア
シル基で再アシル化してＡ６を生成するか、又はプロトン化してチオールＡ７を
生成する。
【００５５】 αヒドロキシ基の導入は当分野で公知の方法（Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．ら，Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５，１０７，４３４６）により不斉エノラート
ヒドロキシル化反応により実施する。第１段階はキラル助剤の導入である。−７
８〜０℃の低温でテトラヒドロフラン等の適当なエーテル性溶媒中でＡ１をトリ
エチルアミン等の第３級アミン塩基と塩化ピバロイルで処理することにより出発
カルボン酸Ａ１とピバル酸の混合無水物を形成する。適当な反応時間後に得られ
た活性化中間体を−７８〜０℃の低温でリチオ−（４Ｓ）−ベンジル−２−オキ
サゾリジノンのテトラヒドロフラン溶液と反応させる。常法により単離精製後に
中間体Ａ２が得られる。
【００５６】 中間体Ａ２を−７８〜−７０℃の低温で適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラ
ン）中で強塩基（例えばナトリウムヘキサメチルジシラジド）で脱プロトン化す
る。得られたエノラートに適当な酸化剤（例えば２−（フェニルスルホニル）−
３−フェニルオキサジリジン）を加えてヒドロキシル化する。反応混合物を酸性
化後、常法により単離精製するとヒドロキシル化物Ａ３が得られる。当業者に自
明の通り、フローシートＡの第１段階で逆の絶対配置のキラル助剤（例えばリチ
オ−（４Ｒ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン）を使用することによりヒドロ
キシル基に代替立体化学をもつ化合物Ａ３を合成することも可能である。この場
合、硫黄−炭素結合に代替立体化学をもつフローシートＡの最終化合物Ａ６及び
Ａ７を合成することができる。
【００５７】 公知手順（Ｖｏｌａｎｔｅ，Ｒ．Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１
９８１，２２，３１１９；Ｓｔｒｉｊｔｖｅｅｎ，Ｂ．，Ｋｅｌｌｏｇｇ，Ｒ．
Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，３６６４）に従ってＡ３をチオ酢
酸とミツノブ反応させると、中間体Ａ４が得られる。この反応は本発明の化合物
の硫黄原子を立体選択的に導入する。この反応は適当な溶媒（例えばテトラヒド
ロフラン）中でアザジカルボン酸ジアルキル試薬（例えばアザジカルボン酸ジイ
ソプロピル）をトリアリールホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）と反
応させた後、得られた反応体にＡ３とチオ酢酸を加える。反応は約０〜約３０℃
の温度で約１〜約１２時間実施する。生成物Ａ４を常法により単離精製する。
【００５８】 化合物Ａ６は中間体を単離せずに多段階反応シーケンスによりＡ４から合成す
ることができる。第１段階は加水分解反応であり、オキサゾリジノンキラル助剤
と硫黄原子上のアセチル基の両者を除去する。この反応には有機補助溶媒（例え
ばテトラヒドロフラン）と共に水酸化リチウム水溶液を使用する。次に、得られ
たチオラート中間体を単離せずに活性化アシル化剤Ａ５で再アシル化する。酸性
化後に化合物Ａ６が得られる。フローシートＡでは、Ａ５のカルボン酸をＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステルとして活性化している。しかし、当業者に自明
の通り、Ａ５で他のアシル活性化手段も利用できる。
【００５９】 構造Ａ７の化合物はＡ４から合成され、上記のように加水分解後、チオラート
中間体を酸（例えば塩化水素水溶液）でプロトン化し、化合物Ａ７を生成する。
【００６０】 フローシートＡによると、加水分解反応が塩基性条件下に実施されるため、硫
黄−炭素結合の立体化学は部分的に失われている。この結合の立体化学を維持す
る本発明の化合物の代替合成法を下記フローシートに示す。
【００６１】
【化４７】
【００６２】 フローシートＢはフローシートＡからの化合物Ａ３から出発する本発明の化合
物の代替合成法を示す。まずＡ３のヒドロキシル基をアリルオキシカルボニル（
ａｌｌｏｃ）等の適当な保護基で保護した後、キラル助剤基を加水分解により除
去し、化合物Ｂ１を得る。酸分解性リンカー基を使用して化合物Ｂ１を固体支持
体に結合し、Ｂ３を生成する。ヒドロキシルからａｌｌｏｃ保護基を除去し、Ｂ
４を得る。Ｂ４とチオ酸Ｂ５のミツノブ反応によりチオエステルＢ６を得る。酸
性条件下に樹脂から基質を分離すると化合物Ｂ７が得られる。
【００６３】 フローシートＢの固体支持体はＲａｐｐ ＴｅｎｔａＧｅｌ（登録商標）Ｓ−
ＮＨ２樹脂であり、有機溶媒膨潤性が良好であり、その反応部位へのアクセシビ
リティが高い。他の公知固体支持体も利用できる。温和な条件下に樹脂から所望
生成物を分離できるようにするためには、緩酸分解性リンカー基を使用して樹脂
と結合する。この目的に選択されるリンカー基は４−（４−ヒドロキシメチル−
３−メトキシフェノキシ）酪酸（ＨＭＰＢ）基である。他の公知酸分解性リンカ
ー基も利用できる。このリンカー基を使用してＢ１を樹脂に結合するには２種の
方法がある。第１の方法では、ＨＭＰＢリンカー基をまず２，４−ジクロロフェ
ニルエステルとして誘導体化する。次に、このＨＭＰＢ誘導体（４−（４−ヒド
ロキシメチル−３−メトキシフェノキシ）酪酸２，４−ジクロロフェニル）のヒ
ドロキシル基にＢ１をエステル化し、Ｂ２を得る。使用するエステル化条件は公
知手順（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６，５
１，２３７０）に従い、まずジクロロメタン溶媒中でＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドと塩化オキサリルから製造した試薬でＢ１を活性化した後、この活性化中間
体を４−（４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ）酪酸２，４−ジク
ロロフェニル及びピリジンと反応させてＢ２を得るが、他の公知エステル化法も
利用できる。その後、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に化合
物Ｂ２をＲａｐｐ ＴｅｎｔａＧｅｌ Ｓ−ＮＨ２樹脂と反応させ、Ｂ３を得る
。Ｂ１を固体支持体に結合する別法では、まずＤＭＦ中で塩酸１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを使用してＨＭＰＢリンカー基
をＲａｐｐ ＴｅｎｔａＧｅｌ Ｓ−ＮＨ２樹脂に結合する。次に溶媒としてＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で１，３−ジイソプロピルカルボジイミドとＮ，
Ｎ−ジメチルアミノピリジンを使用してこのリンカー−樹脂結合体（Ｔｅｎｔａ
Ｇｅｌ−ＨＭＰＢ樹脂）に化合物Ｂ１をエステル化し、Ｂ３を得る。
【００６４】 溶媒としてＮ−メチルピロリジノン中でアリル受容体としてＮ−メチルモルホ
リン酢酸とパラジウム触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）を使用してパラジウム（０）触媒脱アリル化反応によりＢ３のａｌｌ
ｏｃ保護基を除去する。
【００６５】 Ｂ４とチオ酸Ｂ５のミツノブ反応によりチオエステルＢ６を得る。チオ酸Ｂ５
は公知方法（例えばＹａｍａｓｈｉｒｏ，Ｄ．；Ｌｉ，Ｃ．Ｈ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐ
ｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．１９８８，３１，３２２．Ｂｌａｋｅ
，Ｊ．；Ｙａｍａｓｈｉｒｏ，Ｄ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉ
ｎ Ｒｅｓ．１９８１，１８，３８３）により製造することができる。Ｂ４とＢ
５の反応はＢ４を固体支持体に結合する以外はフローシートＡに示したミツノブ
反応と同様である。この反応ではトリフェニルホスフィンの代わりにトリス（４
−クロロフェニル）ホスフィンを使用するほうが好ましい。また、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン等のアミン塩基を加えると有利である。反応は溶媒とし
てテトラヒドロフラン中で実施し、アゾジカルボン酸ジアルキル試薬としてアゾ
ジカルボン酸ジイソプロピルを使用する。Ｂ４は固体支持体に結合しているので
、この反応では反応の効率を上げるために著しく過剰の試薬を使用することがで
きる。反応後に樹脂を適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、メタノール及びジクロロメタン）で洗浄することにより過剰の
試薬を除去することができる。
【００６６】 ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸（５％ｖ／ｖ）を使用して固体支持体から
最終化合物Ｂ７を分離する。Ｂ６をジクロロメタン中５％トリフルオロ酢酸に暴
露した後、溶液を蒸発させると、化合物Ｂ７が得られる。
【００６７】
【化４８】
【００６８】 フローシートＣはフローシートＢに示した合成の変形として化合物Ｂ４から出
発する方法を示す。ａｌｌｏｃ−Ｄ−チオアラニンジシクロヘキシルアミン塩を
使用してＢ４のミツノブ反応を実施し、チオエステルＣ１を得る。このミツノブ
反応はフローシートＢに示した反応と同様であるが、使用するチオ酸が既にアミ
ン塩であるため、通常はアミン塩基を加える必要がない。次に、化合物Ｃ１を「
アシル交換」反応で無水物Ｃ２と反応させ、Ｃ３を得る。同様の反応が文献に示
されている（例えばＤｅｓｓｏｌｉｎ，Ｍ．；Ｇｕｉｌｌｅｒｅｚ，Ｍ．−Ｇ．
；Ｔｈｉｅｒｉｅｔ，Ｎ．；Ｇｕｉｂｅ，Ｆ．；Ｌｏｆｆｅｔ，Ａ．Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，５７４１，及びＴｈｉｅｒｉｅｔ，
Ｎ．；Ａｌｓｉｎａ，Ｊ．；Ｇｉｒａｌｔ，Ｅ．；Ｇｕｉｂｅ，Ｆ．；Ａｌｂｅ
ｒｉｃｉｏ，Ｆ．Ｔｅｔｒａｄｅｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，７２７５
）。この反応は溶媒としてジクロロメタン中でパラジウム触媒としてテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と還元剤としてフェニルシランを
使用してａｌｌｏｃ保護化合物Ｃ１をパラジウム（０）触媒還元脱アリル化する
。得られた脱保護アミンを無水物Ｃ２でｉｎ ｓｉｔｕ再アシル化すると、化合
物Ｃ３が得られる。無水物Ｃ２は予備形成しておいてもよいし、ジクロロメタン
中で対応するカルボン酸（Ｒ５ＣＯ２Ｈ）２当量をＮ−ｔ−ブチル−Ｎ’−エチ
ルカルボジイミド１当量と反応させることによりｉｎ ｓｉｔｕ製造してもよい
。他のアシル化剤も利用できるが、無水物Ｃ２を使用するほうが好ましい。
【００６９】 Ｃ３をジクロロメタン中５％トリフルオロ酢酸に暴露した後、溶液を蒸発させ
ると化合物Ｃ４が得られる。
【００７０】
【化４９】
【００７１】 フローシートＤはＢ４から出発する本発明の化合物の別の合成法を示す。Ｂ４
をチオ酸Ｄ１とミツノブ反応させ、チオエステルＤ２を得る。このミツノブ反応
はＢ４とＢ５の反応についてフローシートＢに示したと同様の条件下に実施する
。Ｄ２をジクロロメタン中５％トリフルオロ酢酸に暴露した後に溶液を蒸発させ
ると化合物Ｄ３が得られる。
【００７２】 化合物Ｄ３はチオアシル基の分離により化合物Ｄ４に変換することができる。
これはジチオスレイトールの存在下に適当な有機溶媒（例えばテトラヒドロフラ
ン）中でＤ３を水酸化アンモニウム水溶液と反応させることにより実施され、チ
オールＤ４が対応するジスルフィドに酸化しないようにする。Ｄ３の上記に定義
したＲ３基がメチルである場合にはこの反応を実施することが好ましい。
【００７３】 フローシートＤはＢ４のヒドロキシル基の立体化学を逆転し、Ｄ５を得る方法
も示す。これはＢ４とギ酸のミツノブ反応後に得られたギ酸エステルを分解して
Ｄ５を得ることにより実施される。このミツノブ反応はチオ酸の代わりにカルボ
ン酸であるギ酸を使用する以外は上記と同様である。この反応ではトリフェニル
ホスフィンをトリアリールホスフィン試薬として使用し、アミン塩基は反応に加
えない。ギ酸エステルを分解してＤ５を得るには、適当な溶媒混合物（例えばテ
トラヒドロフランとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）を使用してミツノブ反応の
生成物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び塩酸ヒドロキシルアミンと反
応させる。
【００７４】 逆転ヒドロキシル化合物Ｄ５から出発し、Ｂ４について上述したようにフロー
シートＤを実施すると化合物Ｄ７及びＤ８が得られる。
【００７５】
【化５０】
【００７６】 フローシートＥは本発明の化合物の別の合成法を示す。Ｂ４から出発し、チオ
酢酸とのミツノブ反応によりＥ１を得る。Ｅ１の硫黄原子からアセチル基を分離
した後、カルボン酸Ｅ３で再アシル化すると、Ｅ４が得られる。固体支持体から
分離すると化合物Ｅ５が得られる。
【００７７】 Ｂ４とＢ５の反応についてフローシートＢ及びＢ４とＤ１の反応についてフロ
ーシートＤに示したと同様にＢ４のミツノブ反応を実施し、Ｅ１を生成する。テ
トラヒドロフランとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒混合物を使用
してＥ１をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び塩酸ヒドロキシルアミンと
反応させることによりＥ１のアセチル基を分離する。溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中で１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１，３−ジ
イソプロピルカルボジイミド及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを活性化
剤として使用し、得られたチオール化合物Ｅ２をカルボン酸Ｅ３で再アシル化す
る。当業者に自明の通り、他の活性化剤をこの反応に使用することもできるし、
カルボン酸Ｅ３の活性化形態（例えば酸塩化物）をこのアシル化反応に使用する
こともできる。ジクロロメタン中でＥ４を５％トリフルオロ酢酸に暴露した後、
溶液を蒸発させると最終化合物Ｅ５が得られる。
【００７８】 製造例及び実施例 以下の製造例と実施例は例示を目的とし、本明細書に開示する本発明を限定す
るものではない。
【００７９】 製造例１
【００８０】
【化５１】 ａｌｌｏｃ−Ｄ−チオアラニンジシクロヘキシルアミン塩 ステップＡ ＴＨＦ１００ｍＬと水８０ｍＬ中のＤ−アラニン（４．０３ｇ，４５．２ｍｍ
ｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、２．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨを９．
５に調整する。ニートクロロギ酸アリル（５．８ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）を約１５
分間滴下し、２．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液を少量ずつ加えてｐＨを約７〜約９に維
持する。１．５時間後に冷却浴を除去し、大半のＴＨＦを回転蒸発により除去す
る。水性残渣をＥｔ２Ｏで２回抽出し、０℃まで冷却し、１２Ｎ ＨＣｌ水溶液
を加えて約ｐＨ２．５まで酸性化する。得られた水性混合物をＣＨＣｌ３で抽出
し、抽出層をあわせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させると、無色油状物約
５．８５ｇが得られる。
【００８１】
【化５２】
【００８２】 ステップＢ ステップＡのａｌｌｏｃ−Ｄ−アラニン生成物（５．８５ｇ，３３．８ｍｍｏ
ｌ）をＭｅＣＮ７０ｍＬに溶かし、これにＮ−ヒドロキシスクシンイミド（４．
６７ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を０℃まで冷却し、塩酸１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（７．７８ｇ，
４０．６ｍｍｏｌ）を加える。４時間撹拌後に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し
、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄する。有
機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させると半固体が得られる。イソプロパ
ノールから再結晶させると、白色結晶質固体約５．５９ｇが得られる。
【００８３】
【化５３】
【００８４】 ステップＣ
【００８５】 ＴＨＦ２０ｍＬ中のトリエチルアミン（１．２５ｍＬ，８．９７ｍｍｏｌ）の
溶液を０℃まで冷却し、硫化水素を２０分間バブリングした。得られた黄色溶液
を０℃まで冷却したＴＨＦ１０ｍＬ中のステップＢのａｌｌｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−
ＯＳｕ生成物（１．６１３ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）の溶液にカニューレで１０分
間加えた。４０分後に反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。冷却浴を除去し
、窒素を溶液に１０分間バブリングして過剰の硫化水素をパージした。次に、溶
液を注意深く回転蒸発させ（多少のＨ２Ｓガス発生）、ＴＨＦの大半を除去し、
残渣を酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌに分配した。有機相を水とブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧蒸発させると、黄色いロウ状固体１．０７ｇが得
られた。
【００８６】
【化５４】
【００８７】 ステップＤ ジシクロヘキシルアミン（１．１３ｍＬ，５．６５ｍｍｏｌ）を滴下しながら
ジエチルエーテル３０ｍＬ中のステップＣのａｌｌｏｃ−Ｄ−チオアラニン生成
物（約１．０７ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌する。添加の完了後、粘稠
混合物を約１５分間以上撹拌した後、１時間放置する。固体を濾取し、ジエチル
エーテル８ｍＬで洗浄し、減圧乾燥すると白色固体約１．６５ｇが得られる。酢
酸エチルから再結晶させると、ａｌｌｏｃ−Ｄ−チオアラニンジシクロヘキシル
アミン塩約１．２１ｇが無色針状物として得られる。
【００８８】
【化５５】
【００８９】 製造例２
【００９０】
【化５６】 ４−（４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ）酪酸２，４−ジクロ
ロフェニル ＣＨ２Ｃｌ２７０ｍＬ中の４−（４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノ
キシ）酪酸（５．０１ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロフェノール（
４．４３ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）の懸濁液にニート１，３−ジイソプロピルカル
ボジイミド（３．９２ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）を加える。短時間で透明溶液が
得られた後、沈殿が形成し始める。約３時間後にジエチルエーテル７０ｍＬを加
え、混合物を約１時間撹拌後に濾過する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、本発明の化合物約７．１７ｇ
が白色固体として得られる。
【００９１】
【化５７】
【００９２】 実施例１
【００９３】
【化５８】 化合物（１） ＴＨＦ４０ｍＬ中の３−（４−ビフェニル）プロピオン酸（１．９９７ｇ，８
．８２５ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌下にＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ
）を加え、溶液を−７０℃まで冷却した。ニート塩化ピバロイル（１．１ｍｌ，
８．９ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、粘稠白色懸濁液を得た。１５分後に反応混
合物を氷浴に入れて昇温させ、０℃に４０分間維持した。次に混合物を−７０℃
まで再冷却した。別のフラスコでＴＨＦ４０ｍＬ中の（４Ｓ）−ベンジル−２−
オキサゾリジノン（１．５６４ｇ，８．８２５ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃まで
冷却し、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（３．５３ｍＬ，８．８２
５ｍｍｏｌ）を滴下することによりメタレート化した。得られたアニオン溶液を
カニューレで再冷却懸濁液に加え、別途２．５ｍＬのＴＨＦで濯いだ。１５分後
に反応混合物を氷浴に入れて昇温させ、０℃に４５分間維持した。反応混合物に
飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて加水分解し、大半のＴＨＦを回転蒸発により除去
した。残渣を酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配し、有機相を飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減
圧蒸発させ、固体を得た。シリカゲル２００ｇでフラッシュクロマトグラフィー
（ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、２．６２５ｇの化合物１が白色固体として得られ
た。
【００９４】
【化５９】
【００９５】 実施例２
【００９６】
【化６０】 化合物（２） ＮａＮ（ＴＭＳ）２の１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（８．２ｍＬ，８．２ｍｍｏｌ）
をＴＨＦ４５ｍＬで希釈し、−７８℃まで冷却した。この冷却溶液にＴＨＦ１０
０ｍＬ中の化合物２（２．６２５ｇ，６．８１０ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間滴
下した。２５分後にＴＨＦ１５ｍＬ中の２−（フェニルスルホニル）−３−フェ
ニルオキサジリジン（２．６７ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を７分間滴下した
。溶液を−７８℃で７５分間撹拌した後、ＨＯＡｃの２．０Ｍ ＴＨＦ溶液（１
０．２ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ）でクエンチした。５分後に冷却浴を除去し、反
応混合物を２０分間昇温させた。次に反応混合物に水を加えて加水分解し、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し
た後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。蒸発させて得られた泡状物をシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィー（２．５％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、１．
９３ｇの化合物２が白色固体として得られた。
【００９７】
【化６１】
【００９８】 実施例３
【００９９】
【化６２】 化合物（３） ０℃のＴＨＦ２ｍＬ中のＰＰｈ３（１５９ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１２０ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を滴下
した。得られた薄黄色懸濁液を０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ１．５ｍＬ中
の［アルコール］化合物２（１２１．５ｍｇ，０．３０２６ｍｍｏｌ）とチオ酢
酸（０．０４３ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。１時間後に冷却浴
を除去し、室温で２．５時間反応を進行させた。反応混合物を減圧蒸発させ、残
渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２．５％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ ２ ）にかけると、１３９ｍｇの化合物３が泡状物として得られた。
【０１００】
【化６３】
【０１０１】 実施例４
【０１０２】
【化６４】 化合物（４） ＴＨＦ１．５ｍＬ中の出発材料として化合物３（６７．５ｍｇ，０．１４７ｍ
ｍｏｌ）の溶液を冷却浴で１０℃まで冷却し、０．５３Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０
．７０ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。数分後に冷却浴を除去した。１．
５時間後に１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて溶液をｐＨ８に調整した。Ｎ−ベン
ゾイル−Ｄ−アラニンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５５ｍｇ，０．
１９ｍｍｏｌ）を固体として加えた後、０．５３Ｍ ＬｉＯＨ水溶液を加えてｐ
Ｈ＞７に再調整した。３０分後に１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液で溶液を酸性化し、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧蒸発させて得られた油状物をＲＰ−１８逆相中圧クロマトグラフィー（
１：１ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液）にかけると、凍結乾燥後に２９ｍｇの
化合物４がジアステレオマーの〜１．７：１混合物として得られた。
【０１０３】
【化６５】
【０１０４】 実施例５
【０１０５】
【化６６】 化合物（５） ＴＨＦ０．５５ｍＬ中の出発材料として化合物３（２４．９ｍｇ，０．０５
４２ｍｍｏｌ）の溶液を冷却浴で１０℃まで冷却し、０．６０Ｍ ＬｉＯＨ水溶
液（０．２７ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。１分後に冷却浴を除去した
。２．５時間後に１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液で溶液を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出
した。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧蒸発さ
せて得られた油状物をＲＰ−１８逆相中圧クロマトグラフィー（１：１ＭｅＣＮ
／０．１％ＴＦＡ水溶液）にかけると、凍結乾燥後に６．２ｍｇの化合物５が白
色固体として得られた。
【０１０６】
【化６７】
【０１０７】 実施例６
【０１０８】
【化６８】 化合物（６） ＣＨ２Ｃｌ２４０ｍＬ中の出発材料２（１．８１ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）の溶
液を０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．８８ｇ，７．２ｍ
ｍｏｌ）を加えた後、クロロギ酸アリル（０．７２０ｍＬ，６．７９ｍｍｏｌ）
を加えた。１時間後に反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配し
た。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧蒸発させ
ると、２．２ｇの化合物６が無色泡状物として得られた。
【０１０９】
【化６９】
【０１１０】 実施例７
【０１１１】
【化７０】 化合物（７） ４：１ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ ３５ｍＬ中の出発材料として化合物６（２．２ｇ，４
．５１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、３０％過酸化水素（１．８４ｍＬ，
〜１８ｍｍｏｌ）を加えた後、１．０Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（７．２ｍＬ，７．２
ｍｍｏｌ）を滴下した。３５分後に１．５Ｍ Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１２ｍＬ，
１８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧蒸発させて得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）により精製すると、生成物として０．７３９
ｇの化合物７が白色固体として得られた。
【０１１２】
【化７１】
【０１１３】 実施例８
【０１１４】
【化７２】 化合物（８） 塩化オキサリルの２．０Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．７２０ｍＬ，１．４４ｍ
ｍｏｌ）を０℃まで冷却しておいたＤＭＦのＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．１５２ｍＬ
，１．９６ｍｍｏｌ）に滴下した。得られた白色懸濁液を激しく撹拌しながらＣ
Ｈ２Ｃｌ２４ｍＬ中の出発材料として化合物７（０．４２７５ｇ，１．３１０ｍ
ｍｏｌ）の溶液を滴下し、無色溶液を得た。５分後にピリジン（０．１０６ｍＬ
，１．３１ｍｍｏｌ）加えた後、ＣＨ２Ｃｌ２４ｍＬ中の４−（４−ヒドロキシ
メチル−３−メトキシフェノキシ）酪酸２，４−ジクロロフェニル（０．５５６
ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）とピリジン（０．１５９ｍＬ，１．９７ｍｍｏｌ）の溶
液を加えた。５分後に反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配し
た。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧蒸発させて得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（１００：１：０．１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ）によ
り精製すると、生成物として０．７０５ｇの化合物８が油状物として得られた。
【０１１５】
【化７３】
【０１１６】 実施例９
【０１１７】
【化７４】 樹脂（９） １２ｍＬ固相抽出カートリッジでＲａｐｐ ＴｅｎｔａＧｅｌ Ｓ−ＮＨ２樹
脂（０．２５ｍｍｏｌ／ｇ，１．１５０ｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ
で膨潤させた。樹脂を無水ＤＭＦ（４×４ｍＬ）で洗浄した後、ドレンした。出
発材料として化合物８（０．４５０ｇ，０．６４９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（０．０８８ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエ
チルアミン（０．１１３ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かし
、溶液をドレン後の樹脂に加えた。樹脂−溶液を１７時間混合し、その時点で樹
脂−溶液の小サンプルでＫａｉｓｅｒ試験を実施した処、結果は陰性であった。
樹脂−溶液をドレンし、ＤＭＦ（３×４ｍＬ）で洗浄した。過剰の出発材料であ
る化合物８を後で回収するためにこれらの洗浄液を保存した。ドレン後の樹脂に
ＤＭＦ４ｍＬ中の無水酢酸（０．１３６ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）とピリジン（
０．１４０ｍＬ，１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、ドレン後の樹脂を１時間混
合し、再びドレンした。この最終樹脂を次にＤＭＦ（４×５ｍＬ）、ＴＨＦ（４
×５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４×５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５×５ｍＬ）で洗浄した
。最終樹脂を窒素流下、次いで減圧下に短時間乾燥すると、最終重量１．２８４
ｇの樹脂９が得られた。５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で樹脂９の計量部分から基質
を分離し、樹脂の力価を新たに測定した処、０．２０ｍｍｏｌ／ｇであった。
【０１１８】 上記で保存しておいたＤＭＦ洗浄液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水
溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧蒸発させると
、多少の２，４−ジクロロフェノールを含有する出発材料である０．２８９ｇの
化合物８が回収された。
【０１１９】 実施例１０
【０１２０】
【化７５】 樹脂（１０） 樹脂９（０．２０ｍｍｏｌ／ｇ，１．１８２ｇ，０．２３６５ｍｍｏｌ）を無
水Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）で膨潤させた後、ＮＭＰ（３×５ｍＬ）で
洗浄し、ドレンした。ＮＭＰ４ｍＬ中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５５ｇ，０
．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（０．１４０ｍＬ，２．４５ｍｍｏｌ）を加え
た後、Ｎ−メチルモルホリン（０．２６５ｍＬ，２．４１ｍｍｏｌ）を加え、こ
の溶液をドレン後の上記樹脂９に加えた。樹脂９を混合すると、最初の５分間に
顕著なガス発生が認められた。３時間後に樹脂をドレンした後、ＮＭＰ（４×５
ｍＬ）、３％Ｅｔ２ＮＣＳ２Ｎａ／ＮＭＰ（１×５ｍＬ）、ＮＭＰ（１×５ｍＬ
）、ＤＭＦ（４×５ｍＬ）、ＴＨＦ（４×５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４×５ｍＬ）、
ＣＨ２Ｃｌ２（６×５ｍＬ）で洗浄した。樹脂９を窒素流下、次いで減圧下に短
時間乾燥すると、最終重量１．１６４ｇの樹脂１０が得られた。
【０１２１】 実施例１１
【０１２２】
【化７６】 樹脂（１１） 固相反応カートリッジで窒素下に樹脂１０（０．２０ｍｍｏｌ／ｇ，０．５５
１ｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ５ｍＬで膨潤させた後、無水ＴＨＦ４
×３ｍＬで洗浄した。別のフラスコでトリス（４−クロロフェニル）ホスフィン
（０．２０２ｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）を冷却浴で０℃まで冷却したＴＨＦ２ｍ
Ｌに溶かし、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１０９ｍＬ，０．５５２ｍ
ｍｏｌ）を５分間滴下した。冷却浴を除去し、黄色溶液を１５分間撹拌した。再
結晶させたａｌｌｏｃ−Ｄ−チオアラニンジシクロヘキシルアミン塩（０．２０
５ｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）をこれに加え、２〜３分間撹拌下に溶かした。得ら
れた淡黄色溶液をドレン後の上記樹脂１０に加え、反応混合物を室温で２．７５
時間混合した。溶液をドレンし、樹脂１０をＴＨＦ（４×）、ＤＭＦ（４×）、
ＴＨＦ（４×）、ＭｅＯＨ（４×）及びＣＨ２Ｃｌ２（６×）で洗浄した。樹脂
１０を窒素流下、次いで減圧下に短時間乾燥すると、最終重量０．５７６ｇの樹
脂１１が得られた。
【０１２３】 実施例１２
【０１２４】
【化７７】 樹脂（１２） 樹脂１１（０．２０ｍｍｏｌ／ｇ，０．０２４ｇ，０．００４８ｍｍｏｌ）を
窒素下に無水ＣＨ２Ｃｌ２０．５ｍＬで膨潤させた後、無水ＣＨ２Ｃｌ２３×０
．５ｍＬで洗浄した。ドレン後の樹脂１０に無水酢酸の０．５Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２ 溶液０．１ｍＬ（１０当量）を加えた。更に１分後にＰｄ（ＰＰｈ３）４０．２
５当量、ＰＰｈ３０．５当量及びＰｈＳｉＨ３５当量を含有するＣＨ２Ｃｌ２溶
液０．１ｍＬを加えた。周期的に混合しながら室温で１時間反応を進行させると
、多少のガス発生が観察された。樹脂をドレンし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、ＤＭ
Ｆ（３×）、ＴＨＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、及びＣＨ２Ｃｌ２（４×）で
洗浄した。樹脂を窒素流下、次いで減圧下に短時間乾燥すると、樹脂１２が得ら
れた。
【０１２５】 実施例１３
【０１２６】
【化７８】 化合物（１３） 樹脂１２（０．０２４ｇ，０．００４８ｍｍｏｌ）を窒素下に無水ＣＨ２Ｃｌ ２ ０．５ｍＬで膨潤させた後、無水ＣＨ２Ｃｌ２３×０．５ｍＬで洗浄した。生
成物を５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５×０．２５ｍＬ，各２分間）で樹脂から分
離し、溶液を合わせて蒸発させ、油状物２．３ｍｇを得た。１：１ＭｅＣＮ／水
から凍結乾燥させると、チオエステルである１．９ｍｇの化合物１３が薄黄色固
体として得られた。
【０１２７】
【化７９】
【０１２８】 実施例１４
【０１２９】
【化８０】 樹脂（１４） 固相反応カートリッジで窒素下に樹脂１０（０．２０ｍｍｏｌ／ｇ，０．０
７５ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１ｍＬで膨潤させた後、無水ＴＨＦ
４×１ｍＬで洗浄し、ドレンした。別のフラスコでトリス（４−クロロフェニル
）ホスフィン（０．２１９ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を冷却浴で０℃まで冷却した
ＴＨＦ３ｍＬに溶かし、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１１８ｍＬ，０
．６０ｍｍｏｌ）を５分間滴下した。冷却浴を除去し、黄色溶液を１５分間撹拌
した。チオ酢酸（０．０４３ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２〜３分
間撹拌した。得られた淡黄色溶液の０．６０ｍＬアリコート（〜８当量）をドレ
ン後の上記樹脂に加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２６
ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３時間混合した。溶液をドレン
し、樹脂をＴＨＦ（４×）、ＤＭＦ（４×）、ＴＨＦ（４×）、ＭｅＯＨ（４×
）及びＣＨ２Ｃｌ２（６×）で洗浄した。樹脂を窒素流下、次いで減圧下に短時
間乾燥すると、樹脂１４が得られた。
【０１３０】 実施例１５
【０１３１】
【化８１】 化合物（１５） 樹脂１４（０．０７５ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を窒素下に無水ＣＨ２Ｃｌ２ １．０ｍＬで膨潤させた後、無水ＣＨ２Ｃｌ２３×０．５ｍＬで洗浄した。生成
物を５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５×０．５ｍＬ，各２分間）で樹脂から分離し
、溶液を合わせて蒸発させると、化合物１５が油状物として得られた。
【０１３２】
【化８２】
【０１３３】 実施例１６
【０１３４】
【化８３】 化合物（５） ＴＨＦ０．３ｍＬ中の出発材料として化合物１５（３．４ｍｇ，０．０１１ｍ
ｍｏｌ）とジチオスレイトール（２．０ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に２
Ｍ ＮＨ４ＯＨ水溶液（０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に溶
液を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水と
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧蒸発させて得られた白色固
体をＲＰ−１８逆相中圧クロマトグラフィー（５５：４５ＭｅＣＮ／０．１％Ｔ
ＦＡ水溶液）により精製すると、凍結乾燥後に２．８ｍｇの化合物５が白色固体
として得られた。この化合物のスペクトル特性は実施例５により製造した化合物
５で得られるスペクトル特性と一致した。
【０１３５】 実施例１７
【０１３６】
【化８４】 樹脂（１７） 固相反応カートリッジで窒素下に樹脂１０（０．２０ｍｍｏｌ／ｇ，０．９６
ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１ｍＬで膨潤させた後、無水ＴＨＦ４×
１ｍＬで洗浄し、ドレンした。ギ酸８当量とＰＰｈ３８当量を含有するＴＨＦ溶
液（０．８ｍＬ）を樹脂に加えた後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０
３１ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ，８当量）を滴下して反応混合物を得、室温で３．
５時間撹拌した。溶液をドレンし、樹脂をＴＨＦ（４×）、ＤＭＦ（４×）、Ｔ
ＨＦ（４×）、ＭｅＯＨ（４×）及びＣＨ２Ｃｌ２（６×）で洗浄した。樹脂を
窒素流下、次いで減圧下に短時間乾燥した。
【０１３７】 樹脂１０を窒素下に無水ＴＨＦ１ｍＬで再膨潤させた後、無水ＴＨＦ４×１ｍ
Ｌで洗浄し、ドレンした。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８当量と塩酸ヒ
ドロキシルアミン８当量を含有する１：１ＴＨＦ−ＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）を
これに加え、調製物を室温で２０時間撹拌した。溶液をドレンし、樹脂をＤＭＦ
（４×）、ＴＨＦ（４×）、ＭｅＯＨ（４×）及びＣＨ２Ｃｌ２（６×）で洗浄
した。樹脂を窒素流下、次いで減圧下に短時間乾燥すると、樹脂１７が得られた
。
【０１３８】 実施例１８
【０１３９】
【化８５】 樹脂（１８） 固相反応カートリッジで窒素下に樹脂１７（０．２０ｍｍｏｌ／ｇ，０．０２
４ｇ，０．００４８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ０．５ｍＬで膨潤させた後、無水Ｔ
ＨＦ４×０．５ｍＬで洗浄し、ドレンした。別のフラスコでトリス（４−クロロ
フェニル）ホスフィン（０．０．０３７ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を冷却浴で０℃
まで冷却したＴＨＦ０．５ｍＬに溶かし、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０
．０２０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を除去し、黄色溶液を１
５分間撹拌した。チオ安息香酸（０．０１２ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、
溶液を２〜３分間撹拌した。得られた淡黄色溶液の０．３０ｍＬアリコート（〜
１２当量）をドレン後の上記樹脂１０に加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（０．０１２ｍＬ，〜１５当量）を加え、反応体を室温で４．５時間混
合した。溶液をドレンし、樹脂をＴＨＦ（４×）、ＤＭＦ（４×）、ＴＨＦ（４
×）、ＭｅＯＨ（４×）及びＣＨ２Ｃｌ２（６×）で洗浄した。樹脂を窒素流下
、次いで減圧下に短時間乾燥すると、樹脂１８が得られた。
【０１４０】 実施例１９
【０１４１】
【化８６】 化合物（１９） 樹脂１８（０．０２４ｇ，０．００４８ｍｍｏｌ）を窒素下に無水ＣＨ２Ｃｌ ２ ０．５ｍＬで膨潤させた後、無水ＣＨ２Ｃｌ２３×０．５ｍＬで洗浄した。生
成物を５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５×０．５ｍＬ，各２分間）で樹脂から分離
し、溶液を合わせて蒸発させ、油状物を得た。ＲＰ−１８逆相中圧クロマトグラ
フィー（６０：４０ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液）により精製すると、凍結
乾燥後に１．５ｍｇの化合物１９が白色固体として得られた。
【０１４２】
【化８７】
【０１４３】 実施例２０
【０１４４】
【化８８】 化合物（２０） 実施例１、２、６〜１０及び１４に記載した手順に従ってプロピオン酸誘導体
２０Ａから出発して樹脂２０Ｂ（０．２０ｍｍｏｌ／ｇ）を製造した。樹脂２０
Ｂの一部（０．０２３ｇ，０．００４８ｍｍｏｌ）を固相反応カートリッジで窒
素下に無水ＴＨＦ０．５ｍＬで膨潤させた後、無水ＴＨＦ４×０．５ｍＬで洗浄
し、ドレンした。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１４当量と塩酸ヒドロキ
シルアミン１４当量を含有する１：１ＴＨＦ−ＤＭＦ溶液（０．３５ｍＬ）を加
え、反応体を室温で２時間混合した。溶液をドレンし、樹脂を無水ＤＭＦ（３×
）、無水ＴＨＦ（３×）及び無水ＤＭＦ（４×）で洗浄した。別のフラスコで４
−ビフェニル酢酸（０．０２３ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシ−７−
アザベンゾトリアゾール（０．０１５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍＬに
溶かし、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．０１７ｍＬ，０．１１ｍ
ｍｏｌ）を滴下した。５分後にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１
９ｍＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。溶液の０．４０ｍＬアリコート（
〜９当量）をドレン後の上記樹脂に加え、反応体を室温で１６時間混合した。溶
液をドレンし、樹脂をＤＭＦ（４×）、ＴＨＦ（４×）、ＭｅＯＨ（４×）及び
ＣＨ２Ｃｌ２（６×）で洗浄した。生成物を５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５×０
．５ｍＬ，各２分間）で樹脂から分離し、溶液を合わせて蒸発させ、油状物を得
た。ＲＰ−１８逆相中圧クロマトグラフィー（７５：２５ＭｅＣＮ／０．１％Ｔ
ＦＡ水溶液）により精製すると、凍結乾燥後に１．４ｍｇの化合物２０が白色固
体として得られた。
【０１４５】
【化８９】
【０１４６】 実施例２１〜９０ 上記手順を使用して本発明の他の化合物を製造した。これらの化合物を上記に
定義したＲ１、Ｒ２及びＲ５部分として定義し、特性データと共に表１〜７に示
す。
【０１４７】
【表１】
【０１４８】
【表２】
【０１４９】
【表３】
【０１５０】
【表４】
【０１５１】
【表５】
【０１５２】
【表６】
【０１５３】
【表７】
【０１５４】 生物活性 Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのカルバペネム耐性株（ＣＬ
５６７３）から調製したプラスミドＤＮＡから推定ペリプラズムシグナル配列を
コードするＮ末端１８疎水性アミノ酸を欠失するＩＭＰ−１メタロ−β−ラクタ
マーゼ（ＥＭＢＬアクセスコードＰＡＣＡＴＡＡＣ６）をＰＣＲ増幅した。ＰＣ
Ｒ産物をｐＥＴ３０ａ＋（Ｎｏｖｅｇｅｎ）にクローニングし、カザミノ酸と３
４８μＭ ＺｎＳＯ４を加えた最少培地で室温で２０時間０．５ｍＭ ＩＰＴＧ
で誘導後に大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）で発現させた。ＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ
（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）イオン交換とＳｕｐｅｒｄｅｘ ７５（Ｐｈａｒｍａｃ
ｉａ）サイズ排除クロマトグラフィーにより細胞抽出液から可溶性ＩＭＰ−１を
精製した。
【０１５５】 ＩＭＰ−１（５０ｍＭ ＭＯＰＳ，ｐＨ７中０．７５ｎＭ）と共に３７℃で１
５分間インキュベーション後にチオール誘導体のＩＣ５０を測定した。初期速度
を活性基準として使用し、ほぼＫｍ濃度（６０μＭ）のリポーター基質としてニ
トロセフィンを使用してＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳＰＥＣＴＲＡ
ｍａｓ（登録商標）２５０ ９６穴プレートリーダーで４９０ｎｍの吸光度測定
により阻害をモニターした。
【０１５６】 ＩＭＰ−１を発現するように組換えた実験室大腸菌株を使用し、チオール誘導
体が細菌でメタロ−β−ラクタマーゼに媒介されるカルバペネム耐性を逆行させ
る能力を評価した。カルバペネム耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ臨床単離株ＣＬ
５６６７３から単離したＣＮＡからＮ末端ペリプラズムシグナル配列を含む天然
ＩＭＰ−１をＰＣＲ増幅し、ｐＥＴ３０ａベクターにクローニングした。ｐＥＴ
３０ａ−ＩＭＰ−１を大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）に導入したときに発現される基
線（未誘導）ＩＭＰ−１レベルの結果、イミペネム、メロペネム又は（１Ｓ，５
Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−２−｛７−［４−（アミノカルボニルメチル）−１，
４−ジアゾニアビシクロ（２．２．２）オクタン−１−イル］メチルフルオレン
−９−オン−３−イル｝−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレートクロリド（Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｉｅｓで合成されたカルバペネム）に対する感受性は夫々４、６４又
は５００倍に低下した。例えば、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−２−｛７
−［４−（アミノカルボニルメチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ（２．２．
２）オクタン−１−イル］メチルフルオレン−９−オン−３−イル｝−６−（１
Ｒ−ヒドロキシエチル）カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートクロリド
の最小阻止濃度（ＭＩＣ）は一般にＩＭＰ−１の発現により０．０６〜０．１２
μｇ／ｍｌから１６〜３２μｇ／ｍｌに増加した。ＩＭＰ−１阻害剤を評価する
ために、カナマイシン（５０μＭ／ｍｌ）を加えたＬＢブロス（Ｄｉｆｃｏ）又
はＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎブロス（ＢＢＬ）で３５℃で増殖させた大腸菌
ＢＬ２（ＤＥ３）／ｐＥＴ３０ａ−ＩＭＰ−１の一晩培養液を、阻止濃度以下（
０．２５×ＭＩＣ）のカルバペネム（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−２−｛
７−［４−（アミノカルボニルメチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ（２．２
．２）オクタン−１−イル］メチルフルオレン−９−オン−３−イル｝−６−（
１Ｒ−ヒドロキシエチル）カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートクロリ
ドを含むＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎブロス（ＢＢＬ）で最終濃度〜１０５細
胞／ｍｌまで希釈した。各種濃度のＩＭＰ−１阻害剤を細菌増殖培地に加え、カ
ルバペネム感受性を４倍以上に増加する能力をモニターした。抗菌活性の読み値
は、３５℃で２０時間インキュベーション後に明白な増殖を示さなかった。
【０１５７】 精製ＩＭＰ−１メタロ−β−ラクタマーゼに対するチオール誘導体の活性を試
験した処、約０．０００４〜約７５０μＭのＩＣ５０範囲で活性であることが判
明した。ＩＭＰ−１産生大腸菌株に対するチオール誘導体とカルバペネム（１Ｓ
，５Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−２−｛７−［４−（アミノカルボニルメチル）−
１，４−ジアゾニアビシクロ（２．２．２）オクタン−１−イル］メチルフルオ
レン−９−オン−３−イル｝−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレートクロリドの相乗作用を表８に示す。
【０１５８】
【表８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/381 Ａ６１Ｋ 31/381 ４Ｃ０８６ 31/407 31/407 ４Ｃ２０６ 31/43 31/43 ４Ｈ００６ 31/431 31/431 31/4406 31/4406 31/445 31/445 31/545 31/545 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 211/62 Ｃ０７Ｄ 211/62 213/56 213/56 307/91 307/91 333/40 333/40 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 グリーンリー，マーク・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ハモンド，ミルトン・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ヘツク，ジエイムズ・ブイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C023 HA02 4C037 SA02 4C054 AA02 CC04 DD01 EE01 FF38 4C055 AA01 BA01 CA02 CA34 CB04 DA01 4C084 AA19 BA32 BA44 CA59 MA02 MA52 MA55 NA14 NA15 ZB352 ZC202 4C086 AA01 AA02 AA03 BB02 BC17 BC21 CA01 CC01 CC08 CC09 GA16 MA01 MA02 MA04 MA10 MA52 MA55 NA14 NA15 ZB35 ZC20 4C206 AA01 AA02 AA03 JA30 KA01 KA17 MA01 MA02 MA04 MA12 MA18 MA72 MA75 NA14 NA15 ZB35 ZC20 4H006 AA01 AA03 AB29 AB84 【要約の続き】 ジベンゾチエニル、フルオレニル及びフルオレノニルか ら選択され、ｎは０、１、２又は３であり、Ａｒは場合 により１〜３個のＲｘ基で置換されている）から選択さ れ、ＲｘはＯＲ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ （Ｏ）Ｒ、ＣＨＯ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯＲ、ＣＦ３、Ｃ （Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ２Ｐ ｈ、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯ２ｔ− Ｂｒ、ＮＨＣＯ２アリル、ＮＨ２及びＲから選択され、 Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、又はアリールであ る］により表されるチオール誘導体化合物、その医薬的 に許容可能な塩及びバイオレービルエステル。本発明は 更に前記化合物を含有する医薬組成物と、前記組成物を β−ラクタム系抗生物質と併用投与することが可能な動 物又はヒトの細菌感染の治療方法にも関する。

Claims (41)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 細菌感染の治療に有用な式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ１は場合により１〜３個のＲｘ基で置換された直鎖、分枝鎖、不飽和又は脂環
    式アルキル及び（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａｒはフェニル、フラニル、チエニル
    、ピリジル、ナフチル、ビフェニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フ
    ルオレニル及びフルオレノニルから構成される群から選択されるアリールであり
    、ｎは０、１、２又は３であり、Ａｒは場合により１〜３個のＲｘ基で置換され
    ている）から構成される群から選択され、 Ｒ２は水素及び式ＩＩ： 【化２】 の基から構成される群から選択され、前記式中、Ｒ３は水素；場合により１〜３
    個のＲｘ基で置換された直鎖、分枝鎖、不飽和又は脂環式アルキル；（ＣＨ２） ｎ Ａｒ（式中、Ａｒはフェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ナフチル、ビ
    フェニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フルオレニル及びフルオレノ
    ニルから構成される群から選択されるアリールであり、Ａｒは場合により１〜３
    個のＲｘ基で置換されており、ｎは０、１、２又は３である）；及び式ＩＩＩ： 【化３】 の基から構成される群から選択され、前記式中、 Ｒ４は水素及び直鎖又は分枝鎖アルキルから構成される群から選択され、 Ｒ５は水素；場合により１〜３個のＲｘ基で置換され、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨ
    及びＮ（ＣＯＣＨ３）から選択されるＸで遮断された直鎖、分枝鎖、不飽和又は
    脂環式アルキル；アリルオキシ及び９−フルオレニルメチルオキシ；並びに（Ｃ
    Ｈ２）ｎＡｒ（式中、Ａｒはフェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ナフチ
    ル、ビフェニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フルオレニル及びフル
    オレノニルから構成される群から選択され、ｎは０、１、２又は３であり、Ａｒ
    は場合により１〜３個のＲｘ基で置換されている）から構成される群から選択さ
    れ、 ＲｘはＯＲ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｏ
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＨＯ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯＲ、ＣＦ３、Ｃ（
    Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、
    ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯ２ｔ−Ｂｒ、ＮＨＣＯ２アリル、ＮＨ２及びＲから構成さ
    れる群から選択され、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、及びアリールから選択
    される］のチオール誘導体化合物、その医薬的に許容可能な塩及びバイオレービ
    ルエステル。
  2. 【請求項２】 誘導体が式Ｉａ及びＩａ’： 【化４】 から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 誘導体が式Ｉａ： 【化５】 （式中、Ｒ２は水素である）で表される請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 誘導体が式： 【化６】 ［式中、Ｒ３は水素；場合により１〜３個のＲｘ基で置換された直鎖、分枝鎖、
    不飽和又は脂環式アルキル；及び（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａｒはフェニル、フ
    ラニル、チエニル、ピリジル、ナフチル、ビフェニル、ジベンゾフラニル、ジベ
    ンゾチエニル、フルオレニル及びフルオレノニルから構成される群から選択され
    るアリールであり、ｎは０、１、２又は３であり、Ａｒは場合により１〜３個の
    Ｒｘ基で置換されている）から構成される群から選択される］で表される請求項
    ２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａｒはビフェニル及びジベ
    ンゾフラニルから構成される群から選択され、ｎは１又は２であり、Ａｒは場合
    により１個のＲｘ基で置換されている）であり、Ｒ３がメチル及び（ＣＨ２）ｎ Ａｒ（式中、Ａｒはフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル及びフラニルから
    構成される群から選択され、ｎは０であり、Ａｒは場合により１個のＲｘ基で置
    換されている）から選択される請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 誘導体が式： 【化７】 で表される請求項２に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａｒはビフェニル及びジベ
    ンゾフラニルから構成される群から選択されるアリールであり、ｎは１又は２で
    あり、Ａｒは場合により１個のＲｘ基で置換されている）であり、Ｒ４がメチル
    である請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式： 【化８】 ［式中、Ｒ５はＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３（ＣＨ２） ３ 、ＨＯ２Ｃ（ＣＨ２）２、Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２Ｏ、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２、
    （ＣＨ３）２ＣＨ、ＣＨ３（ＣＨ２）４、ＨＯ２ＣＣＨ２ＳＣＨ２、（Ｅ）−Ｃ
    Ｈ３ＣＨ＝ＣＨ、ＨＯ２Ｃ（ＣＨ２）３、フェニル、ＰｈＯＣＨ２、ＰｈＣＨ２ 、ＰｈＣＨ２ＣＨ２、（Ｅ）−ＰｈＣＨ＝ＣＨ、ＰｈＣＯＣＨ２ＣＨ２、ＰｈＣ
    ＯＮＨＣＨ２、 【化９】 から構成される群から選択される］のチオール誘導体化合物。
  9. 【請求項９】 式： 【化１０】 （式中、Ｒ１とＲ５の組み合わせは 【化１１】 から構成される群から選択される）のチオール誘導体化合物。
  10. 【請求項１０】 式： 【化１２】 （式中、Ｒ１とＲ５の組み合わせは 【化１３】 から構成される群から選択される）のチオール誘導体化合物。
  11. 【請求項１１】 式： 【化１４】 （式中、Ｒ１とＲ３の組み合わせは 【化１５】 から構成される群から選択される）のチオール誘導体化合物。
  12. 【請求項１２】 式： 【化１６】 （式中、Ｒ１とＲ３の組み合わせは 【化１７】 から構成される群から選択される）のチオール誘導体化合物。
  13. 【請求項１３】 式： 【化１８】 （式中、Ｒ１は 【化１９】 から構成される群から選択される）のチオール誘導体化合物。
  14. 【請求項１４】 式： 【化２０】 （式中、Ｒ１は 【化２１】 から構成される群から選択される）のチオール誘導体化合物。
  15. 【請求項１５】 ヒト及び動物の細菌感染の治療に有用であり、治療薬とし
    て有効な量の請求項１に記載のチオール誘導体、その医薬的に許容可能な塩又は
    バイオレービルエステルを含む医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 チオール誘導体が式Ｉａ及びＩａ’： 【化２２】 から構成される群から選択される請求項１５に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 誘導体が式Ｉａ： 【化２３】 （式中、Ｒ２は水素である）で表される請求項１６に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 誘導体が式： 【化２４】 ［式中、Ｒ３は水素；場合により１〜３個のＲｘ基で置換された直鎖、分枝鎖、
    不飽和又は脂環式アルキル；及び（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａｒはフェニル、フ
    ラニル、チエニル、ピリジル、ナフチル、ビフェニル、ジベンゾフラニル、ジベ
    ンゾチエニル、フルオレニル及びフルオレノニルから構成される群から選択され
    るアリールであり、ｎは０、１、２又は３であり、Ａｒは場合により１〜３個の
    Ｒｘ基で置換されている）から構成される群から選択される］で表される請求項
    １６に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａｒはビフェニル及びジ
    ベンゾフラニルから選択され、ｎは１又は２であり、Ａｒは場合により１個のＲ ｘ 基で置換されている）であり、Ｒ３がメチル及び（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａ
    ｒはフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル及びフラニルから選択され、ｎは
    ０であり、Ａｒは場合により１個のＲｘ基で置換されている）から選択される請
    求項１８に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 チオール誘導体が式： 【化２５】 で表される請求項１６に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａｒはビフェニル及びジ
    ベンゾフラニルから構成される群から選択されるアリールであり、ｎは１又は２
    であり、Ａｒは場合により１個のＲｘ基で置換されている）であり、Ｒ４がメチ
    ルである請求項２０に記載の組成物。
  22. 【請求項２２】 化合物の治療薬として有効な量が組成物１００重量％を基
    にして約０．１〜約９９．９重量％である請求項１５、１６、１８及び２０のい
    ずれか一項に記載の組成物。
  23. 【請求項２３】 組成物が経口、局所及び非経口投与に適したキャリヤーを
    含む請求項２２に記載の組成物。
  24. 【請求項２４】 β−ラクタム系抗生物質、ＤＨＰ−Ｉ阻害剤及びセリン−
    β−ラクタマーゼ阻害剤から構成される群から選択される化合物を更に含む請求
    項２３に記載の組成物。
  25. 【請求項２５】 β−ラクタム系抗生物質がカルバペネム、ペニシリン及び
    セファロスポリンから構成される群から選択される請求項２４に記載の組成物。
  26. 【請求項２６】 β−ラクタム系抗生物質がカルバペネムである請求項２５
    に記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 カルバペネムが（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’
    Ｓ）−２−（２−（３−カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
    ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
    ボン酸及びイミペネムから構成される群から選択される請求項２６に記載の組成
    物。
  28. 【請求項２８】 カルバペネムがイミペネムであり、ＤＨＰ−Ｉ阻害剤がシ
    ラスタチンである請求項２７に記載の組成物。
  29. 【請求項２９】 治療薬として有効な量の請求項１５に記載の組成物をβ−
    ラクタム系抗生物質と併用投与するヒト及び動物の細菌感染の治療方法。
  30. 【請求項３０】 チオール誘導体がＩａ及びＩａ’： 【化２６】 から構成される群から選択される請求項２９に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 チオール誘導体が式Ｉａ： 【化２７】 （式中、Ｒ２は水素である）で表される請求項３０に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 チオール誘導体が式： 【化２８】 ［式中、Ｒ３は水素；場合により１〜３個のＲｘ基で置換された直鎖、分枝鎖、
    不飽和又は脂環式アルキル；及び（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａｒはフェニル、フ
    ラニル、チエニル、ピリジル、ナフチル、ビフェニル、ジベンゾフラニル、ジベ
    ンゾチエニル、フルオレニル及びフルオレノニルから構成される群から選択され
    るアリールであり、ｎは０、１、２又は３であり、Ａｒは場合により１〜３個の
    Ｒｘ基で置換されている）から構成される群から選択される］で表される請求項
    ３０に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａｒはビフェニル及びジ
    ベンゾフラニルから選択され、ｎは１又は２であり、Ａｒは場合により１個のＲ ｘ 基で置換されている）であり、Ｒ３がメチル及び（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａ
    ｒはフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル及びフラニルから選択され、ｎは
    ０であり、Ａｒは場合により１個のＲｘ基で置換されている）から選択される請
    求項３２に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 チオール誘導体が式： 【化２９】 で表される請求項３０に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＡｒ（式中、Ａｒはビフェニル及びジ
    ベンゾフラニルから構成される群から選択されるアリールであり、ｎは１又は２
    であり、Ａｒは場合により１個のＲｘ基で置換されている）であり、Ｒ４がメチ
    ルである請求項３４に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 β−ラクタム系抗生物質がカルバペネム、ペニシリン及び
    セファロスポリンから構成される群から選択される請求項２９、３０、３２及び
    ３４のいずれか一項に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 チオール誘導体の治療薬として有効な量が組成物総重量を
    基にして約０．１〜約９９．９重量％である請求項３６に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 β−ラクタム系抗生物質がカルバペネムである請求項３７
    に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 カルバペネムが（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’
    Ｓ）−２−（２−（３−カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
    ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
    ボン酸及びイミペネムから構成される群から選択される請求項３８に記載の方法
    。
  40. 【請求項４０】 ＤＨＰ−Ｉ阻害剤をイミペネムと併用投与する請求項３９
    に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 ＤＨＰ−Ｉ阻害剤がシラスタチンである請求項４０に記載
    の方法。
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