JP2017502970A - 窒素含有化合物及びその使用 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）の化合物、それらの調製、及び細菌感染症の予防又は治療における使用が開示される。【選択図】なし

Description

関連特許出願
本願は、その開示を本明細書に全体的に再記述したごとく参照によりその全体を本明細書に援用する２０１４年１月２１日に出願されたインド特許出願第１９２／ＭＵＭ／２０１４号の優先権を主張するものである。
本発明は、窒素含有化合物、それらの調製、及び感染症の予防又は治療へのそれらの使用に関する。
公知の抗菌剤に対する菌耐性の出現は、細菌感染症の治療における主要な難題になっている。細菌感染症、特に耐性菌に起因する細菌感染症を治療するための一方法は、菌耐性に打ち勝つことができるより新しい抗菌剤を開発することである。非特許文献１は、新しい抗生物質を開発する新規手法を概説している。しかし、新しい抗菌剤の開発は、困難な仕事である。例えば、非特許文献２は、抗菌剤の発見における難題を概説している。
幾つかの化合物が細菌感染症の治療用に先行技術で記述されている（例えば、特許文献１〜１２参照）。しかし、公知の抗菌剤に対して耐性である細菌に起因する細菌感染症を含めて、細菌感染症を予防及び／又は治療する強力な抗菌剤が依然として必要である。
本発明者らは、今回、驚くべきことに、強力な抗菌活性を有する新規窒素含有化合物を発見した。
ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５４２９６ ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５４２９０ ＵＳ２０１３０２２５５５４ ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６０９２３ ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６７６４７ ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５２１０９ ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４８１０９ ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５０６０９ ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５６１７８ ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４１２００ ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５３０９２ ＰＣＴ／ＩＢ２０１２０５４７０６
コーツ（Ｃｏａｔｅｓ）ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）２００７年；１５２（８）、１１４７〜１１５４ グウィン（Ｇｗｙｎｎ）ら、アナルズ・オブ・ザ・ニュー・ヨーク・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、２０１０年、１２１３：５〜１９
したがって、窒素含有化合物、これらの化合物の調製方法、これらの化合物を含む薬剤組成物、及びこれらの化合物を用いて対象における細菌感染症を予防又は治療する方法を提供する。
一般的一態様においては、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体を提供する。
Figure 2017502970
式中、
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮＲ３Ｒ４、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４又はＣＯＮＲ３Ｒ４から独立に選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたアリール、又は
（ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４又はＣＯＮＲ３Ｒ４から独立に選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ２は、
（ａ）ＳＯ３Ｍ、
（ｂ）ＣＦ２ＣＯＯＭ、
（ｃ）ＣＨＦＣＯＯＭ、
（ｄ）ＣＨ２ＣＯＯＭ、又は
（ｅ）ＣＦ３であり、
Ｒ３及びＲ４は各々独立に、
（ａ）水素、又は
（ｂ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｍは、水素又はカチオンである。
別の一般的一態様においては、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体を含む薬剤組成物を提供する。
別の一般的一態様においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
更に別の一般的一態様においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体を含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
別の一般的一態様においては、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ（ｌａｃａｔａｍｓｅ）阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を提供する。
別の一般的一態様においては、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を提供する。
別の一般的一態様においては、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と、（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体と、（ｃ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を提供する。
別の一般的一態様においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
別の一般的一態様においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
別の一態様においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と、（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体と、（ｃ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
別の一般的一態様においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
別の一般的一態様においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
別の一般的一態様においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体、（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体、及び（ｃ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
別の一般的一態様においては、対象における抗菌剤の抗菌効果を高める方法であって、前記抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体を式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と同時投与するステップを含む方法を提供する。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を以下に記述する。本発明の他の特徴、目的及び効果は、特許請求の範囲を含めて、以下の記述から明らかになるはずである。
以下、例示的実施形態について言及するが、本明細書では具体的な言葉を用いてそれを記述する。しかしながら、本発明の範囲がそれによって限定されるものではないことを理解されたい。本開示を入手した関連技術分野の熟練者が思いつくであろう、ここで説明した本発明の特徴の変更及び更なる改変は、本発明の範囲内であると考えるべきである。本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」及び「前記（ｔｈｅ）」は、特に明示しない限り、複数形も含むことに留意しなければならない。本明細書に引用した特許、特許出願及び文献を含めたすべての参考文献を参照によりその全体を本明細書に明確に援用する。
本発明者らは、驚くべきことに、抗菌性を有する新規窒素含有化合物を発見した。
本明細書では「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を有する分枝又は非分枝非環式炭化水素基を指す。「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」の典型的な非限定的例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルなどが挙げられる。「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、非置換でも、１個以上の置換基で置換されていてもよい。かかる置換基の典型的な非限定的例としては、ハロゲン、アルコキシ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールなどが挙げられる。
本明細書では「シクロアルキル」という用語は、３から７員の環状炭化水素基を指す。シクロアルキル基は、場合によっては、１個以上の二重若しくは三重結合、又は二重若しくは三重結合の組合せを含むが、芳香族ではない。シクロアルキル基の典型的な非限定的例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキルは、非置換でも、１個以上の置換基で置換されていてもよい。かかる置換基の典型的な非限定的例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＯＳＯ２−アルキル、ＯＳＯ２−アリールなどが挙げられる。
本明細書では「アリール」という用語は、単環又は多環芳香族炭化水素を指す。アリール基の典型的な非限定的例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、フェナントレニル、インデニルなどが挙げられる。アリール基は、非置換でも、１個以上の置換基で置換されていてもよい。かかる置換基の典型的な非限定的例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＯＳＯ２−アルキル、ＯＳＯ２−アリールなどが挙げられる。一部の実施形態においては、「アリール」という用語は、最高１４個の環原子を含む単環又は多環芳香族炭化水素基を指す。
本明細書では「ヘテロアリール」という用語は、１個以上の炭素原子が、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子で置換された単環又は多環芳香族炭化水素基を指す。ヘテロアリール基が１個を超えるヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は同じでも異なっていてもよい。ヘテロアリール基の典型的な非限定的例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾニル（ｔｒｉａｚｏｎｙｌ）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソチアゾリル、チアトリアゾリル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ−ピリダジニル、プリニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ナフトチエニル、チアントレニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、インダゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、非置換でも、１個以上の置換基で置換されていてもよい。かかる置換基の典型的な非限定的例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＯＳＯ２−アルキル、ＯＳＯ２−アリールなどが挙げられる。一部の実施形態においては、「ヘテロアリール」という用語は、最高１４個の環原子を含む単環又は多環芳香族炭化水素基を指す。
本明細書では「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む４から７員のシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、場合によっては、１個以上の二重若しくは三重結合、又は二重結合と三重結合の組合せを含むが、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル基の典型的な非限定的例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、イミダゾリジン−２−オン−イル、ピペリジニル、オキサジニル、チアジニル、ピペラジニル、ピペラジン−２，３−ジオン−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルは、非置換でも、１個以上の置換基で置換されていてもよい。かかる置換基の典型的な非限定的例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＯＳＯ２−アリールなどが挙げられる。
本明細書では「ハロゲン」又はハロという用語は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を指す。
本明細書では「立体異性体」という用語は、化学的構成（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）が同じであるが、それらの原子又は基の空間配置が異なる化合物を指す。式（Ｉ）の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むことができ、したがって、異なる立体異性体として存在することができる。別段の記載がない限り、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、及びラセミ混合物を含めたそれらの混合物は、本発明の一部を成すものとする。さらに、本発明は、すべての幾何及び位置異性体（シス体及びトランス体を含む）並びにそれらの混合物を包含し、本発明の範囲に含まれる。一般に、化合物への言及は、その立体異性体及び種々の立体異性体の混合物を包含するものとする。
本明細書では「場合によっては置換された」という用語は、置換が任意であり、したがって非置換と置換の両方の原子及び部分を含むことを意味する。「置換」原子又は部分は、指定原子又は部分の任意の水素が、示した置換基から選択されたもので置換され得ることを示す。ただし、指定原子又は部分の正常な原子価を超えず、置換によって安定な化合物が生成するものとする。
本明細書では「薬学的に許容される誘導体」という用語は、対象に投与すると親化合物を（直接的又は間接的に）与える能力のある、本明細書に記載の化合物の任意の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形、溶媒和化合物、複合体又は付加体を指し、それらを含む。例えば、「抗菌性又は薬学的に許容されるその誘導体」という用語は、対象に投与すると抗菌化合物を（直接的又は間接的に）与える能力のある、抗菌剤のすべての誘導体（塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形、溶媒和化合物、複合体、付加体など）を含む。
本明細書では「薬学的に許容される塩」という用語は、遊離化合物（ｆｒｅｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の所望の薬理活性を有し、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない所与の化合物の１種以上の塩を指す。一般に、「薬学的に許容される塩」とは、過度の毒性、洗浄（ｉｒｒｉｇａｔｉｏｎ）、アレルギー反応などがなく、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適した塩であって、妥当な利点／リスク比に対応した塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、参照によりその全体を本明細書に援用するＳ．Ｍ．バージ（Ｂｅｒｇｅ）ら（ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、６６；１〜１９、１９７７年）は、種々の薬学的に許容される塩を詳述している。
一般に、本発明による化合物は、塩基性部分（例えば、窒素原子）及び酸性部分（例えば、Ｍが水素である式（Ｉ）の化合物）を含む。当業者であれば、かかる化合物が、したがって、酸性塩（無機及び／又は有機酸と一緒に形成）及び塩基性塩（無機及び／又は有機塩基と一緒に形成）を形成し得ることを理解するであろう。かかる塩は、当該技術分野において記述される手順によって調製することができる。例えば、塩基性部分は、化合物を適切な量の酸で処理することによって、その塩に転化することができる。かかる適切な酸の典型的な非限定的例としては、塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などが挙げられる。あるいは、酸部分は、適切な塩基で処理することによって、その塩に転化することができる。かかる塩基の典型的な非限定的例としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。塩に転化することができる１個を超える官能基を含む化合物の場合、それぞれのかかる官能基を独立に塩に転化することができる。例えば、２個の塩基性窒素原子を含む化合物の場合、塩基性窒素の一方は１種の酸と塩を形成することができ、他方の塩基性窒素は別の酸と塩を形成することができる。本発明による一部の化合物は、酸性部分と塩基性部分の両方を含み、したがって分子内塩又は対応する両性イオンを形成することができる。一般に、酸付加塩、塩基付加塩、両性イオンなどを含めて、発明による式（Ｉ）の化合物のすべての薬学的に許容される塩の形態は、本発明の範囲内であると考えられ、薬学的に許容される塩と総称される。
本明細書では「ＯＢｎ」という用語は、ベンジルオキシを指す。
本明細書では「ＥＤＣ」という用語は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを指す。
本明細書では「ＨＯＢｔ」という用語は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを指す。
本明細書では「Ｂｏｃ」という用語は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを指す。
本明細書では「感染症」又は「細菌感染症」という用語は、その増殖が阻害されると対象に利益をもたらし得る対象内又は対象上の細菌の存在を含む。したがって、「感染症」という用語は、細菌の存在を指すことに加えて、望ましくない常在菌叢も指す。「感染症」という用語は、細菌に起因する感染症を含む。
本明細書では「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語は、予防及び／又は治療目的で、薬剤組成物を含めた医薬品、又は１種以上の薬学的に活性な原料（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）を投与することを指す。「予防処置」という用語は、まだ感染していないが、感染しやすい、又は感染のリスクがある対象を治療すること（細菌感染を予防すること）を指す。「治療処置」という用語は、既に感染した対象に治療を施すことを指す。本明細書では「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語は、（ｉ）細菌感染症若しくは細菌感染症の１つ以上の症候を軽減若しくは解消するために、又は（ｉｉ）細菌感染症の１つ以上の症候の進行を遅らせるために、又は（ｉｉｉ）細菌感染症の重症度若しくは細菌感染症の１つ以上の症候を軽減するために、又は（ｉｖ）細菌感染症の臨床症状を抑制するために、又は（ｖ）細菌感染症の有害な症候の発現を抑制するために、追加の薬学的に活性又は不活性な原料を用いても用いなくても、本明細書で考察する組成物又は１種以上の薬学的に活性な原料を投与することも指す。
本明細書では「薬学的有効量」又は「治療有効量」又は「有効量」という用語は、治療効果のある量、又は対象における治療効果を生じるのに必要な量である量を指す。例えば、抗菌剤又は薬剤組成物の治療有効量又は薬学的有効量は、臨床試験結果、モデル動物感染試験及び／又はインビトロ試験（例えば、寒天又は肉汁培地）によって判定することができる、所望の治療効果を生じるのに必要な抗菌剤又は薬剤組成物の量である。薬学的有効量は、関与する微生物（例えば、細菌）、対象の特性（例えば、身長、体重、性別、年齢及び病歴）、感染症の重症度、及び使用する抗菌剤の特定のタイプを含めて、ただしそれだけに限定されない幾つかの因子に依存する。予防処置の場合、治療有効量又は予防有効量は、微生物（例えば、細菌）感染症を予防するのに有効と考えられる量である。
「投与」又は「投与すること」という用語は、例えば、組成物又はその活性原料又は別の薬学的に活性な原料を感染部位に送達するのに役立つ任意の適切な方法によって、組成物又は１種以上の薬学的に活性な原料を対象に送達することを含む。投与方法は、例えば、薬剤組成物の成分、又は薬学的に活性若しくは不活性な原料のタイプ／性質、可能性のある若しくは実際の感染部位、関与する微生物、感染症の重症度、対象の年齢及び体調などの種々の因子に応じて変わり得る。本発明に従って組成物又は薬学的に活性な原料を対象に投与する方法の幾つかの非限定的例としては、経口、静脈内、局所、呼吸器内、腹腔内、筋肉内、非経口、舌下、経皮、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣、遺伝子銃、皮膚パッチ、点眼剤又は洗口剤が挙げられる。１種を超える原料（活性又は不活性）を含む薬剤組成物の場合、かかる組成物を投与する方法の一つは、（例えば、錠剤、カプセル剤、溶液剤、散剤などの適切な単位剤形の形で）原料を混合し、次いで剤形を投与することである。あるいは、これらの原料が、有益な治療レベルに達して、組成物全体として相乗的及び／又は所望の効果を生じるのであれば、原料を別々に（同時に、又は交互に）投与することもできる。
本明細書では「増殖」という用語は、１種以上の微生物の増殖を指し、微生物（例えば、細菌）の繁殖又は個体群の増大を含む。この用語は、微生物の生命を維持するプロセスを含めて、微生物の進行中の代謝過程の維持も含む。
本明細書では「効果」という用語は、対象において所望の生物学的効果を生じる治療又は組成物又は１種以上の薬学的に活性な原料の能力を指す。例えば、組成物又は抗菌剤の「抗菌効果」という用語は、対象における微生物（例えば、細菌）感染症を予防又は治療する組成物又は抗菌剤の能力を指す。
本明細書では「相乗的」又は「相乗作用」という用語は、その併用効果が個々の効果よりも大きい２種以上の薬剤の相互作用を指す。
本明細書では「抗菌剤」という用語は、（ｉ）細菌の増殖を阻害、抑制若しくは予防することができる、（ｉｉ）対象において感染症を生じる細菌の能力を阻害若しくは抑制することができる、又は（ｉｉｉ）環境中で繁殖する、若しくは感染性のままである細菌の能力を阻害若しくは抑制することができる、任意の物質、化合物、又は物質の組合せ、又は組合せ化合物を指す。「抗菌剤」という用語は、細菌の感染性又は病原性を低下させることができる化合物も指す。
本明細書では「ベータ−ラクタム抗菌剤」という用語は、抗菌性を有し、その分子構造にベータ−ラクタム核を含む化合物を指す。
本明細書では「ベータ−ラクタマーゼ」という用語は、ベータ−ラクタム環を分解する任意の酵素若しくはタンパク質又は任意の他の物質を指す。「ベータ−ラクタマーゼ」という用語は、細菌によって産生され、ベータ−ラクタム化合物中のベータ−ラクタム環を部分的又は完全に加水分解する能力を有する酵素を含む。
本明細書では「ベータ−ラクタマーゼ阻害剤」という用語は、１種以上のベータ−ラクタマーゼ酵素の活性を部分的又は完全に阻害することができる化合物を指す。
本明細書では「広域スペクトルベータ−ラクタマーゼ、すなわちＥＳＢＬ（Ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅ）」という用語は、ペニシリン、第１、第２及び第３世代セファロスポリン並びにアズトレオナムにこれらの抗生物質の加水分解によって菌耐性を付与することができるベータ−ラクタマーゼ酵素を含む。
「薬学的に不活性な原料」又は「担体」又は「賦形剤」という用語は、化合物の投与を容易にするために、例えば、化合物の溶解性を高めるために、使用される化合物又は材料を指す。固体担体としては、例えば、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、スクロース及びカオリンが挙げられる。液状担体としては、例えば、滅菌水、食塩水、緩衝液、非イオン界面活性剤、及びピーナッツ油、ゴマ油などの食用油が挙げられる。さらに、当該技術分野において一般に使用される種々のアジュバントが含まれ得る。これら及び他のかかる化合物は、文献、例えば、メルクインデックス、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ、ニュージャージー州ラーウェーに記載されている。薬剤組成物に種々の成分を入れることについての考察は、例えば、参照によりその全体を本明細書に援用する、ギルマン（Ｇｉｌｍａｎ）ら（編）（１９９０年）；グッドマン及びギルマン：治療学の薬理学的基礎（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、８版、ペルガモン・プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）に記述されている。
本明細書では「対象」という用語は、ほ乳動物を含めて、脊椎動物又は無脊椎動物を指す。「対象」という用語は、ヒト、動物、トリ、魚又は両生類を含む。「対象」の典型的な非限定的例としては、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ウシ属ウシ科、ブタ、子ヒツジ、ラット、マウス及びモルモットが挙げられる。
一般に、「カチオン」という用語は、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、ＮＨ４ ＋、（ＣＨ３ＣＨ２）３Ｎ＋などを含む。
一般的一態様においては、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体を提供する。
Figure 2017502970
式中、
Ｒ１は
（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮＲ３Ｒ４、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４又はＣＯＮＲ３Ｒ４から独立に選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたアリール、又は
（ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４又はＣＯＮＲ３Ｒ４から独立に選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ２は、
（ａ）ＳＯ３Ｍ、
（ｂ）ＣＦ２ＣＯＯＭ、
（ｃ）ＣＨＦＣＯＯＭ、
（ｄ）ＣＨ２ＣＯＯＭ、又は
（ｅ）ＣＦ３であり、
Ｒ３及びＲ４は各々独立に、
（ａ）水素、又は
（ｂ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｍは、水素又はカチオンである。
本発明による化合物の典型的な非限定的例としては、以下が挙げられる。
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（３−フェニル−プロピノイル（ｐｒｏｐｉｎｏｙｌ））−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−フェニル−ブタノイル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−クロロフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−シアノフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノメチル−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−メトキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（２−エトキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（２−フルオロ−４−エトキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノ−２−フルオロフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（２−ヒドロキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（３−ヒドロキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（２−アミノフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
２，２−ジメチル−プロピオン酸４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステル、
（Ｓ）−２−アミノ−プロピオン酸４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステル、
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステル、
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−コハク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−シクロヘキシル−カルバミン酸４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステル、
３−メチル−２−（４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］−エチル｝−フェノキシカルボニルアミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−メチル−２−（４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタン（ｏｃａｔｎｅ）−２−カルボニル）−ヒドラジノ］−エチル｝−フェノキシカルボニルアミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（２−フルオロ−４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（２−Ｎ−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（２−Ｎ−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−フルオロ−４−（２−Ｎ−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−オキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−オキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−オキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
イソ酪酸１−［２−（２−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−スルホオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］−エチル｝−フェノキシ）−エチルカルバモイルオキシ］−エチルエステル
又はそれらの立体異性体若しくは薬学的に許容されるそれらの誘導体。
一部の実施形態においては、本発明による化合物の典型的な非限定的例としては、以下が挙げられる。
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（３−フェニル−プロピノイル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−フェニル−ブタノイル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−クロロフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−シアノフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノメチル−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−メトキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（２−エトキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（２−フルオロ−４−エトキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノ−２−フルオロフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（２−ヒドロキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（３−ヒドロキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（２−アミノフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
２，２−ジメチル−プロピオン酸４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステルのナトリウム塩、
（Ｓ）−２−アミノ−プロピオン酸４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステルのナトリウム塩、
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステルのナトリウム塩、
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−コハク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−シクロヘキシル−カルバミン酸４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステルのナトリウム塩、
３−メチル−２−（４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］−エチル｝−フェノキシカルボニルアミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのナトリウム塩、
（Ｓ）−３−メチル−２−（４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］−エチル｝−フェノキシカルボニルアミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（２−フルオロ−４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（２−Ｎ−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（２−Ｎ−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−フルオロ−４−（２−Ｎ−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−オキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−オキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−オキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
イソ酪酸１−［２−（２−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−スルホオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］−エチル｝−フェノキシ）−エチルカルバモイルオキシ］−エチルエステルのナトリウム塩
又はそれらの立体異性体。
一般に、本発明の化合物は、スキーム１及び２に示した一般的手順に従って調製することができる。当業者であれば、記述した方法を変更して、又は更に最適化して、所望の関連化合物を提供できることを理解するであろう。以下の手順においては、すべての変数は上で定義したとおりである。
一部の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体の調製方法を提供する。
Figure 2017502970
式中、
Ｒ１は
（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮＲ３Ｒ４、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４又はＣＯＮＲ３Ｒ４から独立に選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたアリール、又は
（ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４又はＣＯＮＲ３Ｒ４から独立に選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ２は−ＳＯ３Ｍであり、
Ｒ３及びＲ４は各々独立に、
（ａ）水素、又は
（ｂ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｍは、水素又はカチオンであり、
前記方法は、
（ａ）式（Ｉａ）の化合物をカップリング剤の存在下でＲ１ＣＯＮＨＮＨ２（Ｉｂ）と反応させて、式（Ｉｃ）の化合物を得るステップ、
Figure 2017502970
（ｂ）式（Ｉｄ）の化合物を得るための式（Ｉｃ）の化合物の水素化分解、
Figure 2017502970
（ｃ）式（Ｉｄ）の化合物をスルホン化し、続いて硫酸水素テトラブチルアンモニウムで処理して、式（Ｉｅ）の化合物を得るステップ、
Figure 2017502970
（ｄ）式（Ｉｅ）の化合物を転化して、式（Ｉ）の化合物を得るステップ
を含む。
一般に、Ｒ２が−ＳＯ３Ｍである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載のように調製される。一般に、６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸のナトリウム塩（Ｉａ）は、ＥＤＣ塩酸塩、ＨＯＢｔ、ジシクロヘキシルカロジイミド（ＤＣＣ：ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｏｄｉｉｍｉｄｅ）、塩化ピバリル（ｐｉｖａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの適切なカップリング剤の存在下で、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で、約−１５℃から６０℃の温度で約１時間から２４時間、適切な酸ヒドラジド（Ｉｂ）と反応して、式（Ｉｃ）の化合物を得る。一部の実施形態においては、式（Ｉａ）の化合物は、ＥＤＣ塩酸塩及びＨＯＢｔの存在下で、約２５℃の温度で約１から２４時間、式（Ｉｂ）の化合物と反応して、式（Ｉｃ）の化合物を得る。
炭素担持５％又は１０％パラジウム、炭素担持２０％水酸化パラジウムなどの適切な触媒の存在下で、水素ガス、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセンなどの適切な水素源の存在下で、メタノール、エタノール、メタノール−ジクロロメタン混合物、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジクロロメタン混合物などの適切な溶媒の存在下で、約２５℃から６０℃の温度で約１から１４時間、式（Ｉｃ）の化合物を水素化分解に供して、式（Ｉｄ）の化合物を得る。一部の実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物を炭素担持１０％パラジウム及び水素の存在下で約２５℃の温度で約１から１４時間、式（Ｉｄ）の化合物に転化する。
Figure 2017502970
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、約２５℃から９０℃の温度で約１から２４時間、式（Ｉｄ）の化合物を三酸化硫黄−ピリジン複合体、三酸化硫黄−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド複合体などの適切なスルホン化試薬と反応させてスルホン化して、対応するスルホン酸のピリジン塩を得る。これを酢酸テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウムなどの適切な試薬で更に処理して、スルホン酸のテトラブチルアンモニウム塩を式（Ｉｅ）の化合物として得る。一部の実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物を三酸化硫黄−ピリジン複合体の存在下で約２５℃の温度で約１から２４時間スルホン化する。スルホン化化合物を硫酸水素テトラブチルアンモニウムで更に処理して、式（Ｉｅ）の化合物を生成する。
式（Ｉｅ）の化合物をジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、約−１５℃から４０℃の温度で約０．５から１４時間トリフルオロ酢酸で処理して、発明による幾つかの化合物を両性イオンとして単離する。一部の実施形態においては、式（Ｉｅ）の化合物をジクロロメタンの存在下で約−１０℃の温度で約０．５から１４時間トリフルオロ酢酸で処理して、Ｒ２が−ＳＯ３Ｍである式（Ｉ）の化合物を得る。
本発明による幾つかの別の化合物は、式（Ｉｅ）の中間化合物をテトラヒドロフラン−水混合物中のナトリウム型のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ２００Ｃ樹脂に通し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させることによって、対応するナトリウム塩として単離される。
Ｒ２がＣＦ２ＣＯＯＭ又はＣＨＦＣＯＯＭ又はＣＨ２ＣＯＯＭから選択される発明による化合物を、スキーム２に記載の一般反応スキームによって調製した。スキーム１に従って得られたヒドロキシル中間体（Ｉｄ）を、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジンなどの適切な溶媒中で、ブロモ酢酸エチル、ブロモフルオロ酢酸エチル、ブロモジフルオロ酢酸エチルなどのアルキル化剤（ＩＩａ）を用いたアルキル化に供して、Ｏ−アルキル化化合物（ＩＩｂ）を生成する。
式（ＩＩｂ）の化合物を水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの塩基の存在下で、テトラヒドロフラン水溶液、ジオキサン水溶液などの適切な溶媒中で、加水分解して、式（Ｉ）の化合物を生成する。場合によっては、Ｒ１がＢｏｃ基で保護されたアミン官能基を有する場合、追加の脱保護ステップにより、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、適切な脱保護剤（トリフルオロ酢酸、フッ化水素−ピリジンなど）を用いてそれを除去して、Ｒ２がＣＦ２ＣＯＯＭ又はＣＨＦＣＯＯＭ又はＣＨ２ＣＯＯＭから選択される式（Ｉ）の化合物を生成する。
Figure 2017502970
一部の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体を含む薬剤組成物を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、アビバクタム又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む薬剤組成物を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）セフェピム、セフピロム、セフタロリン、セフタジジム、セフタロザン（ｃｅｆｔａｌｏｚａｎｅ）又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種の抗菌剤とを含む薬剤組成物を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と、（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体と、（ｃ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体を含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、アビバクタム又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）セフェピム、セフピロム、セフタロリン、セフタジジム、セフタロザン又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種の抗菌剤とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と、（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体と、（ｃ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、アビバクタム又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）セフェピム、セフピロム、セフタロリン、セフタジジム、セフタロザン又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種の抗菌剤を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体、（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体、及び（ｃ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態においては、（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体を含む薬剤組成物を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、アビバクタム又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む薬剤組成物を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）セフェピム、セフピロム、セフタロリン、セフタジジム、セフタロザン又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種の抗菌剤とを含む薬剤組成物を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と、（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体と、（ｃ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体を含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、アビバクタム又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）セフェピム、セフピロム、セフタロリン、セフタジジム、セフタロザン又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種の抗菌剤とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と、（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体と、（ｃ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、アビバクタム又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）セフェピム、セフピロム、セフタロリン、セフタジジム、セフタロザン又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種の抗菌剤を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体、（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体、及び（ｃ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態においては、（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体を含む薬剤組成物を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、アビバクタム又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む薬剤組成物を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）セフェピム、セフピロム、セフタロリン、セフタジジム、セフタロザン又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種の抗菌剤とを含む薬剤組成物を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と、（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体と、（ｃ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体を含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、アビバクタム又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）セフェピム、セフピロム、セフタロリン、セフタジジム、セフタロザン又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種の抗菌剤とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と、（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体と、（ｃ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、アビバクタム又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）セフェピム、セフピロム、セフタロリン、セフタジジム、セフタロザン又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種の抗菌剤を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体、（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体、及び（ｃ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態においては、（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノメチル−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体を含む薬剤組成物を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノメチル−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノメチル−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、アビバクタム又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む薬剤組成物を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノメチル−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノメチル−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）セフェピム、セフピロム、セフタロリン、セフタジジム、セフタロザン又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種の抗菌剤とを含む薬剤組成物を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、（ａ（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノメチル−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と、（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体と、（ｃ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノメチル−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体を含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノメチル−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノメチル−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、アビバクタム又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノメチル−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノメチル−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）セフェピム、セフピロム、セフタロリン、セフタジジム、セフタロザン又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種の抗菌剤とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノメチル−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と、（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体と、（ｃ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノメチル−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノメチル−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノメチル−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、アビバクタム又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノメチル−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノメチル−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と（ｂ）セフェピム、セフピロム、セフタロリン、セフタジジム、セフタロザン又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種の抗菌剤を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノメチル−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体、（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体、及び（ｃ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態においては、本発明による組成物及び方法は、少なくとも１種の抗菌剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体を使用する。多種多様な抗菌剤を使用することができる。抗菌剤の典型的な非限定的例としては、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、セファロスポリン、セファマイシン、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、オキサゾリジノンなどとして一般に分類される抗菌化合物の１種以上が挙げられる。アミノグリコシド抗菌剤の典型的な非限定的例としては、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、アルベカシン、ストレプトマイシン、アプラマイシンなどが挙げられる。アンサマイシン抗菌剤の典型的な非限定的例としては、ゲルダナマイシン、ハービマイシンなどが挙げられる。カルバセフェム抗菌剤の典型的な非限定的例としては、ロラカルベフなどが挙げられる。カルバペネム（ｃａｒｂａｐｅｎａｍ）抗菌剤の典型的な非限定的例としては、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネムなどが挙げられる。
セファロスポリン及びセファマイシン抗菌剤の典型的な非限定的例としては、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セファマイシン、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、カルバセフェム、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフィオレン（ｃｅｆｉｏｌｅｎｅ）、セフチゾキシム、オキサセフェム、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セチオフル（ｃｅｔｉｏｆｕｒ）、セフキノム、セフォベシン、ＣＸＡ−１０１、セフタロリン、セフトビプロール、セフォセリス、セフルプレナム、セフクリジン、ロラカルバセフ（ｌｏｒａｃａｒｂａｃｅｆ）、セフトロザン、ラタモキセフなどが挙げられる。
リンコサミド抗菌剤の典型的な非限定的例としては、クリンダマイシン、リンコマイシンなどが挙げられる。マクロライド抗菌剤の典型的な非限定的例としては、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシンなどが挙げられる。モノバクタム抗菌剤の典型的な非限定的例としては、アズトレオナムなどが挙げられる。ニトロフラン抗菌剤の典型的な非限定的例としては、フラゾリドン、ニトロフラントインなどが挙げられる。ペニシリン抗菌剤の典型的な非限定的例としては、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、コリスチン、ポリミキシンＢなどが挙げられる。
ポリペプチド抗菌剤の典型的な非限定的例としては、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢなどが挙げられる。キノロン抗菌剤の典型的な非限定的例としては、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシンなどが挙げられる。スルホンアミド抗菌剤の典型的な非限定的例としては、マフェニド、スルホンアミドクリソイジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリムなどが挙げられる。テトラサイクリン抗菌剤の典型的な非限定的例としては、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、チゲサイクリンなどが挙げられる。オキサゾリジノン抗菌剤の典型的な非限定的例としては、リネゾリド、ランベゾリド、トレゾリド、ラデゾリドなどが挙げられる。ベータ−ラクタマーゼ阻害剤の典型的な非限定的例としては、スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、アビバクタムなどが挙げられる。
本発明による薬剤組成物は、１種以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤などを含むことができる。かかる担体又は賦形剤の典型的な非限定的例としては、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルク、セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤、潤滑剤、防腐剤、安定剤、結合剤などが挙げられる。
本発明による薬剤組成物は、様々な形態で存在することができる。一部の実施形態においては、薬剤組成物は、粉体又は溶液の形である。幾つかの別の実施形態においては、本発明による薬剤組成物は、非経口投与前に、適合した再構成希釈剤を添加して液状に戻すことができる粉体の形である。かかる適合した再構成希釈剤の非限定的例としては水が挙げられる。
幾つかの別の実施形態においては、本発明による薬剤組成物は、非経口投与前に、適合した希釈剤で希釈することができる凍結組成物の形である。
幾つかの別の実施形態においては、本発明による薬剤組成物は、経口又は非経口投与にすぐに使える形態である。
本発明による方法においては、本明細書に開示した薬剤組成物及び／又は別の薬学的に活性な原料は、組成物又はその構成成分又は活性原料を所望の部位に送達するのに役立つ任意の適切な方法によって投与することができる。投与方法は、例えば、薬剤組成物の成分、及び活性原料の性質、可能性のある若しくは実際の感染部位、関与する微生物（例えば、細菌）、感染症の重症度、対象の年齢及び体調などの種々の因子に応じて変わり得る。本発明に従って組成物を対象に投与することの幾つかの非限定的例としては、経口、静脈内、局所、呼吸器内、腹腔内、筋肉内、非経口、舌下、経皮、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣、遺伝子銃、皮膚パッチ、点眼剤、点耳剤又は洗口剤が挙げられる。一部の実施形態においては、発明による化合物及び組成物を経口又は非経口投与する。
本発明による組成物は、様々な剤形に処方することができ、活性原料及び／又は賦形剤は、一緒に（例えば、混合物として）、又は別々の成分として存在することができる。組成物の種々の原料を混合物として処方するときには、かかる混合物を投与することによってかかる組成物を送達することができる。原料が混合物としてではなく、別々の成分として入手される組成物又は剤形、かかる組成物／剤形は、幾つかの方法で投与することができる。可能な一方法においては、原料を所望の割合で混合することができ、次いで混合物を必要に応じて投与する。あるいは、成分又は原料（活性又は不活性）は、同等の混合物の投与によって得られる効果と同じ又は同等の治療レベル又は効果が得られるように、適切な割合で別々に投与することができる（同時に、又は交互に）。
同様に、本発明による方法においては、本明細書に開示した活性原料は、要件に応じて幾つかの方法で対象に投与することができる。一部の実施形態においては、活性原料を適量混合し、次いで混合物を別個に投与し、本発明は、さらに、別々の薬剤組成物をキットの形で組み合わせることを提供する。キットは、各々１種以上の活性原料を含む１種以上の別々の薬剤組成物を含むことができる。かかる別々の組成物の各々は、瓶、バイアル、シリンジ、箱、袋などの個別の容器中に存在することができる。一般に、キットは、別々の成分の投与のための使用説明書を含む。キットの形態は、別々の成分を、好ましくは、異なる投与間隔で投与するときに特に有利である。活性原料を別々に投与するときには、それらを同時又は順次投与することができる。
本発明による薬剤組成物又は活性原料は、種々の剤形に処方することができる。剤形の典型的な非限定的例としては、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁液剤、坐剤、エアロゾル剤、顆粒剤、乳濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤などの固体、半固体、液体及びエアロゾル剤形が挙げられる。
一般に、本明細書に開示した薬剤組成物及び方法は、細菌感染症の予防又は治療に有用である。有利なことに、本明細書に開示した組成物及び方法は、公知の抗菌剤又はそれらの公知の組成物の１種以上にほとんど又は全く影響されないと考えられる細菌に起因する感染症の予防又は治療にも有効である。種々の抗菌剤に対して耐性になったことが知られているかかる細菌の幾つかの非限定的例としては、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）などが挙げられる。本発明の組成物及び／又は方法を用いて予防又は治療することができる感染症の他の非限定的例としては、皮膚及び軟部組織感染症、発熱性好中球減少症、尿路感染症、腹腔内感染症、気道感染症、肺炎（院内）、菌血症、髄膜炎、外科感染症などが挙げられる。
驚くべきことに、本発明による化合物、薬剤組成物及び方法は、耐性菌に起因する感染症の治療又は予防に使用される。本発明による化合物、組成物及び方法は、広域スペクトルベータ−ラクタマーゼ酵素に属するものを含めて、１種以上のベータ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因する感染症の治療又は予防にも使用される。
一部の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、前記感染症が１種以上のベータ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、該方法が前記対象に式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。幾つかの別の実施形態においては、対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、前記感染症が１種以上のベータ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、該方法が前記対象に式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
一般に、発明による式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体は、対象における抗菌剤の抗菌効果を高めるのにも有用である。１種以上の抗菌剤の抗菌効果は、例えば、前記抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体を本発明による式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と同時投与することによって高めることができる。一部の実施形態においては、対象における抗菌剤の抗菌効果を高める方法であって、前記抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体を式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体と同時投与するステップを含む方法を提供する。
本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、本明細書に開示する発明に種々の置換及び改変をなし得ることを、当業者は容易に理解できるはずである。例えば、当業者は、本発明が、記述された一般的記述内で種々の異なる化合物を用いて実施できることを認識するはずである。
以下の実施例は、現在最もよく知られている、本発明の実施形態を説明するものである。しかし、以下は、本発明の原理の適用の単なる例示又は説明にすぎないことを理解されたい。多数の改変並びに代替の組成物、方法及びシステムが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者によって考案され得る。添付の特許請求の範囲は、かかる改変及び改作を包含するものとする。したがって、本発明を上で詳細に記述したが、以下の実施例は、本発明の最も実際的な好ましい実施形態であると現在考えられるものに関連して更に詳述するものである。
実施例１
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩
Figure 2017502970
ステップ１：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−ベンジルオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの調製：
水（６００ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物中のナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−ベンジルオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（３５ｇ、１１７．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−フェニル−酢酸ヒドラジド（３０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にＥＤＣ塩酸塩（３１．１ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、続いてヒドロキシベンゾトリアゾール（１４．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を２５℃から３５℃で添加した。懸濁液を１５時間撹拌した。固体を吸引ろ過し、乾燥させて、粗製固体４９．２ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィで更に精製して、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−ベンジルオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン３１．２ｇを固体として収率４９％で得た。
分析：
質量：Ｃ２８Ｈ３８Ｎ４Ｏ５Ｓｉの分子式の場合、５３７．５（Ｍ−１）
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９９（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．３２〜７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、２Ｈ）、４．９２（ｄ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、１Ｈ）、２．８７（ｄ、１Ｈ）、１．９７〜２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．５８〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、０．１５（ｓ、６Ｈ）。
ステップ２：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−ヒドロキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの調製：
メタノール（３００ｍｌ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−ベンジルオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（３０ｇ、５５．７６ｍｍｏｌ）の透明溶液を、炭素担持１０％パラジウム（３．０ｇ）を用いて、雰囲気水素ガス圧力下で、２５℃から３５℃で１．５時間接触水素化分解した。懸濁液をセライト層に通してろ過し、メタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を４０℃未満で減圧蒸発させて、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−ヒドロキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン中間体２５ｇを固体として得た。これをすぐに次の反応に使用した。
分析：
質量：Ｃ２１Ｈ３２Ｎ４Ｏ５Ｓｉの分子式の場合、４４７．５（Ｍ−１）
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７５（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｄ、１Ｈ）、２．９６（ｄ、１Ｈ）、１．９９〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８１〜１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７０〜１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．５４〜１．６２（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）、０．１５（ｓ、６Ｈ）。
ステップ３：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンのテトラブチルアンモニウム塩の調製：
ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中のステップ２で得られた（２Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−ヒドロキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２５ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２３．３ｍｌ、１６７．４ｍｍｏｌ）、続いて三酸化硫黄ピリジン複合体（１７．７４ｇ、１１１．６ｍｍｏｌ）を２５℃から３５℃で添加した。透明溶液を３．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（５００ｍｌ）を添加し、０．５Ｎオルトリン酸二水素カリウム水溶液（８５０ｍｌ）を添加してクエンチした。層分離させ、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。水層に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１７．０５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した（５００ｍｌ×２）。混合有機層を塩水で洗浄し、減圧蒸発させて、粗製の塊を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−ヒドロキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン中間体のテトラブチルアンモニウム塩３２ｇを固体として収率７４％で得た。
分析：
質量：Ｃ２１Ｈ３１Ｎ４Ｏ８ＳＳｉ．Ｎ（Ｃ４Ｈ９）４の分子式の場合、遊離スルホン酸として５２７．４（Ｍ−１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、１Ｈ）、３．２６〜３．３０（ｍ、８Ｈ）、３．１１（ｄ、１Ｈ）、２．３０〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．８３〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．６１〜１．６８（ｍ、８Ｈ）、１．３７〜１．４９（ｍ、８Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、０，９５〜０．９８（ｍ、１２Ｈ）、０．１９（ｓ、６Ｈ）。
ステップ４：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ’−（４−ヒドロキシ−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンのテトラブチルアンモニウム塩の調製：
テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンのテトラブチルアンモニウム塩（８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（２２ｍｌ、２１．８ｍｍｏｌ）を２５℃から３５℃で添加した。反応混合物を２時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。それを４０℃未満で減圧蒸発させて、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ’−（４−ヒドロキシ−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンのテトラブチルアンモニウム塩６．２ｇを収率９１％で得た。これを更に精製せずに次のステップに使用した。
分析：
質量：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏ８Ｓ．Ｎ（Ｃ４Ｈ９）４の分子式の場合、遊離スルホン酸として４１３．３（Ｍ−１）。
ステップ５：（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩：
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ’−（４−ヒドロキシ−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンのテトラブチルアンモニウム塩（６．２ｇ １３．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）と水（３ｍｌ）の混合物に溶解させた。透明溶液を活性化ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲ１２０Ｎａ樹脂を詰めたカラムに充填した。カラムを１０％テトラヒドロフラン水溶液で溶出させた。化合物を含む画分を収集し、４０℃未満で減圧蒸発させて、テトラヒドロフランを除去した。残りの水層をジクロロメタンで抽出した（５０ｍｌ×２）。水層を減圧下４０℃未満で蒸発乾固させて、残留物を得た。残留物をアセトンを用いてすりつぶして、（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩３．２ｇを固体として収率７７％で得た。
分析：
質量：分子式Ｃ１５Ｈ１７Ｎ４Ｏ８ＳＮａの場合、遊離スルホン酸として４１３．２（Ｍ−１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８８（ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、１Ｈ）、３．２０〜３．３０（ｍ、３Ｈ）、２．９６（ｄ、１Ｈ）、１．９７〜２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８２〜１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．５７〜１．７２（ｍ、２Ｈ）。
実施例２
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル
Figure 2017502970
ステップ１：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ’−｛２−［２−（２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−ベンジルオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３０ｍｌ）中のナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−ベンジルオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（２３ｇ、７７．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．１ｍｌ、９２．６０ｍｍｏｌ）を２５℃から３５℃で添加した。反応混合物にＥＤＣ塩酸塩（２２ｇ、１１５．７８ｍｍｏｌ）、続いて２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−フェニル酢酸ヒドラジド（２８．７ｇ、９２．８８ｍｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（１０．５ｇ、７７．７７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１５時間撹拌した。反応混合物に水（１２００ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテルで抽出した（５００ｍｌ×３）。混合有機層を水、続いて塩水溶液で洗浄した。それを減圧蒸発させて、粗生成物を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ’−｛２−［２−（２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−ベンジルオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン４２ｇを固体として収率８８％で得た。
分析：
質量：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ７の分子式の場合、５６８．４（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６０〜８．８０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．３５〜７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．２２〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｔ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、５．３０〜５．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、１Ｈ）、４．０〜４．１０（ｍ、３Ｈ）、３．５８〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．２５〜３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｄ、１Ｈ）、２．３１〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．８７〜２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
ステップ２：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ’−｛２−［２−（２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−ヒドロキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの調製：
メタノール（２１０ｍｌ）中のステップ１で得られた（２Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ’−｛２−［２−（２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−ベンジルオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（４２ｇ、７４．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素担持１０％パラジウム（８．２ｇ）を用いて、６０ｐｓｉ水素ガス圧力下で、２５℃から３５℃で１．５時間接触水素化分解した。懸濁液をセライト層に通してろ過し、メタノール（２００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を４０℃未満で減圧蒸発させた。得られた粗製の塊をジエチルエーテル（２００ｍｌ）中で撹拌し、ろ過して、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ’−｛２−［２−（２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−ヒドロキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン中間体２９ｇを固体として収率８２％で得た。これをすぐに次の反応に使用した。
分析：
質量：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ７の分子式の場合、４７８．４（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８２（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、６．９８〜６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．８４〜７．００（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｄ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．２８〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、１Ｈ）、２．００〜２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．８６〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
ステップ３：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ’−｛２−［２−（２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンのテトラブチルアンモニウム塩の調製：
ジクロロメタン（２９０ｍｌ）中のステップ２で得られた（２Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ’−｛２−［２−（２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−ヒドロキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２９ｇ、６０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２５．４ｍｌ、１８２．５７ｍｍｏｌ）、続いて三酸化硫黄ピリジン複合体（１４．５ｇ、９１．１０ｍｍｏｌ）を２５℃から３５℃で添加した。透明溶液を４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（５８０ｍｌ）を添加し、１Ｍオルトリン酸二水素カリウム水溶液（５８０ｍｌ）を添加してクエンチした。層分離させ、水層を酢酸エチルで洗浄した（２９０ｍｌ×２）。水層に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２１．６７ｇ、６３．８２ｍｍｏｌ）を添加し、１５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した（２９０ｍｌ×２）。混合有機層を塩水で洗浄し、減圧蒸発させて、粗製の塊を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ’−｛２−［２−（２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン中間体のテトラブチルアンモニウム塩４０ｇを固体として収率８２％で得た。
分析：
質量：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ５Ｏ１０Ｓ．Ｎ（Ｃ４Ｈ９）４の分子式の場合、遊離スルホン酸として５５６．３（Ｍ−１）。
ステップ４：（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルの調製：
反応温度を−１０℃から−５℃に維持しながら、予冷したトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ、１．３０７ｍｏｌ）を（２Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ’−｛２−［２−（２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンのテトラブチルアンモニウム塩（４０ｇ、５０．０６ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を−１０℃から−５℃で１．５時間撹拌した。混合物を３０℃未満で減圧蒸発させた。油状の塊をジエチルエーテル（５００ｍｌ）と一緒に撹拌し、ろ過した。固体をアセトン（４００ｍｌ）中に採取し、懸濁液のｐＨをアセトン中の１０％ナトリウム−２−エチルヘキサノアート溶液を用いて５．００から６．００に調節した。固体をろ過し、アセトン（１００ｍｌ）で洗浄した。固体を乾燥させて、粗生成物２５ｇを得た。これを水（１２．５ｍｌ）に溶解させ、透明溶液を１５時間撹拌して、沈殿させた。イソプロパノール（５０ｍｌ）を添加して懸濁液をろ過した。ろ過及び減圧乾燥して、（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル１８ｇを固体として収率７９％で得た。
分析：
質量：分子式Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５Ｏ８Ｓの場合、４５６．４（Ｍ−１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、７．２１〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．９１〜６．９９（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．２９〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｄ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、１Ｈ）、２．００〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．６８〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５８〜１．６３（ｍ、１Ｈ）。
実施例３
（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル
Figure 2017502970
ステップ１：（２Ｓ，５Ｒ）−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−ベンジルオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの調製：
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−ベンジルオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（５．１９ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）溶液に、ＥＤＣ塩酸塩（５．２ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を２５℃から３５℃で添加した。反応混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した２−（（Ｒ）−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニル酢酸ヒドラジド（５．８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、続いてヒドロキシベンゾトリアゾール（２．４１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌して、粘着性固体を得た。溶媒を上澄みとして流し、粘着性固体を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解させた。溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液及び塩水水溶液で連続的に洗浄した。有機層を減圧蒸発させて、（２Ｓ，５Ｒ）−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝ヒドラジンカルボニル）−７−オキソ−６−ベンジルオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン８ｇを固体として収率７９％で得た。
分析：
質量：Ｃ３０Ｈ３９Ｎ５Ｏ７の分子式の場合、５８２．５（Ｍ＋１）。
ステップ２：（２Ｓ，５Ｒ）−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−ヒドロキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの調製：
メタノール（１００ｍｌ）中のステップ１で得られた（２Ｓ，５Ｒ）−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−ベンジルオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素担持１０％パラジウム（２．５ｇ）を用いて、雰囲気水素ガス圧力下で、２５℃から３５℃で２時間接触水素化分解した。懸濁液をセライト層に通してろ過し、メタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を４０℃未満で減圧蒸発させた。得られた粗製の塊を酢酸エチル（１００ｍｌ）に添加し、減圧蒸発させて、（２Ｓ，５Ｒ）−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−ヒドロキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン中間体６．２ｇを固体として収率９１％で得た。これをすぐに次の反応に使用した。
分析：
質量：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ７の分子式の場合、４９０．５（Ｍ−１）。
ステップ３：（２Ｓ，５Ｒ）−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンのテトラブチルアンモニウム塩の調製：
ジクロロメタン（７０ｍｌ）中のステップ２で得られた（２Ｓ，５Ｒ）−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−ヒドロキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（６．２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．３０ｍｌ、３７．８ｍｍｏｌ）、続いて三酸化硫黄ピリジン複合体（４．０２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を２５℃から３５℃で添加した。透明溶液を３時間撹拌した。反応混合物に硫酸テトラブチルアンモニウム（４．２７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応混合物に０．５Ｍオルトリン酸二水素カリウム水溶液（１００ｍｌ）を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した（１００ｍｌ×２）。混合有機層を減圧蒸発させて、粗製の塊を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、（２Ｓ，５Ｒ）−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン中間体のテトラブチルアンモニウム塩６ｇを固体として収率５８％で得た。
分析：
質量：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ１０Ｓ．Ｎ（Ｃ４Ｈ９）４の分子式の場合、遊離スルホン酸として５７０．３（Ｍ−１）。
ステップ４：（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルの調製：
反応温度を−１０℃から−５℃に維持しながら、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンのテトラブチルアンモニウム塩（６ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を添加した。反応混合物を−１０℃から−５℃で１．５時間撹拌した。混合物を３０℃未満で減圧蒸発させた。油状の塊をジエチルエーテル（１００ｍｌ）と一緒に撹拌し、ろ過した。固体をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に懸濁させ、１時間撹拌し、次いでろ過した。湿った固体をジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した。固体を乾燥させて、（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル３．２ｇを固体として収率９２％で得た。
分析：
質量：分子式Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ８Ｓの場合、４７０．３（Ｍ−１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６））：δ１０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、７．２２〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．９３〜７．００（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｄｄ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、１Ｈ）、３．９４〜３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、１Ｈ）、３．６４〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、１Ｈ）、３．０１（ｄ、１Ｈ）、１．７０〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７０〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．４５〜１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ）。
化合物４から６５（表１）を対応するＲ１ＣＨ２−ＣＯＮＨＮＨ２を用いて調製した。発明のアミン官能基を有する化合物を実施例２又は実施例３に記載の手順に従って調製した。別の化合物を実施例１ステップ１からステップ５又はステップ１からステップ３及び５に記載の手順によって合成した）。
Figure 2017502970
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生物活性データ
種々の菌種に対する本発明による代表的化合物の生物活性を調べた。典型的一試験においては、終夜増殖させた細菌培養物を適切に希釈し、試験化合物の２倍希釈を含む寒天培地に接種した。増殖又は非増殖の観察を、大気中３５±２℃で１６〜２０時間インキュベーション後に行った。手順全体を臨床検査標準協会（ＣＬＳＩ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）推奨（臨床検査標準協会（ＣＬＳＩ）、抗菌物質感受性試験の実施基準、第２０回の情報補足（Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ，２０ｔｈ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）、Ｍ０７−Ａ９、３２巻２号、２０１２年）に従って実施した。各抗菌剤の段階希釈を含む溶融ミュラーヒントン寒天（ＢＤ、ＵＳＡ）を平板上に注ぎ、凝固させた。新たな増殖培養物から適切な懸濁液を生理食塩水中で調製し、自動多点接種器（Ｍａｓｔ、ＵＫ）を用いて約１０４ＣＦＵ／スポットの生物体を薬物含有寒天板上に供給した。平板を生化学的酸素要求量（ＢＯＤ：Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｏｘｙｇｅｎ ｄｅｍａｎｄ）恒温器中で３７℃で１８時間インキュベートし、次いで増殖を調べた。
表２は、種々の多剤耐性（ＭＤＲ：Ｍｕｌｔｉ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）グラム陰性菌種に対する発明による代表的化合物の抗菌活性の詳細である。試験用に選択された系統には、ＣＴＸ−Ｍ１５及びＯＸＡ−１ベータ−ラクタマーゼ酵素を産生する大腸菌ＮＣＴＣ１３３５３、ＫＰＣ、ＳＨＶ、ＴＥＭベータ−ラクタマーゼ酵素を産生する肺炎かん菌Ｈ５２１、及びＮＤＭ、ＳＨＶ、ＴＥＭベータ−ラクタマーゼ酵素を産生する肺炎かん菌Ｓ４８が含まれる。活性を最小阻止濃度（ＭＩＣ：Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）（ｍｃｇ／ｍｌ）として表す。発明による代表的化合物の抗菌活性プロファイルをイミペネム、セフタジジムなどの公知の抗菌剤と比較した。見てわかるように、発明による代表的化合物のＭＩＣ値は、標準（イミペネム及びセフタジジム）よりも低かった。したがって、表２の結果は、式（Ｉ）の化合物が、多剤耐性グラム陰性系統に対して良好な抗菌活性を示すことを示唆している。
Figure 2017502970
Figure 2017502970
表３は、種々の多剤耐性（ＭＤＲ）グラム陰性菌種に対する式（Ｉ）の代表的化合物、（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩（実施例１の化合物）及び（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（ピリジン−２−イル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩（実施例８の化合物）の抗菌活性の詳細である。活性を最小阻止濃度（ＭＩＣ）（ｍｃｇ／ｍｌ）として表す。表３からわかるように、実施例１及び実施例８の化合物に対して得られたＭＩＣ値は、アビバクタムに対して得られたものよりも低いことが判明した。したがって、発明による代表的化合物は、種々の多剤耐性（ＭＤＲ）グラム陰性菌種に対して良好な抗菌活性を示した。
酵素阻害活性の測定：発色基質ニトロセフィン（１００ｕＭ、５ｍｉｎ）を粗製酵素と薬剤のプレインキュベート混合物（３７℃、１０ｍｉｎ）に添加することによって、酵素活性の５０％を阻害するのに必要な阻害剤の濃度を測定した。吸光度を４８５ｎｍにおいてＵＶ分光光度計によって測定した。Ｓ字形の用量反応曲線からグラフパッド（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ）ソフトウェアを用いて濃度に対する吸光度をプロットして、ＩＣ５０を計算した。
表４は、種々のＥＳＢＬを発現する多剤耐性グラム陰性菌種に対する式（Ｉ）の代表的化合物のベータ−ラクタマーゼ酵素阻害活性を示す。酵素阻害をＩＣ５０として表した。表４のデータからわかるように、発明による化合物のベータ−ラクタマーゼ酵素阻害値は、アビバクタム及びクラブラン酸よりも低いことが判明した。発明による化合物は、クラスＡ、クラスＣ及びクラスＤタイプのベータ−ラクタマーゼ酵素を産生する多種多様な細菌に対する強力な抗菌活性を示した。一般に、発明による代表的化合物は、クラスＣ及びクラスＤベータ−ラクタマーゼ産生菌種に対して、現在使用されている他の抗菌剤（例えば、アビバクタム及びクラブラン酸）よりも高い活性を示した。
Figure 2017502970
発明による組合せの抗菌活性の測定：典型的な一実験においては、増殖培地（溶融ミュラーヒントン寒天）及び菌種を含む２セットの平板を調製した。１セットの平板を対照とし（セフタジジムなし）、別のセットはセフタジジムを含んだ。培地を凝固させ、その後、ウェルを穿孔した。２倍段階希釈範囲の発明による化合物を各々調製し、希釈物それぞれ５０μｌを穿孔したウェルに添加した。次いで、平板をＢＯＤ恒温器中で３７℃で１８時間インキュベートし、インキュベーション完了後に阻害域の直径を測定した。
表５に発明による化合物とセフタジジムを含む組合せの抗菌活性を示す。発明による化合物を０．１２、０．２５、０．５及び１μｇ／ウェルで試験した。表５の結果からわかるように、阻害域の直径は、セフタジジムの存在下でかなり増加した。発明による化合物は、セフタジジムの存在下で相乗的抗菌活性を示した。
表１から５の結果は、ＥＳＢＬを産生する高耐性グラム陰性菌に対して、本発明による化合物の強力な抗菌活性を明瞭に示している。したがって、式（Ｉ）の化合物は、高耐性菌種を阻害する強大な薬効を有し、かかる病原体に起因する感染症の治療において著しい治療上の進歩を示すものである。
Figure 2017502970
Figure 2017502970
Figure 2017502970

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2017502970
     （式中、
    Ｒ１は、
    （ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮＲ３Ｒ４、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
    （ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４又はＣＯＮＲ３Ｒ４から独立に選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたアリール、又は
    （ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４又はＣＯＮＲ３Ｒ４から独立に選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、
    （ａ）ＳＯ３Ｍ、
    （ｂ）ＣＦ２ＣＯＯＭ、
    （ｃ）ＣＨＦＣＯＯＭ、
    （ｄ）ＣＨ２ＣＯＯＭ、又は
    （ｅ）ＣＦ３であり、
    Ｒ３及びＲ４は各々独立に、
    （ａ）水素、又は
    （ｂ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｍは、水素又はカチオンである）
    又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体。
  2. （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（３−フェニル−プロピノイル（ｐｒｏｐｉｎｏｙｌ））−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−フェニル−ブタノイル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−クロロフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−シアノフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノメチル−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−メトキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（２−エトキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（２−フルオロ−４−エトキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノ−２−フルオロフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（２−ヒドロキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（３−ヒドロキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（２−アミノフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    ２，２−ジメチル−プロピオン酸４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステル、
    （Ｓ）−２−アミノ−プロピオン酸４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステル、
    （Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステル、
    （Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−コハク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−シクロヘキシル−カルバミン酸４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステル、
    ３−メチル−２−（４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］−エチル｝−フェノキシカルボニルアミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    （Ｓ）−３−メチル−２−（４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］−エチル｝−フェノキシカルボニルアミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（２−フルオロ−４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（２−Ｎ−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（２−Ｎ−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−フルオロ−４−（２−Ｎ−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−オキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−オキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−オキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    イソ酪酸１−［２−（２−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−スルホオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］−エチル｝−フェノキシ）−エチルカルバモイルオキシ］−エチルエステル
    から選択される、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体。
  3. （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（３−フェニル−プロピノイル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−フェニル−ブタノイル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−クロロフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−シアノフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノメチル−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−メトキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（２−エトキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（２−フルオロ−４−エトキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノ−２−フルオロフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（２−ヒドロキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（３−ヒドロキシフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（２−アミノフェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    ２，２−ジメチル−プロピオン酸４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステルのナトリウム塩、
    （Ｓ）−２−アミノ−プロピオン酸４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステルのナトリウム塩、
    （Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステルのナトリウム塩、
    （Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−コハク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−シクロヘキシル−カルバミン酸４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］エチル｝−フェニルエステルのナトリウム塩、
    ３−メチル−２−（４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］−エチル｝−フェノキシカルボニルアミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのナトリウム塩、
    （Ｓ）−３−メチル−２−（４−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］−エチル｝−フェノキシカルボニルアミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（２−フルオロ−４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（２−Ｎ−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（２−Ｎ−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−フルオロ−４−（２−Ｎ−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−オキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［３−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−オキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−オキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステルのナトリウム塩、
    イソ酪酸１−［２−（２−｛２−オキソ−２−［Ｎ’−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−スルホオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニル）−ヒドラジノ］−エチル｝−フェノキシ）−エチルカルバモイルオキシ］−エチルエステルのナトリウム塩
    から選択される、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体。
  4. 請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤組成物。
  5. （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体を含む薬剤組成物。
  6. （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体を含む薬剤組成物。
  7. （２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノメチル−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体を含む薬剤組成物。
  8. 少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体を更に含む、請求項４から７のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  9. 前記ベータ−ラクタマーゼ阻害剤が、スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、アビバクタム又は薬学的に許容されるそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項８に記載の薬剤組成物。
  10. 少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体を更に含む、請求項４から９のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  11. 前記抗菌剤が、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、セファロスポリン、セファマイシン、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン又はオキサゾリジノン抗菌剤からなる群から選択される、請求項１０に記載の薬剤組成物。
  12. 前記抗菌剤がベータ−ラクタム抗菌剤である、請求項１０に記載の薬剤組成物。
  13. 前記抗菌剤が、ペニシリン、ペネム、カルバペネム、セファロスポリン及びモノバクタムからなる群から選択される、請求項１０に記載の薬剤組成物。
  14. 前記抗菌剤が、セファロチン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムオウキセチル（ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍｅ ａｕｘｅｔｉｌ）、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメトピボキシル、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル（ｃｅｆｄｉｔｏｒｅｎ ｐｉｖｏｘｅｌ）、セフロキシム、セフロキシムオウキセチル（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ ａｕｘｅｔｉｌ）、ロラカルバセフ（ｌｏｒａｃａｒｂａｃｅｆ）、セフタロリン、セフトロザン及びラタモキセフからなる群から選択されるセファロスポリン抗生物質である、請求項１０に記載の薬剤組成物。
  15. 細菌感染症の治療又は予防における使用のための請求項４から１４のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  16. 対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む方法。
  17. 対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法。
  18. 対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−｛２−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体を含む前記対象に投与するステップを含む方法。
  19. 対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−（４−アミノメチル−フェニル−アセチル）−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその誘導体を含む前記対象に投与するステップを含む方法。
  20. 対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、請求項４から１４のいずれか一項に記載の薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
  21. 対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
  22. 対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と、スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、アビバクタム又は薬学的に許容されるそれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
  23. 対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
  24. 対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と、セフェピム、セフピロム、セフタロリン、セフタジジム、セフタロザン（ｃｅｆｔａｌｏｚａｎｅ）又は薬学的に許容されるそれらの誘導体から選択される少なくとも１種の抗菌剤とを含む薬剤組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
  25. 対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、及び（ｂ）少なくとも１種のベータ−ラクタマーゼ阻害剤又は薬学的に許容されるその誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法。
  26. 対象における細菌感染症を予防又は治療する方法であって、（ａ）請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、及び（ｂ）少なくとも１種の抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法。
  27. 対象における抗菌剤の抗菌効果を高める方法であって、前記抗菌剤又は薬学的に許容されるその誘導体を請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と同時投与するステップを含む方法。
  28. 式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
    Figure 2017502970
     式中、
    Ｒ１は、
    （ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮＲ３Ｒ４、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
    （ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４又はＣＯＮＲ３Ｒ４から独立に選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたアリール、又は
    （ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４又はＣＯＮＲ３Ｒ４から独立に選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたヘテロアリールであり、
    Ｒ２は−ＳＯ３Ｍであり、
    Ｒ３及びＲ４は各々独立に、
    （ａ）水素、又は
    （ｂ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｍは、水素又はカチオンであり、
    前記方法が、
    （ａ）式（Ｉａ）の化合物をカップリング剤の存在下でＲ１ＣＯＮＨＮＨ２（Ｉｂ）と反応させて、式（Ｉｃ）の化合物を得るステップ、
    Figure 2017502970
     （ｂ）式（Ｉｄ）の化合物を得るための式（Ｉｃ）の化合物の水素化分解、
    Figure 2017502970
     （ｃ）式（Ｉｄ）の化合物をスルホン化し、続いて硫酸テトラブチルアンモニウムで処理して、式（Ｉｅ）の化合物を得るステップ、及び
    （ｄ）式（Ｉｅ）の化合物を転化して、式（Ｉ）の化合物を得るステップ
    を含む、方法。
  29. ステップ（ａ）のカップリング剤が、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は塩化ピバリル（ｐｉｖａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）から選択される、請求項２４に記載の方法。
  30. ステップ（ｃ）のスルホン化が、三酸化硫黄−ピリジン複合体又は三酸化硫黄−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド複合体の存在下で実施される、請求項２４に記載の方法。

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