CN106715429A - 7‑氧代‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物及其作为抗菌剂的用途 - Google Patents

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Abstract

公开了式(I)的化合物、其制备以及在预防或治疗细菌感染中的用途。

Description

7-氧代-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物及其作为抗菌剂的 用途
相关专利申请
本申请要求于2014年1月21日提交的印度专利申请第192/MUM/2014号的优先权，将其公开内容通过引用整体并入本文，如同在本文完全改写。
发明领域
本发明涉及含氮的化合物、其制备及其在预防或治疗感染中的用途。
发明背景
细菌对已知抗菌剂的耐药性的出现正成为治疗细菌感染的主要挑战。治疗细菌感染，以及特别是由耐药性细菌引起的感染的一种方法是发展能克服细菌耐药性的更新抗菌剂。Coates等人(br.J.Pharmacol.2007；152(8)，1147-1154)评述了发展新的抗生素的新途径。然而，发展新的抗菌剂是一项具有挑战性的任务。例如，Gwynn等人(Annals of the NewYork Academy of Sciences，2010，1213：5-19)评述了在抗菌剂的发现中的挑战。
现有技术中已描述了用于治疗细菌感染的一些化合物(例如，参见专利申请第PCT/IB2012/054296号、第PCT/IB2012/054290号、第US20130225554号、第PCT/US2010/060923号、第PCT/EP2010/067647号、第PCT/US2010/052109号、第PCT/US2010/048109号、第PCT/GB2009/050609号、第PCT/EP2009/056178号、第PCT/US2009/041200号、第PCT/IB2013/053092号和第PCT/IB2012054706号)。然而，依需要用于预防和/或治疗细菌感染(包括由耐已知抗菌剂的细菌引起的感染)的有效抗菌剂。
目前，本发明的发明人意外地发现了具有有效抗菌活性的新的含氮化合物。
发明概述
因此，提供含氮的化合物，用于制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物以及利用这些化合物预防或治疗个体中的细菌感染的方法。
在一个总的方面，提供式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物：
其中：
R1是：
(a)环烷基，其被独立地选自以下的一个或多个取代基任选取代：C1-C6烷基、卤素、CN、OR3、NR3R4或CONR3R4，或者
(b)杂环烷基、其被独立地选自以下的一个或多个取代基任选取代：C1-C6烷基、卤素、CN、OR3、NR3R4或CONR3R4；
R2是：
(a)SO3M，
(b)CF2COOM，
(c)CHFCOOM，
(d)CH2COOM，或者
(e)CF3；
R3和R4各自独立地为：
(a)氢，或者
(b)C1-C6烷基，其被独立地选自以下的一个或多个取代基任选取代：卤素、CN、OH、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
M是氢或阳离子。
在另一总的方面，提供包含式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物的药物组合物。
在另一总的方面，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物。
而在另一总的方面，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用药物组合物，其包含式(I、)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物。
在另一总的方面，提供包含以下的药物组合物：(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物。
在另一总的方面，提供包含以下的药物组合物：(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在另一总的方面，提供包含以下的药物组合物：(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在另一总的方面，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括施用包含以下的所述药物组合物：(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物。
在另一总的方面，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用包含以下的药物组合物：(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在另一方面，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用包含以下的药物组合物：(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在另一总的方面，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用：(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物。
在另一总的方面，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用：(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在另一总的方面，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用：(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在另一总的方面，提供用于增加抗菌剂在个体中的抗菌效力的方法，所述方法包括将所述抗菌剂或其药学可接受的衍生物，与式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物共同施用。
下文的说明书中陈述了本发明的一个或多个实施方案的细节。根据下述说明书(包括权利要求书)，本发明的其它特征、目标和优势将显而易见。
发明详述
现在将参考示例的实施方案，以及将在本文使用特定的语言对此加以描述。然而，应当理解，并非由此旨在限制本发明的范围。相关领域且掌握该公开的技术人员对本文所阐述的本发明特征作出的改变及进一步修饰应被认为在本发明的范围内。必须注意，如在本说明书和所附权利要求书所使用的，单数形式的“a(一个/一种)”、“an(一个/一种)”和“the(所述)”包括复数指示物，除非上下文另有明确指示。将说明书中引用的所有参考文献(包括专利、专利申请以及文献)通过引用整体并入本文。
本发明的发明人意外地发现具有抗菌特性的新的含氮化合物。
本文使用的术语“C1-C6烷基”指具有1至6个碳原子的支链或直链无环烃自由基。“C1-C6烷基”的典型非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔-丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、仲戊基、3-戊基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2，2-二-甲基丁基、2，3-二甲基丁基等。“C1-C6烷基”可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代。此类取代基的典型非限制性实例包括卤素、烷氧基、CN、SH、COOH、COOC1-C6烷基、CONH2、OH、NH2、NHCOCH3、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基等。
本文使用的术语“环烷基”指三至七元的环烃自由基。环烷基任选地掺入一个或多个双键或三键，或者双键或三键的组合，但是其不是芳香族的。环烷基的典型非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及环庚基。环烷基可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代。此类取代基的典型非限制性实例包括C1-C6烷基、卤素、烷氧基、CN、SH、COOH、COOC1-C6烷基、CONH2、OH、NH2、NHCOCH3、杂环烷基、杂芳基、芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基等。
本文使用的术语“杂环烷基”指含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的四至七元环烷基。杂环烷基任选地掺入一个或多个双键或三键，或者双键或三键的组合，但是其不是芳香族的。杂环烷基的典型非限制性实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、咪唑啉-2-酮-基、哌啶基、噁嗪基、噻嗪基、哌嗪基、哌嗪-2、3-二酮-基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚基等。杂环烷基可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代。此类取代基的典型非限制性实例包括C1-C6烷基、卤素、烷氧基、CN、COOH、CONH2、OH、NH2、NHCOCH3、杂芳基、芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-芳基等。
本文使用的术语“芳基”指单环或多环芳香烃。芳基的典型非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、菲基、茚基等。芳基可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代。此类取代基的典型非限制性实例包括C1-C6烷基、卤素、烷氧基、CN、COOH、CONH2、OH、NH2、NHCOCH3、杂环烷基、杂芳基、芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基等。在一些实施方案中，术语“芳基”指含有至多14个环原子的单环或多环芳香烃自由基。
本文使用的术语“杂芳基”指其中一个或多个碳原子被选自氮、氧和硫的杂原子代替的单环或多环芳香烃基。如果杂芳基含有多于一个杂原子，则所述杂原子可以相同或不同。杂芳基的典型非限制性实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噻唑基、噻三唑基、噻嗪基、噁嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、四嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四唑并-哒嗪基、嘌呤基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、萘并噻吩基、噻蒽基、苯并二氢吡喃基、占吨基、酚噻吩基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、蝶啶基、β-咔啉、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。杂芳基可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代。此类取代基的典型非限制性实例包括C1-C6烷基、卤素、烷氧基、CN、COOH、CONH2、OH、SH、SCH3、NH2、NHCOCH3、杂环烷基、杂芳基、芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基等。在一些实施方案中，术语“杂芳基”指含有至多14个环原子的单环或多环芳香烃自由基。
本文使用的术语“立体异构体”指具有完全相同的化学组成，但它们的原子或基团在空间中的排列不同的化合物。式(I)的化合物可以含有不对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。除非另有规定，预期的是，式(I)的化合物的所有立体异构形式以及它们的混合物，包括外消旋混合物，形成本发明的一部分。此外，本发明包含的所有几何和位置异构体(包括顺式和反式)，以及它们的混合物均被包含在本发明的范围内。大体上，提及的化合物旨在涵盖其立体异构体以及各种立体异构体的混合物。
本文使用的术语“任选取代”意指取代是任选的，并且因此包括未取代的和取代的原子和部分。“取代的”原子或部分指示指定原子或部分上的任意氢可以被选自的指示取代基取代，条件是不超过指定原子或部分的正常化合价，并且所述取代得到稳定的化合物。
本文使用的术语“药学可接受的衍生物”指且包括本文所描述的化合物的任意药学可接受的盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多晶型、溶剂化物、复合物或加合物，当向个体施用时，其能够(直接或间接地)提供母体化合物。例如，术语“抗菌剂或其药学可接受的衍生物”包括所述抗菌剂的所有衍生物(如盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多晶型、溶剂化物、复合物或加合物)，当向个体施用时，其能够(直接或间接地)提供抗菌化合物。
本文使用的术语“药学可接受的盐”指指定化合物的一种或多种盐，其具有游离化合物的期望药理活性，并且其在生物学上或其它方面均无不良效果。大体上，“药学可接受的盐”指适合于与人和动物的组织接触使用而无不适当的毒性、刺激性、过敏应答等的盐，并且与合理的益处/风险比相当。药学可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等人(J.Pharmaceutical Sciences，66；1-19，1977)详细描述了多种药学可接受的盐，将其通过引用整体并入本文。
大体上，本发明的化合物含有碱性(如氮原子)以及酸性部分(如其中M是氢的式(I)的化合物)。本领域技术人员将理解，因此，此类化合物可以形成酸性盐(用无机和/或有机酸形成)以及碱性盐(用无机和/或有机碱形成)。可以使用本领域所描述的程序制备此类盐。例如，通过用合适量的酸处理化合物，可以将碱性部分转化为其盐。此类合适的酸的典型非限制性实例包括盐酸、三氟乙酸、甲磺酸等。可选地，通过用合适的碱处理可以将酸性部分转化为其盐。此类碱的典型非限制性实例包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等。在含有多于一个能够被转化为盐的官能团的化合物的情况下，可以将每个这样的官能团独立地转化为盐。例如，在含有两个碱性氮原子的化合物的情况下，碱性氮之一可以与一种酸形成盐，而另一碱性氮可以与另一种酸形成盐。本发明的一些化合物含有酸性以及碱性部分，并且因此可以形成内盐或对应的两性离子。大体上，将本发明的式(I)化合物的所有药学可接受的盐的形式，包括酸加成盐、碱加成盐、两性离子等均考虑在本发明的范围内，并且一般被提及为药学可接受的盐。
本文使用的术语“卤素”或“卤”包括氯、溴、氟或碘。
本文使用的术语“OBn”指苄氧基。
本文使用的术语“EDC”指1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺。
本文使用的术语“HOBt”指1-羟基苯并三唑。
本文使用的术语“Boc”指叔丁氧羰基。
本文使用的术语“感染”或“细菌感染”包括个体内或个体表面上细菌的存在，如果它的生长被抑制，则导致对所述个体的益处。同样地，术语“感染”除了指细菌的存在之外，还指正常菌群(floras的存在，所述正常菌群不是期望的。术语“感染”包括由细菌引起的感染。
本文使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指出于预防性和/或治疗性目的施用药物，包括药物组合物或一种或多种药学活性成分。术语“预防性治疗”指治疗尚未被感染但是易于或原本处于感染风险下的个体(预防细菌感染)。术语“治疗性治疗”指向已经患有感染的个体施用治疗。本文使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”也指在有或没有其它药学活性成分或惰性成分的情况下，施用本文所讨论的组合物或一种或多种药学活性成分，以便：(i)减轻或消除细菌感染，或者细菌感染的一个或多个症状，或者(ii)阻止细菌感染，或者细菌感染的一个或多个症状的进展，或者(iii)降低细菌感染，或者细菌感染的一个或多个症状的严重性，或者(iv)抑制细菌感染的临床表现，或者(v)抑制细菌感染的不良症状的表现。
本文使用的术语“药学有效量”或“治疗有效量”或“有效量”指具有治疗效果的量或在个体中产生治疗效果所需的量。例如，抗菌剂或药物组合物的治疗或药学有效量为产生期望治疗效果所需的抗菌剂或药物组合物的量，如可通过临床试验结果、模型动物感染研究和/或体外实验(如在琼脂或肉汤培养基中)来判断。所述药学有效量取决于多种因素，包括但不限于，涉及的微生物(如细菌)、个体的特性(例如身高、体重、性别、年龄和病史)、感染的严重性和使用的具体类型的抗菌剂。对于预防性治疗，治疗或预防有效量为将有效预防细菌感染的量。
术语“施用(administration)”或“施用(administering)”包括向个体递送组合物或者一种或多种药学活性成分，包括例如通过任何合适的方法，其用来将组合物或其活性成分或者其它药学活性成分递送至感染部位。施用的方法可根据不同的因素而发生改变，如例如，药物组合物的组分或者药学活性成分或惰性成分的类型/性质、可能或实际感染的部位、涉及的微生物、感染的严重性、个体的年龄和身体状况等等。根据本发明向个体施用组合物或药学活性成分的方式的一些非限制性实例包括口服施用、静脉内施用、局部施用、呼吸道内施用、腹膜内施用、肌肉内施用、肠胃外施用、舌下施用、经皮施用、鼻内施用、气雾剂施用、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、基因枪、皮肤贴剂、滴眼剂和洗口药。在药物组合物包含多种成分(活性或惰性)的情况下，施用此类组合物的方式之一是将所述成分混合(如以合适的单位剂型的形式，如片剂、胶囊、溶液、粉末等)，并且然后施用所述剂型。可选地，还可将所述成分分开(同时或相继地)施用，只要这些成分能达到有益的治疗水平，使得组合物作为整体提供协同和/或期望的效果。
本文使用的术语“生长”指一种或多种微生物的生长，并且包括微生物(如细菌)的繁殖或群体扩增。该术语还包括微生物的持续代谢过程的维持，包括保持微生物有活力的过程。
本文使用的术语“效力(effectiveness)”指组合物或一种或多种药学活性成分在个体中产生期望的生物学效应的治疗能力。例如，术语组合物或抗菌剂的“抗菌效力”指组合物或抗菌剂在个体中预防或治疗微生物(如，细菌)感染的能力。
本文使用的术语“协同的”或“协同作用”指两种或更多种药剂相互作用使它们的组合效果优于它们各自的效果。
本文使用的术语“抗菌剂”指能够：(i)抑制、降低或预防细菌的生长；(ii)抑制或降低细菌在个体中产生感染的能力；或者(iii)抑制或降低细菌在环境中繁殖或保留传染性的能力的任何物质、化合物或物质的组合或化合物的组合。术语“抗菌剂”还指能够降低细菌的传染性或毒力的化合物。
本文使用的术语“β-内酰胺抗菌剂”指具有抗菌特性且在它们的分子结构中含有β-内酰胺核心的化合物。
本文使用的术语“β-内酰胺酶”指分解β-内酰胺环的任何酶或蛋白或任何其它物质。术语“β-内酰胺酶”包括由细菌产生且具有部分或完全地水解β-内酰胺化合物中β-内酰胺环的能力的酶。
本文使用的术语“β-内酰胺酶抑制剂”指能够部分或完全抑制一种或多种β-内酰胺酶的活性的化合物。
本文使用的术语“超广谱β-内酰胺酶或ESBL”包括能够赋予细菌对青霉素类，第一代、第二代和第三代头孢菌素类，氨曲南耐药性(通过水解这些抗生素)的那些β-内酰胺酶。
术语“药学惰性成分”或“载体”或“赋形剂”指被用来促进化合物的施用，例如被用来增加化合物的溶解性的化合物或材料。固体载体包括如淀粉、乳糖、磷酸二钙、蔗糖和高岭土。液体载体包括如无菌水、盐水、缓冲液、非离子表面活性剂以及诸如花生油和芝麻油的食用油。此外，可以包括本领域常用的各种佐剂。这些和其它的此类化合物被描述于文献中，例如默克索引(Merck&Company，Rahway，N.J.)。对于在药物组合物中包含不同组分的考虑描述于例如Gilman等人(编著)(1990)；Goodman and Gilman′s：The PharmacologicalBasis of Therapeutics，第8版，Pergamon Press.，将其通过引用整体并入本文。
本文使用的术语“个体”指脊椎动物或无脊椎动物，包括哺乳动物。术语“个体”包括人、动物、鸟、鱼或两栖动物。“个体”的典型非限制性实例包括人、猫、狗、马、羊、牛、猪、羔羊、大鼠、小鼠和豚鼠。
大体上，术语“阳离子”包括H、Na、K、Mg、Ca、NH4 +、(CH3CH2)3N+等。
在一个总的方面，提供式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物：
其中：
R1是：
(a)环烷基，其被独立地选自以下的一个或多个取代基任选取代：C1-C6烷基、卤素、CN、OR3、NR3R4或CONR3R4，或者
(b)杂环烷基，其被独立地选自以下的一个或多个取代基任选取代：C1-C6烷基、卤素、CN、OR3、NR3R4或CONR3R4；
R2是：
(a)SO3M，
(b)CF2COOM，
(c)CHFCOOM，
(d)CH2COOM，或者
(e)CF3；
R3和R4各自独立地为：
(a)氢，或者
(b)C1-C6烷基，其被独立地选自以下的一个或多个取代基任选取代：卤素、CN、OH、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
M是氢或阳离子。
本发明化合物的典型非限制性实例包括：
(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯；
(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯；
(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-哌啶-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯；
(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(R)-哌啶-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯；
(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(5)-哌啶-3-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯；
(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-哌啶-4-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯；
(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(RS)-哌嗪-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯；
或者以上的立体异构体或药学可接受的衍生物。
大体上，可以根据方案1和2给出的通用程序制备本发明的化合物。本领域技术人员将理解，还可以改变或优化所描述的方法以提供期望且相关的化合物。在下述程序中，所有变量如上文所定义。
在一些实施方案中，提供用于制备式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物的过程：
其中
R1是：
(a)环烷基，其被独立地选自以下的一个或多个取代基任选取代：C1-C6烷基、卤素、CN、OR3、NR3R4或CONR3R4，或者
(b)杂环烷基，其被独立地选自以下的一个或多个取代基任选取代：C1-C6烷基、卤素、CN、OR3、NR3R4或CONR3R4；
R2是-SO3M；
R3和R4各自独立地为：
(a)氢，或者
(b)C1-C6烷基，其被独立地选自以下的一个或多个取代基任选取代：卤素、CN、OH、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
M是氢或阳离子；
所述过程包括：
(a)在偶联剂的存在下，使式(Ia)的化合物与R1CONHNH2(Ib)反应以获得式(Ic)的化合物；
(b)氢解式(Ic)的化合物以获得式(Id)的化合物；
(c)使式(Id)的化合物磺化，随后用四丁基硫酸氢铵处理以获得式(Ie)的化合物；以及
(d)将式(Ie)的化合物转化以获得式(I)的化合物。
大体上，如方案1所述，制备其中R2是-SO3M的式(I)的化合物。典型地，在约-15℃至60℃的温度范围下，在合适的偶联剂(如EDC盐酸盐、HOBt、二环己基碳二亚胺(DCC)、新戊酰氯等)的存在下，使6-苄氧基-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸的钠盐(Ia)与合适的酰基肼(Ib)在合适的溶剂(如水、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1，4-二-氧己环)中反应约1小时至24小时，以获得式(Ic)的化合物。在一些实施方案中，在约25℃的温度下，在EDC盐酸盐和HOBt的存在下，使式(Ia)的化合物与式(Ib)的化合物反应约18小时，以获得式(Ic)的化合物。
在约25℃至60℃的温度范围下，在合适的溶剂(如甲醇、乙醇、甲醇-二氯甲烷混合物或N，N-二甲基甲酰胺-二氯甲烷混合物)的存在下，在合适的氢源(如氢气、甲酸铵或环己烯)的存在下，在合适的催化剂(如5％或10％的钯碳、20％氢氧化钯碳)的存在下，使式(Ic)的化合物氢解约1小时至14小时，以获得式(Id)的化合物。在一些实施方案中，在约25℃的温度下，在10％的钯碳和氢气的存在下，将式(Ic)的化合物转化约2小时以获得式(Id)的化合物。
方案-1
在约25℃至90℃的温度范围下，在合适的溶剂(如吡啶或N，N-二甲基甲酰胺)的存在下，通过与合适的磺化试剂(如三氧化硫-吡啶复合物或三氧化硫-N，N-二甲基甲酰胺复合物)反应约1小时至24小时，使式(Id)的化合物磺化，以获得对应的磺酸吡啶盐。用合适的试剂(如四丁基乙酸铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基硫酸铵等)进一步处理以提供磺酸四丁基铵盐，作为式(Ie)的化合物。在一些实施方案中，在约25℃的温度下，在三氧化硫-吡啶复合物的存在下，使式(Id)的化合物磺化约1小时至24小时。用四丁基硫酸氢铵进一步处理磺化的化合物，以提供式(Ie)的化合物。
在约-15℃至40℃的温度范围下，在合适的溶剂(如二氯甲烷、氯仿或乙腈)中，通过用三氟乙酸处理式(Ie)的化合物约0.5至14小时，将本发明的一些化合物分离为两性离子。在一些实施方案中，在约-10℃的温度下，在二氯甲烷的存在下，用三氟乙酸处理式(Ie)的化合物约0.5至14小时，以获得式(I)的化合物，其中R2是-SO3M。
通过使式(Ie)的中间化合物经过Amberlite 200C树脂在四氢呋喃-水混合物中的钠形式，随后在真空下蒸发溶剂，将本发明的一些其它化合物分离为对应的钠盐。
通过如方案2所描述的总反应方案制备其中R2选自CF2COOM或CHFCOOM或CH2COOM的本发明的化合物。在合适的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷)中，在碱(如碳酸钾、二异丙基乙胺或三乙胺)的存在下，用烷化剂(IIa)(如溴乙酸乙酯、溴氟乙酸乙酯或溴二氟乙酸乙酯)使按方案1获得的羟基中间物(Id)烷化，以提供O-烷基化化合物(IIb)。
在合适的溶剂(如水性四氢呋喃或水性二氧己环)中，在碱(如氢氧化锂或氢氧化钾)的存在下，使式(IIb)的化合物进行水解以提供式(I)的化合物。任选地，如果R1携带被Boc基团保护的胺官能团，则用另外的去保护步骤，通过在合适的溶剂(如二氯甲烷、氯仿或乙腈)中使用合适的去保护剂(如三氟乙酸或氟化氢-吡啶)将其移除，以提供式(I)的化合物，其中，R2选自CF2COOM或CHFCOOM或CH2COOM。
方案-2
在一些实施方案中，提供包含式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物的药物组合物。
在一些其它实施方案中，提供包含以下的药物组合物：(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供包含以下的药物组合物：(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)选自以下的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸、阿维巴坦或以上的药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供包含以下的药物组合物：(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供包含以下的药物组合物：(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)选自以下的至少一种抗菌剂：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢洛林、头孢他啶、ceftalozane或以上的药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供包含以下的药物组合物：(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用药物组合物，其包含式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用包含以下的药物组合物：(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物以及(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用包含以下的药物组合物：(a)式(I)的化合物，或者其立体异构体或药学可接受的衍生物以及(b)选自以下的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸、阿维巴坦或以上的药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用包含以下的药物组合物：(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用包含以下的药物组合物：(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)选自以下的至少一种抗菌剂：头孢吡肟，头孢匹罗，头孢洛林，头孢他啶，ceftalozane或以上的药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用包含以下的药物组合物：(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物以及(c)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用：(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用：(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，(b)选自以下的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸、阿维巴坦或以上的药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用：(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，(b)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用：(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，(b)选自以下的至少一种抗菌剂：头孢吡肟，头孢匹罗，头孢洛林，头孢他啶，ceftalozane或其药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用：(a)式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在一些实施方案中，提供包含(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯或者其立体异构体或药学可接受的衍生物的药物组合物。
在一些其它实施方案中，提供包含以下的药物组合物：(a)(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供包含以下的药物组合物：(a)(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)选自以下的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸、阿维巴坦或以上的药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供包含以下的药物组合物：(a)(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供包含以下的药物组合物：(a)(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)选自以下的至少一种抗菌剂：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢洛林、头孢他啶、ceftalozane或以上的药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供包含以下的药物组合物：(a)(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用药物组合物，其包含(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯或者其立体异构体或药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用包含以下的药物组合物：(a)(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯或者其立体异构体或药学可接受的衍生物以及(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用包含以下的药物组合物：(a)(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯或者其立体异构体或药学可接受的衍生物以及(b)选自以下的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸、阿维巴坦或其药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用包含以下的药物组合物：(a)(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用包含以下的药物组合物：(a)(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)选自以下的至少一种抗菌剂：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢洛林、头孢他啶、ceftalozane或以上的药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用包含以下的药物组合物：(a)(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物以及(c)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯或者其立体异构体或药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用：(a)(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用：(a)(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，(b)选自以下的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸、阿维巴坦或以上的药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用：(a)((2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，(b)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用：(a)(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯或其药学可接受的衍生物，(b)选自以下的至少一种抗菌剂：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢洛林、头孢他啶、ceftalozane或以上的药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用：(a)(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯或其药学可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在一些实施方案中，本发明的组合物和方法使用式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，连同至少一种抗菌剂。可以使用多种抗菌剂。抗菌剂的典型非限制性实例包括通常被归类为以下的一种或多种抗菌化合物：氨基糖苷类、安沙霉素类、碳头孢烯类、头孢菌素类、头霉素类、林可酰胺类、脂肽类、大环内酯类、单环β-内酰胺类、硝基呋喃类、青霉素类、多肽类、喹诺酮类、亚磺基酰胺、四环素类、噁唑烷酮类等。氨基糖苷类抗菌剂的典型非限制性实例包括阿米卡星、艮他霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、妥布霉素、巴龙霉素、阿贝卡星、链霉素、阿泊拉霉素等。安沙霉素类抗菌剂的典型非限制性实例包括格尔德霉素、除莠霉素等。碳头孢烯类抗菌剂的典型非限制性实例包括氯碳头孢等。碳青霉烷类抗菌剂的典型非限制性实例包括厄他培南、多利培南、亚胺培南、美罗培南等。
头孢菌素类和头霉素类抗菌剂的典型非限制性实例包括头孢唑啉、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢羟唑、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢罗齐、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑南、头霉素类、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、碳头孢烯、头孢克肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢妥仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢伯肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、cefiolene、头孢唑肟、氧头孢烯、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、头孢吡普、头孢噻呋、头孢喹肟、头孢维星、CXA-101、头孢洛林、头孢吡普、头孢噻利、头孢瑞南、头孢克定、loracarbacef、头孢洛扎、拉氧头孢等。
林可酰胺类抗菌剂的典型非限制性实例包括克林霉素、林可霉素等。大环内酯类抗菌剂的典型非限制性实例包括阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、壮观霉素等。单环β-内酰胺类抗菌剂的典型非限制性实例包括氨曲南等。硝基呋喃类抗菌剂的典型非限制性实例包括呋喃唑酮、呋喃妥因等。青霉素类抗菌剂的典型非限制性实例包括阿莫西林、氨苄青霉素、阿洛西林、羧苄青霉素、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、替莫西林、粘菌素、多粘菌素B等。
多肽类抗菌剂的典型非限制性实例包括杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B等。喹诺酮类抗菌剂的典型非限制性实例包括环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酮酸、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、格雷沙星、司帕沙星、替马沙星等。亚磺基酰胺类抗菌剂的典型非限制性实例包括磺胺米隆、sulfonamidochrysoidine、乙酰磺胺、磺胺嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄氨嘧啶等。四环素类抗菌剂的典型非限制性实例包括地美环素、强力霉素、米诺环素、氧四环素、四环素、替加环素等。噁唑烷酮类抗菌剂的典型非限制性实例包括利奈唑胺、ranbezolid、特地佐利、雷得唑来等。β-内酰胺酶抑制剂的典型非限制性实例包括舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸、阿维巴坦等。
本发明的药物组合物可以包括一种或多种药学可接受的载体或赋形剂等。此类载体或赋形剂的典型非限制性实例包括甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联甲羧纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁、润湿剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、粘合剂等。
本发明的药物组合物可以以多种方式存在。在一些实施方案中，药物组合物是粉末或溶液的形式。在一些其它实施方案中，本发明的药物组合物是粉末的形式，在肠胃外施用之前可以通过添加兼容的复溶稀释液将其复溶。此类兼容的复溶稀释液的非限制性实例包括水。
在一些其它实施方案中，本发明的药物组合物是冻结组合物的形式，在肠胃外施用之前，可以用兼容稀释液将其稀释。
在一些其它实施方案中，本发明的药物组合物是随时可用于口服或肠胃外施用的形式。
在本发明的方法中，本文公开的药物组合物和/或其它药学活性成分可以通过任意适当的方法施用，所述任意适当的方法用来将所述组合物或者其组成或活性成分递送至靶位置。施用的方法可根据各种因素而发生变化，如例如，药物组合物的组分和活性成分的性质、可能或实际感染的位置、涉及的微生物(如细菌)、感染的严重性、个体的年龄和身体状况。向个体施用本发明的组合物的一些非限制性实例包括口服施用、静脉内施用、局部施用、呼吸施用、腹膜内施用、肌肉内施用、肠胃外施用、舌下施用、经皮施用、鼻内施用、气溶胶施用、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、基因枪、真皮药贴、滴眼剂、滴耳剂或漱口水。在一些实施方案中，将本发明的化合物和组合物口服或或肠胃外施用。
可将本发明的组合物配制成各种剂型，其中活性成分和/或赋形剂可以一起存在(如作为混合物)或作为分开的组分存在。当组合物中的各种成分被配制为混合物时，此类组合物可以通过施用此类混合物的形式递送。对于其中所述成分不以混合物的形式出现，但以分开的组分的形式出现的组合物或剂型，可以以数种方式施用此类组合物/剂型。在一种合适的方式中，可以将所述成分以期望的比例混合，并且然后根据需要施用。可选地，可以将所述组分或成分(活性的或惰性的)以合适的比例分开施用(同时地或相继地)以便实现与通过施用等同的混合物实现的治疗水平或效果相同或等同。
同样地，在本发明的方法中，可以根据需求以多种方式向个体施用本文公开的活性成分。在一些实施方案中，使活性成分以合适的量混合，并且然后单独地施用混合物，本发明还提供了以试剂盒的形式将分开的药物组合物组合。试剂盒可以包含一种或多种分开的药物组合物，各自包含一种或多种活性成分。此类分开的组合物各自存在于分开的容器中，如瓶子、小瓶、注射器、盒子、袋子等。典型地，试剂盒包含施用分开的组分的用法。当分开的组分优选以不同的剂量间隔施用时，试剂盒的形式特别有利。当活性成分分开施用时，它们可以同时地或连续地施用。
可将本发明的药物组合物或活性成分配制成各种剂型。剂型的典型非限制性实例包括固体、半固体、液体和气溶胶剂型；如片剂、胶囊、粉末、溶液、悬液、栓剂、气溶胶、颗粒剂、乳剂、糖浆、酏剂等。
大体上，本文所公开的药物组合物和方法在预防或治疗细菌感染中是有益的。有利地，本文所公开的组合物和方法还有效地预防或治疗由被认为对一种或多种已知的抗菌剂或它们的已知组合物敏感性较低或不敏感的细菌引起的感染。已知对多种抗菌剂产生耐药性的此类细菌的的一些非限制性实例包括不动杆菌属(Acinetobacter)、大肠杆菌属、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肠杆菌属(Enterobacter)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、柠檬酸杆菌属等。可利用本发明的组合物和/或方法预防或治疗的感染的其它非限制性实例包括：皮肤和软组织感染、发热性嗜中性白血球减少症、尿道感染、腹内感染、呼吸道感染、肺炎(医院内)、菌血症脑膜炎、外科感染等。
意外地，本发明的化合物、药物组合物和方法被用于治疗或预防由耐药性细菌引起的感染。本发明的化合物、组合物和方法还被用于治疗或预防由产一种或多种β-内酰胺酶的细菌，包括产超广谱β-内酰胺酶的细菌引起的感染。
在一些实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述感染是由产一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起的，所述方法包括向所述个体施用式(I)的化合物。在一些其它实施方案中，提供用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述感染是由产一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起的，所述方法包括向所述个体施用药物组合物，其包含式(I)的化合物。
大体上，本发明的式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物还有益于增加抗菌剂在个体中的抗菌效力。一种或多种抗菌剂的抗菌效力可以被增加，例如，通过将所述抗菌剂或其药学可接受的衍生物与本发明的式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物共同施用。在一些其它实施方案中，提供用于增加抗菌剂在个体中的抗菌效力的方法，所述方法包括将所述抗菌剂或其药学可接受的衍生物与式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物共同施用。
本领域技术人员将显而易见的是，在不脱离本发明的范围和精神的情况下，可以对本文公开的发明进行不同的替换和修饰。例如，本领域技术人员将认识到，可以利用描述的一般描述内的多种不同化合物实施本发明。
实施例
下述实施例阐述目前已知最好的本发明的实施方案。然而，应当理解，下述实施例仅示例或阐明本发明的原理的应用。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，通过本领域技术人员可设计对组合物、方法和系统的多种改进和替代。所附的权利要求书旨在涵盖此类修饰和安排。因此，虽然上文已具体描述了本发明，但是下述实施例提供关于目前被认为是本发明最实用且最优选的实施方案的进一步细节。
实施例1
(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯的合成：
步骤1：(2S，5R)-2-{N，-[2-(S)-N-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-2-基-乙酰基]-肼基羰基}-6-苄氧基-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷的制备：
在约25℃，在搅拌下，向(2S，5R)-6-苄氧基-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸的钠盐(31.5g，0.106mol)(根据PCT/IB2013/059264中公开的过程制备)在水(500ml)中的清液添加EDC盐酸盐(30.4g，0.159mol)，随后添加HOBt(14.3gm，0.106mol)。将反应混合物搅拌15分钟，并且加入在水(150ml)中溶解的(S)-(N-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-乙酰肼(26g，0.106mol)的溶液。在25℃，将反应混合物搅拌18小时。将沉淀固体过滤，用水(650ml)洗涤并减压干燥。将剩余物悬浮在水(650ml)中，并45℃搅拌3小时。将反应混合物过滤，并用水洗涤固体(650ml)。将固体减压干燥并溶于二氯甲烷(1000ml)中。在无水硫酸钠上将有机层干燥，过滤并蒸发以获得40g(2S，5R)-[2-(N’-[(S)-N-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-2-基-甲基羰基]-肼基羰基)-6-苄氧基-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷，产率75％。
分析：
质量：502.4(M+1)，分子式C25H35N5O6；
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.89(br d，2H)，7.33-7.44(m，5H)，4.90-4.96(m，2H)，3.92-3.96(m，1H)，3.80(d，1H)，3.69(s，1H)，3.26(s，2H)，3.23(d，1H)，2.90(d，1H)，1.99-2.11(m，2H)，1.60-1.95(m，8H)，1.38(s，9H).
步骤2：(2S，5R)-2-{N’-[2-(S)-N-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-2-基-乙酰基]-肼基羰基}-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷的制备：
在25℃，向(2S，5R)-[2-(N’-[(S)-N-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-2-基-甲基羰基]-肼基羰基)-6-苄氧基-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷(30g，0.0598mol)在甲醇(250ml)中的清液添加10％钯碳(3gm)。在25℃，在150psi氢气压力中，将反应混合物搅拌2小时。在抽吸的情况下，在硅藻土床上将催化剂过滤。用甲醇(125ml)将床洗涤。在35℃以下，在真空下将合并的滤液蒸发，以提供24.5g(2S，5R)-[2-(N’-[(S)-N-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-2-基-甲基羰基]-肼基羰基)-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷，产率99％。将其用于进一步反应。
分析：
质量：410.3(M-1)，分子式C18H29N5O6；
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.76(br s，2H)，3.90-3.97(m，1H)，3.75(d，1H)，3.60(s，1H)，3.30(s，2H)，3.19(d，1H)，2.97(d，1H)，2.00-2.17(m，2H)，1.50-1.889m，8H)，1.38(s，9H).
步骤3：(2S，5R)-2-{N，-[2-(S)-N-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-2-基-乙酰基]-肼基羰基}-6-磺酰氧基-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷的四丁基铵盐的制备：
向配备有磁力搅拌器的1L单颈圆底烧瓶加入(2S，5R)-[2-(N’-[(S)-N-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-2-基-甲基羰基]-肼基羰基)-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷(24.5g，0.0596mol)在二氯甲烷(250ml)中的溶液，随后在搅拌下加入三乙胺(25ml，0.178mol)和吡啶三氧化硫复合物(19gm，0.119mol)。在25℃将反应混合物搅拌2小时。在40℃以下，在真空下将溶剂蒸发，得到剩余物，将其在0.5N磷酸二氢钾水溶液(500ml)中搅拌1小时。用乙酸乙酯(500ml)以及乙酸乙酯(250ml)和二氯甲烷(125ml)的混合物依次将得到的溶液萃取。向水层添加四丁基硫酸氢铵(18.21gm，0.0536mol)，并且在25℃将混合物搅拌15小时。将沉淀的固体减压过滤并在真空下干燥，得到25g(2S，5R)-[2-(N’-[(S)-N-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-2-基-甲基羰基]-肼基羰基)-6-磺基氧基-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷的四丁基铵盐，产率57％。
分析：
质量：490.3(M-1)，为游离的磺酸，分子式C18H29N5O9S.N(C4H9)4；
1H NMR(CDCl3)：δ8.70(s，1H)，8.54(s，1H)，4.30(br s，1H)，4.09-4.15(m，1H)，3.97(d，1H)，3.23-3.40(m，10H)，3.16(d，1H)，2.73-2.81(m，1H)，2.28-2.42(m，2H)，2.10-2.20(m，1H)，1.98-2.09(m，1H)，1.75-1.96(m，7H)，1.57-1.73(m，8H)，1.45-1.52(m，16H)，0.99(t，12H)。
步骤4：(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯的制备：
向配备有磁力搅拌器的250ml圆底烧瓶加入(2S，5R)-[2-(N’-[(S)-N-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-2-基-甲基羰基]-肼基羰基)-6-磺基氧基-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷(24g，0.033mol)在二氯甲烷(60ml)中的四丁基铵盐的溶液。将溶液搅拌冷却至-10℃，并且向其逐滴添加三氟乙酸(60ml)。在-10℃，将反应混合物搅拌2小时。将溶剂在真空下蒸发，并且将剩余物放入二乙醚(360ml)中并搅拌1小时。将混合物过滤；用二乙醚(120ml)将固体洗涤并减压干燥。将丙酮(360ml)加至固体，并且通过添加2-乙基己酸钠在丙酮中的10％溶液将溶液的pH从最初的pH 3调节至pH 6.5.将反应混合物过滤；用丙酮(120ml)将固体洗涤并减压干燥。将固体(13g)溶于水(13ml)中并搅拌下添加2-丙醛(91ml)。将反应混合物搅拌18小时，过滤并用水(6.5ml)和2-丙醇(45.5ml)的混合物将固体洗涤。将固体减压干燥，得到10.2g本发明的化合物：(2S，5R)-硫酸单-[2-(N’-[(S)-吡咯烷-2-基-甲基羰基]-肼基羰基)-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基]酯，产率79％。
分析：
质量：390.1(M-1)，分子式C13H21N5O7S；
1H NMR(DMSO-d6，D2O交替)：δ4.00(br s，1H)，3.83(d，1H)，3.60-3.66(m，1H)，3.17(d，1H)，3.10(t，2H)，2.90-3.07(m，1H)，2.53-2.64(m，2H)，1.98-2.119m，2H)，1.67-1.89(m，4H)，1.50-1.62(m，2H).
利用实施例1中所描述的程序以及利用对应的R1CH2-CONHNH2，在(S)-(N-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-乙酰肼的位置制备化合物2至化合物7(表1)。
生物活性数据
研究了本发明的示例性化合物针对多种细菌菌株的生物活性。在一项典型的研究中，将过夜生长的细菌培养物适当地稀释并接种在含有两倍稀释的测试化合物的琼脂培养基上。在环境空气中，在35±2℃培养16-20小时之后，进行生长或无生长的观察。按临床和实验室标准协会(CLSI)的推荐进行整体程序(Clinical and Laboratory StandardsInstitute(CLSI)，Performance Standards for Antimicrobial SusceptibilityTesting，20th Informational Supplement，M07-A9，Volume 32，No.2，2012)。将含有连续稀释的各抗菌剂的Molten Mueller Hinton琼脂(BD，USA)倒至板上并允许凝固。在生理盐水中制备适当的来自新鲜生长的培养物的悬液，以便利用自动多点接种器(MaSt，UK)将约104CFU/Spot的生物体递送至含药物的琼脂板上。将板在37℃的生化需要量(BOD)培养箱中培养18小时并检查生长情况。
表2详述了本发明的示例性化合物针对多种多重耐药(MDR)革兰氏阴性细菌菌株的抗菌活性。选择用于研究的菌株包括产CTX-M15和OXA-1β-内酰胺酶的大肠杆菌NCTC13353；产KPC、SHV、TEM β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)H521；以及产NDM、SHV、TEM β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌S48。将活性表述为最低抑菌浓度(MIC)(mcg/ml)。针对已知的抗菌剂(如亚胺培南和头孢他啶)比较本发明的示例性化合物的抗菌活性特性。如可以看到，相比于标准物(亚胺培南和头孢他啶)，式(I)化合物的MIC值更低。因此，表2的结果表示，本发明的化合物针对多重耐药革兰氏阴性菌株显示了良好抗菌活性。
表3详述了式(I)的示例性化合物((2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯(实例1的化合物))针对多种多重耐药(MDR)革兰氏阴性细菌菌株的抗菌活性。将活性表述为最低抑菌浓度(MIC)(mcg/ml)。如可以从表3中看出，发现实例编号1的化合物获得的MIC值比阿维巴坦获得的MIC值低。因此，(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯(实例编号1的化合物)针对多种多重耐药(MDR)革兰氏阴性细菌菌株显示良好的抗菌活性。
酶抑制活性的测定：IC50是抑制50％酶活所需的化合物的浓度。通过向粗酶和化合物的预孵育混合物(37℃，10分钟)添加头孢硝噻(100μM，5分钟)来测量多种化合物的IC50值。通过UV-分光光度计，在485nm测量吸光度。通过利用Graph Pad软件的Sigmoidal剂量应答曲线，通过绘制针对浓度的吸光度图计算IC50。
表4提供示例性的式(I)的化合物针对表达多种ESBL的多重耐药革兰氏阴性细菌菌株的β-内酰胺酶抑制活性。将酶的抑制表述为IC50。如可以从表4的数据看出，发现本发明的化合物的β-内酰胺酶的抑制值比阿维巴坦和克拉维酸低。本发明的化合物针对产A类型、C类型和D类型β-内酰胺酶的多种细菌呈现有效的抗菌活性。意外地，本发明的示例性化合物甚至呈现出比阿维巴坦和克拉维酸更好。
表5提供(2S，5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯(实例1d的化合物)针对表达多种ESBL的多重耐药革兰氏阴性细菌菌株的β-内酰胺酶抑制活性。可以从表5的数据看出，实例1的化合物获得的IC50值阿维巴坦和克拉维酸获得的IC50值显著较低。实例1的化合物针对产不同类型的β-内酰胺酶(包括A类、C类和D类β-内酰胺酶)的多种细菌菌株呈现有效的抗菌活性。
本发明的组合的抗菌活性的测定：在一项典型的实验中，制备含有生长培养基(Molten Mueller Hilton琼脂)和细菌菌株的两组板。将一组板作为对照(无头孢他啶)，另一组含有头孢他啶。允许培养基凝固，并且稍后打孔，向孔内倒入不同浓度的本发明的化合物。制备两倍连续稀释范围的本发明的各化合物，向打好的孔内添加50μl各稀释液。然后在BOD培养箱中，将板在37℃培养18小时，以及在完成培养之后测量抑菌圈的直径。
表6提供包含本发明的化合物和头孢他啶的组合的抗菌活性。以0.12μg/孔、0.25μg/孔、0.5μg/孔和1μg/孔测试本发明的化合物。如可以从表6的结果看出，在头孢他啶的存在下，抑菌圈的直径显著增加。在头孢他啶的存在下，本发明的化合物显示协同的抗菌活性。
表1至表6的结果清楚地表明本发明的化合物甚至针对产ESBL的高度耐药性革兰氏阴性细菌的有效抗菌活性。因此，式(I)的化合物在抑制高度耐药性细菌菌株方面具有极有益的效果，表明在治疗由此类病原体引起的感染中的显著治疗进步。

Claims (25)

1.式(I)的化合物或者其立体异构体或药学可接受的衍生物：
其中：
R1是：
(a)环烷基，其被独立地选自以下的一个或多个取代基任选取代：C1-C6烷基、卤素、CN、OR3、NR3R4或CONR3R4，或者
(b)杂环烷基，其被独立地选自以下的一个或多个取代基任选取代：C1-C6烷基、卤素、CN、OR3、NR3R4或CONR3R4；R2是：
(a)SO3M，
(b)CF2COOM，
(c)CHFCOOM，
(d)CH2COOM，或
(e)CF3；
R3和R4各自独立地为：
(a)氢，或者
(b)C1-C6烷基，其被独立地选自以下的一个或多个取代基任选取代：卤素、CN、OH、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
M是氢或阳离子。
2.如权利要求1所述的化合物，其选自：
(2S,5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯；
(2S,5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-氮杂环丁烷-3-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯；
(2S,5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-哌啶-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯；
(2S,5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(R)-哌啶-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯；
(2S,5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-哌啶-3-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯；
(2S,5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-哌啶-4-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯；
(2S,5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(RS)-哌嗪-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯；
或者以上的立体异构体或药学可接受的衍生物。
3.药物组合物，其包含权利要求1或2任一项所述的化合物。
4.药物组合物，其包含(2S,5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯或者其立体异构体或药学可接受的衍生物。
5.如权利要求3或4中任一项所述的药物组合物，其还包含至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述β-内酰胺酶抑制剂选自舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸、阿维巴坦或以上的药学可接受的衍生物。
7.如权利要求3至6中任一项所述的药物组合物，其还包含至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述抗菌剂选自：氨基糖苷类、安沙霉素类、碳头孢烯类、头孢菌素类、头霉素类、林可酰胺类、脂肽类、大环内酯类、单环β-内酰胺类、硝基呋喃类、青霉素类、多肽类、喹诺酮类、亚磺基酰胺、四环素类或噁唑烷酮类抗菌剂。
9.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述抗菌剂是β-内酰胺抗菌剂。
10.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述抗菌剂选自：青霉素、青霉烯、碳青霉烯、头孢菌素和单环β-内酰胺。
11.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述抗菌剂是选自以下的头孢菌素类抗生素：头孢噻吩、头孢立定、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢羟唑、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑肟、头孢西丁、头孢乙腈、头孢替安、头孢噻肟、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢美唑、头孢甘酸、头孢尼西、头孢地嗪、头孢匹罗、头孢他啶、头孢曲松、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢噻利、头孢瑞南、头孢唑南、头孢咪唑、头孢克定、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、cefpodoxime auxetil、头孢泊肟酯、头孢特仑新戊酯、头孢他美辛戊酯、头孢卡品匹伏酯、头孢妥仑匹酯、头孢呋辛、头孢呋辛酯、loracarbacef、头孢洛林、头孢洛扎和拉氧头孢。
12.如权利要求5所述的药物组合物，其包含(a)(2S,5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)舒巴坦或其药学可接受的衍生物。
13.如权利要求7所述的药物组合物，其包含：(a)(2S,5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯，以及(b)选自以下的至少一种抗菌剂：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢洛林、头孢他啶、ceftalozane或以上的药学可接受的衍生物。
14.用于治疗或预防细菌感染的权利要求3至13中任一项所述的药物组合物。
15.预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用权利要求1或2中任一项所述的化合物。
16.用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用权利要求3至13中任一项所述的药物组合物。
17.用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用：(a)权利要求1或2中任一项所述的化合物，以及(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物。
18.用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用：(a)权利要求1或2中任一项所述的化合物，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
19.用于增加抗菌剂在个体中的抗菌效力的方法，所述方法包括将所述抗菌剂或其药学可接受的衍生物，与权利要求1或2中任一项所述的化合物共同施用。
20.如权利要求15所述的用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，其中所述方法包括向所述个体施用(2S,5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯或者其立体异构体或药学可接受的衍生物。
21.如权利要求17所述的用于预防或治疗个体中的细菌感染的方法，其中所述方法包括向所述个体施用：(a)(2S,5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)舒巴坦或其药学可接受的衍生物。
22.如权利要求18所述的预防或治疗个体中的细菌感染的方法，其中所述方法包括向所述个体施用：(a)(2S,5R)-硫酸单-{2-[N’-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙酰基)-肼基羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基}酯或者其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)选自以下的至少一种抗菌剂：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢洛林、头孢他啶、ceftalozane、或以上的药学可接受的衍生物。
23.用于制备式(I)的化合物的过程，
其中，
R1是：
(a)环烷基，其被独立地选自以下的一个或多个取代基任选取代：C1-C6烷基、卤素、CN、OR3、NR3R4或CONR3R4，或者
(b)杂环烷基，其被独立地选自以下的一个或多个取代基任选取代：C1-C6烷基、卤素、CN、OR3、NR3R4或CONR3R4；
R2是–SO3M，
R3和R4各自独立地为：
(a)氢，或
(b)C1-C6烷基，其被独立地选自以下的一个或多个取代基任选取代：卤素、CN、OH、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷
基)、N(C1-C6烷基)2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、
环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
M是氢或阳离子；
所述过程包括：
(a)在偶联剂的存在下，使式(Ia)的化合物与R1CONHNH2(Ib)反应，以获得式(Ic)的化合物；
(b)氢解式(Ic)的化合物以获得式(Id)的化合物；
(c)使式(Id)的化合物磺化，随后用四丁基硫酸铵处理，以获得式(Ie)的化合物，以及
(d)将式(Ie)的化合物转化以获得式(I)的化合物。
24.如权利要求23所述的过程，其中步骤(a)中所述的偶联剂的选自：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、二环己基碳二亚胺或新戊酰氯。
25.如权利要求23所述的过程，其中在三氧化硫-吡啶复合物或三氧化硫-N,N-二甲基甲酰胺复合物的存在下实施步骤(c)中所述的磺化。
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