CN107501265B - 一种7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种7‑氧代‑二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。为了解决的问题是如何得到高活性抗菌药物，提供一种7‑氧代‑二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物及其制备方法，该方法包括在缚酸剂的存在下，使式Ⅳ化合物与RH进行缩合反应，得到中间产物式Ⅴ化合物；上述RH选自取代或未取代的1H‑1,2,3‑三氮唑或1H‑1,2,4‑三氮唑类化合物，且式Ⅵ或Ⅶ化合物与式Ⅰ化合物中的相应R2、R3和R4一一对应；再经过加氢脱保护处理脱除苄基后，然后，经磺化或磷酰化反应，得到式Ⅰ化合物7‑氧代‑二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物。本发明的衍生化合物具有较好的的抗菌活性，尤其对铜绿假单胞菌及大肠杆菌具有较好的抑制作用效果；且方法操作简单，条件温和。
Description
技术领域
本发明涉及一种7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。
背景技术
近年来，新型β-内酰胺酶抑制剂的复方品种呈增长趋势，如阿维巴坦、Relebactam等新型巴坦类药物的出现无疑给处于低谷的抗生素领域吹来一股新风。
阿维巴坦、Relebactam等为7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生物，其具有相同的母核结构，不同的是酰胺键上取代的为氨基。 2015年2月，由阿维巴坦与头孢他啶组成的复方产品Avycaz获得美国FDA批准上市，用于治疗成人复杂性腹腔内感染及复杂性尿路感染，其与头孢洛林、氨曲南等其他复方产品分别处于临床Ⅱ和Ⅰ期中，是目前最被看好的非β-内酰胺类抑制剂。
在传统的β-内酰胺类抑制剂中，他唑巴坦比舒巴坦的结构中 (式1)，多了一个三氮唑环，表现出更好的药物动力学性质，前者对革兰氏阳性菌的活性比后者强得多，三氮唑可以称得上是非常好用的连接链模块被广泛应用于连接各种功能分子片段，另外一个重要的作用为可以作为生物电子等排体。
式1
1,4-二取代三氮唑在空间取向上和酰胺键具有一定的相似性；三氮唑的C-4原子具有亲电性，该C-H键上的氢具有一定的氢键供体性质；N-3的孤对电子又可以扮演氢键受体的角色。从氢键供体/受体性质上讲，1,4-二取代三氮唑也具有了酰胺键的类似性质。但是，目前现有技术中对于阿维巴坦的结构主要是研究酰胺键上连接不同的取代基对药物的活性影响，而并没有报道阿维巴坦中酰胺键，被取代的三氮唑基代替是否对药物的活性有影响。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提出一种7-氧代- 二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物及其制备方法和应用，解决的问题是提供一种新的辛烷衍生化合物使具有较高抗菌活性。
本发明的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种7- 氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物，其特征在于，该7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的结构式如下式Ⅰ化合物所示：
上述式Ⅰ中，所述R选自基或基，其中，所述的R2、R3和R4各自独立的选自H、卤素、C1～C3的烷基、NO2或CF3；
所述R1选自-SO3H基、-PO(OH)2基、-SO3H基的碱金属盐或-PO(OH)2基的碱金属盐。
通过对7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷的结构进行研究发现，采用三氮唑代替阿维巴坦结构相应位置上的酰胺键，并通过亚甲基进行键合或在三氮唑上的取代基进行修饰来筛选相应的衍生物外，使三氮唑上具有强吸电子基团进行取代，使达到具有较好的的抗菌活性，有些衍生化合物的抗菌活性甚至要远好于阿维巴坦。因此，本发明人通过长期的研究筛选，得到了其中具有较高抗菌活性的7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物，尤其对铜绿假单胞菌及大肠杆菌具有较好的抑制作用，而通过采用成环状的三氮唑基团的抗菌活性相对于现有普遍公认的硫酸庆大霉素及阳性对照药物阿维巴坦的抑菌作用，具有更高的活性效果。
在上述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物中，作为优选，所述卤素选自Cl或Br；所述-SO3H基的碱金属盐为-SO3Na 基或-SO3K基；所述-PO(OH)2基的碱金属盐选自-PO(ONa)2基或 -PO(OK)2基。有利于进一步保证相应化合物的抗菌活性。
在上述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物中，作为优选，所述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物选自如下化合物之一：
这些化合物的抗菌活性更好，尤其是对铜绿假单胞菌及大肠杆菌具有较好的抑制作用。有些活性甚至与阿维巴坦或硫酸庆大霉素对两种菌的抑制作用更高。
本发明的目的之二是通过以下技术方案得以实现的，一种7- 氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、在缚酸剂的存在下，使式Ⅳ化合物与RH进行缩合反应，得到中间产物式Ⅴ化合物；上述RH选自式Ⅵ或Ⅶ化合物，且式Ⅵ或Ⅶ化合物与式Ⅰ化合物中的相应R2、R3和R4一一对应；
B、使式V化合物经过加氢脱保护处理脱除苄基后，然后，再经磺化或磷酰化反应，得到式Ⅰ化合物7-氧代-二氮杂二环 [3,2,1]辛烷衍生化合物；
通过先进行缩合反应使在二氮杂二环的相应位置上引入具有三氮唑或经取代的三氮唑基团，由于引入的三氮唑的C-4原子具有亲电性，该C-H键上的氢具有一定的氢键供体性质；而N-3的孤对电子又可以扮演氢键受体的角色，且根据电子等排体原理，羰基还原成亚甲基，使本发明的衍生物具有抗菌活性的关键性基团之一，且后续只有通过加氢脱保护，其中加氢可以采用在氢气氛围下进行催化加氢等方式，来达到脱除Bn基团的目的，而后再引入磺酸基或磷酸基，均可采用一般的磺化或磷酸化反应来实现，过程简单，易于合成，即可得到相应的产物，具有反应路线简单，利于工业化生产的优点。
在上述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的制备方法中，还可以使步骤B所述磺化或磷酰化反应之后还包括与相应的碱金属氢氧化物进行成盐反应。成盐反应主要在需要合成相应的磺酸盐或磷酸盐时才需要该步骤，而在成盐之前的各反应步骤均可采用上述的方法进行合成来实现。这里的碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾等均可。
在上述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的制备方法中，由于缩合反应过程中会生产碘化氢小分子，通过缚酸剂的加入，能够更好的去除碘化氢小分子，使反应能够有利于正方向进行，提高反应的转化率和效率；一般最好使缩合反应在无机碱存在的条件下进行，最好为弱碱性无机碱。作为进一步的优选，步骤A中所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或几种。这些无机碱相对来说碱性偏弱，能够避免反应过程中反应体系中局部过热，有利于反应的温和进行，又能够达到有效的缚酸性能，除去反应体系中反应过程中生成的碘化氢小分子，保证反应的效率。
在上述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的制备方法中，作为优选，步骤A中所述缩合反应在水溶性有机溶剂中进行；在溶剂中进行反应，有利于反应更温和的进行，使具有更好的可操作性；进一步的优选，所述水溶性有机溶剂选自丙酮、 C1-C3的醇溶剂和四氢呋喃中的一种或几种。具有原料易得，成本相对较好的优点，且这些溶剂在后续的处理过程中易于回收和套用。这里的醇溶剂可以是甲醇、乙醇或丙醇等。
在上述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述缩合反应的温度为20℃～40℃。具有反应条件温和的优点，在较低的温度下就能够实现引入三氮唑基团，更有利于操作，且使反应在较低的温度下进行，也有利于避免其它一些副反应的产生，能够保证产物的质量要求。
在上述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的制备方法中，对于缩合反应过程中各原料的用量按照化学合成反应摩尔当量的用量均可使反应有效进行，作为进一步的优选，最好使所述式Ⅳ化合物与RH的摩尔比为1：5～10。有利于提高各原料的充分利用。
在上述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的制备方法中，步骤B中所述磺化反应在磺化试剂存在下进行，所述磺化试剂选自浓硫酸、氯磺酸或三氧化硫吡啶络化物；所述磷酰化反应在磷酸化试剂存在下进行，所述磷酰化试剂选自三氯氧磷、磷酸、多聚磷酸或二苄基N,N-二异丙基亚磷酰胺。能够更好的形成相应的磺酸基或磷酸基及其它们的相应碱金属盐产物，这里磺化试剂或磷酰化试剂的用量按照化学反应的摩尔当量的用量可使反应有效进行，作为进一步的优选，最好使所述式V化合物与磺化试剂或磷酸化试剂的摩尔比为1：3～5。有利于提高原料的充分利用。
在上述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的制备方法中，作为优先，步骤B中所述加氢脱保护处理具体为：
在钯碳的催化作用下，在C1-C3的醇溶剂中使式V化合物和氢气进行加氢脱保护处理，反应结束后，过滤，浓缩除去溶剂，再用于下一步处理。采用钯炭体系进行加氢反应有利于使反应具有较高的转化率，且具有较好的选择性，使有效的脱除苄基。一般最好使钯炭的质量百分数为5％～10％的含量范围内。这里过滤之前还可以根据需要加量适量的硅藻土，使能够提高过滤效率。这里钯碳的用量最好为式V化合物用量的1.0wt％～5.0wt％以内；醇溶剂的用量并没有具体的限制要求，按照一般的用量均可。
在上述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述式Ⅳ化合物的制备最好是通过以下方法得到：
在三苯基膦/咪唑/碘体系下，使式Ⅲ化合物在卤代烷烃类溶剂或醚类溶剂中进行碘代反应，得到相应的式Ⅳ化合物；
能够使更有效的引入碘来取代相应式Ⅲ化合物上的羟基基团，使保证中间产物的转化效率。作为进一步的优选，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述醚类溶剂为四氢呋喃或乙醚。在溶剂体系下，使反应更有利于进行，且反应温和。
本发明的7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的制备方法，可以采用以下的反应方程式来表示：
本发明的7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的制备方法，其中式Ⅳ化合物的具体合成过程可以采用以下反应方程式来表示：
本发明的目的之三是通过以下技术方案得以实现的，一种7- 氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的应用，其特征在于，所述式I化合物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物用于制备具有抗菌活性的药物。
由于本发明的7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物具有较好抗菌活性，尤其是对铜绿假单胞菌或大肠杆菌具有较好的抑制作用。因此，能够将其作为主要的活性成分而制备成相应的抗菌药物。当然，对于药物中活性成分的含量可以根据用药剂量或剂型的需要进行选择或调整，并不影响本活性成分的抗菌活性。作为优选，所述药物包括活性成分式Ⅰ化合物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1] 辛烷衍生化合物和药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料可以选自赋形剂、稀释剂、填充剂、粘合剂、增塑剂和润滑剂中的一种或几种。可根据需要和不同的剂型进行选择性的选取。当然，上述所述药物可以是颗粒、液体制剂或胶囊等等常规的剂型。
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.本发明通过采用三氮唑亚甲基基团代替阿维巴坦结构相应位置上的酰胺键，并通过亚甲基进行键合或在三氮唑上的取代基进行修饰来筛选相应的衍生物，或使三氮唑上具有强吸电子基团进行取代，使达到具有较好的的抗菌活性，尤其对铜绿假单胞菌及大肠杆菌具有较好的抑制作用效果。
2.本发明的方法通过采用三氮唑化合物RH直接进行缩合反应，即可将三氮唑类基团引入相应的位置代替酰胺基团，具有反应过程简单和易于操作且反应条件温和的优点。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
本实施例为相应式Ⅲ化合物的具体制备过程可以通过以下方法得到，其中，式Ⅲ化合物中的Bn为苄基，
取250mL洁净的四口烧瓶，加入式Ⅱ化合物(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧-1,6-二氮杂二环[3,2,1]辛烷-2-甲酸乙酯(25.0g,82.2 mmol)，甲醇180mL，降温至-5～-10℃，然后分批加入硼氢化锂 (总共为5.4g,246.6mmol)，并控制温度在0℃以下继续搅拌反应5h后，加入饱和的磷酸二氢钠200mL进行淬灭反应，结束后，减压蒸除甲醇后，再向剩余物中加入二氯甲烷进行萃取三次(80 mL×3)，合并有机相，再向有机相中加入无水硫酸钠进行干燥0.5小时，再进行过滤除去无水硫酸钠，将收集的滤液进行减压浓缩后经柱层析纯化(流动相为正己烷/乙酸乙酯＝2:1(体积比))，通常理解本领域常规柱层析纯化包括过柱、浓缩、析晶、过滤等过程，得到白色固体产物式Ⅲ化合物18.2g，以式Ⅱ化合物为基准，其摩尔收率为84％。
将上述得到白色固体产物式Ⅲ化合物进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
熔点：233℃～235℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.42-7.34(m,5H),5.07(d, J＝12.0Hz,1H),4.96(d,J＝12.0Hz,1H),3.73-3.69(m,1H), 3.61-3.58(m,2H),3.33-3.30(m,1H),3.10(d,J＝12.0Hz,1H),2.91(m,1H),2.07-1.99(m,2H),1.58-1.53(m,1H), 1.42-1.26(m,1H)。
MS(ESI)：m/z(％)263.1[M+1]+。
实施例2
本实施例为相应式Ⅳ化合物的具体制备过程可以通过以下方法得到：
在250mL洁净的四口瓶中，加入式Ⅲ化合物(2S,5R)-6-苄氧基-2-羟甲基-1,6-二氮杂二环[3,2,1]辛烷-7-酮(7.9g, 30.0mmol)和二氯甲烷80mL，然后，在冰浴下加入三苯基膦(9.4g, 36.0mmol)、咪唑(3.1g,45.0mmol)和碘(9.1g,36.0mmol)，加入之后，搅拌状态下，逐渐升至室温进行碘代反应3h，反应结束后，加入饱和亚硫酸钠80mL淬灭，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，收集合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝5:1(体积比))，通常理解本领域常规柱层析纯化包括包括过柱、浓缩、析晶、过滤等等，得浅黄色油状中间产物式Ⅳ化合物9.7g，以式Ⅲ化合物为基准，摩尔收率为87％。
将上述得到浅黄色油状产物Ⅳ化合物进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39-7.29(m,5H),5.01(d, J＝12.0Hz,1H),4.91(d,J＝12.0Hz,1H),3.68-3.50(m,3H), 3.33-3.26(m,1H),3.02-2.89(m,2H),2.07-1.98(m,2H),1.56-1.50(m,1H),1.41-1.28(m,1H)。
MS(ESI)：m/z(％)395.0[M+Na]+。
实施例3
本实施例具体为7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物，该化合物的结构式如下Ⅰa所示：
上述式Ⅰa化合物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物具体采用以下方法制备得到：
在100mL三口瓶中，加入式Ⅳ化合物(2S,5R)-6-苄氧基-2- 碘甲基-1,6-二氮杂二环[3,2,1]辛烷-7-酮(2.4g,9.0mmol)、 1H-1,2,3-三氮唑(4.8g,72.0mmol)、碳酸氢钠(0.1g,1.5mmol)、丙酮30mL和水6mL，在搅拌状态下，控制温度在室温下进行缩合反应，反应过程中采用TLC检测跟踪反应结束，然后，再进行减压蒸除丙酮，向剩余物中加入45mL乙酸乙酯进行萃取，静置、分层，分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后，将滤液进行减压浓缩除去溶剂，得到相应的中间产物黄色黏稠状式V中间产物2.2g，不经纯化，直接投入下一步。
在另一100mL三口瓶中，加入上述得到的相应式V中间产物 (2S,5R)-2-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-6-苄氧基-1,6-二氮杂二环[3,2,1]辛烷-7-酮(2.2g,7.0mmol)、10％钯碳0.4g 和乙醇10mL，这里的钯碳也可采用兰尼镍代替，向反应体系中通入氢气，使在氢气氛围下搅拌进行脱保护处理脱除苄基，反应过程中采用TLC检测跟踪反应结束，反应结束后，加入硅藻土进行过滤后，收集的滤液进行减压浓缩除去溶剂得到粗品，再加入吡啶15mL和三氧化硫吡啶络合物(5.6g,35.0mmol)，室温下搅拌进行磺化反应8h后，浓缩干反应液，再采用柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯：乙醇＝5:4:1(体积比))，通常理解本领域常规柱层析纯化包括包括过柱、浓缩、析晶、过滤等过程，得到浅黄色油状产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物Ⅰa 为1.1g，以式Ⅳ化合物为基准，摩尔收率40％。
将上述得到浅黄色油状产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物Ⅰa进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.75(d,J＝6.0Hz,2H),4.00-3.88 (m,2H),3.73-3.69(m,1H),3.61-3.58(m,2H),3.33-3.21(m, 1H),2.91-2.88(m,1H),2.07-1.99(m,2H),1.42-1.26(m, 1H)。
MS(ESI)：m/z(％)304.1[M+1]+。
另外，本实施例中的三氧化硫吡啶络合物也可以采用浓硫酸或氯磺酸进行代替一一进行具体实施，同样能够得到相应的化合物。
进一步的如果为了得到相应的化合物的磺酸盐形式，则可以将得到的浅黄色油状产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物Ⅰa与相应的碱金属的氢氧化物在室温条件下进行成盐反应，得到相应的盐。
实施例4
本实施例具体为7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物，该化合物的结构式如下Ⅰb所示：
上述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物式Ⅰb的具体采用以下方法制备得到：
在100mL三口瓶中，加入式Ⅳ化合物(2S,5R)-6-苄氧基-2- 碘甲基-1,6-二氮杂二环[3,2,1]辛烷-7-酮(2.4g,9.0mmol)、 1H-1,2,4-三氮唑(6.0g,90mmol)、碳酸钠(0.1g,1.0mmol)、乙醇溶剂40mL和水6mL，在搅拌状态下，控制温度在室温下进行缩合反应，反应过程中采用TLC检测跟踪反应结束，然后，再进行减压蒸除丙酮，向剩余物中加入45mL乙酸乙酯进行萃取，静置、分层，分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后，将滤液进行减压浓缩除去溶剂，得到相应的中间产物黄色黏稠状式V中间产物2.1g，不经纯化，直接投入下一步。
在另一100mL三口瓶中，加入上述得到的相应式V中间产物 (2S,5R)-2-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-6-苄氧基-1,6-二氮杂二环[3,2,1]辛烷-7-酮(2.1g)、5％钯碳0.8g和乙醇10mL，氢气氛围下搅拌进行脱保护处理脱除苄基，反应过程中采用TLC 检测跟踪反应结束，反应结束后，向反应液中加入硅藻土进行过滤，收集的滤液进行减压浓缩除去溶剂得到粗品，再加入吡啶15 mL和三氧化硫吡啶络合物(5.6g,35.0mmol)，室温下搅拌进行磺化反应8h后，浓缩干反应液，再采用柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯：乙醇＝5:4:1(体积比))，得到浅黄色油状产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物Ⅰb，以式Ⅳ化合物为基准，摩尔收率38％。
将上述得到黄色油状产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物Ⅰb进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.88(s,1H),7.83(s,1H),4.05 -3.93(m,2H),3.73-3.69(m,1H),3.60-3.58(m,2H),3.33-3.21(m, 1H),2.91-2.88(m,1H),2.07-1.99(m,2H),1.43-1.28(m, 1H)。
MS(ESI)：m/z(％)304.0[M+1]+。
实施例5
本实施例具体为7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物，该化合物的结构式如下Ⅰc所示：
上述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物式Ⅰc化合物的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述，区别有于将实施例3中的1H-1,2,3-三氮唑采用5-甲基-1H-1,2,3-三氮唑代替，并使式Ⅳ化合物：5-甲基-1H-1,2,3-三氮唑的摩尔比为1：6，即相当于加入5-甲基-1H-1,2,3-三氮唑的量为54mmol，缩合反应的温度控制在35℃左右进行缩合反应，其它按照实施例3的相应操作再进行具体实施，得到相应的最终产物7-氧代-二氮杂二环 [3,2,1]辛烷衍生化合物式Ⅰc化合物，以式Ⅳ化合物为基准，摩尔收率52％。
将上述得到浅黄色油状产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物式Ⅰc化合物进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.81(s,1H),4.00-3.88(m,2H), 3.73-3.68(m,1H),3.60-3.55(m,2H),3.36-3.25(m,1H), 2.90-2.88(m,1H),2.36(s,3H),2.07-1.99(m,2H),1.42-1.26 (m,1H)。
MS(ESI)：m/z(％)318.1[M+1]+。
实施例6
本实施例具体为7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物，该化合物的结构式如下Ⅰd所示：
上述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物式Ⅰd的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述；区别有于将实施例 3中的1H-1,2,3-三氮唑采用5-甲基-1H-1,2,4-三氮唑代替，式Ⅳ化合物：5-甲基-1H-1,2,4-三氮唑的摩尔比为1：7，即相当于加入5-甲基-1H-1,2,4-三氮唑的量为63mmol，缩合反应的温度控制在30℃左右进行缩合反应，其它按照实施例3的相应操作再进行具体实施，得到相应的最终产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物式Ⅰd，以式Ⅳ化合物为基准，摩尔收率45％。
将上述得到黄色油状产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物Ⅰd进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.89(s,1H),4.00-3.88(m,2H), 3.75-3.69(m,1H),3.61-3.58(m,2H),3.33-3.21(m,1H), 2.91-2.88(m,1H),2.26(s,3H),2.13-2.05(m,2H),1.41-1.28(m,1H)。
MS(ESI)：m/z(％)318.3[M+1]+。
实施例7
本实施例具体为7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物，该化合物的结构式如下Ⅰe所示：
上述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物式Ⅰe的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述，区别有于将实施例 3中的1H-1,2,3-三氮唑采用5-氯-1H-1,2,4-三氮唑代替，并使式Ⅳ化合物：5-氯-1H-1,2,4-三氮唑的摩尔比为1：5，即相当于加入5-氯-1H-1,2,4-三氮唑的量为45mmol，缩合反应的温度控制在40℃左右进行缩合反应，其它按照实施例3的相应操作进行具体实施，得到相应的最终产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物式Ⅰe，以式Ⅳ化合物为基准，摩尔收率49％。
将上述得到黄色油状产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物Ⅰe进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.21(s,1H),4.10-3.95(m,2H), 3.75-3.69(m,1H),3.61-3.58(m,2H),3.35-3.27(m,1H),2.91-2.8 8(m,1H),2.25-2.19(m,1H),1.77-1.70(m,1H),1.41-1.28(m,1H)。
MS(ESI)：m/z(％)338.1[M+1]+。
实施例8
本实施例具体为7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物，该化合物的结构式如下式Ⅰf所示：
上述式Ⅰf化合物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述，区别有于将实施例3中的1H-1,2,3-三氮唑采用5-溴-1H-1,2,4-三氮唑代替进行具体实施，得到相应的最终产物式Ⅰf化合物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物，以式Ⅳ化合物为基准，摩尔收率 38％。
将上述得到黄色油状产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物式Ⅰf进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.18(s,1H),4.15-3.98(m,2H), 3.75-3.67(m,1H),3.61-3.58(m,2H),3.35-3.27(m,1H), 2.91-2.85(m,1H),2.26-2.19(m,1H),1.78-1.70(m,1H), 1.41-1.32(m,1H)。
MS(ESI)：m/z(％)381.9[M+1]+。
实施例9
本实施例具体为7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物，该化合物的结构式如下式Ⅰg所示：
上述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物式Ⅰg化合物的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述，区别有于将实施例3中的1H-1,2,3-三氮唑采用4,5-二溴-1H-1,2,3-三氮唑代替进行具体实施，得到相应的最终产物7-氧代-二氮杂二环 [3,2,1]辛烷衍生化合物式Ⅰg，以式Ⅳ化合物为基准，摩尔收率 35％。
将上述得到米黄色油状产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物Ⅰg进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.18-4.09(m,2H),4.01-3.95(m, 1H),3.75-3.68(m,1H),3.63-3.58(m,2H),3.36-3.29(m,1H), 2.29-2.22(m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.43-1.34(m,1H)。
MS(ESI)：m/z(％)459.9[M+1]+。
实施例10
本实施例具体为7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物，该化合物的结构式如下Ⅰh所示：
上述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物式Ⅰh的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述，区别有于将实施例 3中的1H-1,2,3-三氮唑采用5-硝基-1H-1,2,3-三氮唑代替进行具体实施，得到相应的最终产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物式Ih，以式Ⅳ化合物为基准，摩尔收率29％。
将上述得到黄色油状产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物Ⅰh进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.13(s,1H),4.00-3.89(m,2H), 3.71-3.65(m,1H),3.60-3.53(m,2H),3.36-3.25(m,1H), 2.91-2.88(m,1H),2.07-1.99(m,2H),1.38-1.25(m,1H)。
MS(ESI)：m/z(％)349.1[M+1]+。
实施例11
本实施例具体为7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物，该化合物的结构式如下式Ⅰi所示：
上述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物式Ⅰi的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述，区别有于将实施例 3中的1H-1,2,3-三氮唑采用5-三氟甲基-1H-1,2,3-三氮唑代替进行具体实施，得到相应的最终产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1] 辛烷衍生化合物式Ⅰi，以式Ⅳ化合物为基准，摩尔收率26％。
将上述得到黄色油状产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物Ⅰi进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.41(s,1H),4.09-3.98(m,1H), 3.90-3.81(m,1H),3.73-3.68(m,1H),3.65-3.56(m,2H), 3.36-3.25(m,1H),2.93-2.89(m,1H),2.07-2.00(m,2H), 1.38-1.25(m,1H)。
MS(ESI)：m/z(％)372.2[M+1]+。
实施例12
本实施例具体为7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物，该化合物的结构式如下Ⅰj所示：
上述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物式Ⅰj的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述，区别有于将实施例 3中的1H-1,2,3-三氮唑采用5-三氟甲基-1H-1,2,4-三氮唑代替进行具体实施，得到相应的最终产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1] 辛烷衍生化合物式Ⅰj，以式Ⅳ化合物为基准，摩尔收率33％。
将上述得到淡黄色油状产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物Ⅰj进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.93(s,1H),4.15-4.08(m,2H), 3.78-3.69(m,1H),3.63-3.57(m,2H),3.33-3.21(m,1H), 2.77-2.64(m,1H),2.13-2.07(m,2H),1.41-1.29(m,1H)。
MS(ESI)：m/z(％)372.1[M+1]+。
实施例13
本实施例具体为7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物，该化合物的结构式如下式Ik所示：
上述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物式Ⅰk的具体制备方法可以采用以下方法得到：
在100mL三口瓶中，加入式Ⅳ化合物(2S,5R)-6-苄氧基-2- 碘甲基-1,6-二氮杂二环[3,2,1]辛烷-7-酮(2.4g,9.0mmol)、 1H-1,2,3-三氮唑(4.8g,72.0mmol)、碳酸氢钠(0.1g,1.5 mmol)、丙酮30mL和水6mL，在搅拌状态下，控制温度在室温下进行缩合反应，反应过程中采用TLC检测跟踪反应结束，然后，再进行减压蒸除丙酮，向剩余物中加入45mL乙酸乙酯进行萃取，静置、分层，分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后，将滤液进行减压浓缩除去溶剂，得到相应的中间产物黄色黏稠状式V中间产物2.2 g，不经纯化，直接投入下一步。
在另一100mL三口瓶中，加入上述得到的相应式V中间产物 (2S,5R)-2-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-6-苄氧基-1,6-二氮杂二环[3,2,1]辛烷-7-酮(2.2g,7.0mmol)、10％钯碳0.4g 和乙醇10mL，氢气氛围下搅拌脱保护处理脱除苄基，反应过程中采用TLC检测跟踪反应结束，反应结束后，加入硅藻土进行过滤后，收集的滤液进行减压浓缩除去溶剂得到粗品，再加入吡啶 15mL和三氯氧磷的四氢呋喃溶液(使三氯氧磷的用量为5.4g,35.0mmol)，室温下搅拌进行磷酰化反应7h后，反应结束后，加入到水溶液中进行搅拌过液，浓缩干反应液，再采用柱层析纯化 (二氯甲烷：乙酸乙酯：乙醇＝5:4:1(体积比))，得到相应的最终产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物式Ⅰk，以式Ⅳ化合物为基准，摩尔收率28％。
将上述得到棕黄色油状产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物Ⅰk进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.87(s,1H),7.83(s,1H), 4.06-3.95(m,2H),3.73-3.69(m,1H),3.63-3.60(m,2H),3.34-3.2 4(m,1H),2.93-2.88(m,1H),2.17-2.01(m,2H),1.47-1.32(m,1H)。
MS(ESI)：m/z(％)304.1[M+1]+。
另外，本实施例中的三氯氧磷也可以采用磷酸、多聚磷酸或二苄基N,N-二异丙基亚磷酰胺进行代替一一进行具体实施，同样能够得到相应的化合物。
同样，当需要得到相应化合物磷酸盐时，则可使得到的7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物式Ⅰk与相应的碱金属的氢氧化物水溶液进行成盐反应，得到相应的磷酸盐。
实施例14
本实施例具体为7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物，该化合物的结构式如下式Im所示：
上述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物式Ⅰm的具体制备方法同实施例13一致，这里不再赘述，区别有于将实施例 13中的1H-1,2,3-三氮唑采用1H-1,2,4-三氮唑代替进行具体实施，得到相应的最终产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物式Ⅰm，以式Ⅳ化合物为基准，摩尔收率35％。
将上述得到淡黄色油状产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物Ⅰm进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.95(s,1H),7.89(s,1H),4.07 -3.98(m,2H),3.73-3.68(m,1H),3.61-3.55(m,1H),3.35-3.26 (m,2H),2.91-2.88(m,1H),2.05-1.97(m,2H),1.55-1.33(m, 1H)。
MS(ESI)：m/z(％)304.1[M+1]+。
实施例15
本实施例具体为7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物，该化合物的结构式如下式In所示：
上述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物式Ⅰn的具体制备方法同实施例13一致，这里不再赘述，区别有于将实施例 13中的1H-1,2,3-三氮唑采用5-甲基-1H-1,2,3-三氮唑代替代替进行具体实施，得到相应的最终产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1] 辛烷衍生化合物式Ⅰn，以式Ⅳ化合物为基准，摩尔收率36.8％。
将上述得到淡黄色油状产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物Ⅰn进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.79(s,1H),4.02-3.89(m, 2H),3.73-3.69(m,1H),3.63-3.57(m,1H),3.36-3.29(m,2H), 2.90-2.88(m,1H),2.34(s,3H),2.09-2.00(m,2H),1.42-1.30 (m,1H)。
MS(ESI)：m/z(％)318.0[M+1]+。
实施例16
本实施例具体为7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物，该化合物的结构式如下式Iq所示：
上述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物式Ⅰn的具体制备方法同实施例13一致，这里不再赘述，区别有于将实施例13中的1H-1,2,3-三氮唑采用5-丙基-1H-1,2,3-三氮唑代替代替进行具体实施，得到相应的最终产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1] 辛烷衍生化合物式Ⅰq，以式Ⅳ化合物为基准，摩尔收率35.4％。
将上述得到淡黄色油状产物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物Ⅰq进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.33(s,1H),4.00-3.88(m, 2H),3.73-3.68(m,1H),3.60-3.55(m,2H),3.36-3.25(m,1H), 2.90-2.88(m,1H),2.75(t,J＝24.0Hz,2H),2.07-1.99(m,2H), 1,77-1.71(m,2H),1.42-1.26(m,1H),1.03(t,J＝28.0Hz, 3H)。
MS(ESI)：m/z(％)346.1[M+1]+。
应用实施例
本发明的化合物用于制备具有抗菌活性的药物，该药物包括活性成分上述实施例得到的相应实施例3至实施例15的产物和药学上可接受的辅料组成。
对于该应用实施中的相应药物组合物的具体制备可以使用标准和常规的技术均可。一般根据药物的剂型要求，可以使本发明化合物与药学上可接受载体(固体或液体)载体结合,以及使之任意地与药学上可接受的载体如辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。也可以是固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等，那么，药学上可接受的辅料可以是常用的填充剂、粘合剂、增塑剂和润滑剂等等。其中，填充剂可以是乳糖、蔗糖、微晶纤维素和淀粉等等，粘合剂可以是乙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮等等，润滑剂可以是硬脂酸钙或滑石粉等等。还可以是液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉针等等。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用,所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节。活性成分化合物的用量范围为组合物的0.5％～85％(重量),最好使在1.0％～60％的范围内。而对于药学上可接受的辅料的用量则可以根据实际需要进行调整和使用，并没有具体的限制。
随机选取上述实施例3-16得到的相应化合物进行具体抗菌活性的测试。具体采用铜绿假单胞菌和大肠杆菌为测试对象。
具体采用常规的测试方法如下：
1.用接种环挑取菌落3-5个，接种于4-5mL的M肉汤中，35℃孵育2-6h，增菌后的对数生长期菌液用MH肉汤校正浓度，约含1～ 2×108CFU/mL。
2.取无菌96孔板，B～H孔各加MH肉汤培养基99μL；A孔加MH肉汤培养基199μL和最适稀释度的受试化合物溶液1μL。 B～H孔分别加入最适稀释度倍比稀释的浓度梯度药物各1μL，最后每孔加测试细菌100μL，各孔中DMSO含量均不超过0.5％；阳性药物按一定浓度梯度进行稀释后每孔加100μL再加测试细菌 100μL。各药敏板于35℃培养。
3.将接种好的药敏板，置35℃普通空气孵箱中孵育16～20h，用肉眼观察每孔的浑浊度。以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为MIC。
以下表1是本发明实施例3-16中得到的相应化合物作为药物对相应细菌的抑制作用(MICμg/mL)，具体测试结果如下表1 所示：
表1：
由上表可见本发明中7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物均具有一定的抑菌活性，尤其是部分化合物活性已经高于已经上市的阳性对照药阿维巴坦，这部分化合物我们将做进一步的药理、毒理等研究，我们认为具有良好的应用前景。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (13)
1.一种7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物，其特征在于，该7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的结构式如下式Ⅰ化合物所示：
上述式Ⅰ中，所述R选自基或基，其中，所述的R2、R3和R4各自独立的选自H、卤素、C1～C3的烷基、NO2或C1～C3的卤代烷基；
所述R1选自-SO3H基、-PO(OH)2基、-SO3H基的碱金属盐或-PO(OH)2基的碱金属盐。
2.根据权利要求1所述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物，其特征在于，所述卤素选自Cl或Br；所述C1～C3的卤代烷基选自CF3；所述-SO3H基的碱金属盐为-SO3Na基或-SO3K基；所述-PO(OH)2基的碱金属盐选自-PO(ONa)2基或-PO(OK)2基。
3.根据权利要求1或2所述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物，其特征在于，所述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物选自如下化合物之一：
4.一种7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的制备方法，其特征在于，该7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的结构式如下式Ⅰ化合物所示：
上述式Ⅰ中，所述R选自基或基，其中，所述的R2、R3和R4各自独立的选自H、卤素、C1～C3的烷基、NO2或CF3；
所述R1选自-SO3H基、-PO(OH)2基、-SO3H基的碱金属盐或-PO(OH)2基的碱金属盐；
且该方法包括以下步骤：
A、在缚酸剂的存在下，使式Ⅳ化合物与RH进行缩合反应，得到中间产物式Ⅴ化合物；上述RH选自式Ⅵ或Ⅶ化合物，且式Ⅵ或Ⅶ化合物与式Ⅰ化合物中的相应R2、R3和R4一一对应；
B、使式V化合物经过加氢脱保护处理脱除苄基后，然后，再经磺化或磷酰化反应，得到式Ⅰ化合物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物
5.根据权利要求4所述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤B所述磺化或磷酰化反应之后还包括与相应的碱金属氢氧化物进行成盐反应。
6.根据权利要求4所述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或几种。
7.根据权利要求4或5或6所述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中所述缩合反应在水溶性有机溶剂中进行；且所述水溶性有机溶剂选自丙酮、C1-C3的醇溶剂和四氢呋喃中的一种或几种。
8.根据权利要求4或5或6所述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中所述缩合反应的温度为20℃～40℃。
9.根据权利要求4或5或6所述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤B中所述磺化反应在磺化试剂存在下进行，所述磺化试剂选自浓硫酸、氯磺酸或三氧化硫吡啶络化物；所述磷酰化反应在磷酸化试剂存在下进行，所述磷酰化试剂选自三氯氧磷、磷酸、多聚磷酸或二苄基N,N-二异丙基亚磷酰胺。
10.根据权利要求4或5或6所述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中所述式Ⅳ化合物采用以下方法得到：
在三苯基膦/咪唑/碘体系下，使式Ⅲ化合物在卤代烷烃类溶剂或醚类溶剂中进行碘代反应，得到相应的式Ⅳ化合物
11.根据权利要求10所述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的制备方法，其特征在于，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述醚类溶剂为四氢呋喃或乙醚。
12.一种7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的应用，其特征在于，如权利要求1所述式I化合物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物用于制备具有抗菌活性的药物；所述药物包括活性成分式I化合物7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物和药学上可接受的辅料。
13.根据权利要求12所述7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物的应用，其特征在于，所述药学上可接受的辅料选自赋形剂、稀释剂、填充剂、粘合剂、增塑剂和润滑剂中的一种或几种。
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