CN112645912B - 一种高纯度m2晶型麦考酚钠的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法。本发明提供的高纯度M2晶型麦考酚钠采用了一种以麦考酚酸发酵液为原料直接获得麦考酚钠的制备方法，工艺流程简短，生产效率高，收率高，成本低，能有效去除麦考酚钠发酵和提纯过程中产生的杂质Z异构体和麦考酚钠EP杂质A，得到杂质含量均低于0.10％，安全性高的高纯度M2晶型麦考酚钠。

Description

一种高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法。

背景技术

麦考酚钠(原研药商品名“米芙”)是继吗替麦考酚酯(原研药商品名“骁悉”)后又一个以麦考酚酸(又称霉酚酸)为活性药物成分的免疫抑制剂，其在体内代谢生成的麦考酚酸(MPA)。

骁悉于1995年5月获得美国FDA批准用于肾移植，并先后获准用于心脏移植和肝移植。1997年被中国SFDA批准上市，已进入国家医保目录(甲类)和基本药物目录，上市剂型包括注射剂、胶囊剂、片剂、混悬剂和分散片剂。

米芙于2004年分别在美国和欧洲获得上市许可，于2009年在中国上市，主要用于预防肾移植的排斥反应，上市剂型为肠溶片剂。除疗效和安全性和吗替麦考酚酯相当外，麦考酚钠优点还在于：1)减少了吗替麦考酚酯的主要副作用腹泻、呕吐等消化道症状；2)其吸收不受质子泵抑制剂(PPI)如泮托拉唑等的影响。因此，麦考酚钠可作为吗替麦考酚酯用药中胃肠道不耐受时的替代用药。

麦考酚钠结构如下：

麦考酚钠有一钠盐和二钠盐形式，受分子在晶胞中的构象和取向的影响，麦考酚钠具有多达28种晶型。

南非专利ZA6804959描述了麦考酚酸一钠和二钠的制备方法。一摩尔当量的甲醇钠与麦考酚酸在甲醇和氯仿的混合溶剂中反应后，麦考酚酸一钠可通过用正戊烷沉淀分离。同时也描述了相应的二钠盐的制备，在该情况下，将两摩尔当量的甲醇钠加入到麦考酚酸苯-氯仿混合溶剂中，蒸发后的物质用丙酮/水结晶。专利提供了制备麦考酚酸一钠盐的实施例：将甲醇钠的无水甲醇溶液加入到麦考酚酸的氯仿溶液中，然后通过加入正戊烷使一钠盐析出，并过滤收集和真空干燥。

麦考酚钠.Acta Chrtystallographica Sect.C,(2000),C56,432-433描述了一种制备麦考酚酸一钠的方法。将市售麦考酚酸的甲醇溶液用一当量的甲醇钠处理。室温搅拌1小时后，将溶剂真空蒸发至干。产物的熔点为463K(190℃)。将水/乙酸乙酯溶液蒸发并从323K(50℃)冷却至室温，使单晶生长。

WO2004/020426公开了通过将麦考酚酸或其铵盐或二苄基-胺盐与C₂-C₁₀羧酸钠盐反应，来制备麦考酚钠。其中，通过与氨反应将麦考酚酸转化为铵盐；通过与二苄胺反应将麦考酚酸转化为二苄基-胺盐。C2-C10羧酸钠盐包括：乙酸钠、2-乙基己酸钠、辛酸钠。溶剂为甲醇，洗涤剂为丙酮。

WO2004/064806(中国专利200480002455.1)公开了利用甲醇/水溶剂体系改变麦考酚钠和麦考酚酸晶体的方法(水合的、无水的)，指定了晶体长宽比、甲醇/水溶剂体系的比例、晶体的堆积密度范围。

WO2006/012385(中国专利200580023953.9)描述了包括命名为M1、M3、M4、M5、M6、M7、M8、M9、M10、M11、M15、M16、M17、M18、M19、M20、M21、M22、M26、M27和M28晶型的麦考酚酸一钠结晶形式，无定形麦考酚酸一钠M12，结晶麦考酚酸二钠晶型D1和D2及其制备。

WO2006/012379(中国专利200580024065.9)公开了无水霉酚酸一钠M2晶型及其制备方法。

CN201010544876.4定义了MK1、MK2、MK3晶型的麦考酚酸一钠结晶形式，及其制备方法。具体方法是：将吗替麦考酚酯在甲醇、乙酸乙酯溶剂中和在碱或钠源(甲醇钠、氢氧化钠)反应后析出结晶，过滤，减压干燥得到。

CN201210005778.2提供了一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，霉酚酸发酵液中加入钠碱生成霉酚酸钠料液，经板框过滤或陶瓷膜过滤后、再经超滤去除蛋白质、多糖和成色物质等大分子，再经纳滤膜脱盐浓缩，经真空浓缩干燥后制备成为霉酚酸钠粉末。

CN201611065059.4提供了一种自麦考酚酸菌株制备麦考酚钠的方法，包括：取麦考酚酸菌株产生菌孢子悬浮液，接种于种子培养基上在26～28℃下培养2～4天；种子培养基接种于发酵罐内并添加发酵培养基，26～28℃下发酵9～11天；向发酵液中添加酸使发酵液的pH呈3～4，然后向发酵液中添加氢氧化钠溶液使发酵液的pH呈8～9，脱色重结晶后得到麦考酚酸；将麦考酚酸与氢氧化钠或甲醇钠于醇类溶剂中合成麦考酚钠。

CN201710088259.X公开了一种麦考酚钠生产工艺。具体为：麦考酚酸溶于甲醇，添加活性碳碳脱，硅藻土过滤，滤液冷却后加入甲醇钠溶液，冷却过滤，用丙酮洗涤，干燥。

上述公开的技术中，要么得到的不是适合药用要求的M2晶型，要么获得的M2晶型麦考酚钠的堆密度低于0.3g/ml，不适合制剂生产使用。此外，公开的技术均没提及烘干过程控制对晶型转变的影响。更重要的是，在麦考酚钠发酵和提取纯化过程中，会同时生成副产物Z异构体(即麦考酚钠EP杂质B)和麦考酚钠EP杂质A，这2个杂质是麦考酚钠中的关键杂质，而公开的技术也未提及如何有效去除，用公开的技术获得的麦考酚钠Z异构体和麦考酚钠EP杂质A含量不能很好地符合药典中不高于0.10％的质量要求。

因此，亟待研发一种M2晶型麦考酚钠的制备方法，能够有效减少其制备过程中产生的杂质Z异构体和麦考酚钠EP杂质A，并且制备方法简单可控，生产效率高。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法。本发明提供的高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法简单易控，流程简短，生产效率高，收率高，能有效去除麦考酚钠发酵和提纯过程中产生的杂质Z异构体和麦考酚钠EP杂质A，得到杂质含量少，安全性高的高纯度M2晶型麦考酚钠。

本发明的技术方案是：

一种高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法，包括如下步骤：

S1、用碳酸钠将麦考酚酸发酵液pH调至10～12，室温搅拌2小时，过滤得滤液，用pH为10～12的水顶洗，然后收集顶洗液，合并顶洗液和滤液，得含麦考酚钠的混合液A；

S2、将步骤S1所得的混合液A降温至5～10℃，加入硫酸溶液调节pH至3～5，静置不少于1小时，离心或过滤分离出沉淀物；

S3、将步骤S2所得的沉淀物于40～60℃下溶解于疏水性有机溶剂中，得溶解液；向溶解液中加入沉淀物质量0.05～0.1倍的活性炭，在40～60℃下搅拌15-30分钟后，经硅藻土层过滤，得滤液；然后用疏水性有机溶剂洗涤硅藻土，得洗涤液；合并滤液和洗涤液，得含麦考酚酸的混合液B；

S4、向步骤S3所得的混合液B中加入碳酸氢钠/氯化钠溶液，搅拌洗涤混合液30分钟，分去水相，得麦考酚酸溶液；

S5、向步骤S4所得的麦考酚酸溶液中加入1摩尔当量的氢氧化钠溶液，并在30～35℃下搅拌1小时，然后降温至5～10℃保温1小时结晶；过滤得麦考酚钠湿粉，将麦考酚钠湿粉用10℃以下的疏水性有机溶剂洗涤；

S6、将步骤S5所得的洗涤后的麦考酚钠湿粉在40～50℃、通入氮气的条件下真空干燥，直至干燥失重达5％～8％；然后停止通入氮气，并在60～70℃下继续真空干燥，直至干燥失重不高于0.5％，即得。

进一步地，所述步骤S1中的麦考酚酸发酵液是常规的短密青霉菌(Penicilliumbrevicompactum)发酵获得含麦考酚酸的发酵液，如中国专利CN109929890B一种麦考酚酸的发酵工艺的说明书中实施例2公开的方法。

进一步地，所述步骤S3和S5中的疏水性有机溶剂为甲基异丁酮、乙酸丁酯和乙酸乙酯中的一种。

更进一步地，所述步骤S3中，将步骤S2所得的沉淀物于40～60℃下溶解于甲基异丁酮时，所述的沉淀物与甲基异丁酮的质量体积比为1：15～20，g:mL。

更进一步地，所述步骤S3中，将步骤S2所得的沉淀物于40～60℃下溶解于乙酸丁酯或乙酸乙酯时，所述的沉淀物与乙酸丁酯或乙酸乙酯的质量体积比为1：20～30，g:mL。

更进一步地，所述步骤S3中用疏水性有机溶剂洗涤硅藻土时，所述步骤S2所得的沉淀物与疏水性有机溶剂的质量体积比为1：1.5～2，g:mL。

进一步地，所述步骤S4中碳酸氢钠/氯化钠溶液的体积与所述步骤S2所得沉淀物质量比为1:1，mL:g；所述碳酸氢钠/氯化钠溶液中碳酸氢钠的量是沉淀物质量的0.15～0.25％，所述碳酸氢钠/氯化钠溶液中氯化钠的量是沉淀物质量的0.4～0.6％。

更进一步地，步骤S4中所述碳酸氢钠/氯化钠溶液中碳酸氢钠的量是沉淀物质量的0.2％，所述碳酸氢钠/氯化钠溶液中氯化钠的量是沉淀物质量的0.5％。

进一步地，所述步骤S6中，在通入氮气的条件下，所述真空干燥时的真空度为-0.04MPa至-0.07MPa。

进一步地，所述步骤S6中，在停止通入氮气后，所述真空干燥的真空度-0.08MPa至-0.1MPa。

本发明采用了一种以麦考酚酸发酵液为原料直接获得麦考酚钠的制备方法，工艺流程简短，生产效率高，收率高，成本低。在制备过程中，所述步骤S1中使用碳酸钠调节麦考酚酸发酵液的pH至10～12，能将麦考酚酸发酵液中的麦考酚酸完全转变为麦考酚钠，并且添加的碳酸钠能够与Z异构体和麦考酚钠EP杂质A杂质反应，从而去除其中部分Z异构体和麦考酚钠EP杂质A杂质；然后经过过滤得到沉淀物，在步骤S3中将沉淀物溶于疏水性有机溶剂中，并且加入活性炭后，经硅藻土过滤和疏水性有机溶剂洗涤，能有效去除沉淀物中的有色杂质和其他机械杂质，进一步提高本发明中制备的麦考酚钠的纯度。

进一步地，本申请发明人进行了大量的创造性实验，意外地发现了在步骤S4中加入一定比例的碳酸氢钠和氯化钠的混合溶液于麦考酚酸混合液中，Z异构体和麦考酚钠EP杂质A与碳酸氢钠的结合能力大于主成分麦考酚酸，因此可将麦考酚酸溶液中的这2个杂质洗除，进一步得到杂质含量更低的麦考酚钠，同时，也不会影响主成分麦考酚钠的含量，进而提高麦考酚钠的收率。

最后，所述步骤S6中以低温、通入氮气、低真空度下干燥过程可以促进M2晶型形成，晶型形成后停止通入氮气并提高烘干温度、提高真空度从而提高烘干效率。

与现有技术相比，本发明提供的高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法具有以下优势：

(1)本发明提供的高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法以麦考酚酸发酵液为原料直接获得麦考酚钠，工艺流程简短，生产效率高，收率高，成本低；且制备方法条件温和，不需高温反应，方法简单易控，便于工业化规模推广应用。

(2)本发明提供的高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法，经过多重步骤的协同作用，能够稳定地制得高纯度的M2晶型的麦考酚钠，收率达85％以上，成品是M2晶型，堆密度>0.3g/ml，Z异构体(欧洲药典杂质B)和麦考酚钠EP杂质A(欧洲药典杂质A)含量均不高于0.10％，杂质含量少，安全性高。

(3)本发明提供的高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法中只使用1种有机溶剂，并且是疏水性的溶剂，能够方便回收使用，极大地减少了有机溶剂的排放，安全环保。

附图说明

图1为本发明实施例1制得的M2晶型麦考酚钠的X-射线粉末衍射图谱；

图2为本发明对比例6制得的麦考酚钠的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的保护范围之内。

其中，本发明所用试剂均为常用试剂，均可在常规试剂生产销售公司购买。

实施例1一种高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法

所述的高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法，包括如下步骤：

S1、用碳酸钠将5L麦考酸发酵液pH调至11，室温搅拌2小时，过滤得滤液，用pH11的水顶洗，收集顶洗液，合并顶洗液和滤液，得5L含麦考酚钠的混合液A；

S2、将步骤S1所得的混合液A降温至7℃，加入硫酸溶液调pH至4，静置1小时，过滤得到57g沉淀物；

S3、将步骤S2所得的57g沉淀物于55℃下溶解于1000ml的甲基异丁酮中，得溶解液；向溶解液中加入4.6g的活性炭，在50℃下搅拌20分钟后，经硅藻土层过滤，然后用103ml的甲基异丁酮洗涤硅藻土，得洗涤液；合并滤液和洗涤液，得含麦考酚酸的混合液B；

S4、向步骤S3所得的混合液B中加入57ml的碳酸氢钠/氯化钠溶液，碳酸氢钠/氯化钠溶液中含0.11g碳酸氢钠及0.28g氯化钠，搅拌洗涤混合液30分钟，分去水相，得麦考酚酸溶液；

S5、向步骤S4所得的麦考酚酸溶液中加入40％氢氧化钠溶液16ml(麦考酚酸与氢氧化钠摩尔比为1)，并在30℃下搅拌1小时，降温至8℃保温1小时结晶；过滤获得麦考酚钠湿粉，湿粉用85ml(沉淀物质量的1.5倍，mL:g)8℃的甲基异丁酮洗涤，过滤得54g湿粉；

S6、将步骤S5所得的洗涤后的54g麦考酚钠湿粉在45℃、通入氮气、真空-0.05MPa的条件下干燥至干燥失重6％。然后停止通入氮气，并在65℃、真空-0.09MPa的条件下继续干燥至干燥失重为0.3％，获得麦考酚钠46g。

实施例2一种高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法

所述的高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法，包括如下步骤：

S1、用碳酸钠将5L麦考酸发酵液pH调至10，室温搅拌2小时，过滤得滤液，用pH10的水顶洗，收集顶洗液，合并顶洗液和滤液，得5.5L含麦考酚钠的混合液A；

S2、将步骤S1所得的混合液A降温至6℃，加入硫酸溶液调pH至3，静置1小时，过滤得到55g沉淀物；

S3、将步骤S2所得的55g沉淀物于40℃下溶解于1650ml乙酸丁酯中，得溶解液；向溶解液中加入4.5g的活性炭，在40℃下搅拌30分钟后，经硅藻土层过滤，然后用110ml的乙酸丁酯洗涤硅藻土，得洗涤液；合并滤液和洗涤液，得含麦考酚酸的混合液B；

S4、向步骤S3所得的混合液B中加入55ml的碳酸氢钠/氯化钠溶液，碳酸氢钠/氯化钠溶液中含0.09g酸氢钠及0.23g氯化钠，搅拌洗涤混合液30分钟，分去水相，得麦考酚酸溶液；

S5、向步骤S4所得的麦考酚酸溶液中加入40％氢氧化钠溶液16ml(麦考酚酸与氢氧化钠摩尔比为1)，并在33℃下搅拌1小时，降温至5℃保温1小时结晶；过滤获得麦考酚钠湿粉，湿粉用90ml(沉淀物质量的1.6倍，mL:g)5℃的乙酸丁酯洗涤，过滤得54g湿粉；

S6、将步骤S5所得的洗涤后的54g麦考酚钠湿粉在40℃、通入氮气、真空-0.04MPa的条件下干燥至干燥失重5％，然后停止通入氮气，并在60℃、真空-0.08MPa的条件下继续干燥至干燥失重为0.2％，获得麦考酚钠47g。

实施例3一种高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法

所述的高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法，包括如下步骤：

S1、用碳酸钠将5L麦考酸发酵液pH调至12，室温搅拌2小时，过滤得滤液，用pH12的水顶洗，收集顶洗液，合并顶洗液和滤液，得5.5L含麦考酚钠的混合液A；

S2、将步骤S1所得的混合液A降温至9℃，加入硫酸溶液调pH至5，静置1小时，过滤得到55g沉淀物；

S3、将步骤S2所得的55g沉淀物于60℃下溶解于1100ml乙酸乙酯中，得溶解液；向溶解液中加入5.5g的活性炭，在60℃下搅拌15分钟后，经硅藻土层过滤，然后用83ml的乙酸乙酯洗涤硅藻土，得洗涤液；合并滤液和洗涤液，得含麦考酚酸的混合液B；

S4、向步骤S3所得的混合液B中加入55ml的碳酸氢钠/氯化钠溶液，碳酸氢钠/氯化钠溶液中含0.14g碳酸氢钠及0.33g氯化钠，搅拌洗涤混合液30分钟，分去水相，得麦考酚酸溶液；

S5、向步骤S4所得的麦考酚酸溶液中加入40％氢氧化钠溶液16ml(麦考酚酸与氢氧化钠摩尔比为1)，并在35℃下搅拌1小时，降温至10℃保温1小时结晶；过滤获得麦考酚钠湿粉，湿粉用110ml(沉淀物质量的2倍，mL:g)3℃的乙酸乙酯洗涤，过滤得54g湿粉；

S6、将步骤S5所得的洗涤后的54g麦考酚钠湿粉在50℃、通入氮气、真空-0.07MPa的条件下干燥至干燥失重8％，然后停止通入氮气，并在80℃、真空-0.1MPa的条件下继续干燥至干燥失重为0.1％，获得麦考酚钠47g。

实施例4一种高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法

与实施例1的相比，实施例4的区别在于，所述步骤S3中，将步骤S2所得的沉淀物于50℃下溶解于甲基异丁酮时，所述的沉淀物与甲基异丁酮的质量体积比为1：15，g:mL。所述步骤S4中，碳酸氢钠/氯化钠溶液中含碳酸氢钠的量是沉淀物质量的0.15％，氯化钠的量是沉淀物质量的0.4％，其他参数和操作与实施例1相同。

实施例5一种高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法

与实施例1的相比，实施例4的区别在于，所述步骤S3中，将步骤S2所得的沉淀物于60℃下溶解于甲基异丁酮时，所述的沉淀物与甲基异丁酮的质量体积比为1：20，g:mL。所述步骤S4中，碳酸氢钠/氯化钠溶液中含碳酸氢钠的量是沉淀物质量的0.25％，氯化钠的量是沉淀物质量的0.6％，其他参数和操作与实施例1相同。

对比例1一种高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法

与实施例1的相比，对比例1的区别在于，所述制备方法中未进行步骤S4的过程，即不添加碳酸氢钠/氯化钠溶液洗涤混合液，其他参数和操作与实施例1相同。

对比例2一种高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法

与实施例1的相比，对比例2的区别在于，所述步骤S4中碳酸氢钠/氯化钠溶液中含碳酸氢钠的量是沉淀物质量的0.45％，氯化钠的量是沉淀物质量的0.8％，其他参数和操作与实施例1相同。

对比例3一种高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法

与实施例1的相比，对比例3的区别在于，所述步骤S4中碳酸氢钠/氯化钠溶液中含碳酸氢钠的量是沉淀物质量的0.1％，其他参数和操作与实施例1相同。

对比例4一种高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法

与实施例1的相比，对比例4的区别在于，用氢氧化钠替换S1中的碳酸钠和S4中的碳酸氢钠，其他参数和操作与实施例1相同。

对比例5一种高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法

与实施例1的相比，对比例5的区别在于，所述步骤S5中降温至18℃保温1小时结晶，其他参数和操作与实施例1相同。

对比例6一种高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法

与实施例1的相比，对比例6的区别在于，所述步骤S6的干燥过程中未通入氮气，干燥过程中真空值为-0.09MPa，温度为65℃，干燥失重为6％，其他参数和操作与实施例1相同。

试验例一、麦考酚钠晶型测定

1.试验对象：实施例1～5，对比例1～6制得的麦考酚钠。

2.试验结果：采用中国药典2020版第四部通则0451第二法进行晶型检测。

如图1所示，为本发明的实施例1制得的M2晶型麦考酚钠的XRD检测图谱，确定为M2晶型，实施例2～5的XRD检测图谱与实施例1相同。如图2所示，为本发明对比例6制得的麦考酚钠，XRD检测显示所得到的麦考酚钠不是M2晶型。

试验二、麦考酚钠的质量与性能检测

1.试验对象：实施例1～5，对比例1～6制得的麦考酚钠。

2.试验方法：

(1)采用欧洲药典10.3 2813的有关物质检测方法对实施例1～5，对比例1～6制得的麦考酚钠中的Z异构体和麦考酚钠EP杂质A含量进行检测。

标准：麦考酚钠中的Z异构体和麦考酚钠EP杂质A含量均不得超过0.10％。(2)按照如下公式进行收率的计算：

其中m为M2晶型麦考酚钠的质量；M为发酵液中麦考酚钠的质量。

(3)按照中国药典2020版第四部通则0993第一法进行麦考酚钠堆密度的检测。

3.试验结果

试验结果如表1所示。

表1麦考酚钠收率、堆密度及杂质的检测结果

由表1可知，实施例1～5的制得的M2晶型麦考酚钠，收率均在85％以上，且堆密度均>0.3g/mL，并且其中的Z异构体和麦考酚钠EP杂质A的杂质较少，均能达到≤0.10％的质量标准，其中实施例1为最佳实施例。

与实施例1～5相比，对比例1中当制备过程中不进行步骤S4的过程，即不添加特定比例的碳酸氢钠/氯化钠溶液洗涤混合液时，虽然其收率较高，且堆密度为0.42g/mL，但是其Z异构体和麦考酚钠EP杂质A的杂质含量均超标；对比例2中，当在步骤S4中，当采用较高浓度的碳酸氢钠/氯化钠溶液洗涤混合液时，得到的麦考酚钠的收率明显降低，仅为77％；对比例3中，当在步骤S4中，当采用较低浓度的碳酸氢钠时，明显的降低了制备过程中的除杂质的效率，导致杂质含量不合格；对比例4中用同样是碱性物质的氢氧化钠来替换步骤S1中的碳酸钠和步骤S4中的碳酸氢钠，得到的麦考酚钠收率明显降低，且杂质含量超标。

而当对比例5中，改变了步骤S5中的降温结晶温度时，得到的麦考酚钠收率较低，且堆密度明显降低，仅为0.28g/mL；对比例6中，未在本发明指定的条件下烘干时，不能得到M2晶型的麦考酚钠。

以上实验结果说明，本发明提供的M2晶型麦考酚钠的制备方法，能够有效降低Z异构体和麦考酚钠EP杂质A的杂质含量，并且收率高达85％以上，且堆密度均>0.3g/mL，取得了意料不到的技术效果，便于工业化规模推广应用。

上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (6)

1.一种高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1、用碳酸钠将麦考酚酸发酵液pH调至10~12，室温搅拌2小时，过滤得滤液，用pH为10~12的水顶洗，然后收集顶洗液，合并顶洗液和滤液，得含麦考酚钠的混合液A；

S2、将步骤S1所得的混合液A降温至5~10℃，加入硫酸溶液调节pH至3~5，静置不少于1小时，离心或过滤分离出沉淀物；

S3、将步骤S2所得的沉淀物于40~60℃下溶解于疏水性有机溶剂中，得溶解液；向溶解液中加入沉淀物质量0.05~0.1倍的活性炭，在40~60℃下搅拌15~30分钟后，经硅藻土层过滤，得滤液；然后用疏水性有机溶剂洗涤硅藻土，得洗涤液；合并滤液和洗涤液，得含麦考酚酸的混合液B；

S4、向步骤S3所得的混合液B中加入碳酸氢钠/氯化钠溶液，搅拌洗涤混合液30分钟，分去水相，得麦考酚酸溶液；

S5、向步骤S4所得的麦考酚酸溶液中加入1摩尔当量的氢氧化钠溶液，并在30~35℃下搅拌1小时，然后降温至5~10℃保温1小时结晶；过滤得麦考酚钠湿粉，将麦考酚钠湿粉用10℃以下的疏水性有机溶剂洗涤；

S6、将步骤S5所得的洗涤后的麦考酚钠湿粉在40~50℃、通入氮气的条件下真空干燥，直至干燥失重达5%~8%；然后停止通入氮气，并在60~70℃下继续真空干燥，直至干燥失重不高于0.5%，即得；

所述步骤S1中的麦考酚酸发酵液是常规的短密青霉菌（Penicilliumbrevicompactum）发酵获得含麦考酚酸的发酵液；

所述步骤S3和S5中的疏水性有机溶剂为甲基异丁酮、乙酸丁酯和乙酸乙酯中的一种；

所述步骤S4中碳酸氢钠/氯化钠溶液的体积与所述步骤S2所得沉淀物质量比为1:1，mL:g；所述碳酸氢钠/氯化钠溶液中碳酸氢钠的量是沉淀物质量的0.15~0.25%，所述碳酸氢钠/氯化钠溶液中氯化钠的量是沉淀物质量的0.4~0.6%；

所述步骤S6中，在通入氮气的条件下，所述真空干燥时的真空度为-0.04MPa至-0.07MPa。

2.如权利要求1所述的高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，将步骤S2所得的沉淀物于40~60℃下溶解于甲基异丁酮时，所述的沉淀物与甲基异丁酮的质量体积比为1：15~20，g:mL。

3.如权利要求1所述的高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，将步骤S2所得的沉淀物于40~60℃下溶解于乙酸丁酯或乙酸乙酯时，所述的沉淀物与乙酸丁酯或乙酸乙酯的质量体积比为1：20~30，g:mL。

4.如权利要求1所述的高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中用疏水性有机溶剂洗涤硅藻土时，所述步骤S2所得的沉淀物与疏水性有机溶剂的质量体积比为1:1.5~2，g:mL。

5.如权利要求1所述的高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法，其特征在于，步骤S4中所述碳酸氢钠/氯化钠溶液中碳酸氢钠的量是沉淀物质量的0.2%，所述碳酸氢钠/氯化钠溶液中氯化钠的量是沉淀物质量的0.5%。

6.如权利要求1所述的高纯度M2晶型麦考酚钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S6中，在停止通入氮气后，所述真空干燥的真空度-0.08MPa至-0.1MPa。

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