CN112661753B - 一种帕布昔利布中间体的制备方法 - Google Patents

一种帕布昔利布中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种帕布昔利布中间体的制备方法，利用2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基吡啶并[2,3‑D]嘧啶‑7(8H)‑酮为原料，通过草酸和醋酸酐催化通过NBS溴化，降温析晶离心可以获得6‑溴‑2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基吡啶并[2,3‑D]嘧啶‑7(8H)‑酮，同时对制备过程中产生的废液进行充分再利用减少三废产生，提供了一条高质量、低成本、对环境友好、适合工业化生产的制备方法。

Description

一种帕布昔利布中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种帕布昔利布中间体的制备方法，属于药物合成领域。
背景技术
帕布昔利布(palbociclib)自2015年获得美国FDA批准后，相继与2016年和2017年获得欧盟EMA和日本PDMA认可，帕布昔利布胶囊获批当年销售额为7.32亿美元，2016年销售额为21.35亿美元，2017年销售额为31.26亿美元，预计2020年销售额可达50亿美元以上标志着该药已经得到患者的认可，成为重磅炸弹级新药。帕布昔利布(Palbociclib)，化学名为2-[(4-哌啶基)苄基]-6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，由辉瑞公司研制开发，2015年2月在美国率先批准上市，是一种周期蛋白-依赖激酶(CDK)4和6的抑制剂，主要通过调节细胞周期、抑制(CDK)4和6活性来阻止细胞有G1期到S期进而抑制DNA的合成；临床主要用于治疗晚期乳腺癌患者。
式(1)化合物6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮是合成帕布昔利布的关键中间体，英文名称为6-bromo-2-chloro-8-cyclopentyl-5-methylpyrido[2,3-d]py-rimidin-7(8H)-one，CAS号为1016636-76-2，结构式为：
Figure BDA0002869455650000011
文献报道的6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的合成过程中，B·P·柴卡尔等人在原研(辉瑞)专利CN105008357A中报道了首先以5-溴-2,4-二氯嘧啶为起始原料，在缚酸剂三乙胺的作用下，以乙醇做溶剂，与环戊胺反应得到5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺(式(3)化合物，式(3)化合物在N-甲基吡咯烷酮中，以0.03当量的醋酸钯为催化剂，三乙胺为缚酸剂，与巴豆酸进行Heck反应，再在乙酸酐的脱水作用下环合得到2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮(式(4)化合物)，式(4)化合物用NBS溴化，通过甲苯、MTBE混合溶剂精制得到式(1)化合物。反应式如下：
Figure BDA0002869455650000021
该合成工艺采用5-溴-2,4-二氯嘧啶为起始原料，廉价易得，但制备式(3)化合物采用乙醇做溶剂，三乙胺做缚酸剂，经加水分离产品后所得的废水因含大量的三乙胺盐酸盐及乙醇，污水量大，成分复杂，不利于污水的处理，给产品的工业化带来一定的困难；制备式(4)化合物，采用0.03当量的醋酸钯，由于醋酸钯价格较高，且不利于回收利用，因此，占式(1)化合物成本比例偏高，约占总成本的60～70％，不利于终产物帕布昔利布的产品普及。
WO2016030439A1报道了以二异丙基乙胺为缚酸剂，以双(氰基苯)二氯化钯为催化剂，以三(邻甲基苯基)磷为配体，由式(3)制备式(4)的Heck反应路线，但钯催化剂的量仍达到0.02当量。
随着中国政府和医药化工企业对环境保护意识的逐年增强，开发一种低成本、高收率、环境友好的6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的合成方法就成为一种重要的课题。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供一种帕布昔利布中间体的制备方法，利用2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮为原料，通过草酸和醋酸酐催化通过NBS溴化，降温析晶离心可以获得6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮，同时对制备过程中产生的废液进行充分再利用减少三废产生，提供了一条高质量、低成本、对环境友好、适合工业化生产的制备方法。
一种帕布昔利布中间体的制备方法，包括如下步骤：
1)将100-110g的2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮添加到在1000-1100mL的乙腈中，再加入少量草酸和醋酸酐；
2)在步骤1)的反应体系加入NBS，NBS的添加量80-90g，升温到50-60℃，反应10-12h；
3)反应完成后，降温到0-10℃，保温3-4h，过滤获得反应母液和滤渣A；
4)在步骤3)获得的滤渣A中加入乙腈进行洗涤，烘干后即可获得6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮。
进一步的，上述制备方法中步骤1)所述的草酸的添加量和2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮添加量的质量比为1:0.01～1:0.05。
进一步的，所述醋酸酐添加量为为反应物2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮质量比为0.2～0.5倍。
进一步的，上述制备方法中步骤4)中所述的乙腈的使用量为90-100mL。
进一步的，上述制备方法中的步骤3)中所述的反应母液的处理方法，包括如下步骤：
S1将反应母液常压蒸馏至近干，获得浓缩液体；
S2在步骤S1获得的浓缩液体中加入无机碱，常温搅拌1.8-2h，过滤，获得无色滤液和滤渣B；
S3将S2获得的无色滤液常压蒸馏得即可获得乙腈。
进一步的，上述步骤S2中所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氧化钙、碳酸钠、碳酸钾等无机碱中的一种，其添加量与步骤S1获得的浓缩溶液的质量比为(2-6)：100。
进一步的，上述步骤S2中所述的滤渣B的的处理方法，包括如下步骤：在滤渣B中加入水溶解，用氨水调pH值至8，减压蒸馏除水，获得得粘稠状固体，所述粘稠状固体为丁二酰亚胺。
进一步的，上述溶解滤渣B的水的使用量为180-200ml。
有益效果：
(1)本专利通过加入醋酸酐，有效避免了对产物收率影响较高的如下的式(2)杂质的产生，提高6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮制备步骤的反应收率，收率97％左右。
Figure BDA0002869455650000031
(2)对反应废液进行蒸馏，馏出液经碱处理，二次蒸馏得到乙腈，该乙腈满足制备6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的标准，可以再利用进行6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的制备，实现了回收利用，减少了三废的排放。
(3)将残渣进行处理，同时回收副产物丁二酰亚胺，进一步减少了固废的排放，使该步骤三废的排放大大降低，对环境更加友好。
具体实施方式
为了使本技术领域人员更好地理解本申请中的技术方案，下面结合实施例对本发明作进一步说明，所描述的实施例仅是本申请一部分实施例，而不是全部，本发明不受下述实施例的限制。
实施例1 6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的制备
向2000毫升反应瓶中依次加入110克(0.42mol)2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮，1100毫升乙腈，2.7克草酸，55g醋酸酐及89.7克(0.50mol)NBS，升温至60℃反应12小时，反应毕，降温至0～10℃，保温4h，过滤，100ml乙腈洗涤，烘干得白色固体140克，收率98.1％，HPLC纯度98.5％。
将反应母液常压蒸馏至近干，的紫色液体1150ml，加入50g氢氧化钠固体，常温搅拌2h，过滤，得无色滤液，常压蒸馏得1105ml乙腈，该乙腈的GC检测99.9％，水分(卡氏法)0.2％。
剩余物加200ml水溶解，用氨水调pH值至8，减压蒸馏除水，得粘稠状固体。高真空蒸馏(5mmHg)，收集170～20℃馏分，得36g固体，收率72.1％，为丁二酰亚胺，纯度99.7％。
实例2：6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的制备
向2000毫升反应瓶中依次加入110克(0.42mol)2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮，1100毫升回收乙腈，2.7克草酸，55g醋酸酐及89.7克(0.50mol)NBS，升温至60℃反应12小时，反应毕，降温至0～10℃，保温4h，过滤，100ml乙腈洗涤，烘干得白色固体139克，收率97.2％，HPLC纯度98.6％。
将反应母液常压蒸馏至近干，的紫色液体1130ml，加入50g氢氧化钠固体，常温搅拌2h，过滤，得无色滤液，常压蒸馏得1110ml乙腈，GC检测99.9％，水分(卡氏法)0.3％。
剩余物加200ml水溶解，用氨水调pH值至8，减压蒸馏除水，得粘稠状固体。高真空蒸馏(5mmHg)，收集170～20℃馏分，得39g固体，收率78.2％，为丁二酰亚胺，纯度99.7％。
实例3：6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的制备
向2000升反应釜中依次加入870千克乙腈，110千克2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮，2.7千克草酸，55g醋酸酐及89.7千克NBS，升温至60℃反应12小时，反应毕，降温至0～10℃，保温4h，离心，80kg乙腈洗涤，，烘干得白色固体138.4千克，收率96.9％，HPLC纯度98.4％。
将反应母液转移至回收釜，常压蒸馏，共计得紫红色液体920kg，将45kg氢氧化钠加入回收乙腈中，常温搅拌4h，压滤，滤液压至二次蒸馏釜，滤渣经水洗涤，排入污水站。经二次常压蒸馏，得到885kg回收乙腈，纯度99.9％(GC)，水分0.3％。
向母液蒸馏残渣中，加入200kg纯化水，加入氨水调pH值至8，将料液转移至高真空蒸馏釜，常压蒸除水，再减压蒸馏(≤1000Pa)，收集170～200℃馏分，得42kg无色片状晶体，收率84.2％。
实例4：6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的制备
向2000升反应釜中依次加入870千克回收乙腈，110千克2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮，2.7千克草酸，55g醋酸酐及89.7千克NBS，升温至60℃反应12小时，反应毕，降温至0～10℃，保温4h，离心，80kg乙腈洗涤，，烘干得白色固体139.5千克，收率97.6％，HPLC纯度98.5％。
将反应母液转移至回收釜，常压蒸馏，共计得紫红色液体922kg，将45kg氢氧化钠加入回收乙腈中，常温搅拌4h，压滤，滤液压至二次蒸馏釜，滤渣经水洗涤，排入污水站。经二次常压蒸馏，得到883kg回收乙腈，纯度99.9％(GC)，水分0.3％。
向母液蒸馏残渣中，加入200kg纯化水，加入氨水调pH值至8，将料液转移至高真空蒸馏釜，常压蒸除水，再减压蒸馏(≤1000Pa)，收集170～200℃馏分，得43kg无色片状晶体，收率86.2％。

Claims (7)

1.一种帕布昔利布中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮添加到在乙腈中，再加入草酸和醋酸酐；所述的草酸的添加量和2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮添加量的质量比为1:(0.01～0.05)；所述的醋酸酐添加量为反应物2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮质量比的0.2～0.5倍；
2)在步骤1)的反应体系加入NBS，升温到50-60℃，反应10-12h；
3)反应完成后，降温到0-10℃，保温3-4h，过滤获得反应母液和滤渣A；
4)在步骤3)获得的滤渣A中加入乙腈进行洗涤，烘干后即可获得6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮在每毫升乙腈中添加0.09-0.1g。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的NBS添加量与2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮添加量的摩尔比为25:21。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述的乙腈的使用量为90-100mL。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述的反应母液的处理方法，包括如下步骤：
S1将反应母液常压蒸馏至近干，获得浓缩液体；
S2在步骤S1获得的浓缩液体中加入无机碱，常温搅拌1.8-2h，过滤，获得无色滤液和滤渣B；
S3将S2获得的无色滤液常压蒸馏得即可获得乙腈。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氧化钙、碳酸钠、碳酸钾等无机碱中的一种，其添加量与步骤S1获得的浓缩溶液的质量比为(2-6)：100。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述的滤渣B的的处理方法，包括如下步骤：在滤渣B中加入水溶解，用氨水调pH值至8，减压蒸馏除水，获得得粘稠状固体，所述粘稠状固体为丁二酰亚胺。
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