CN115093386B - 一种无色无味无硼酸盐的玻色因的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种无色无味无硼酸盐的玻色因的生产方法。所提供的方法为一种已经易于放大，三废较低，成本较低的大量制备无色、无味、无硼酸盐残留玻色因的生产方法。包括（1）、以木糖和乙酰丙酮为原料与碱性物质在溶剂中混合加热反应，反应制备β丙酮木糖苷化合物1；（2）、化合物1在碱性条件下与苄溴反应得到苄基保护的化合物2,不用除盐利用溶解性从高盐水相中分离出；（3）、化合物2通过手性金属催化剂氢化还原得到化合物3；不引入其他盐，得到无盐无味道无硼酸盐的玻色因产品。并且选择不同的金属催化剂可以将手性异构体比例，S/R比例控制为>>99.5/0.5。本发明通过保护基将水溶性的玻色因中间体和产品从反应后的高盐水相中分离出来，通过手性金属催化，控制了产品异构体比例，解决了硼酸盐和大量其他无机盐的脱除问题，相比已知工艺所使用离子交换树脂法脱盐，除盐彻底，成本低，便于放大。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种无色无味无硼酸盐的玻色因的生产方法。
背景技术
这里的陈述仅提供与本发明有关的背景信息，而不必然构成现有技术。
玻色因是一种混合物，包括羟丙基四氢吡喃三醇（丙二醇和水三种组分，其中有效活性成分羟丙基四氢吡喃三醇含量大约30%）。羟丙基四氢吡喃三醇，是由欧莱雅兰蔻实验室研究发现，并将其配成30%溶液，注册商标为Pro-xylane®, 中文翻译名为玻色因。应用到化妆品里，诸如赫莲娜“黑绷带”，修丽可AGE面霜，紫米精华以及欧莱雅“紫熨斗”等产品中。
目前工艺多采用上面方法，但是普遍存在以下问题：1、第一步生成β-丙酮木糖苷1的脱盐问题，盐含量很高，脱盐压力很大，醋酸钠除不净会带来玻色因的酸味问题；2、酮还原采用金属还原剂，比如NaBH4，LiAlH4，Red-Al，DIBAL-H还原后无机盐的脱盐问题。3、还原的手性选择性问题。
目前脱盐采用现有的离子交换树脂的方式处理批量低，离子树脂再生的废水量很大，放大生产成本高，批量低，并且很难除净。残留的醋酸会带来玻色因酸味。硼酸和硼酸盐已经被化妆品规范列入禁止添加目录，所以硼酸盐的残留会造成玻色因产品不合格。
发明内容
针对现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种玻色因的生产方法。本发明提供了一种已经易于放大，三废较低，成本较低的大量制备无色、无味、无硼酸盐残留玻色因的生产方法，该方法可提供异构体比例为S/R>99.5/0.5的玻色因产品。
为了解决以上技术问题，本发明的技术方案为：
一种玻色因的生产方法，包括如下步骤：
（1）以D-木糖，乙酰丙酮为原料、碱性物质制备β-丙酮木糖苷；
（2）将β-丙酮木糖苷在NaH，DMF条件下与苄溴反应；或者将β-丙酮木糖苷与PNZCl、咪唑进行反应，反应得到中间体，以有机溶剂将中间体从高盐水中脱离出来；
（3）然后再经过Ru催化剂手性催化氢化还原，一步脱掉保护基，同时选择性还原羰基，得到玻色因。
进一步的，D-木糖、乙酰丙酮、碳酸氢钠的摩尔比为1:1.2~2.5:1.2~2.5。
进一步的，步骤（1）中，反应时间为12-24小时；反应温度为60-100℃。
进一步的，步骤（1）中，反应后，调节溶液pH到7-8。
进一步的，步骤（2）中，在DMF中加入步骤（1）得到的产品，搅拌并降温至0℃，分批加入NaH， 0℃搅拌1小时，然后缓慢加入苄溴，0℃下反应12小时后，0℃下用水淬灭，乙酸乙酯分液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到中间体2。
所述中间体2的化学式为：
进一步的，步骤（2）中，β-丙酮木糖苷、NaH、苄溴的摩尔比为1:3~5:3~5。DMF与β-丙酮木糖苷的用量为500-1500mL:1 mol。
进一步的，步骤（2）中，在THF中加入步骤（1）得到的产品，再加入咪唑、PNZCl，10℃下反应12小时后，用水淬灭，乙酸乙酯分液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到中间体3。
进一步的，所述中间体3的化学式为：
进一步的，步骤（2）中，β-丙酮木糖苷、咪唑、PNZCl的摩尔比为1:3~5:3~5。THF与β-丙酮木糖苷的用量为500-1500mL:1 mol。
进一步的，所述Ru催化剂为(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)；或氯代[(S)-(-)-2,2'-二(二苯基膦)-1,1'-联萘](P-伞花素)氯化钌(II)[RuCl(cymene)(S-BINAP)]Cl；或[(benzene)RuCl2]2和(S)-DTBM-segphos等手性金属Ru催化剂。
当所述Ru催化剂为(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)时，可得S/R 70：30的玻色因；当所述Ru催化剂为[RuCl(cymene)(S-BINAP)]Cl时，可得S/R 99.5：0.5的产品。
进一步的，步骤（3）中，当Ru催化剂为(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)时，反应条件为；水或者醇为溶剂，加入0.03%-0.06%的催化剂氢气压力3-5Mpa，温度40-80℃反应12-48h后，浓缩抽滤除去催化剂，然后以异丙醇重结晶，得到玻色因产品。
进一步的，步骤（3）中，当Ru催化剂为[RuCl(cymene)(S-BINAP)]Cl时，反应条件为：水或者醇为溶剂，加入0.03%-0.06%的催化剂氢气压力3-5Mpa，温度40-80℃反应12-48h后，浓缩抽滤除去催化剂，然后以异丙醇重结晶，得到玻色因产品。
进一步的，步骤（3）中，当Ru催化剂为[(benzene)RuCl2]2 和(S)-DTBM-segphos时，反应条件为水或者醇为溶剂，加入0.03%-0.06%的催化剂氢气压力3-5Mpa，温度40-80℃反应12-48h后，浓缩抽滤除去催化剂，然后以异丙醇重结晶，得到玻色因产品。
本发明的有益效果如下：
1、本发明提供的方法解决了以往工艺存在的难点；所制备得到β-丙酮木糖苷后，产生大量的钠盐和醋酸盐，通过以保护得到水溶性差的中间体，然后通过有机溶剂萃取，实现了和盐水的完全分离，不需要离子交换树脂除盐；
2、本发明方法中还原采用Ru催化剂，氢化或者转移氢化的方式，避免了硼酸盐的引入，不引入其他无机盐，通过简单后处理过滤旋干，即可得到纯的羟丙基四氢吡喃三醇纯品；
3、本发明所提供的方法采用不同的手性Ru催化剂，可以较好的控制产品的手性结构，能够直接得到S/R 70：30的产品和99.5：0.5的产品。
4、本发明所提供的方法只增加一步保护，步骤只有3步，更为简洁。
附图说明
构成本发明一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为实施例4产品的单晶解析图谱。
图2为实施例5产品的手性分析色谱图。
图3为实施例7产品的手性分析色谱图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
其中，本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制，为市售即可。
以下实施例中所用的试剂均为市售
实施例1
在500 mL反应瓶中依次加入水150 mL、碳酸氢钠25.2克（0 .3 mol）、木糖30克（0.2 mol)，乙酰丙酮26克（0 .24 mol），80摄氏度下反应12小时后，用4N HCl调节pH到7，旋干得到C-β-D-吡喃木糖苷2-丙酮1粗品，其中含有大量的盐。MS (ESI): m/z：191 .07[M+H]+。
实施例2
于3.0L反应瓶中依次加入DMF 1000 ml，实施例1得到的中间体1粗品239 g（约1.0mol），搅拌并降温至0摄氏度，然后分批加入NaH 132g（3.3mol），0摄氏度搅拌1小时，然后缓慢加入苄溴564.3g（3.3mol），0摄氏度下反应12小时后，0摄氏度下用水淬灭，乙酸乙酯分液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到中间体2，MS (ESI): m/z：461.57[M+H]+。
实施例3
催化剂[RuCl(cymene)(S-BINAP)]Cl的制备。
取市场上采购的手性配体S-BINAP(0.535g，0.85mmol)和钌化合物 [Ru(p-cymene)Cl2]2(0.29g，0.47mmol)于三颈瓶中，在N2保护下加入无水乙醇60mL和CH2Cl220mL，升温至50-60℃搅拌反应20h，减压除溶剂后，得 0.87g红棕色产物[RuCl(cymene)(S-BINAP)]Cl[氯代[(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘](p-伞花素)氯化钌(II)]。
实施例4
于高压釜中，依次加入461g中间体2，5升异丙醇，将高压釜封闭，氮气置换3次，氢气置换1次，然后在H2气氛下将催化剂[RuCl(cymene)(S-BINAP)]Cl（300mg)溶解于300mL的异丙醇溶液中，小心将其加入高压釜中，继续充氢至50kgf/cm2后，升温至60℃左右，搅拌反应6h后，停止反应，取出物料，降温析晶即得βS型的玻色因产品纯品。
利用核磁共振对实施例4中得到的玻色因进行分析，得到1HNMR(400MHz,CD3 OD)δ4.93–4 .88 (m , 3H),4 .25 (d,J = 4.3 Hz,1H),3.84–3.73(m,1H) , 3.67-3.63 (m,1H),3.21-3.18(m,1H),3.13–2.87(m,3H),2.85-2.82(m,1H),1.77-1.73(m,1H), 1.51-1.45(m,1H),1.07-1.05(d,J = 6.1Hz,3H)。
从图1单晶解析数据可知，产品结构式为
，即是βS单一构型玻色因，cas号码为868156-46-1。
实施例5
于2.0L反应瓶中依次加入异丙醇500 ml，中间体2 461g（1.0 mol）， (S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)2.1g（0.0033mol），甲酸和三乙胺，50摄氏度下反应12小时后，浓缩旋干，加入水，过滤出去不溶物，活性炭脱色，然后过滤母液旋干得到玻色因产品，MS (ESI): m/z：193.10[M+H]+。
从图2可知，HPLC显示βS/βR异构体为70：30。
实施例6
于2.0L反应瓶中依次加入THF1000 ml，实施例1得到的中间体1（1mol），咪唑272 g（4.4mol），PNZCl 903g（4.2 mol），10摄氏度下反应12小时后，用水淬灭，乙酸乙酯分液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到中间体3，MS (ESI): m/z：728.15[M+H]+。
实施例 7
于高压釜中，依次加入实施例6所制备得到的728g中间体3，5升异丙醇，将高压釜封，氮气置换3次，氢气置换1次，然后在H2气氛下将催化剂[(benzene)RuCl2]2 (300mg)，(S)-DTBM-segphos 200mg溶解于300mL的异丙醇溶液中，小心将其加入高压釜中，继续充氢至5kgf/cm2后，升温至80℃左右，静置约20min后，开始搅拌，在此温度下反应6h后，停止反应，取出物料，降温析晶即得99.9%的纯S-玻色因产品。
从图3可知，S-玻色因纯度为99.9%。
所得到的产品配置为30%的玻色因溶液。
将得到的玻色因产品进行检测：
经华测检测认证集团公司检测，产品外观为无色液体，没有气味，
经SGS检测，该产品没有硼酸盐检出。
经陕西博溪通用检测，产品具有比较突出的活性，能够明显的提高胶原蛋白总量，从而拮抗皮肤衰老引起的皱纹、皮肤松弛问题。
以上所揭露的仅为本发明的优选实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明申请专利范围所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。
Claims (10)
1.一种玻色因的生产方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）以D-木糖，乙酰丙酮为原料、碱性物质为碳酸氢钠制备β-丙酮木糖苷；
（2）将β-丙酮木糖苷在NaH，DMF条件下与苄溴反应；或者将β-丙酮木糖苷与PNZCl、咪唑进行反应，反应得到中间体，以有机溶剂将中间体从高盐水中脱离出来；
（3）然后再经过Ru催化剂手性催化氢化还原，一步脱掉保护基，同时选择性还原羰基，得到玻色因；
所述Ru催化剂为(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)；或[RuCl(cymene)(S-BINAP)]Cl；或[(benzene)RuCl2]2和(S)-DTBM-segphos。
2.根据权利要求1所述生产方法，其特征在于，D-木糖、乙酰丙酮、碳酸氢钠的摩尔比为1:1.2~2.5:1.2~2.5。
3.根据权利要求1所述生产方法，其特征在于，步骤（1）中，反应时间为12-24小时；反应温度为60-100℃；步骤（1）中，反应后，调节溶液pH到7-8。
4.根据权利要求1所述生产方法，其特征在于，步骤（2）中，在DMF中加入步骤（1）得到的产品，搅拌并降温至0℃，分批加入NaH， 0℃搅拌1小时，然后缓慢加入苄溴，0℃下反应12小时后，0℃下用水淬灭，乙酸乙酯分液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到中间体2；
所述中间体2的化学式为：
5.根据权利要求1所述生产方法，其特征在于，步骤（2）中β-丙酮木糖苷、NaH、苄溴的摩尔比为1:3~5:3~5；DMF与β-丙酮木糖苷的用量比例为500-1500mL:1 mol。
6.根据权利要求1所述生产方法，其特征在于，步骤（2）中，在THF中加入步骤（1）得到的产品，再加入咪唑、PNZCl，10℃下反应12小时后，用水淬灭，乙酸乙酯分液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到中间体3；
所述中间体3的化学式为：
7.根据权利要求1所述生产方法，其特征在于，步骤（2）中，β-丙酮木糖苷、咪唑、PNZCl的摩尔比为1:3~5:3~5；THF与β-丙酮木糖苷的用量比例为500-1500mL:1 mol。
8.根据权利要求1所述生产方法，其特征在于，步骤（3）中，当Ru催化剂为(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)时，反应条件为水或者醇为溶剂，加入0.03%-0.06%的催化剂氢气压力3-5Mpa，温度40-80℃反应12-48h后，浓缩抽滤除去催化剂，然后以异丙醇重结晶，得到玻色因。
9.根据权利要求1所述生产方法，其特征在于，步骤（3）中，当Ru催化剂为[RuCl(cymene)(S-BINAP)]Cl时，反应条件为：水或者醇为溶剂，加入0.03%-0.06%的催化剂氢气压力3-5Mpa，温度40-80℃反应12-48h后，浓缩抽滤除去催化剂，然后以异丙醇重结晶，得到玻色因。
10.根据权利要求1所述生产方法，其特征在于，步骤（3）中，当Ru催化剂为[(benzene)RuCl2]2和(S)-DTBM-segphos时，反应条件为水或者醇为溶剂，加入0.03%-0.06%的催化剂氢气压力3-5Mpa，温度40-80℃反应12-48h后，浓缩抽滤除去催化剂，然后以异丙醇重结晶，得到玻色因。
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