KR810001104B1 - N-메틸모라노린의 제조법 - Google Patents

N-메틸모라노린의 제조법 Download PDF

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KR810001104B1
KR810001104B1 KR7702855A KR770002855A KR810001104B1 KR 810001104 B1 KR810001104 B1 KR 810001104B1 KR 7702855 A KR7702855 A KR 7702855A KR 770002855 A KR770002855 A KR 770002855A KR 810001104 B1 KR810001104 B1 KR 810001104B1
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신고 마쓰무라
모도 히로시 에노
요시아끼 야오야기
요오지 에쓰레
요시아끼 요시구니
마사히로 야기
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모리시다 히로시
닛뽄 신야꾸 가부시기가이샤
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms

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Abstract

내용 없음.

Description

N-메틸모라노린의 제조법
본 발명은 (1)식
Figure kpo00001
으로 표시되는물질, 즉 N-메틸모라노린 및 그 염의 공업적으로 유리한 제조법에 관한 것이다.
본 발명자 등은 (Ⅰ)물질이 당부하동물(塘負荷動物)의 혈당상승을 억제한다고 하는, 극히 유용한 의약품으로서의 작용을 갖는다는 것을 먼저 발견했는데, 이번에(Ⅰ)물질의 공업적으로 극히 유리한 신규한 제조법을 발견하고, 본 발명을 완성했다.
Figure kpo00002
종래 (Ⅰ)물질을 합성하는 방법으로서는, 본 발명자등에 의해서 식물중에서 발견, 명명된 (Ⅱ)물질 즉 모라노린(야기(八木)등; 일본 농예화학회지 50권 571페이지 (1976년))의 N-메틸화반응에 의한 합성법이 알려져 있다. 그후, 본 발명자등은 발효에 의해서 제조할 수 있는 (Ⅲ)물질 즉 노지리마이신(특공소(特公昭) 43-760호 공보, 특공소 45-5033호 공보)을 원료로하여 (Ⅰ)물질을 제조하는 방법에 대해서 연구를 거듭한 결과, 의외에도 노지리마이신(Ⅲ) 함유용액에 포름알데히드를 가하여 환원한다고 하느 불과 일공정의 대단히 간단한 조작에 의해서 놀라웁게도 정량적 수율로서 (Ⅰ)물질을 제조할 수 있다는 것을 발견했다. 더욱이 본 발명에 의한 방법은 노지리마이신(Ⅲ) 함유용액으로서 정제(精製) 노지리마이신(Ⅲ)의 용액 이외에, 노지리마이신 생산방선균(生産放線菌)의 배양액 그대로도 또한 사용할 수 있다. 이와같이 본 발명 방법은 공업적으로 큰 유리성도 겸해서 갖고 있다.
특공소(特公昭) 43-760 및 45-5033호 공보에도 기재되어 있듯이 노지리마인신(Ⅲ)은 극히 불안정한 물질로서, 배양액으로부터 정제 노지리마이신(Ⅲ)까지의 추출정제조작에 의한 수율은, 유리하다고 불리우는 아황산부가물을 경우하는 방법이로 하드라도 40% 정도이다. 또한 이 노지리마이신(Ⅱ)으로부터 공지방법[Inoue외: Tetrahedron 23,2155(1968)]에 의해서 (Ⅱ)물질로하고, 이어서 N-메틸화 반응에 의하여 목적하는 (Ⅰ)물질을 얻는 것인데, 이와같은 과정을 거치는 종래법에 의한 제조법에 의할때에는, 노지리마이신(Ⅲ)의 추출, 정제조작이 번잡한 점 뿐만 아니라, 더욱 2공정이 부가되기 때문에, 원료의 노지리마이신 배양액으로부터의 (Ⅰ)의 총수율은 불과10-15% 에 지나지 않는 것이다. 그런데, 본 발명의 방법에 의하면 배양액으로부터 불과, 1공정의 간단한 반응에 의해서, 거의 정량적으로 목적물질(Ⅰ)을 얻을 수 있으며, 또한 환원 배양액중에서 (Ⅰ)물질을 추출정제하는 조작도 간단하다.
본 발명에 의한 N-메틸모라노린(Ⅰ) 제조법의 원료물질로서는 정제 노지리마이신(Ⅲ)은 물론 노지리마이신 생산방선균의 배양액이외에 노지리마이신의 안정화유도체인 아황산 부가물도 또한 사용할 수가 있다. 반응용매로서는 물이 가장 일반적이나, 그외에, 저급 알코올류 및 그들의 함수물과 같은 원료용해성의 비반응용매는 어느것이나 사용 가능하다. 또한 포름알데히드는 통상수용액으로서 사용할 수가 있으며, 기타 파라포름알데히드 혹은 개미산염등도 사용 가능하다. 환원방법으로서는 접촉환원법외에, 수소화붕소 나트륨등에 의한 화학적 환원법도 사용된다.
반응 혼합물붕에서 목적물질을 단리하기 위해서는 이온교환수지법에 의한 것이 가장 유리하고 간이하나 필요에 따라, 활성탄 흡착법을 위시하여, 분배크로마토법, 향류(向流)분배법, 포리아미드, 다공성수지등에 의한 흡착크로마토법, 세파덱스크로마토법 혹은 수간기의 에스텔화 반응을 경우하는 유도체 추출법등의, 수용성물질의 추출, 단리(單離)에 사용되는 각종 방법이 광범하게 채용 가능하다는 것은 말할 필요도 없다.
이하 실시예에 의해서 더욱 상세하게 설명할것이나, 본 발명에 포함되는 내용은 실시예에서 기술하는방법에 한정되는 것이 아닌것임은 물론이다.
[실시예 1]
노지리마이신 179mg을 물 20ml 용해하고, 포르마린 1ml을 가하여, 라네-닉켈촉매(시판, 공업용) 약 0.5ml을 가하여, 수소기류하 상온상압에서 3시간 교반한다. 반응 종료후 촉매를 여별(濾別)하고, 여액을 다우엑스 50W×4(H) 약 100ml의 카람을 통하여, 카람을 수세후 흡착물질을 1% 암모니아수로서 용출한다. 용출액을 감압하 견고하고, 잔류하는 무색결정을 에탄올로서 제결정하여 N-메틸모라노린을 얻는다.
융점 : 141±142°
Figure kpo00003
(물)
수량 161mg (91%)
[실시예 2]
노지리마이신 179mg을 50% 함수에탄올 20ml에 용해하고, 포르마린 1ml을 가하여, 파라쥼 흑(黑) 촉매 100mg을 가하여 상온상압에서 접촉환원한다. 이하 실시예 1과 동일하게 처리하고, N-메틸모라노린 144mg (81%)을 얻는다.
[실시예 3]
노지리마이신 179mg을 물 20ml에 용해하고, 포르마린 1ml을 가하고, 백금흑촉매 100mg을 가해서 상온상압에서 접촉환원한다. 이하 실시예 1과 동일하게 처리하고, N-메틸모라노린 150mg(85%)을 얻는다.
[실시예 4]
노지리마이신 아황산부가물 261mg을 물 30ml에 현탁(懸濁)하고, 포르마린 1ml 및 라네-닉켈촉매 약 2ml을 가하여 상온상압에서 6시간 접촉 환원한다.
이하 실시예 1과 동일하게 처리하고, N-메틸모라노린 138mg(78%)을 얻는다.
[실시예 5]
노지리마이신 약 500㎍/ml을 함유하는 노지리마이신 산생방선균 배양액 500ml에 포트마린 20ml을 가하고, 시판공업용 라네-닉켈촉매 약 10ml을 가하여 상온상압에서 접촉환원한다. 6시간으로 약 1.3ℓ의 수고가스를 흡수하고, 정지한다. 촉매를 여별하고, 여액을 다우엑스 1×2(OH) 500ml의 카람을 통과시키고, 유출액을 계속 다우엑스 50W×4(H) 200ml의 카람으로 통한다. 후자의 카람을 50% 함수메탄올 2ℓ로 세척후 0.5% 암모니아수로서 흡착물을 용출시키고, 용출액을 감압하 건고(減壓下乾固)한다. 잔류물(280mg)에 무수(無水) P-톨루엔설폰산 250mg을 가한후 이소푸로판을 10ml을 가하여 가열하면 결정이 석출한다.
수량(水量) 344mg, 결정모액은 감압 건고하고, 잔류물을 물에 용해하여 제차 다우엑스 1×2 및 다우엑스 50W×4의 카람처리를 행하여, 얻어지는 추출물에 무수 P-톨루엔설폰산 50mg을 가하면 2번 결정 83mg가 석출한다. 이와같이 해서 총수량 427mg (87%)의 N-메틸모라노린, P-톨루엔설폰산염을 얻는다.
융점 : 198~199°
Figure kpo00004
(메탄올)

Claims (1)

  1. 다음(3)식으로 표시된 노지리마이신을 함유하는 용액에 다음(2)식으로 표시된 포름알데히드를 가하여 환원시킴을 특징으로하는 (1)식으로 표시되는 N-메틸모라노린의제조법.
    Figure kpo00005
KR7702855A 1977-12-07 1977-12-07 N-메틸모라노린의 제조법 KR810001104B1 (ko)

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