CN114835666A - 一种羟丙基四氢吡喃三醇的连续合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种羟丙基四氢吡喃三醇的连续合成方法。该方法以D‑木糖为原料，经过两步全连续化反应制得羟丙基四氢吡喃三醇。该方法反应时间短，制备过程全连续化，自动化程度高，产能大，成本低，安全性高，所得产品质量高，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于精细化学品技术领域，具体涉及一种羟丙基四氢吡喃三醇的连续合成方法。
背景技术
玻色因，又名羟丙基四氢吡喃三醇(CAS号439685-79-7)，是一种具有抗衰老活性的木糖衍生物，可以诱导浅表皮层中GAGs黏多糖和PG蛋白多糖的生物合成。GAGs和PG的缺失会导致皮肤含水量下降，防御能力降低，玻色因通过诱导GAGs和PG的生物合成，能够有效促进表皮-真皮紧密连接，更好的固定真皮层，使肌肤更强韧、有弹性，长期使用，能够有效改善脸颈部皱纹、细纹，促进受损组织再生。因此在化妆品、食品、生物、医药等技术领域，被应用广泛。
2002年，欧莱雅公司国际专利号为WO02/051828Al，名称为新型碳糖酐及其应用的专利首次批露了玻色因的制备方法，其合成路线如下所示：
该方法以D-木糖、乙酰丙酮为原料，碳酸氢钠作为碱，水为溶剂，在90℃条件下搅拌反应6小时，通过乙酰丙酮与木糖缩合、环化再裂解，获得β-丙酮木糖苷；随后以甲醇为溶剂，使用硼氢化钠还原β-丙酮木糖苷的酮羰基，得到四羟基化合物β-丙酮木糖苷醇，即玻色因。但该方法存在还原选择性低，使用硼氢化钠造成污染，且产物难以提纯等缺点。
目前，现有技术中玻色因的生产方法主要是化学合成法，第一步从D-木糖制备β-丙酮木糖苷一般采用批次反应（Synthesis of Pro-XylaneTM: A new biologicallyactive C-glycoside in aqueous media. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters19 (2009) 845–849），由于反应时间较长，产物颜色较深，后处理需要大量的活性炭脱色，处理困难，且活性炭会吸附产物，影响收率。第二步还原反应主要有三种方法。第一种是采用硼氢化钠还原酮羰基，反应试剂会引入大量的硼酸副产物，而硼酸极易与多羟基的玻色因铰链，使得产品的分离纯化非常困难。第二种采用加氢还原，该方法虽然容易提纯，但是采用传统氢化釜批次反应，安全风险较高。第三种是采用生物酶催化还原酮羰基（CN113717997B），虽然产物de%值高，但是产物浓度较稀，产能较低，而且反应引入大量磷酸盐，后处理除盐工序压力较大，生产成本高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为克服现有技术的不足，提供一种羟丙基四氢吡喃三醇的连续合成方法，该方法反应时间短，后处理成本低，反应安全性高，获得的产物质量高，能够实现连续自动化生产，易于工业化应用。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供一种羟丙基四氢吡喃三醇的连续合成方法，包括以下步骤：
步骤1:控制流速分别将D-木糖水溶液、碱溶液和乙酰丙酮通入微通道反应器中，设置温度为50-100℃，反应器内停留时间为30-120秒，连续反应得到中间体1-C-(β-D-吡喃木糖基)-丙酮反应液；
步骤2:控制流速通入盐酸与步骤1产生的中间体反应液连续混合，设置温度为室温，控制pH不超过10，得中间体料液，出微通道反应器进入缓冲罐中；
步骤3:控制流速将中间体料液和氢气通入负载催化剂的固定床反应器，控制温度和压力，连续加氢还原，得氢化反应液；
步骤4:将步骤3所得氢化反应液脱色、除盐、浓缩得羟丙基四氢吡喃三醇。
进一步地，步骤1中，所述碱溶液选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或其混合物的水溶液。
进一步地，步骤1中，流入微通道反应器的D-木糖：碱：乙酰丙酮的摩尔比控制为1：1～2：1～2。
进一步地，步骤1中，所述D-木糖水溶液浓度为20～40%（质量百分数），碱溶液浓度为10～25%（质量百分数）。
进一步地，步骤1中，反应器内停留时间为30-120秒，优选60-100秒。
进一步地，步骤2中，所述pH为4-10，优选6-8。
进一步地，步骤3中，所述负载催化剂为钯催化剂，钌催化剂，或镍催化剂。
进一步地，步骤3中，所述反应温度为80～150℃，优选100～120℃。
进一步地，步骤3中，所述压力为1～6Mpa，优选3～4Mpa。
与现有技术相比，本发明的连续合成方法具有以下优势：
（1）提升了产品质量：现有技术工艺中，第一步反应使用批次反应的形式会导致中间体颜色偏深，给后续的处理纯化增加难度。由于使用硼氢化钠作为还原剂，产物中也易残留硼元素杂质。本发明采用连续合成方法，减少了中间体在碱性环境的停留时间，中间体颜色更浅，最终产品为无色。同时因避免了硼氢化钠的使用，产品中无硼元素杂质。最终获得的产品纯度高于99%，可直接用于相关产品的生产。
（2）提高了产能：现有技术中采用的传统的釜式反应，两步反应时间长达13小时，产能低。本发明方法第一步反应仅需30～120秒，第二步固定床加氢根据催化剂装载量，反应停留时间不超过30min，极大缩短了反应时间，同时全连续生产减少了人员的操作，实现了生产的自动化，极大提高了产能。
（3）降低了生产成本：现有技术中采用硼氢化钠，会引入大量的硼酸副产物，而硼酸极易与多羟基的玻色因铰链，使得产品的分离纯化非常困难，增加后处理的成本。本发明采用固定床催化氢化的反应方式，后处理简单，从根本上避免了硼酸的引入，降低了后处理反应成本。本发明的合成方法的产率高于70%，纯度高于99%，极大提高了原料的利用率，降低了物料成本。同时本发明的连续合成可实现自动化生产，减少了人力成本。即本发明的合成方法从物料、人力、时间等角度均降低了生产的成本。
（4）实现了安全生产:传统的釜式氢化反应属于危化反应，本发明采用固定床催化氢化，同时反应在微通道反应器内完成，反应流体通道总容积小，使得在线持液量小，反应过程本质安全，提高了反应的安全性，实现了安全生产。
附图说明
图1：本发明微反应器的结构示意图。
图2：实施例1样品HPLC检测图谱。
图3：实施例1样品核磁检测图谱。
图4：实施例2样品HPLC检测图谱。
图5：对比实施例样品HPLC检测图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此：本发明中所用木糖、乙酰丙酮及其他试剂和溶剂均可直接从市场上采购得到。
如图1所示，本发明中微通道反应器包括二个控温单元：反应控温（单元1）、中和控温（单元2)。固定床有一个控温单元。
实施例1
反应路线如下：
步骤1：将D-木糖和水配置成25%（w/w）的A溶液，将氢氧化钠和水配置成20%（w/w）的B溶液，打开微通道反应器，将单元1的温度设置到80℃，单元2的温度设置为室温。反应开始，将A以流速33ml/min，B以流速13ml/min和乙酰丙酮以流速6.5ml/min，同时通入单元1，停留时间90秒。盐酸通入单元2，调节盐酸流速使流出液pH=7。连续运行100min，流出液进入缓冲罐。
步骤2：将缓冲罐中的料液连续以55ml/min流速通入填装有0.6kg 1%钌碳的固定床反应器，氢气流速为4L/min，体系背压为4MPa，反应温度设置为120℃，停留时间20min，连续运行100min，进入储罐，加入活性炭脱色，除盐，浓缩得产物羟丙基四氢吡喃三醇0.96kg，收率75%,HPLC检测纯度99.6%（见图2）。1HNMR(MeOD) δ=3.98（1H，m），3.82（1H，m），3.45（1H，m），3.30（1H，m），3.16（1H，m），3.02（1H，m），1.90（1H，m），1.58（1H，m），1.41（1H，m），1.16（3H，d）（标准1HNMR见图3）。
实施例2
步骤1：将一定量的D-木糖和水配置成33%（w/w）的A溶液，将氢氧化钠和水配置成25%（w/w）的B溶液，打开微通道反应器，将单元1的温度设置到90℃，单元2的温度设置为室温。反应开始，将A以流速25ml/min，B以流速13.2ml/min和乙酰丙酮溶液以流速11ml/min，同时通入单元1，停留时间100秒。盐酸通入单元2，调节盐酸流速使流出液pH=8。连续运行100min，流出液进入缓冲罐。
步骤2：将缓冲罐中的料液连续以100ml/min流速通入填装有1kg 1%钌碳的固定床反应器，氢气流速为10L/min，体系背压为3MPa，反应温度设置为120℃，停留时间20min，连续运行50min，进入储罐，加入活性炭脱色，除盐，浓缩得产物羟丙基四氢吡喃三醇，收率72%，HPLC检测纯度99.4%（见图4）。
对比实施例
按照文献1（Synthesis of Pro-XylaneTM: A new biologically active C-glycoside in aqueous media. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19(2009) 845–849）公开的方法制备羟丙基四氢吡喃三醇，具体操作如下：
将15g木糖，乙酰丙酮12g，氢氧化钠6g和水100ml加入四口瓶中，50℃反应45min，冷却至室温，加盐酸中和至pH=7，用乙酸乙酯萃取2两次，水层分批加入硼氢化钠4.5g，室温反应12h，加入盐酸淬灭，加入正丁醇萃取，浓缩蒸干，加水稀释，加入活性炭脱色，除盐，浓缩得羟丙基四氢吡喃三醇，收率62%。HPLC检测纯度95.0%（见图5）
与实施例1和2得到的样品对比活性炭用量，结果如下：
由上表可知，采用本发明方法对所得羟丙基四氢吡喃三醇进行脱色时使用的活性炭用量为传统批次反应的1/2，本发明方法不仅可以减少废渣的产生，还可以通过减少活性炭对产物吸附量，提高收率和质量。
Claims (13)
1.一种羟丙基四氢吡喃三醇的连续合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1:控制流速分别将D-木糖水溶液、碱溶液和乙酰丙酮通入微通道反应器中，设置温度为50-100℃，反应器内停留时间为30-120秒，连续反应得到中间体1-C-(β-D-吡喃木糖基)-丙酮反应液；
步骤2:控制流速通入盐酸与步骤1产生的中间体反应液连续混合，设置温度为室温，控制pH不超过10，得中间体料液，出微通道反应器进入缓冲罐中；
步骤3:控制流速将中间体料液和氢气通入负载催化剂的固定床反应器，控制温度和压力，连续加氢还原，得氢化反应液；
步骤4:将步骤3所得氢化反应液脱色、除盐、浓缩得羟丙基四氢吡喃三醇。
2.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，步骤1中，所述碱溶液选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或其混合物的水溶液。
3.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，步骤1中，输送入微通道反应器的D-木糖：碱：乙酰丙酮的摩尔比控制为1：1～2：1～2。
4.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，步骤1中，所述D-木糖水溶液浓度为20～40%（质量百分数），碱溶液浓度为10～25%（质量百分数）。
5.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，步骤1中，反应器内停留时间为30-120秒。
6.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，步骤1中，反应器内停留时间为60-100秒。
7.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，步骤2中，所述pH为4-10。
8.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，步骤2中，所述pH为6-8。
9.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，步骤3中，所述负载催化剂为钯催化剂，钌催化剂，或镍催化剂。
10.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，步骤3中，所述反应温度为80～150℃。
11.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，步骤3中，所述反应温度为100～120℃。
12.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，步骤3中，所述压力为1～6Mpa。
13.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，步骤3中，所述压力为3～4Mpa。
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