CN114225929B - 催化剂、应用及反式氨甲环酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种催化剂、应用及反式氨甲环酸的制备方法。本发明所述的催化剂为氢氧化铯或氧化铯。本发明使用氢氧化铯或氧化铯催化顺式氨甲环酸向反式氨甲环酸的转化，提高顺式体向反式体的转化率，进而降低氨甲环酸的精制难度，提高产品的收率，降低生产成本。

Description

催化剂、应用及反式氨甲环酸的制备方法
技术领域
本发明属于原料药的生产技术领域，特别涉及一种催化剂、应用及反式氨甲环酸的制备方法。
背景技术
氨甲环酸，又称止血环酸，化学名为对氨甲基环己烷羧酸，分子式：C8H5NO2，属于止血药物，相较于传统止血药物氨甲苯酸而言，氨甲环酸止血范围广，作用迅速，副作用少，临床剂型多，有小容量注射剂、大容量注射剂、片剂、冻干粉针剂等，使用方便，用途也比较广泛，不仅在临床上广泛用作各科室一线止血药品，而且日常生活中也广泛用作日化产品，护肤品、牙膏中都有添加。随着该产品的使用范围越来越广，用量越来越大，对该产品的工艺进行开发研究，可以创造良好的经济效益和社会效益。
目前氨甲环酸的合成路线为：
Figure BDA0003443622930000011
合成是以氨甲苯酸为起始物料，在二氧化铂的催化下加氢生成以顺式环酸为主的产物，再在碱性条件下高温高压转化，转化为以反式结构为主的环酸，经过精制后得到成品。
现有技术中，氨甲环酸的顺式结构转化为氨甲环酸的反式结构使用氢氧化钡转化，转化结束后要用硫酸中和氢氧化钡，产生大量的氢氧化钡副产物，难以处理，而且转化率不高，转化后反式顺式体的比例约4:1，需要经过多次精制才能得到纯度合格的反式产物。
发明内容
发明目的：为了解决现有技术中氨甲环酸的顺反式转化的问题，本发明提供了一种用于顺式氨甲环酸转化为反式氨甲环酸的催化剂，该催化剂提高了氨甲环酸顺反式转化率。本发明还进一步提供了一种提高氨甲环酸顺式转化率的方法，该方法提高了氨甲环酸由顺式体向反式体的转化率，进而降低了氨甲环酸的精制难度，提高产品的收率，降低生产成本。
技术方案：本发明第一方面提供了一种用于顺式氨甲环酸转化为反式氨甲环酸的催化剂，所述催化剂为氢氧化铯或氧化铯。
本发明第二方面提供了氢氧化铯或氧化铯在催化顺式氨甲环酸转化为反式氨甲环酸中的应用。
作为本发明的一种优选实施方式，所述氢氧化铯或氧化铯的用量为氨甲环酸的摩尔比为0.6～1.5：1。
本发明第三方面提供了一种提高氨甲环酸顺式转化率的方法，包括以下步骤：在含有顺式氨甲环酸的溶液中，加入氢氧化铯或者氧化铯，升温至150～200℃，保温保压反应，反应结束后降温结晶，过滤得反式氨甲环酸。得到的氨甲环酸经HPLC分析后加校正因子换算，氨甲环酸的顺式异构体含量<0.15％。
本发明的反应式如下：
Figure BDA0003443622930000021
作为本发明的一种优选实施方式，所述含有顺式氨甲环酸的溶液为处理后的氨甲苯酸加氢反应液。
作为本发明的一种优选实施方式，所述氨甲苯酸加氢反应液中氨甲环酸的质量浓度为20％～50％。
作为本发明的一种优选实施方式，转化反应的时间为8～20小时。
作为本发明的一种优选实施方式，降温结晶过滤后的滤液再次用于顺式氨甲环酸的转化。
本发明第四方面提供了一种反式氨甲环酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)氨甲苯酸加氢反应液中加入氢氧化铯或者氧化铯，升温至150～200℃，保温保压反应，反应结束后，降温结晶，过滤得反式氨甲环酸，过滤后的滤液备用；所述氢氧化铯或氧化铯的用量为氨甲环酸的摩尔比为0.6～1.5：1；
(2)将步骤(1)中得到的滤液加入氨甲苯酸加氢反应液中，用于反式氨甲环酸的制备，重复步骤(1)，循环制备反式氨甲环酸。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(2)中，当滤液中的氢氧化铯或氧化铯与氨甲苯酸的摩尔比低于0.6，向反应液中补加氢氧化铯或氧化铯。
除非另有说明，本发明中的“％”为质量百分比。
有益效果：(1)本发明通过氧化铯或者是氢氧化铯作为氨甲环酸顺反式转换的催化剂，改进了现有技术中氨甲环酸转化工艺采用氢氧化钡作为催化剂转化的缺点；(2)本发明选用强碱氢氧化铯或者氧化铯作为催化剂，在催化转化结束后通过浓缩降温结晶或者直接降温结晶，过滤得到氨甲环酸，明显提高了转化后反式产物的比例，简化了氨甲环酸的精制工艺步骤，提高了氨甲环酸的生产效率；(3)本发明结晶后含有催化剂的母液可以循环套用，现有工艺采用氢氧化钡做催化剂后处理要将氢氧化钡用硫酸或者二氧化碳进行中和，产生大量的固废硫酸钡或者碳酸钡，该发明的工艺减少了催化剂的消耗，避免了现有工艺中大量的硫酸钡固体副产物的产生。
具体实施方式
一、加氢反应液的制备工艺：2L压力反应容器中加入纯化水1.5L，氨甲苯酸50g，浓硫酸24g，升温至50～60℃使氨甲苯酸溶解，然后加入二氧化铂3.5g，密闭开始通氢气，控制温度50～60℃反应6小时，降至室温过滤，滤液为加氢反应液。
二、氨甲环酸的纯度分析采用以下方法：
色谱柱：末端封尾十八烷基硅烷键合硅胶柱C18 0.25m×4.6mm，5μm
流速：0.9mL/min；
检测波长：210nm；
进样量：40μL；
柱温：30℃；
运行时间：2.5倍的氨甲环酸保留时间；
流动相：取11g无水磷酸二氢钠或14.3g二水合磷酸二氢钠加500mL水溶解，并加入5mL三乙胺和1.4g十二烷基硫酸钠，用磷酸调节pH至2.00，并用水稀释至600mL，再加入400mL甲醇混匀；
稀释液：纯化水。
二、转化反应实施例
实施例1：将氨甲苯酸加氢反应液浓缩至氨甲环酸质量浓度约20％，加入相当于反应体系投加的氨甲苯酸0.6个当量的氢氧化铯，升温至200℃，保温保压反应15小时，反应结束，浓缩反应液至氨甲环酸质量浓度约50％，冰水降温至10℃左右结晶，过滤得氨甲环酸，HPLC分析纯度99.2％，氨甲环酸顺式体的含量为0.4％。
实施例2：将氨甲苯酸加氢反应液浓缩至氨甲环酸质量浓度约30％，加入相当于反应体系投加的氨甲苯酸1个当量的氧化铯，升温至150℃，保温保压反应20小时，反应结束，浓缩反应液至氨甲环酸浓度约50％，冰水降温至10℃左右结晶，过滤得氨甲环酸，HPLC分析纯度99.5％，氨甲环酸顺式体的含量为0.2％。
实施例3：将氨甲苯酸加氢反应液浓缩至氨甲环酸质量浓度约50％，加入相当于反应体系投加的氨甲苯酸1.5个当量的氢氧化铯，升温至170℃，保温保压反应18小时，反应结束，冰水降温至10℃左右结晶，过滤得氨甲环酸，HPLC分析纯度99.6％，氨甲环酸的顺式体含量为0.1％。
实施例4：将氨甲苯酸加氢反应液浓缩至浓度约40％，加入相当于反应体系投加的氨甲苯酸1.5个当量的氧化铯，升温至200℃，保温保压反应8小时，反应结束，浓缩反应液至氨甲环酸浓度约50％，冰水降温至10℃左右结晶，过滤得氨甲环酸，HPLC分析纯度99.4％，氨甲环酸的顺式体含量为0.4％。

Claims (9)

1.氢氧化铯或氧化铯在催化顺式氨甲环酸转化为反式氨甲环酸中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述氢氧化铯或氧化铯的用量与氨甲环酸的摩尔比为0.6～1.5：1。
3.一种反式氨甲环酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在含有顺式氨甲环酸的溶液中，加入氢氧化铯或者氧化铯，升温至150～200℃，保温保压反应，反应结束后降温结晶，过滤得反式氨甲环酸。
4.根据权利要求3所述的反式氨甲环酸的制备方法，其特征在于，所述含有顺式氨甲环酸的溶液为处理后的氨甲苯酸加氢反应液。
5.根据权利要求4所述的反式氨甲环酸的制备方法，其特征在于，所述氨甲苯酸加氢反应液中氨甲环酸的质量浓度为20％～50％。
6.根据权利要求3所述的反式氨甲环酸的制备方法，其特征在于，转化反应的时间为8～20小时。
7.根据权利要求3所述的反式氨甲环酸的制备方法，其特征在于，降温结晶过滤后的滤液再次用于顺式氨甲环酸的转化。
8.一种反式氨甲环酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)氨甲苯酸加氢反应液中加入氢氧化铯或者氧化铯，升温至150～200℃，保温保压反应，反应结束后，降温结晶，过滤得反式氨甲环酸，过滤后的滤液备用；所述氢氧化铯或氧化铯的用量为氨甲环酸的摩尔比为0.6～1.5：1；
(2)将步骤(1)中得到的滤液加入氨甲苯酸加氢反应液中，用于反式氨甲环酸的制备，重复步骤(1)，循环制备反式氨甲环酸。
9.根据权利要求8所述的反式氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，当滤液中的氢氧化铯或氧化铯与氨甲苯酸的摩尔比低于0.6，向反应液中补加氢氧化铯或氧化铯。
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