CN103420855B - 一种反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐的制备方法，属于医药领域。本发明以4-氨基苯甲酸酯为原料，经催化氢化、邻苯二甲酰化、转型反应、肼解反应、氨基保护、酯基还原、氨基脱保护和氯化氢成盐，制得反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐。本发明起始物料易得、操作简单、无需柱层析纯化、收率高、纯度高、节能、环保、适合工业化生产。

Description

一种反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐的制备方法。

背景技术

反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐，主要用于制备减肥药的中间体。国内没有该化合物的制备报道，国外对该化合物的制备方法的报道也甚少，没有以廉价易得的起始物料，经过转型与还原制备目标产物的具体报道，也没有产物的纯度及顺式体含量的报道。

Panka j S.Patil等人（Organic Process Research&Development 2009,13,1141 1144.）报道了一种以4-氨基苯甲酸甲酯盐酸盐为起始物料，经过以下几步合成了Boc保护的反式-4氨基环己基甲酸异丙酯，但该文献中并未对酯基进行还原。

该路线的起始物料为4-氨基苯甲酸甲酯盐酸盐，由于具有一定的腐蚀性，对氢化反应设备要求严格，而且所用的催化剂铂碳价格昂贵。

HOWARD J.SCHAEFFER等人（Journal of pharmaceutical sciences 1965,54(3),421-4.）报道了一种以4-氨基苯甲酸乙酯为起始物料，以铂碳为催化剂，醋酸为溶剂，还原产物通过蒸馏进行反式体的分离，直接采用金属钠乙醇体系还原酯，制备目标产物。

该制备路线中，4-氨基苯甲酸乙酯没有进行有效分离，在酯还原步骤，没有对氨基进行保护，产物中含有双分子缩合杂质，目标产物纯度低。

Woldemar Schneider等人（Tetrahedron Letters,49,14285-4288,970.）报道了以4-羟基-环己基甲酸乙酯为起始物料，经过氧化、羟胺成肟、还原制备目标产物。

该制备路线中，没有进行顺式体与反式体的分离，且原料4-羟基-环己基甲酸乙酯不易制备，价格昂贵。

Woldemar Schneider等人（Tetrahedron Letters,49,14285-4288,970.）还报道了以反-4-氨基-环己基甲酸乙酯为起始物料，经过苯甲酰化、还原、脱保护制备目标产物。

该制备路线中采用苯甲酰基保护，需要对酯基及酰胺同时还原，还原剂的用量较大。

发明内容

本发明的目的在于解决上述现有技术存在的不足之处，提供了一种顺式体含量低于HPLC检测限，基本无其它杂质存在的简单易行的反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐及其制备方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：所述的反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐的结构式为：

本发明还提供一种反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：

1）催化氢化，反应方程式为：

2）邻苯二甲酰化，反应方程式为：

3）转型反应，反应方程式为：

4）肼解反应，反应方程式为：

5）氨基保护，反应方程式为：

6）酯基还原，反应方程式为：

7）氨基脱保护，反应方程式为：

8）氯化氢成盐，制得化合物Ⅸ，即所述的反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐，反应方程式为：

上述反应方程式中，R为C₁～C₄的烷基；X为卤素、烷基或烷氧基；Z为甲氧甲酰基、乙氧乙酰基、叔丁氧甲酰基、苄氧甲酰基、烯丙氧甲酰基、9-芴甲氧甲酰基、芳香磺酰基、2-（三甲基硅）乙磺酰基、苄基或三苯甲基中的任意一种。

本发明的有益效果是：起始物料易得、操作简单、无需柱层析纯化、收率高、纯度高、节能、环保、适合工业化生产。

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

进一步，所述的催化氢化时，所用的催化剂为Pt/C、Rh/C、Ru/C、Pd/C、Raney-Ni、RuO₂或PtO₂中的任意一种，优选Pt/C。

进一步，所述的Pt/C、Rh/C、Ru/C或Pd/C中的C的质量含量为90～95%。

进一步，所述的催化氢化时，所用的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、苯、甲苯或二甲苯中的任意一种；反应条件在2.0～15.0MPa，20～150℃。需要选择与氢化原料4-氨基环己基甲酸酯的酯基相对应的醇，如甲酯需用甲醇做溶剂，否则会产生酯交换产物；催化剂选自Pt/C、Rh/C、Ru/C、Pd/C、Raney-Ni时，催化剂可重复使用。

进一步，所述的氨基保护时，所用的试剂为邻苯二甲酸酐、四氯邻苯二甲酸酐或四氟邻苯二甲酸酐中的任意一种。

进一步，所述的转型反应时，所用的催化剂为三氯化铝、叔丁醇钾、浓盐酸、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种。

进一步，所述的转型反应的催化剂与化合物III的摩尔比为0.5～6.0：1.0。

进一步，所述的转型反应时，所用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、环己烷、正己烷、苯、苯甲醚、二苯甲醚、甲苯、氯苯、N-甲基吡咯烷酮、DMF、甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的任意一种或几种。转型反应粗品反式体与顺式体的分离时，采用重结晶的方法。重结晶溶剂可以选自环己烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲苯.、二甲苯、苯甲醚、1,4-二氧六环、DMF、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的任意一种或及几种。转型反应温度在-40℃～220℃下进行。

进一步，所述的肼解反应时，所用的溶剂为甲苯、四氢呋喃、DMF、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中的任意一种或几种。水合肼与化合物（IV）的摩尔比为2.0～6.0：1.0，水合肼浓度为10%～80%。

进一步，所述氨基保护基与化合物（V）的摩尔比为1.0～2.2：1.0。

进一步，所述的酯基还原时，所用的试剂为红铝、硼烷四氢呋喃、二异丁基氢化铝、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硫代氢化硼钠、Na-乙醇三仲丁基氢化硼锂、三甲氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂或氢化铝锂中的任意一种。

进一步，所述的试剂还原酯基时，需要加入路易斯酸或碘单质，增强还

原剂活性。

进一步，所述的氨基脱保护时，所用的试剂为浓盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硅胶与路易斯酸配合物、硼烷类化合物、硝酸铈胺铵、三氟甲磺酸、甲磺酸、HF的吡啶溶液、HCl气体、三氟乙酸、甲醇钠、Mg(OMe)₂/MeOH体系（1:5～30，摩尔比）、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙二胺、三乙胺、哌啶、吗啉、二环己胺、对二甲基氨基吡啉、二异丙基乙胺、Na-NH₃、Li-NH₃、四丁基氟化铵、氟化铯或Pd、Ru、Rh试剂的催化氢解反应中的任意一种。

进一步，所述的氯化氢成盐时，所用的试剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮、石油醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、正己烷或环己烷中的任意一种或几种。

具体实施方式

以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

实施例1：4-氨基环己基甲酸酯（II）的合成

3L高压釜，依次加入400.0g对氨基苯甲酸乙酯、24.1g5％钌-碳，1600mL四氢呋喃，氮气置换，温度100～150℃，充氢气使反应体系压力为8～15MPa，无压降反应2～3h。TLC监测，中心区无荧光吸收即反应完全。滤除催化剂，得无色澄清液体。减压蒸除四氢呋喃后进行蒸馏，得无色澄清液体320.0g，收率74.3%，GC测定含量≥98%。

实施例2：4-取代邻苯二甲酰亚胺基环己基甲酸酯（III）的合成

2L三口瓶，依次加入85.5g 4-氨基环己基甲酸乙酯，855g甲苯，40.4g三乙胺，分批加入170.5g四氯邻苯二甲酸酐，体系为无色透明液体。加热分水回流6～10h。GC跟踪至原料转化完全。冷却至室温，加入400.0g 3～4%NaOH溶液，搅拌10～15min，分出甲苯层。向甲苯层中加入400.0g 3～4%HCl溶液，搅拌10～15min，收集甲苯层，无水硫酸钠干燥，得淡黄色澄清溶液。滤除干燥剂。减压蒸除溶剂，得无色或黄色粘稠液体207.5g，收率95.0%，HPLC测得含量≥99%。

实施例3：反式-4-取代邻苯二甲酰亚胺基环己基甲酸酯（IV）的合成

2L三口瓶中依次加入26.6g叔丁醇钾，600g四氢呋喃，搅拌溶解。氮气保护下，加入160g化合物III与480g四氢呋喃的混合溶液，加热至固体溶解，蒸除溶剂四氢呋喃，升温至180～220℃，高温烘烤4～20h。加入2%冰醋酸水溶液至体系pH=7，降温析出白色晶体。内温0～5℃，保温搅拌0.5h，抽滤，得白色絮状固体，水洗，烘干后，环己烷与二氯甲烷混合溶剂重结晶。得白色晶体140.0g，总收率83.6%，HPLC测定含量≥99.5%，顺式体含量低于检测限。

实施例4：反式-4-氨基环己基甲酸酯（V）的合成

2L三口瓶，依次加入100g化合物IV、600g甲醇，300g氯仿，25～30℃搅拌。加入34.0g水合肼（80%）。室温搅拌4～12h，TLC监测原料转化完全。滤除固体，向滤液中加入600g 3～4%氢氧化钠水溶液，分出下层有机相，水洗，分出有机相，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，蒸除溶剂，得无色粘稠液体39.3g，收率92.9%。GC测定含量≥99%。

实施例5：Z保护的反4-氨基环己基甲酸酯（VI）的合成

2L三口瓶，依次加入200.0g化合物V，1000g甲醇，133g三乙胺，冰水浴冷却下加入155.0g Boc酸酐。室温搅拌反应2～5h，TLC监测原料转化完全。减压蒸除溶剂至恒重，得白色固体。加入200g二氯甲烷与200g 3～4%盐酸水溶液，搅拌10min，分出下层有机相，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，得白色固体。环己烷重结晶白色固体265.2g，收率91.2%，GC测定含量≥99.7%。

实施例6：Z保护的反4-胺基环己基甲醇（VI I）的合成

2L三口瓶，依次加入45.1g硼氢化钾，干燥的23.6g氯化锂，700g四氢呋喃，氮气保护下搅拌2～3h，降温至内温-20℃，滴加150g化合物VI与350g的甲醇混合溶液。控制内温≤0℃。滴加毕，回流反应，TLC监测至原料转化完全。

低温滴加96g丙酮，室温反应3～4h。依次加入600g二氯甲烷溶液，500g氯化钠饱和溶液。分出下层有机相，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，得白色固体108.3g，收率85.0%，GC测定含量≥99.5%。

实施例7：反式-4-氨基环己基甲醇（VIII）的合成

2L三口瓶，依次加入200g化合物VII，1000g二氯甲烷，室温搅拌溶解，冰水浴冷却，滴加220g三氟乙酸与440g二氯甲烷的混合溶液。TLC监测至原料转化完全。滴加10%氢氧化钠溶液至体系pH=7～8，分出有机相。实施例8：反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐（Ⅸ）的合成

将上述溶液冷却降温至-5～0℃，通入HCl气体，析出大量白色固体，抽滤，得粗品白色固体，无水乙醇与乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得白色固体116.7g，收率80.7%，HPLC测定含量≥99%，顺式体含量低于检测限。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ0.97(m,2H),1.29(m,3H),1.76(m,2H),1.97(m,2H),2.87(d,1H),3.20(d,2H),4.49(s,1H),8.19(s,3H)

实施例9：4-氨基环己基甲酸酯（II）的合成

2L高压釜，依次加入400.0g对氨基苯甲酸甲酯、24.1g5%铂-碳，1000g甲醇，氮气置换，温度20～60℃，充氢气使反应体系压力为2～6MPa，无压降反应2～3h。TLC监测，中心区无荧光吸收即反应完全。滤除催化剂，得无色澄清液体。减压蒸除四氢呋喃后进行蒸馏，制得无色澄清液体310.5g，收率为74.7%，GC测定含量≥98%。

实施例10：4-取代邻苯二甲酰亚胺基环己基甲酸酯（III）的合成

2L三口瓶，依次加入78.5g 4-氨基环己基甲酸甲酯，785g甲苯，40.4g三乙胺，分批加入132.0g四氟邻苯二甲酸酐，体系为无色透明液体。加热分水回流6～10h。GC跟踪至原料转化完全。冷却至室温，加入400g 3～4%NaOH溶液，搅拌10～15min，分出甲苯层。向甲苯层中加入400g3～4%HCl溶液，搅拌10～15min，收集甲苯层，无水硫酸钠干燥，得淡黄色澄清溶液。滤除干燥剂。减压蒸除溶剂，得无色或黄色粘稠液体170.5g，收率95.0%，HPLC测得含量≥99%。

实施例11：反式-4-取代邻苯二甲酰亚胺基环己基甲酸酯（IV）的合成

2L三口瓶中依次加入188.2g三氯化铝，600g甲醇，低温搅拌。氮气保护下，加入170g化合物I I I与540g甲醇的混合溶液，-40℃～-20℃保温反应6～16h。缓慢加入2～3%盐酸水溶液至体系pH=7，加入1000g二氯甲烷萃取，分出有机相，水洗，干燥。滤除干燥剂，减压整除溶剂，正己烷与乙酸乙酯混合溶剂重结晶。得白色晶体150.9g，总收率80.2%，HPLC测定含量≥99.5%，顺式体含量低于检测限。

实施例12：反式-4-氨基环己基甲酸酯（V）的合成

3L三口瓶，依次加入150g化合物IV、300g异丙醇，600g二氯甲烷，室温25～30℃搅拌。加入626g水合肼（20%）。室温搅拌4～12h，TLC监测原料转化完全。加入800g 3～4%氢氧化钠水溶液，分出下层有机相，水洗，分出有机相，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，蒸除溶剂，得无色粘稠液体61.1g，收率93.2%。GC测定含量≥99%。

实施例13：Z保护的反4-胺基环己基甲酸酯（VI）的合成

2L三口瓶，依次加入无水碳酸钾176.0g、化合物V 157.0g，丙酮925mL，低温滴加246.4g氯苄，加热至回流。TLC监测原料转化完全。滤除固体，减压蒸除溶剂白色固体。正己烷乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得白色晶体289.7g，收率89.7%，GC测定含量≥99%。

实施例14：Z保护的反4-胺基环己基甲醇（VII）的合成

2L三口瓶，依次加入150g化合物VI、450g四氢呋喃，室温搅拌溶解，降温至内温-30℃，氮气保护下滴加818mL（1mol/L）硼烷四氢呋喃溶液，控制内温≤10℃。滴加毕，25～30℃保温反应，TLC监测至原料转化完全。低温滴加入96g甲醇，25～30℃保温搅拌3～4h。依次加入600g二氯甲烷溶液，500g氯化钠饱和溶液。分出下层有机相，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，得白色固体116.1g，收率84.5%，GC测定含量≥98%。

实施例15：反式4-氨基环己基甲醇盐酸盐（VIII）的合成

2L高压釜，依次加入100g化合物VII、5g干基重5%Pd/C、600g甲醇，60-80℃，3～5atm，无压降反应3h。冷却至室温，滤除催化剂。减压蒸除溶剂，依次加入200g二氯甲烷、400g pH为3～4的HC l水溶液，25～30℃搅拌1～2h，分出水相，3～4氢氧化钠水溶液调节pH=7～8，1800g氯仿萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥。

实施例16：反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐（Ⅸ）的合成

滤除干燥剂，将上述所得溶液减压蒸溶剂至体系剩余200～230g淡黄色液体，加入400g无水乙醇，800g乙酸乙酯，冷却降温至-5～0℃，通入HCl气体，析出大量白色固体，抽滤，得粗品白色固体，无水乙醇乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得白色固体41.5g，收率74.2%，HPLC测定含量≥99%，顺式体含量低于检测限。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ0.99(m,2H),1.29(m,3H),1.78(m,2H),1.96(m,2H),2.85(d,1H),3.25(d,2H),4.49(s,1H),8.23(s,3H)实施例17：4-氨基环己基甲酸酯（I I）的合成

2L高压釜，依次加入对氨基苯甲酸异丙酯400.0g、20.0g 70%二氧化钌，1000g四氢呋喃，氮气置换，温度100～130℃，充氢气使反应体系压力为6～8MPa，无压降反应2～3h。TLC监测，中心区无荧光吸收即反应完全。滤除催化剂，得无色澄清液体。减压蒸除四氢呋喃后进行蒸馏，得无色澄清液体，重296.0g，收率为71.6%，GC测定含量≥98%。

实施例18：4-取代邻苯二甲酰亚胺基环己基甲酸酯（III）的合成

2L三口瓶，依次加入92.5g 4-氨基环己基甲酸异丙酯，925g甲苯，63.0g碳酸氢钠，分批加入111.0g邻苯二甲酸酐，体系为无色透明液体，加热分水回流6～18h。GC跟踪至原料转化完全。冷却至室温，加入400g3～4%NaOH溶液，搅拌10～15min，分出甲苯层。向甲苯层中加入400g 3～4%HCl溶液，搅拌10～15min，收集甲苯层，无水硫酸钠干燥，得淡黄色澄清溶液。滤除干燥剂。减压蒸除溶剂，得无色或黄色粘稠液体147.7g，收率93.8%，HPLC测得含量≥99%。

实施例19：反式-4-取代邻苯二甲酰亚胺基环己基甲酸酯（IV）的合成

2L三口瓶中依次加入26.6g叔丁醇钾，600g二氯甲烷，搅拌溶解。氮气保护下，加入147g化合物III与480g四氢呋喃的混合溶液，加热至固体溶解，升温至40℃回流反应4～20h。加入2%冰醋酸水溶液至体系pH=7，分出有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，蒸除溶剂，丙酮重结晶。得白色晶体120.0g，总收率81.6%，HPLC测定含量≥99.5%，顺式体含量低于检测限。

实施例20：反式-4-氨基环己基甲酸酯（V）的合成

2L三口瓶，依次加入120g化合物IV、360g甲醇，600g氯仿，室温25～30℃搅拌。加入152g水合肼（50%），30～40℃搅拌4～12h，TLC监测原料转化完全。向反应液中加入720g 3～4%氢氧化钠水溶液，分出下层有机相，水洗，分出有机相，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，蒸除溶剂，得无色粘稠液体63.1g，收率89.6%。GC测定含量≥99%。

实施例21：Z保护的反4-氨基环己基甲酸酯（VI）的合成

1L三口瓶，依次加入200g化合物V，600g异丙醇，冰水浴冷却下加入155gBoc酸酐。室温搅拌反应2～5h，TLC监测原料转化完全。减压蒸除溶剂至恒重，得白色固体。环己烷重结晶白色固体296.4g，收率96.2%，GC测定含量≥99.5%。

实施例22：Z保护的反4-胺基环己基甲醇（VII）的合成

2L三口瓶，依次加入45.1g硼氢化钾，26g单质碘，700g四氢呋喃，氮气保护下搅拌2～3h，降温至内温-20℃，滴加150g化合物VI与350g甲醇的混合溶液。控制内温≤0℃。滴加毕，30～40℃保温反应6～12h，TLC监测至原料转化完全。

低温滴加96g丙酮，室温反应3～4h。依次加入600g二氯甲烷溶液，500g氯化钠饱和溶液。分出下层有机相，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，得白色固体98.8g，收率82.0%，GC测定含量≥99.5%。

实施例23：反式-4-氨基环己基甲醇（VIII）的合成

2L三口瓶，依次加入200g化合物VII，1000g二氯甲烷，室温搅拌溶解，冰水浴冷却，滴加180g浓盐酸与440g二氯甲烷的混合溶液。TLC监测至原料转化完全。滴加10%氢氧化钠溶液至体系pH=7～8，分出有机相。

实施例24：反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐（Ⅸ）的合成

将上述有机相蒸除二氯甲烷至反应液剩余总重400g，加入800g乙酸乙酯，冷却降温至-5～0℃，通入HCl气体，析出白色固体，抽滤，得粗品白色固体，无水乙醇与氯仿混合溶剂重结晶，得白色固体120.4g，收率83.3%，HPLC测定含量≥99%，顺式体含量低于检测限。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ0.99(m,2H),1.29(m,3H),1.78(m,2H),1.96(m,2H),2.85(d,1H),3.25(d,2H),4.49(s,1H),8.23(s,3H)

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法以4-氨基苯甲酸酯为原料，其特征在于，包括以下步骤：

1)催化氢化，反应方程式为：

2)邻苯二甲酰化，反应方程式为：

3)转型反应，反应方程式为：

4)肼解反应，反应方程式为：

5)氨基保护，反应方程式为：

6)酯基还原，反应方程式为：

7)氨基脱保护，反应方程式为：

8)氯化氢成盐，制得化合物Ⅸ，即所述的反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐，反应方程式为：

上述反应方程式中，R为C₁～C₄的烷基；X为卤素、烷基或烷氧基；Z为甲氧甲酰基、乙氧乙酰基、叔丁氧甲酰基、苄氧甲酰基、烯丙氧甲酰基、9-芴甲氧甲酰基、芳香磺酰基、2-(三甲基硅)乙磺酰基、苄基或三苯甲基中的任意一种。

2.根据权利要求1所述的反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的3)转型反应时，所用的催化剂与化合物I I I的摩尔比为0.5～6.0：1.0。

3.根据权利要求2所述的反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为三氯化铝、叔丁醇钾、浓盐酸、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种。

4.根据权利要求1至3任一所述的反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的转型反应时，所用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、环己烷、正己烷、苯、苯甲醚、二苯甲醚、甲苯、氯苯、N-甲基吡咯烷酮、DMF、甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的任意一种或几种。

5.根据权利要求1至3任一所述的反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的转型反应时，采用重结晶对产物进行分离。

6.根据权利要求5所述的反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的重结晶所用的溶剂为环己烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲苯、二甲苯、苯甲醚、1,4-二氧六环、DMF、甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中的任意一种或几种。

7.根据权利要求1至3任一所述的反式-4-氨基环己基盐酸盐的制备方法，其特征在于，转型反应温度在-40℃～220℃下进行。

8.根据权利要求1至3任一所述的反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的酯基还原时，所用的试剂为红铝、硼烷四氢呋喃、二异丁基氢化铝、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硫代氢化硼钠、Na-乙醇、三仲丁基氢化硼锂、三甲氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂或氢化铝锂中的任意一种。

9.根据权利要求1至3任一所述的反式-4-氨基环己基甲醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的氯化氢成盐时，所用的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮、石油醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、正己烷或环己烷中的任意一种或几种。