CN106866538B

CN106866538B - 一种右美托咪定及其中间体的制备方法

Info

Publication number: CN106866538B
Application number: CN201710156369.5A
Authority: CN
Inventors: 侯宪山; 王俊琰; 廖晓军; 徐燕
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Current assignee: Fujian Shengdi Pharmaceutical Co Ltd; Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date: 2016-07-13
Filing date: 2016-07-13
Publication date: 2019-04-05
Anticipated expiration: 2036-07-13
Also published as: CN106187901B; CN106187901A; CN106866538A

Abstract

本发明提供了一种右美托咪定及其中间体的制备方法。具体而言，该方法包括利用Suzuki偶联反应合成式I化合物的步骤；本发明还提供了连续制备右美托咪定及其中间体的方法，该工艺具有步骤短、收率高、操作简单、产品纯度高等优点，适合工业化大生产。

Description

一种右美托咪定及其中间体的制备方法

本申请是中国专利申请号为201610551755.X，发明名称为“一种右美托咪定及其中间体的制备方法”，申请日为2016年7月13日的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种右美托咪定及其中间体的制备方法。

背景技术

盐酸右美托咪定注射液是由Orion Pharma公司和Abott公司合作研制开发的α2-肾上腺素受体激动剂，于2000年3月在美国首次上市，2004年1月在日本上市。本品为α2-肾上腺素受体激动剂美托咪定的右旋异构体，与美托咪定相比，本品对中枢α2-肾上腺素受体激动的选择性更强，且半衰期短，用量很小，临床上适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静。

美托咪定，化学名为5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，右美托咪定为其右旋异构体，由美托咪定拆分得到，结构分别如下所示：

目前，制备美托咪定的方法主要分为两大类：一类是在合成过程中构造咪唑环，如WO2012172121、WO2013011156和WO2013011155所示的方法；另一类则是以含咪唑环的底物合成的方法，如WO2009053709等所示的方法。但是，由于在制备咪唑环时需要用到剧毒试剂氰化钠、或采用高温、高压以及通入氨气的方法,不利于其工业化大生产，因此，制备美托咪定的方法主要以后者方法为主。

WO2009053709公开了在路易斯酸(如，四氯化钛)催化下，1-(2,3-二甲基苯基)乙醇与需要毒性试剂三甲基氯硅烷进行保护的N-三甲基硅基咪唑反应生成美托咪定的方法，该方法中使用了大量的强酸型路易斯酸，必然会给整个的合成工艺造成麻烦，需要控制合成过程中水分，尤其是路易斯酸四氯化钛的使用，其具有强的发烟现象，而且整个的合成收率不高，不适合工业生产。

CN101805294公开了在金属锌/铅催化条件下，咪唑与2,3-二甲基苯乙酮进行反应合成美托咪定的方法。该方法使用了剧毒性重金属，而且其副反应现象比较明显，两个咪唑分子间的偶联产物较多，导致其投量与产料不成正比，不符合绿色化学理念，故此类反应在工业生产缺乏一定的应用基础。

US4544664公开了以4-咪唑羧酸甲酯为起始原料，先后与2,3-二甲基苯基溴化镁及甲基溴化镁格式试剂反应制备1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇，再进行消除和常规氢化步骤制备美托咪定，相对前面所述的方法，其具有一定优越性，此路线相对较短，但控制两个格氏试剂在反应中的竞合比较困难，且两者摩尔比例要达到1:1。为此，其工艺收率偏低，且需要柱层析，导致工艺生产成本较高。

同时，上述合成工艺不符合绿色化学的理念，产生较多工业杂质，尤其是产生较多特定工艺杂质，不利于后续纯化工艺的开展，具体结构如下：

US20100048915公开了新右美托咪定的制备方法，其路线以2,3-二甲基苯甲醛为起始原料，与4-碘-1-三苯甲基咪唑反应，经二氧化锰氧化后得到4-(2,3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑，然后与甲基溴化镁进行格式化反应制备1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙醇。此路线步骤多，起始物料4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑价格贵、稳定性差，且二氧化锰后处理繁琐，生产成本相对较高。

Alex A.Cordi等人则公开了以4‐(1‐三苯基甲基)咪唑醛为起始原料合成右美托咪定的方法，将起始物料与2,3‐二甲基苯基溴化镁进行格氏反应后，再用活性氧化锰氧化制备4‐(2,3‐二甲基苯甲酰基)‐1‐三苯甲基咪唑，然后与甲基溴化镁进行格式化反应制备1‐(2,3‐二甲基苯基)‐1‐(1H‐咪唑‐4‐基)‐乙醇，再经脱羟基‐脱氨基保护基以及还原的步骤生成美托咪定，具体路线如下(参见Synthetic Communi-cations,26(8),1585～1593(1996))：

文献中所用起始物料4-(1-三苯基甲基)咪唑醛是由果糖为起始物料制备而得，原料稳定性好，纯度高，市场十分易得，且价格低廉，与US20100048915相比具有明显的优势，但其合成工艺路线较长，并且工艺中使用了重金属氧化剂MnO₂，其处理工艺繁琐，生产成本相对较高，不符合绿色化学的理念。

连续反应(flow reaction)已成为一项新型的反应技术，并且成功地用于合成多种有机化合物，其反应装置有注射泵、微储液器、连接微管、微混合器、微反应器等部分组成，其优点在于显著增大了流体环境的面积-体积比例，致使微流控系统中产生一系列与物体表面有关的特有效应，如层流效应、表面张力、毛细效应、快速热传导效应等。因此，利用连续反应其技术可以强化传质和传热效应等影响有机合成反应的因素，并可通过设计通道改变底物的流型和混合程序，调控反应进行的方向和程度，提高反应的选择性、速度和操控安全性，适合工业生产需要。为此，本发明提供一种新的合成思路和路线，整个合成路线简短，降低其合成成本；同时，避免苛刻的反应条件，其反应条件简单，工艺可操作性强，利于其工业生产需要，且降低环保压力，另外，其合成路线简短，也可避免一定工艺杂质的产生，减轻终产品纯化的压力。

发明内容

一种右美托咪定中间体的制备方法，包括：在金属钯催化剂条件下，式II化合物与式III进行Suzuki偶联反应获得式I的步骤，

其中，所述R₁为选自氢或氨基保护基，所述氨基保护基优选自烷基、三苯甲基、叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基；R₂和R₃各自独立的为烷基、环烷基、杂芳基、芳基或者R₂和R₃形成杂环烷基；X为卤素，选自氯、溴、碘，优选自氯、溴。

具体地说，本发明采用Suzuki偶联反应，将式II和式III化合物直接相连合成右美托咪定中间体，具体反应如下：

所述反应所用金属钯催化剂选自PdCl₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂[dtbpf]、PdCl₂[dppf]、PdCl₂[dcypf]、PdCl₂[xantphos]、PdCl₂[P(t-Bu)₃)]₂、Pd/C、(CH3CN)₂PdCl₂以及聚合物负载的Pd(0)，优选自PdCl₂[dtbpf]、PdCl₂[dppf]、PdCl₂[dcypf]、PdCl₂[xantphos]、PdCl₂[P(t-Bu)₃)]₂。

所述反应所用溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、水、乙腈、二氯甲烷中的至少一种，优选自水、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷中的至少一种。

进一步而言，上述Suzuki偶联反应过程中还需要添加碱或盐中的至少一种，所述的碱为碱金属醇化物如叔丁醇钠、乙醇钠，碱金属胺化物如氨化钠，二异丙基胺化锂和碱金属双(三烷基甲硅烷基)胺化物如双(三甲基硅烷基)胺化锂，叔胺类(如三乙胺、三甲胺、4-二甲基氨基吡啶，等)，碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物(例如钠、铯、镁、钙的碳酸盐、磷酸盐、氢氧化物和碳酸氢盐)，具体而言，优选自叔丁醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化钾、氟化铯、磷酸钾中的至少一种；所述的盐为碱金属或碱土金属氟化物或四丁基铵盐，优选自氟化钾、氟化铯、四丁基氟化胺中的至少一种。

在实施例中，所述碱的量为1-5倍式I化合物的摩尔量，优选为2-4倍量，其用量具体可为2倍量(equiv)、2.5倍量、3倍量、3.5倍量、4倍量。

所述反应温度为0-100℃，优选为10-80℃，具体实施例其反应温度可为80℃、80℃、70℃、60℃、50℃、40℃、30℃、20℃、10℃，更优选为20-70℃。

实现其温度的方式可通过常规的加热方式或可通过微波条件实现，在具体实施例中，微波条件对反应收率、转化率或其产品质量都有较好的影响，利于获得较高质量和收率的中间体。所述微波条件为：反应时间为5-20min，微波功率50-250W(瓦特)，进一步而言，所述反应时间优选为5-15min，更优选为5-10min；所述微波功率优选为50-200W，更优选为80-150W。

进一步而言，所述反应中式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:1-1:5(投料量)，优选1:1-1:3，具体可根据实际反应进程调节其摩尔量比(1:0-1:3、1:1-1:2.5、1:1-1:2、1:1-1:1.7、1:1-1:1.5)；所述过渡金属钯催化剂用量为0.01-2mol(摩尔)％(相对于起始物料式I化合物的摩尔量来说)，优选为0.05-1mol％，更优选为0.1-0.8mol％，具体实施例用量可为：0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8mol％。

所述式II化合物和式III化合物的溶液浓度为0.01-2.0M(摩尔/毫升)，优选为0.05-1.0M，实施例中，数值可为0.05、0.08、0.1、0.15、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0M。

本发明所述式III化合物通过该R₂和R₃可获得不同的结构，具体实施例中，式III可为但不限于以下结构：

本发明还提供一种连续制备右美托咪定中间体式I的方法，包括：将含有式II和式III化合物的溶液通过连接管以5-50ul/min流速注入微混合器中，同时将含金属催化剂的溶液以同样的流速注入微混合器中混合后，进入微管反应器反应，微管反应器反应温度为0-100℃，在反应器出口收集含式I化合物的溶液。具体实施例，其反应温度可为90℃、80℃、70℃、60℃、50℃、40℃、30℃、20℃、10℃。

所述金属钯催化剂选自PdCl₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂[dtbpf]、PdCl₂[dppf]、PdCl₂[dcypf]、PdCl₂[xantphos]、PdCl₂[P(t-Bu)₃)]₂、Pd/C、(CH₃CN)₂PdCl₂以及聚合物负载的Pd(0)，优选自PdCl₂[dtbpf]、PdCl₂[dppf]、PdCl₂[dcypf]、PdCl₂[xantphos]、PdCl₂[P(t-Bu)₃)]₂。

所述流速优选为8-40ul/min，更优选自10-30ul/min，在具体实施例中，其流速可为10、15、20、25、30ul/min。

所述式II化合物和式III化合物的溶液浓度为0.01-2.0M(摩尔/毫升)，优选为0.05-1.0M，具体实施例中，数值可为0.05、0.08、0.1、0.15、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0M。

进一步而言，反应过程中还需要添加碱或盐中至少一种，所述的碱为碱金属醇化物如叔丁醇钠、乙醇钠，碱金属胺化物如氨化钠，二异丙基胺化锂和碱金属双(三烷基甲硅烷基)胺化物如双(三甲基硅烷基)胺化锂，叔胺类(如三乙胺、三甲胺、4-二甲基氨基吡啶，等)，碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物(例如钠、铯、镁、钙的碳酸盐、磷酸盐、氢氧化物和碳酸氢盐)，具体而言，优选自叔丁醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化钾、氟化铯、磷酸钾中的至少一种；所述的盐为碱金属或碱土金属氟化物或四丁基铵盐，优选自氟化钾、氟化铯、四丁基氟化胺中的至少一种。

所述碱的量为1-5倍式I化合物的摩尔量，优选为2-4倍量，具体实例中，其用量可为2倍量、2.5倍量、3倍量、3.5倍量、4倍量。

所述反应温度优选为10-80℃，更优选为20-70℃。而实现其温度的方式可通过常规的加热方式或可通过微波条件实现，在具体实施例中，微波条件对反应收率、转化率或其产品质量都有较好的影响，利于获得较高质量和收率的中间体。

所述微波条件为：反应时间为5-20min，微波功率50-250W，进一步而言，所述反应时间优选为5-15min，更优选为5-10min；所述微波功率优选为50-200W，更优选为80-150W。

进一步而言，所述反应中式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:1-1:5，优选为1:1-1:3；其所述过渡金属钯催化剂用量为0.01-2mol％(相对于起始物料式I化合物的摩尔量来说)，优选为0.05-1mol％，更优选为0.1-0.8mol％，具体实施例用量可为：0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8mol％。

本发明还提供一种右美托咪定的制备方法，包括上述制备式I化合物的步骤，再经脱氨基保护基-拆分或拆分步骤。

本发明还提供一种右美托咪定可药用盐的制备方法，包括上述制备右美托咪定的步骤，以及与相应的酸成盐的步骤，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐，更优选盐酸盐。

当式I化合物中R₁选为氨基保护基，所述氨基保护基优选自烷基、三苯甲基、叔丁氧羰基、对甲苯磺酰时，上述制备右美托咪定的方法中需要添加一步脱氨基保护基的步骤，本发明中简称为脱氨基保护基-拆分步骤。

本发明所述“氨基保护基”是本领域已知的适当的用于氨基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的氨基保护基团，优选地，所述的氨基保护基可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基(例如，叔丁氧羰基)、Boc、Cbz、三苯甲基或对甲苯磺酰基。

本发明所用4-(1-三苯基甲基)咪唑醛及咪唑-4-甲醛可通过商业途径容易获得，1-(1-溴乙基)-2,3-二甲基乙苯为参照《广东药学院学报》，28(2),135-137；2012自制。

本发明所述的微管反应器可为Labtrix start；本发明中所述水分含量的单位是质量百分比。

本发明检测右美托咪定的HPLC方法：有关物质：色谱柱：C18；流动相：0.05％的磷酸(用三乙胺调节PH至7.0)-乙腈(60:40)为流动相；检测波长：220nm；异构体检测方法：以0.03mol/L的磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾2.04克，加0.1mol/L的氢氧化钠溶液80ml，用水稀释至500ml)-乙腈(82.5:17.5)为流动相，检测波长为220nm。

术语解释：

1	PdCl<sub>2</sub>[dtbpf]	[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)
			2	PdCl<sub>2</sub>[dppf]	1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯
3	PdCl<sub>2</sub>[dcypf]	1,1′-双(二-环己基膦基)二茂铁二氯化钯
			4	PdCl<sub>2</sub>[xantphos]	4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
5	PdCl<sub>2</sub>[P(t-Bu)<sub>3</sub>)]<sub>2</sub>	双三叔丁基膦二氯化钯
			6	ul/min	微升每分钟
7	9-BBN	9-硼双环(3,3,1)-壬烷
			8	B(Pin)	硼酸频那醇酯

具体实施方式

以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。

实施例1：

1-(1-溴乙基)2,3-二甲基苯的制备

在5L三口烧瓶中，加入四氢呋喃1L，镁条60g(2.5mol)，加热回流，滴加2,3-二甲基溴苯463g(2.5mol)的四氢呋喃溶液750mL。回流1h后，冷却至室温，滴加乙醛180ml(3.2mol)/四氢呋喃500mL溶液，继续回流1h，减压除去四氢呋喃，冷却后缓缓加入氯化铵水溶液(125g氯化铵加入400ml水)和乙酸乙酯1.5L。静置分层，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸出溶剂，然后减压蒸馏，收集115～118℃/300Pa馏分。将蒸馏所得产品330g溶解于1.5L二氯甲烷中，降温至0℃，滴加三溴化磷(1188g,4.4mol)的1L二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌12h。反应液缓慢用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH为中性，分出有机层，水层用1.5L二氯甲烷提取。合并有机层，干燥，减压浓缩，得到产物426g，收率91％。

实施例:2：4-[(2,3-二甲基苯基)-乙基]-1-(三苯基甲基)咪唑的制备

在氩气氛围下，向5L的反应瓶中，加入化合物1(52.3g，0.12mol)、化合物2(21.2g，0.1mol)及300mL四氢呋喃/水(2:1)，再加52.9g磷酸钾，0.5g PdCl₂[dtbpf]，经2-3次氩气置换后，加热至65℃搅拌反应，HPLC检测反应完毕后，过滤，减压浓缩蒸去溶剂，再经柱层析纯化获得39.9g，收率90.3％。

实施例3：4-[(2,3-二甲基苯基)-乙基]-1-(三苯基甲基)咪唑的制备

配制起始物1：称取化合物1(52.3g，0.12mol)，加入300ml四氢呋喃/水(2:1)，标识A溶液以备用；

配制起始物2：称取化合物2(21.2g，0.1mol)，加入300ml四氢呋喃/水(2:1)，再加入52.9g磷酸钾，标识B溶液以备用；

配制催化剂0.5g PdCl₂[dtbpf]的四氢呋喃溶液，加入10ml四氢呋喃标识C溶液标识C溶液；

用泵将A溶液、B溶液以25ul/min流速注入微混合器中，同时将C溶液以同样速率加入其中，混合后进入直径为0.5mm、管长为1.5m的微管反应器中反应，微管反应器油温为65℃，并用HPLC检测器检测，在反应器出口收集含式I化合物的溶液，过滤，减压浓缩蒸去溶剂，再经柱层析纯化获得41.6g，收率94.8％。

实施例4：4-[(2,3-二甲基苯基)-乙基]-1-(三苯基甲基)咪唑的制备

在氩气氛围下，向5L的反应瓶中，加入化合物1(26.15g，0.06mol)、化合物2(10.6g，0.05mol)及150mL四氢呋喃/水(2:1)，再加入26.45g磷酸钾，0.25gPdCl₂[dtbpf]，经2-3次氩气置换后，微波加热至65℃，10min后HPLC检测反应完毕，过滤，减压浓缩蒸去溶剂，再经柱层析纯化获得19.74g，收率95.1％。

实施例5：4-[(2,3-二甲基苯基)-乙基]-1-(三苯基甲基)咪唑的制备

用泵将A溶液、B溶液以25ul/min流速注入微混合器中，同时将C溶液以同样速率加入其中，混合后进入直径为0.5mm、管长为1.5m的微管反应器中反应，微管反应器通微波控制其反应温度为65℃，并用HPLC检测器检测，在反应器出口收集含式I化合物的溶液，过滤，减压浓缩蒸去溶剂，再经柱层析纯化获得43.1g，收率97.5％。

工艺条件摸索——筛选反应条件

参照实施例2所述条件，分别选择不同的催化剂、溶剂、碱、反应温度考察Suzuki偶联反应条件，具体如下：

表1

实施例5-10数据表明本发明所述方法能有效合成化合物3，尤其是实施例8和9，以及前述实施例2，同时，考虑生产成本和试剂TBFA(四丁基氟化胺)对工艺操作苛刻要求，更加倾向于选自实施例2所述的反应条件。

通常，Suzuki偶联反应能提供实现C-C偶联有效手段或方式，但是其也存在缺陷，以本发明为例，反应中非常易于生成杂质1和杂质2，影响收率和产品质量。本发明通过筛选合适的反应体系避免此类问题的产生；同时，利用微波加热方式，连续反应体系更加优越解决上述问题，提高产品质量和收率，降低生产成本，具体数据见表2。

表2

实施例12：美托咪定的制备

在3L的反应瓶中，投入4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1-(三苯基甲基)咪唑44.2g(100mmol)，甲醇2000ml，10％钯碳2g，室温反应过夜。TLC检测原料反应完全，过滤，减压浓缩，加入丙酮20ml搅拌30分钟，过滤得固体18.6g，mp168～170℃，收率：93％，m/z:201，HPLC：95.6％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ1.45(d，3H，J＝7.2Hz)，δ2.22(d，6H，J＝9.6Hz)，δ4.31(q，1H，J＝6.8Hz)，δ6.71(s，1H)，δ6.93(m,3H)，δ7.54(s，1H)；MS(m/z)：201.2(MH⁺)。

实施例13：(S)-右旋美托咪定-L-(+)-酒石酸盐的制备

将L-(+)-酒石酸(18g，120mmol)加入到美托咪定(24g，120mmol)的乙醇(500ml)溶液中。混悬液加热回流至完全溶解，再于室温搅拌过夜，过滤得白色固体(18.2g)。所得固体加热回流溶于异丙醇(400ml)中，再于室温搅拌过夜，过滤得(13.5g)。所得固体再按此同样方法精制一次，得固体15.8g，纯度99.8％，收率75.2％。

实施例14：盐酸右美托咪定的制备

美托咪定L-(+)-酒石酸盐(20.9g，59.7mmol)，加水120ml，滴加5N氢氧化钠中和至PH＝8.5，加氯仿提取(240ml，120ml)，合并水洗二次，干燥，浓缩，加4N氯化氢-乙醇21ml溶解，浓缩至干，加丙酮75ml溶解，放置析晶，次日过滤，得盐酸美托咪定12.8g，纯度99.9％，收率90.8％。

对比例1：利用Organic Preparations and Procedures International,47(2),141-148；2015或WO2009053709所述工艺制备美托咪定

将N-三甲基硅基咪唑二氯甲烷的溶液，在冰浴条件下，30min内加入到四氯化钛的二氯甲烷溶液中，搅拌2h，加入1-(2,3-二甲基苯基)乙醇的二氯甲烷溶液，室温搅拌6h，加入水，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，用2N氢氧化钠溶液调节pH至3.5-4.0，过滤，加入2N氢氧化钠溶液调节pH＝12，得到美托咪定，收率72％，HPLC：90.9％。

通过实验发现，看出该反应过程中需要使用6当量的N-三甲基硅基咪唑，方能完成反应，造成原料的浪费，同时增加生产成本。具体数据见如下：

序号	N-三甲基硅基咪唑用量	转化率
			1	1equiv	31％
2	2equiv	56％
			3	4equiv	78％
4	5equiv	89％
			5	6equiv	98％

实施例15：4-[(2,3-二甲基苯基)-乙基]-1-(三苯基甲基)咪唑的制备

在氩气氛围下，向5L的反应瓶中，加入化合物4(61.48g，0.318mol)、化合物2(56.18g，2.65mol)及795mL四氢呋喃/水(2:1)，再加入140.45g磷酸钾，1.0gPdCl₂[dtbpf]，经2-3次氩气置换后，加热至65℃，10min后HPLC检测反应完毕，过滤，减压浓缩蒸去溶剂，再经柱层析纯化获得48.76g，收率92％。

Claims

1.一种连续制备右美托咪定中间体式I的方法，包括：将含有式II和式III化合物的溶液通过连接管以5-50ul/min流速注入微混合器中，同时将含金属催化剂的溶液以同样的流速注入微混合器中混合后，进入微管反应器反应，微管反应器反应温度为0-100℃，在反应器出口收集含式I化合物的溶液，所述金属催化剂选自PdCl₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂[dtbpf]，

其中X为溴；R₁选自氢、三苯甲基、叔丁氧羰基或对甲苯磺酰基；R₂和R₃各自独立的为烷基、环烷基、杂芳基、芳基或者R₂和R₃形成杂环烷基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述流速为8-40ul/min。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述流速为10-30ul/min。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应所用溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、水、乙腈、二氯甲烷中的至少一种。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于反应所用溶剂选自水、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应中还需加入碱或盐中的至少一种，所述的碱为碱金属醇化物、碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物；所述的盐为碱金属或碱土金属氟化物或四丁基铵盐。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述的碱选自叔丁醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的至少一种；所述的盐选自氟化钾、氟化铯、四丁基氟化铵中的至少一种。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式II化合物和式III化合物的溶液浓度为0.1-2.0M。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于式II化合物和式III化合物的溶液浓度为0.5-1.0M。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应温度为10-80℃。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述反应温度为20-70℃。

12.一种右美托咪定的制备方法，包括权利要求1-11任意一项所述的制备式I化合物的步骤，还包括脱氨基保护基-拆分或拆分步骤。

13.一种右美托咪定的可药用盐的制备方法，包括权利要求12所述的制备方法以及与相应的酸成盐的步骤，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐。

14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐。

15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于所述盐选自盐酸盐。