CN113896684A

CN113896684A - 一种美托咪定的制备方法

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Publication number: CN113896684A
Application number: CN202010642244.5A
Authority: CN
Inventors: 张伟; 江凡; 李英俏; 李航
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2020-07-06
Filing date: 2020-07-06
Publication date: 2022-01-07

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种美托咪定的制备方法。本发明方法以1‑(1‑氯乙基)‑2,3‑二甲基苯和N‑三甲基硅咪唑为原料，使用固体酸做催化剂、在芳烃溶剂中发生反应，制成美托咪定。本发明方法催化剂用量少且可循环利用，溶剂回收套用效率高，可有效减少化学废弃物的生成。

Description

一种美托咪定的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种美托咪定的制备方法。

背景技术

现有技术公开了盐酸右美托咪定化学名为4-[(1S)-1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H咪唑盐酸盐，是一种新型的α-肾上腺素受体激动剂，于2000年在美国首次上市。研究显示了盐酸右美托咪定可用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静，其产生的镇静作用是一种类似人类非动眼睡眠的自然睡眠状态且容易唤醒，在临床应用中有较大的优势。

研究显示了盐酸右美托咪定为S-型右旋光学异构体；目前的主流制备工艺是先合成其消旋体美托咪定，然后再进行拆分、成盐，因此，美托咪定的制备是盐酸右美托咪定制备反应中的关键所在。根据使用原料的不同，美托咪定的制备方法有多种(王玉平等广东药学院学报，2012，28(2)，135-137；Mária

等Acta Chimica Slovaca,2013,6(2)，240-244)；其中，使用1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯和N-三甲基硅咪唑为原料的路线以其步骤简短、原料廉价易得而备受青睐；根据文献(发明专利CN202010243992.6、CN201611045088.4；广东药学院学报，2012，28(2)，135-137)报道，所述路线的优选溶剂为二氯甲烷、优选催化剂为四氯化钛或三氟化硼，催化剂用量一般为原料的0.5～2个当量，反应结束后通过加水、酸碱中和及萃取，破坏性的去除催化剂；众所周知，二氯甲烷常压下沸点不足40℃，挥发性极强，在物料转移及蒸馏时，会有大量二氯甲烷蒸汽来不及冷凝而逃逸，因此在工业化大生产中二氯甲烷的回收套用效率较低，这给“三废”排放控制带来很大压力；虽然通过多级冷凝及降低冷凝器的温度可减少部分损耗，但由此带来的设备升级和能耗费用大幅度攀升；另一方面，大量使用的催化剂在后处理时需加水破坏，不仅使其无法回收再利用，而且生成了大量酸性废水，同样给“三废”处理带来较多麻烦；因此，鉴于美托咪定现有制备工艺中存在的上述缺陷，亟需发展一种溶剂及催化剂可高效回收套用从而减少化学废弃物的制备方法。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种新的美托咪定的制备方法，该方法催化剂用量少且可循环利用，溶剂回收套用效率高，可有效减少化学废弃物的生成。

发明内容

本发明的目的在于，基于现有技术的现状为解决目前美托咪定合成过程中，催化剂用量大且难以循环利用、以及溶剂不易回收套用的难题，提供一种新的制备美托咪定的思路和工艺路线。具体涉及一种新的美托咪定的制备方法，该制备路线中使用固体酸催化剂在较高沸点的溶剂中完成反应，该方法催化剂用量少且可循环利用，溶剂回收套用效率高，可有效减少化学废弃物的生成。

本发明通过以下技术方案实现：

本发明提供了一种美托咪定的制备方法，其包括，以1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯和N-三甲基硅咪唑为原料，使用固体酸为催化剂、在芳烃溶剂中发生反应，制成美托咪定。

本发明的芳烃溶剂中，1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯和N-三甲基硅咪唑按1：1.2的摩尔比进行投料，在固体酸催化剂催化下生成美托咪定；

催化剂与N-三甲基硅咪唑的重量比为1：1000～10：1，优选1：10；薄层色谱检测反应进行完全后，将催化剂过滤分离；滤饼(催化剂)经干燥后，可循环用于下一锅反应；滤液经洗涤浓缩，回收溶剂。浓缩的残余物经打浆、干燥，即可得高纯度的美托咪定。

本发明所述的固体酸催化剂，是指负载了质子酸或路易斯酸的固相载体；负载的质子酸可以是硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、高氯酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸，负载的路易斯酸可以是三氯化铝、三氟化硼、四氯化钛、三氯化锑、五氯化锑、四氯化锡、氯化锌。承载质子酸或路易斯酸的固相载体可以是分子筛、硅胶、树脂、氧化铝；

本发明所述的固体酸催化剂，部分有市售成品可直接购买，并按说明书使用即可；如无市售成品，本领域技术人员亦可参照已经公开的文献进行制备(TetrahedronLetters,2007，48,3783-3787)有详细描述。

本发明所述的芳烃溶剂可以是甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯、溴苯、三氟甲苯、邻氯甲苯、间氯甲苯、对氯甲苯，或由它们按任意比组成的混合溶剂；优选三氟甲苯；本发明采用的溶剂，其常压沸点在100～170℃之间，挥发性比二氯甲烷低的多；

本发明所述方法中，蒸馏回收溶剂时真空度在－0.090～－0.095Mpa，使用单级冷凝，冷凝温度－5～0℃；在上述相同的设备工况下，本发明所用溶剂回收率远高于二氯甲烷。

本发明所用溶剂与N-三甲基硅咪唑的重量比为1：10～100：1，优选20：1。

本发明所述工艺的反应温度为－30～150℃，优选－10～0℃。

完成本发明所述工艺的反应时间为0.5～72小时，具体根据薄层色谱检测的结果，一般在2～8小时即可完成。

本发明提供了一种新的美托咪定的制备方法，其中催化剂的使用量显著降低，反应结束后经过简单的过滤淋洗即可分离催化剂，并且可以重复利用；采用高沸点、低挥发性溶剂，反应结束后经过蒸馏可以多次回收套用。本发明方法易操作，且能有效降低化学废弃物的排放，适于工业化大生产。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

使用用量更少且可重复利用的固体酸催化剂，操作简便且有效减少化学试剂用量和废水排放量；使用低挥发性、易于回收套用的溶剂，有效减少溶剂损耗、降低化学废弃物的排放。

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。对于本领域内掌握专业技能的人员来说，本发明可以有多种更改和变化。凡在本发明的精神和原则内所做的修改、替换和改进，均应视为包含在本发明的保护范围之内。

具体实施方式

实施例1

向安装了机械搅拌器、内置温度计、滴液漏斗的反应瓶中先后投入三氟甲苯100g，硫酸－硅胶1.68g(参照文献Tetrahedron Letters,2007，48,3783-3787方法制备)，将内温降至－10℃，然后在此温度下滴加由16.83gN-三甲基硅咪唑和100g三氟甲苯组成的溶液，加完后搅拌30min；缓慢滴加由16.87g1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯和136g三氟甲苯组成的溶液，此时控制内温在－10～－5℃，滴加完成后，在此温度下继续搅拌4小时，并以薄层色谱(TLC)监测反应进程；待反应完成后，减压抽滤，并以10g三氟甲苯淋洗滤饼。滤饼(催化剂)自然晾干后再在110℃真空干燥3小时，备用；将滤液加热至50℃并保温1小时，自然冷却后用水30ml×3、饱和食盐水30ml洗涤；有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，回收溶剂三氟甲苯320g(回收率92％)；此处回收的溶剂可直接循环套用于下一锅反应；减压浓缩的残余物在50g正庚烷中打浆1小时后，减压抽滤后真空干燥，得美托咪定13g，收率65％，HPLC归一法测得其纯度为98.2％。

低分辨质谱数据MS(m/z)：201.3[M+H]⁺；核磁共振氢谱数据¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ11.90(br,1H),7.61(d,J＝0.8Hz,1H),7.08(d,J＝4.9Hz,2H),6.92(t,J＝4.4Hz,1H),6.73(s,1H),4.40(q,J＝7.0Hz,1H),2.24(s,3H),2.18(s,3H),1.58(d,J＝7.0Hz,3H).

本实施例中回收的催化剂再循环利用4次，生成美托咪定的收率依次为65％、63％、60％、49％，显示其具有较好的循环利用性，使用4次(含首次使用)的收率变化不大。

实施例2

向安装了机械搅拌器、内置温度计、滴液漏斗的反应瓶中先后投入三氟甲苯100g，Amberlyst 15阳离子交换树脂2.81g，将内温降至－5℃，然后在此温度下滴加由16.83gN-三甲基硅咪唑和100g三氟甲苯组成的溶液，加完后搅拌30min。缓慢滴加由16.87g 1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯和136g三氟甲苯组成的溶液，此时控制内温在－5～0℃，滴加完成后，在此温度下继续搅拌7小时，并以薄层色谱(TLC)监测反应进程；待反应完成后，减压抽滤，并以10g三氟甲苯淋洗滤饼，滤饼(催化剂)自然晾干后备用；将滤液加热至50℃并保温1小时，自然冷却后用水30ml×3、饱和食盐水30ml洗涤；有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，回收溶剂三氟甲苯325g(回收率94％)，回收的溶剂可直接循环套用于下一锅反应；减压浓缩的残余物在45g正庚烷中打浆1小时后，减压抽滤后真空干燥，得美托咪定11.5g，收率57％，HPLC归一法测得其纯度为97.7％。

本实施例中回收的催化剂再循环利用4次，生成美托咪定的收率依次为55％、53％、42％、35％，显示其具有较好的重复利用性，使用3次(含首次使用)的收率变化不大。

实施例3

向安装了机械搅拌器、内置温度计、滴液漏斗的反应瓶中先后投入氯苯100g，HZSM-5分子筛3g，将内温降至0℃，然后在此温度下滴加由16.83gN-三甲基硅咪唑和100g氯苯组成的溶液，加完后搅拌30min；缓慢滴加由16.87g1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯和136g氯苯组成的溶液，此时控制内温不超过5℃，滴加完成后，在此温度下继续搅拌8小时，并以薄层色谱(TLC)监测反应进程；待反应完成后，减压抽滤，并以10g氯苯淋洗滤饼，滤饼(催化剂)用少量乙醚淋洗后自然晾干备用；将滤液加热至50℃并保温1小时，自然冷却后用水30ml×3、饱和食盐水30ml洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，回收溶剂氯苯312g(回收率90％)，回收的溶剂可直接循环套用于下一锅反应；减压浓缩的残余物在45g正庚烷中打浆1小时后，减压抽滤后真空干燥，得美托咪定11.1g，收率55％，HPLC归一法测得其纯度为98.8％。

本实施例中回收的催化剂再循环利用4次，生成美托咪定的收率依次为56％、53％、40％、38％，显示其具有较好的重复利用性，使用3次(含首次使用)的收率变化不大。

实施例4(对比例1)

参照已经公开的技术(发明专利CN202010243992.6、CN201611045088.4；广东药学院学报，2012，28(2)，135-137)进行对比例1的实验；

向安装了机械搅拌器、内置温度计、滴液漏斗的反应瓶中先后投入四氯化钛37.94g、二氯甲烷270g，冰浴下滴加由14.03gN-三甲基硅咪唑和55g二氯甲烷组成的溶液，30min后滴加由16.87g1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯和55g二氯甲烷组成的溶液，反应液0℃搅拌1小时，然后在室温下再搅拌15小时，冰浴下滴加水400g并充分搅拌后分液，水相用30％NaOH调节pH值至8～9，然后以二氯甲烷270g×3萃取，合并有机相并水洗，无水硫酸钠干燥后蒸馏，回收二氯甲烷410g(回收率34％)，蒸馏残余物用2mol/L盐酸溶解，然后再滴加5mol/L氢氧化钠溶液，析出白色固体，过滤干燥后得美托咪定8.42g，收率42％。

该对比例中所用的催化剂四氯化钛，在后处理时被加水破坏、无法回收利用；使用的溶剂二氯甲烷，经过蒸馏可回收34％。在相近的蒸馏条件及设备工况下，本发明采用的溶剂回收率均在90％以上，具有明显优势。

Claims

1.一种美托咪定的制备方法，其特征在于，以1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯和N-三甲基硅咪唑为原料，使用固体酸为催化剂、在芳烃溶剂中发生反应，制成美托咪定。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的固体酸催化剂为负载质子酸或路易斯酸的固相载体。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的负载的质子酸选自硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、高氯酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸；负载的路易斯酸选自三氯化铝、三氟化硼、四氯化钛、三氯化锑、五氯化锑、四氯化锡、氯化锌。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的承载质子酸或路易斯酸的固相载体是分子筛、硅胶、树脂或氧化铝。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的芳烃溶剂是甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯、溴苯、三氟甲苯、邻氯甲苯、间氯甲苯、对氯甲苯，或由它们按任意比组成的混合溶剂。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂与N-三甲基硅咪唑的重量比为1：1000～10：1。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂与N-三甲基硅咪唑的重量比为1：10～100：1。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的方法中，反应温度为－30～150℃。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的方法中，反应时间为0.5～72小时。