RU2448094C1 - Улучшенный способ получения медетомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Улучшенный способ получения медетомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2448094C1 RU2448094C1 RU2010150298/04A RU2010150298A RU2448094C1 RU 2448094 C1 RU2448094 C1 RU 2448094C1 RU 2010150298/04 A RU2010150298/04 A RU 2010150298/04A RU 2010150298 A RU2010150298 A RU 2010150298A RU 2448094 C1 RU2448094 C1 RU 2448094C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- medetomidine
- producing
- imidazole
- molar ratio
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 4-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазола, известного также под названием медетомидин, соответствующего структурной формуле I
который заключается в том, что проводят алкилирование N-триметилсилилимидазола 2,3-триметилбензилхлоридом в присутствии четыреххлористого титана в среде хлорсодержащих органических растворителей при мольном соотношении 2,3-триметилбензилхлорид : триметилсилилимидазол : TiCl4 1,0:4,0-5,0:3,6-4,5. Технический результат: разработан улучшенный способ получения медетомидина, отличающийся высоким выходом целевого продукта. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.
Description
Изобретение относится к области фармацевтической химии, конкретно к улучшенному способу получения 4-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазола, известного также под названием медетомидин, который соответствует структурной формуле I:
Медетомидин - высокоселективный агонист α2-адренорецепторов и обладает седативным, анальгетическим, снотворным и анксиолитическим действием. Медетомидин является действующим началом ветеринарного препарата Домитор, а его D-изомер - медицинского препарата Precedex.
Известно несколько способов получения медетомидина.
В патенте US №4443466 (или патенте SU 1241990), опубл. 15.02.1983, C07D 233/54) описывается способ получения бензилзамещенных имидазолов, в том числе медетомидина. Способ заключается в том, что проводят последовательно реакцию 2,3-диметилфенилмагнийбромида и метилмагнийбромида с эфиром 4-имидазолкарбоновой кислоты с получением 4-[[α-(2,3-диметилфенил)-α-метил]оксиметил]имидазола, с последующей дегидратацией полученного третичного спирта для получения соответствующего алкена, который гидрируют до медетомидина.
В WO 2009053709 (А1), опубл. 30.04.2009, C07D 233/54, описывается взаимодействие N-триметилсилилимидазола и 2,3-ди-α-метилбензилового спирта в присутствии кислоты Льюиса, например четыреххлористого титана в хлорсодержащем растворителе, например безводном метиленхлориде, при температуре менее чем или около 45°С, предпочтительно при температуре около 30°С. При этом молярное отношение диметил-метилбензилового спирта к N-триметилсилилимидазолу составляет от 1:2 до 1:8, преимущественно 1:4 или 1:3 (стр.6 описания), а отношение диметил-метилбензилового спирта к кислоте Льюиса 1:2-1:8.
L.V.Kudzma, S.P.Tumbml, Synthesis 1991, p.1021-1022, описывают получение медетомидина путем ацилирования бисзащищенного имидазола хлорангидридом 2,3-диметилбензойной кислоты; гидролизом полученного производного до 4-(2,3-диметилбензоил)имидазола, взаимодействием последнего с метиллитием и восстановлением промежуточного соединения до медетомидина.
Недостатком каждого из вышеуказанных способов является либо недостаточно высокий выход получаемого продукта, либо многостадийность и сложность при осуществлении способов с использованием реагентов Гриньяра.
В ЕР 0072615 В1, опубл. 23.02.1983, C07D 233/58, описано несколько способов получения медетомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей. Наиболее близким к способу, предлагаемому согласно настоящему изобретению, является способ получения медетомидина или его фармацевтически приемлемых солей алкилированием N-триметилсилилимидазола 1-хлор-1-(2,6-диметилфенил)этаном (α,2,3-триметилбензилхлоридом) в присутствии кислоты Льюиса, например четыреххлористого титана, в сухом хлороформе или метиленхлориде при стехиометрическом соотношении N-триметилсилилимидазола и 1-хлор-1-(2,6-диметилфенил)этана. Процесс проводят в течение 6-12 часов. Выход 2,6-диметильного аналога медетомидина при мольном соотношении N-триметилсилилимидазол : четыреххлористый титан : α,2,3-триметилбензилхлорид 1:1,4:1 составляет 33%.
Недостатком этого способа является низкий выход целевого вещества.
Задачей данного изобретения является упрощение процесса получения и увеличение выхода медетомидина.
Поставленная задача решается предлагаемым согласно настоящему изобретению способом получения медетомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей. Способ заключается в том, что N-триметилсилилимидазол подвергают алкилированию 2,3-триметилбензилхлоридом в присутствии четыреххлористого титана в среде хлорсодержащего органического растворителя.
Отличием предлагаемого способа от ранее известного является то, что процесс осуществляют при мольном соотношении 2,3-триметилбензилхлорид : триметилсилилимидазол : TiCl4 1,0:4,0-5,0:3,6-4,5. При этом мольное отношение четыреххлористого титана к N-триметилсилилимидазолу не должно превышать 1, преимущественно 0,95, а мольное отношение четыреххлористого титана к α,2,3-триметилбензилхлориду должно быть больше 1.
При мольном отношении четыреххлористого титана к N-триметилсилилимидазолу, равном 1,0 и выше, происходит резкое снижение выхода медетомидина до 20% и ниже.
Увеличение мольного соотношения N-триметилсилилимидазола к α,2,3-триметилбензилхлориду от 1,2 до 5,0 повышает выход медетомидина (в расчете на α,2,3-триметилбензилхлорид) от 62 до 84%.
Преимущественное мольное соотношение α,2,3-триметилбензилхлорид : N-триметилсилилимидазол : TiCl4 составляет 1,0:5,0:4,5. В этом случае способ позволяет значительно повысить выход медетомидина, который достигает 84%.
В качестве органического растворителя могут быть использованы хлористый метилен, хлороформ, 1,1-дихлорэтилен. При этом соотношение растворитель/реагент не оказывает заметного влияния на выход целевого вещества.
При обработке полученного медетомидина нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная, щавелевая, могут быть получены соответствующие нетоксичные фармацевтически приемлемые соли.
Экспериментальная часть
Описываемый способ иллюстрируется следующим примером.
Пример 1.
К раствору 56,0 г (0,40 моль) N-триметилсилилимидазола в 150 мл хлороформа при комнатной температуре при перемешивании в течение 30 минут добавляют раствор 72,2 г (0,38 моль) четыреххлористого титана в 100 мл хлороформа. Перемешивают реакционную смесь 30 минут, после чего добавляют по каплям раствор 16,85 г (0,10 моль) α,2,3-триметилбензилхлорида в 50 мл хлороформа. Перемешивание продолжают 3-5 часов и выливают в 300 мл ледяной воды.
Водный слой отделяют, подщелачивают до рН>8, обрабатывают серным эфиром (3×100 мл) и эфирный слой отделяют.
Из органического слоя, оставшегося после выливания в ледяную воду, удаляют растворитель в вакууме, к остатку добавляют 200 мл 10% раствора едкого натрия, образовавшуюся смесь обрабатывают серным эфиром (3×100 мл), эфирный слой отделяют.
Объединенные эфирные вытяжки обрабатывают 10% раствором уксусной кислоты (3×50 мл), водный слой отделяют и подщелачивают до рН>8. Выделившийся медетомидин экстрагируют хлористым метиленом (3×50 мл), органический слой сушат над Na2SQ4 и удаляют растворитель Получают 16,4 г (82% в расчете на α,2,3-триметилбензилхлорид) 4-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1H-имидазола (медетомидина) в виде светло-желтого кристаллического вещества. ЯМР Н1: δ 1.56 (d, 3H, J=7,3 Гц, СН-CH3), 2,20 (s, 3H, C6H5-CH3), 2,27 (s, 3H, C6H5-CH3), 4,36 (q, 1H, J=7,3 Гц, СН-CH3), 6,70 (s, 1H, Im, C-5), 6,94 (m, 1Harom), 7,01 (m, 2Harom), 7,37 (s, 1H, Im, C-2), 9,60 (br s, 1H, NH). Тпл 171-172°С (гидрохлорид).
Пресипитация полученного основания с кислотой, такой как соляная или щавелевая, приводит к получению соответственно гидрохлорида или оксалата.
Результаты экспериментов с различными соотношениями α,2,3-триметилбензилхлорид, N-триметилсилилимидазол и четыреххлористого титана представлены в таблице.
Влияние соотношения реагентов на выход медетомидина (количество α,2,3-триметилбензилхлорида 0,1 моль) | |||||
№ п/п | Мольное соотношение реагентов | Растворитель, количество в мл для А, В, С | Выход | ||
А* | B* | С* | |||
1 | 1 | 1,2 | 0,5 | CHCl3, 50,50,20 | 10-15 (смесь в-в) |
2 | 1 | 1,2 | 1,1 | CHCl3, 50, 50, 30 | 62 |
3 | 1 | 2 | 1,8 | CHCl3, 50, 75, 50 | 75 |
4 | 1 | 4 | 3,8 | CHCl3, 50, 150, 100 | 82 |
5 | 1 | 4 | 2 | CHCl3, 50, 150, 50 | 79 |
6 | 1 | 4 | 4 | CHCl3, 50, 150, 100 | 20 |
7 | 1 | 4 | 4,1 | CHCl3, 50, 150, 100 | 8 |
8 | 1 | 4 | 3,6 | CH2Cl2, 50, 150, 100 | 83 |
9 | 1 | 4 | 3,6 | CH2CCl2, 50, 150, 100 | 80 |
10 | 1 | 5 | 4,5 | CHCl3, 50, 150, 100 | 84 |
11 | 1 | 4 | 3,6 | CHCl3, 25, 75, 50 | 81 |
* А - α,2,3-триметилбензилхлорид. В* - N-триметилсилилимидазол, С* - TiCl4. |
Заявленный способ получения медетомидина отличается простотой и хорошей воспроизводимостью, при этом выход целевого соединения при оптимальном соотношении α,2,3-триметилбензилхлорид : N триметилсилилимидазол : TiCl4 1,0:5,0:4,5 доходит до 84%, что значительно превышает ранее известные результаты. Из известного уровня техники не является очевидным осуществления предлагаемой реакции, поскольку, как видно из приведенных данных, при изменении соотношения не всегда может быть получен продукт с высоким выходом.
Claims (2)
1. Способ получения медетомидина формулы I
или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей алкилированием N-триметилсилилимидазола α,2,3-триметилбензилхлоридом в присутствии четыреххлористого титана в среде хлорсодержащих растворителей с последующим при необходимости переведением полученного соединения в нетоксичную фармацевтически приемлемую соль, отличающийся тем, что процесс ведут при мольном соотношении N-триметилсилилимидазола к α,2,3-триметилбензилхлориду в интервале 1,0:4,0-5,0:3,6-4,5; при этом мольное отношение N-триметилсилилимидазола к четыреххлористому титану должно быть максимальным, но менее 1, а мольное отношение четыреххлористого титана к α,2,3-триметилбензилхлориду должно быть больше 1.
или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей алкилированием N-триметилсилилимидазола α,2,3-триметилбензилхлоридом в присутствии четыреххлористого титана в среде хлорсодержащих растворителей с последующим при необходимости переведением полученного соединения в нетоксичную фармацевтически приемлемую соль, отличающийся тем, что процесс ведут при мольном соотношении N-триметилсилилимидазола к α,2,3-триметилбензилхлориду в интервале 1,0:4,0-5,0:3,6-4,5; при этом мольное отношение N-триметилсилилимидазола к четыреххлористому титану должно быть максимальным, но менее 1, а мольное отношение четыреххлористого титана к α,2,3-триметилбензилхлориду должно быть больше 1.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что мольное соотношение α,2,3-триметилбензилхлорида:N-триметилсилилимидазола:четыреххлористого титана составляет 1,0:5,0:4,5.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2010150298/04A RU2448094C1 (ru) | 2010-12-09 | 2010-12-09 | Улучшенный способ получения медетомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2010150298/04A RU2448094C1 (ru) | 2010-12-09 | 2010-12-09 | Улучшенный способ получения медетомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2448094C1 true RU2448094C1 (ru) | 2012-04-20 |
Family
ID=46032612
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010150298/04A RU2448094C1 (ru) | 2010-12-09 | 2010-12-09 | Улучшенный способ получения медетомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2448094C1 (ru) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105254567A (zh) * | 2015-11-18 | 2016-01-20 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法 |
CN106749027A (zh) * | 2016-11-21 | 2017-05-31 | 石药银湖制药有限公司 | 一种盐酸右美托咪定中间体的合成工艺 |
CN111253316A (zh) * | 2020-03-31 | 2020-06-09 | 陕西博森生物制药股份集团有限公司 | 一种盐酸右美托咪定的制备方法 |
CN111548308A (zh) * | 2020-03-18 | 2020-08-18 | 遂成药业股份有限公司 | 一种盐酸右美托咪定的合成工艺 |
CN112979552A (zh) * | 2019-12-16 | 2021-06-18 | 广安凯特制药有限公司 | 一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法 |
CN113896684A (zh) * | 2020-07-06 | 2022-01-07 | 复旦大学 | 一种美托咪定的制备方法 |
CN114671811A (zh) * | 2022-04-14 | 2022-06-28 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种右美托咪定拆分副产物的外消旋化回收方法 |
RU2791397C1 (ru) * | 2022-03-22 | 2023-03-07 | Общество с ограниченной ответственностью "ВИК-здоровье животных" | Способ получения медетомидина и производных |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU997607A3 (ru) * | 1979-08-07 | 1983-02-15 | Фармос-Ихтюмя Ой (Фирма) | Способ получени производных имидазола или их гидрохлоридов |
EP0072615A1 (en) * | 1981-07-10 | 1983-02-23 | Farmos Group Ltd. | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
-
2010
- 2010-12-09 RU RU2010150298/04A patent/RU2448094C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU997607A3 (ru) * | 1979-08-07 | 1983-02-15 | Фармос-Ихтюмя Ой (Фирма) | Способ получени производных имидазола или их гидрохлоридов |
SU1014472A3 (ru) * | 1979-08-07 | 1983-04-23 | Фармос-Ихтюмя Ой (Фирма) | Способ получени производных имидазола |
EP0072615A1 (en) * | 1981-07-10 | 1983-02-23 | Farmos Group Ltd. | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105254567A (zh) * | 2015-11-18 | 2016-01-20 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法 |
CN105254567B (zh) * | 2015-11-18 | 2018-01-19 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法 |
CN106749027A (zh) * | 2016-11-21 | 2017-05-31 | 石药银湖制药有限公司 | 一种盐酸右美托咪定中间体的合成工艺 |
CN106749027B (zh) * | 2016-11-21 | 2019-03-22 | 石药银湖制药有限公司 | 一种盐酸右美托咪定中间体的合成工艺 |
CN112979552A (zh) * | 2019-12-16 | 2021-06-18 | 广安凯特制药有限公司 | 一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法 |
CN111548308A (zh) * | 2020-03-18 | 2020-08-18 | 遂成药业股份有限公司 | 一种盐酸右美托咪定的合成工艺 |
CN111253316A (zh) * | 2020-03-31 | 2020-06-09 | 陕西博森生物制药股份集团有限公司 | 一种盐酸右美托咪定的制备方法 |
CN113896684A (zh) * | 2020-07-06 | 2022-01-07 | 复旦大学 | 一种美托咪定的制备方法 |
RU2791397C1 (ru) * | 2022-03-22 | 2023-03-07 | Общество с ограниченной ответственностью "ВИК-здоровье животных" | Способ получения медетомидина и производных |
CN114671811A (zh) * | 2022-04-14 | 2022-06-28 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种右美托咪定拆分副产物的外消旋化回收方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2448094C1 (ru) | Улучшенный способ получения медетомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей | |
WO2011070069A1 (en) | Process for preparation of medetomidine | |
US7902377B2 (en) | Method for preparing medetomidine and its salts | |
HU189629B (en) | Process for preparing new n/-3-hydroxy-4-piperidinyl/-benzamida derivatives | |
WO2014079344A1 (zh) | 1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法及其中间体 | |
EP2602250B1 (en) | Method for preparing rosuvastatin calcium intermediate | |
HU210862B (en) | Process for production of aryl-methyl-azols and their salts, and pharmaceutical compositions containing them | |
EA011507B1 (ru) | Способ получения калиевой соли лосартана | |
NO165104B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater. | |
WO2013069025A1 (en) | "process for the preparation of dexmedetomidine" | |
CN1169798C (zh) | 新型三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法 | |
RU2066315C1 (ru) | Замещенные производные миндальной кислоты и способ их получения | |
WO2009084028A2 (en) | Improved process for manufacturing anhydrous (e)-3-[2-butyl-1- {(4-carboxyphenyl) methyl}-1h-imidazole-5-yl]-(thiophen-2- ylmethyl)prop-2-enoic acid methane sulfonate | |
DK159435B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesyrederivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
JP2002535328A (ja) | フッ素化ビニル基を有する抗真菌性アゾール系誘導体およびその製造方法 | |
NO158019B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater. | |
US4239765A (en) | Fluorenyl-azolylmethyl-carbinol compounds and their medicinal use | |
Kanagarajan et al. | A Green Chemical Approach towards the'One-Pot'Synthesis, Spectral Characterization and in Vitro Antibacterial and Antifungal Activities of Morpholino Pyrimidines | |
US8431717B2 (en) | Process for the preparation of 5-(2-ethyl-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazole and salts thereof | |
US7304158B2 (en) | Method for making 2-(7-chloro-1,8-naphthyridine-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxo-hexyl)-1-isoindolinone) | |
PT86890B (pt) | Processo para a preparacao de 1-(1-aril-2-hidroxi-etil-)-imidazois e dos seus sais e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
US11214551B2 (en) | One pot synthesis of 4-(1,2-dihydro-2-oxobenzo[d]imidazol-3-yl)butanoic acid, a key intermediate of zilpaterol | |
US6132286A (en) | Preparation of 1,2,5,6-tetra-hydro-3-carboalkoxypridines such as arecoline and salts of 1,2,5,6-tetrahydro-3-carboalkoxypridines and arecoline hydrobromide | |
US4843089A (en) | Antimycotic agent | |
JP2013508418A (ja) | 1−(4−((1r,2s,3r)−1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1h−イミダゾール−2−イル)エタノンを調製する方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131210 |
|
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20160910 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181210 |