NO158019B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO158019B NO158019B NO831318A NO831318A NO158019B NO 158019 B NO158019 B NO 158019B NO 831318 A NO831318 A NO 831318A NO 831318 A NO831318 A NO 831318A NO 158019 B NO158019 B NO 158019B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- compound
- sub
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- 229940083254 peripheral vasodilators imidazoline derivative Drugs 0.000 title abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 229940082496 Adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 8
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 7
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 7
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 6
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 4
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 3
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GASOZNVGQUNKEA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2h-1,4-benzodioxine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2OC(Br)(C#N)COC2=C1 GASOZNVGQUNKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- DNLJHDDOVWQQEW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2OC(C#N)COC2=C1 DNLJHDDOVWQQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHBYNSSDLTCRG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)quinoxalin-6-amine;2,3-dihydroxybutanedioate;hydron Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 QZHBYNSSDLTCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121913 Alpha adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940121840 Beta adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- WUCAUKBKDNXQEK-UHFFFAOYSA-N pyrazino[1,2-a]azepine Chemical compound C1=CC=CC=C2C=NC=CN21 WUCAUKBKDNXQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Lock And Its Accessories (AREA)
- Vehicle Interior And Exterior Ornaments, Soundproofing, And Insulation (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Paper (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeu-
tisk aktive.imidazolinderivater med formelen:
med RS-konfigurasjon, hvor R1 er alkyl C^_4, allyl, benzyl,
fenetyl eller hydroksyalkyl C2_4, og deres ikke-toksiske salter.
Egnede betydninger for R1 er metyl, etyl, n-propyl,
i-propyl, n-butyl, allyl, benzyl, fenetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl og hydroksybutyl.
Eksempler på ikke-toksiske salter er de med uorganiske
syrer slik som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre;
eller organiske syrer slik som eddiksyre, propionsyre,
malonsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre eller kanelsyre. Et foretrukket salt er hydrokloridet.
Forbindelsene med formel I har c^-adrenoreseptor-antagonist-aktivitet og har således betydning ved behandlingen av depresjon. Andre tilstander hvor a^-adrenoreseptor-anta-
gonister kan benyttes innbefatter hjertesykdommer, sterk bronkokonstriksjon (som i astma og høyfeber), metaboliske forstyrrelser (slik som sukkersyke og fettsyke) og migrene.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formel I
i RS-konfigurasjonen ved at en forbindelse med formelen:
hvor er alkyl C^_^, og HX er en syre (fortrinnsvis en farmasøytisk akseptabel syre) omsettes med minst molare ekvivalenter av etylendiamin og en alkohol med formelen R^OH, hvor R?~ har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt overføres den oppnådde forbindelse med formel I til et salt ved hjelp av en farmasøytisk akseptabel syre.
Reaksjonen utføres* fortrinnsvis under anvendelse av et over-skudd av alkoholen R"*"OH, idet alkoholen tjener som et oppløsningsmiddel for reaksjonen, ved en temperatur i om-rådet 0-25°C. HX er fortrinnsvis hydrogenklorid, og R2 er metyl eller etyl.
Forbindelsene med formel II kan fremstilles fra analoge cyanforbindelser med formelen: 2 2 ved behandling med en alkohol med formelen R OH, hvor R har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av en syre HX, hvor HX har den ovenfor angitte betydning. Mest hensiktsmessig er alkoholen metanol eller etanol og HX er hydrogenklorid, idet reaksjonen utføres i vannfri dietyleter som oppløsningsmiddel.
En spesielt hensiktsmessig metode for utførelse av frem-gangsmåten for forbindelser hvor R er alkyl C^_4 eller allyl, er å utvikle forbindelsene med formel II (hvor,
for denne metode R 1 = R 2) in situ fra cyanforbindelsen med formel III. således blir f.eks. cyanforbindelsen med formel III oppløst i en alkohol med formel R1OH (hvor R1 er
alkyl C-l_4 eller allyl) behandlet med en katalytisk mengde av et natriumalkoksyd (hensiktsmessig natriummetoksyd) fulgt av omsetning med hydrogenklorid (oppløst i en alkohol R^OH eller mer hensiktsmessig dietyleter) og minst en molarekvivalent etylendiamin.
Cyanforbindelsen med formel III kan fremstilles fra forbindelsen med formelen:
ved bromering i et ikke-polart oppløsningsmiddel slik som karbontetraklorid, under anvendelse av N-bromsuccinimid med en katalytisk mengde av en radikal-initiator slik som 2,2'-azobis-(2-metylpropionitril ).
Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler. De for-skjellige forbindelsene og mellomproduktene ble undersøkt ved hjelp av trynnsjiktskromatografi (TLC) på silisium-dioksydgelplater ("Kieselgel 60 F254"^' Smeltepunktet ble bestemt på et Kofler-varmplateapparat eller et Buchi-apparat i glasskapillærrør og er ukorrigerte. IR-spektra ble registrert på et Perkin-Elmer 710 B-spektrofotometer.
Eksempel 1
2-[ 2-( 2- metoksy- l, 4- benzodioksanyl)]- 2- imidazolin
a) 2- brom- 2- cyano- l, 4- benzodioksan
En omrørt blanding av 2-cyano-l,4-benzodioksan (15 g),
N-bromsuccinimid (16,5 g), 2,2<1->azobis-(2-metylpropionitril)
(0,2 g) i karbontetraklorid (400 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer. Blandingen ble avkjølt og det ut-felte succinimid fjernet. Inndampning ga en olje som ble renset ved kolonnekromatografi ("Kieselgel 60", 70-230 mesh/ petroleumeter, kp. 40-60°C) for dannelse av brom-nitril-forbindelsen (19 g); NMR (CDC13) 57,0 (4H, s, Ar-H),
4,5 (2H, ABq, J=10 Hz, -CH2~).
b) Etyl[ 2-( 2- brom- l, 4- benzodioksanyl)] - 2- imidoat-hydroklorid
En langsom strøm av hydrogenkloridgass ble ført gjennom
en oppløsning av det ovenfor angitte bromnitril (5,0 g)
og etanol (1,16 ml) i tørr dietyleter (150 ml) ved 0-5°C
i 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter holdt ved 0°C i 14 timer, hvoretter det krystallinske imidoat ble frafiltrert, vasket med tørr dietyleter og tørket (5,3 g)
IR v mak, s2750, 1670 cm"<1>
c) 2-[ 2-( 2- metoksy- l, 4- benzodioksanyl)]- 2- imidazolin En suspensjon av det ovenfor angitte imidoatklorid (1,3 g)
i tørr metanol (7,5 ml) ble omrørt og avkjølt ved 0-5°C under dråpevis tilsetning av etylendiamin (0,325 ml).
Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur
i 2 timer før helling i en mettet oppløsning av natrium-bikarbonat. Det vandige laget ble ekstrahert med metylen-klorid som ble tørket og inndampet for oppnåelse av et fast stoff. Rensing via kolonnekromatografi ("Kieselgel 60", 70-230 mesh/metylenklorid - 2% v/v metanol) ga ren 2-[2-(2-metoksy-l,4-benzodioksanyl)]-2-imidazolin (0,25 g) smp. 90-91°C.
NMR (CDC3) 6 7,0 (4H, s, Ar-H), 5,0 (1H, bred s, -N-H),
4.3 (2H, ABq, J=ll Hz, -CH2~), 3,8 (4H, s, N-CH2~CH2-N),
3.4 (3H, s, -OCH3).
Eksempel 2
2-[ 2-( 2- metoksy- l, 4- benzodioksanyl)]- 2- imidazolin
En oppløsning av 2-brom-2-cyano-l,4-benzodioksan (3,0 g) i tørr metanol (60 ml) ble avkjølt til 0°C og natriummetoksyd (100 mg) ble tilsatt. Etter omrøring av oppløsningen ved 0-10°C i 15-30 minutter, ble etylendiamin (0,825 g) tilsatt fulgt av dråpevis tilsetning i løpet av 2 minutter av metanolisk HC1 (5M, 3ml). Oppløsningen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved 0-10°C og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter opparbeidet ved hjelp av metoden ifølge eksempel l(c) for oppnåelse av rent materiale, som bestemt ved TLC, (2,7 g) identisk med produktet i eksempel 1.
De følgende eksempler 3-11 ble foretatt ifølge metoden i eksempel 1 under anvendelse av den passende alkohol R OH istedenfor metanol i trinn c. Det vil forstås at forbindelsene i eksemplene 1-11 i overensstemmelse med deres fremstillingsmåter vil oppnås i den racemiske konfigurasjon eller RS-konfigurasjonen.
Den farmakologiske aktivitet til forbindelsene i oppfinnel-
sen ble bestemt ifølge nedenstående metoder.
1. Pre- og postsynaptisk a- adrenoreseptor- antagonisme i
forsøk med isolert vev.
Presynaptisk a-adrenoreseptor-antagonisme ble fastsatt
ved bestemmelse av pA2~verdier mot de inhiberende effekter av klonidin, en velkjent presynaptisk o^-adrenoreseptor-agonist, på rotte vas deferens stimulert ved en frekvens på 0,1 Hz ifølge metoden til J.C. Doxey, C.F.C. Smith og J.M. Walter, Br. J. Pharmac., 1977, 60, 91.
Denne in vitro-modell er spesielt nyttig som en innledende utsortering når det gjelder å studere presynaptisk aktivitet i isolasjon fordi vas deferens-vevets fysiologiske natur er slik at de postsynaptiske reseptorer som befinner seg deri er spesielt utilgjengelige for eksogene midler. Følge-lig anvendes et alternativt vev, anococcygeus-muskelen hos rotte for å gastslå postsynaptisk a^-adrenoreseptor-aktivitet. Antagonisme for noradrenalinkontraksjoner anvendes for å bestemme pA2~verdier ved postsynaptiske a^-adrenoreseptorer. Forholdet for presynaptisk c^-adrenoreseptor-antagonisme
(mot klonidin på rotte vas deferens) til postsynaptisk a^-adrenoreseptor-antagonisme (mot noradrenalinkontraksjoner på anacoccygeus-muskelen hos rotte) anvendes for å bestemme adrenoreseptor-selektivitet. Tabell 2 angir resultatene oppnådd med 2-[2-(2-metoksy-l,4-benzodioksanyl)]-2-imidazo-ling (eksempel 1), 2-[2-(1,4-benzodioksanyl)]-2-imidazolin (A, kfr. NO patent 154.882) og 2-[2-(2-metyl-1,4-benzodioksanyl) ]-2-imidazolin (B, kfr. NO patent 156 .865) . Tabell 2 innbefatter også resultatene for fire standard legemidler:
(i) den ikke-selektive a-adrenoreseptor-antagonist, fentol-amin, (3-[[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)metyl](4-metylfenyl)-amino]fenol), (ii) den selektive presynaptiske antagonist, yohimbin, (17a-hydroksyyohimban-16a-karboksylsyremetylester), (iii) den meget selektive postsynaptiske antagonist, prazosin, (1-(4-amino-6,7-dimetoksy-2-kinazolinyl)-4-(2-furanylkarbonyl)-piperazin), og (iv) antidepresjonsmiddelet mianserin (1,2,3,4,-.10,14b-heksahydro-2-metyldibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin) , som viser ikke-selektiv pre- og postsynaptisk adrenoreseptor-antagonistegenskaper som en del av dets farmakologiske profil.
Resultatene er midlet for et minimum av 5 forsøk.
Det fremgår fra tabell 2 at av de studerte forbindelser var forbindelsen i eksempel 1 den mest virkningsfulle presynaptiske o^-adrenoreseptor-antagonist, idet den var omkring 10 ganger så aktiv som den analoge, usubstituerte forbindelsen (A) og 10 ganger så aktiv som den analoge 2-metyl-forbindelsen (B) og idet den dessuten var megét selektiv for presynaptiske steder.
2. Presynaptisk c^- adrenoreseptor- antagonisme hos rotte med
ryggmargen fjernet.
1) Rotte vas deferens-intravenøs aktivitet.
Denne testmodell utvider vurderingen av presynaptisk a^-adrenoreseptor-antagonisme mot klonidin på rotte vas deferens til in vivo-situasjonen. Blodtrykk og stimuleringsinduserte kontraksjoner av vas deferens ble overvåket hos rotter med fjernet ryggmarg under anvendelse av metoden til Brown, J., Doxey, J.C., Handley, S. og Virdee, N., Recent Advances in the Pharmacology of Adrenoceptors, Elsevier North Holland, 1978 . Klonidin (100 |ig/kg i.v.) bevirker en forlenget pres-sorrespons og en forlenget inhibering av kontraksjoner i vas deferens. Test-legemidlet ble injisert intravenøst i et kumulativ doseringsskjerna og deres evner til å reversere inhiberingen av hypogastrisk nervestimulering reflekterte deres presynaptiske antagonisme. Tabell 3 viser dosene av antagonist som forårsaket en 50% reversering av inhiberingen av hypogastrisk nervestimulering.
Resultatene er midlet av et minimum på 4 rotter.
Under de valgte forsøksbetingelsene ga alle de studerte forbindelsene med unntagelse av mianserin en fullstendig reversering av de inhiberende effekter til klonidin på hypogastrisk nervestimulering. Den maksimale reversering med mianserin var 3 6% ved en kumulativ intravenøs dose på 4,4 mg/kg. Det fremgår fra tabell 3 at forbindelsen i eksempel 1 klart er den mest virkningsfulle presynaptiske o^-adrenoreseptor-antagonisten av de som ble studert.
De nedenstående farmakologiske forsøksresultater er oppnådd for forbindelsene i eksempel 1 og 3 bestemt ved de metoder som er beskrevet ovenfor, med unntagelse for at i den presynaptiske o^-adrenoréseptor-antagonisttesten er det istedenfor klonidin benyttet en annen agonist, nemlig UK14304 (5-brom-6-[2-imidazolin-2-ylamino]kinoksalintartrat. For sammen-ligningsformål gir nedenstående tabell 4 også resultatene for forbindelse A.
Disse resultater viser at forbindelsen hvor R<1> = metyl (eks. 1) er omtrent ti ganger så virkningsfull som den usubstituerte forbindelsen mens forbindelsen hvor R = etyl (eks. 3) er omkring tre ganger så virkningsfull.
Mens forbindelse A over et doseområde på 3-1000^ug/kg, i.v. indikerte doserelatert pressor-respons hos rotter med fjernet ryggmarg, idet den maksimale forhøyelse i diastolisk blodtrykk var 33-4 mm Hg ved en dose på 100^ug/kg, så var det ingen sig-nifikant effekt på diastolisk blodtrykk over det samme dose-området med de andre forbindelsene.
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeu-tisk aktivt imidazolinderivat med formelen:
med RS-konfigurasjonen, eller et ikke-toksisk salt derav, hvor R<1> er alkyl C-^_^, allyl, benzyl, fenetyl eller hydroksyalkyl C2-4'"karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
hvor R 2 er alkyl C^_^ og HX er en syre, omsettes med minst molare ekvivalenter av etylendiamin og en alkohol med formelen R"<*>"OH hvori R<1> har den ovenfor angitte betydning,
og eventuelt overføres den oppnådde forbindelse med formel I til et salt ved hjelp av en farmasøytisk akseptabel syre.
2, Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2- [ 2- [2-metoksy-l-, 4-benzodioksanyl) ] -2-imidazolin, karakterisert ved at tilsvarende substitu-erte utgangsforbindelser anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8211205 | 1982-04-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO831318L NO831318L (no) | 1983-10-18 |
| NO158019B true NO158019B (no) | 1988-03-21 |
| NO158019C NO158019C (no) | 1988-06-29 |
Family
ID=10529762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO831318A NO158019C (no) | 1982-04-17 | 1983-04-14 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4446148A (no) |
| EP (1) | EP0092328B1 (no) |
| JP (1) | JPS58192882A (no) |
| AT (1) | ATE27275T1 (no) |
| AU (1) | AU552397B2 (no) |
| CA (1) | CA1190932A (no) |
| CS (1) | CS233746B2 (no) |
| DD (1) | DD209628A5 (no) |
| DE (1) | DE3371631D1 (no) |
| DK (1) | DK160093C (no) |
| ES (1) | ES8405394A1 (no) |
| FI (1) | FI73676C (no) |
| GB (1) | GB2118548B (no) |
| GR (1) | GR78528B (no) |
| HU (1) | HU190894B (no) |
| IE (1) | IE54922B1 (no) |
| IL (1) | IL68318A (no) |
| NO (1) | NO158019C (no) |
| NZ (1) | NZ203680A (no) |
| PL (1) | PL143658B1 (no) |
| PT (1) | PT76558B (no) |
| SU (1) | SU1217257A3 (no) |
| ZA (1) | ZA832278B (no) |
| ZW (1) | ZW8783A1 (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4882343A (en) * | 1987-08-28 | 1989-11-21 | G. D. Searle & Co. | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants |
| IL95760A0 (en) * | 1989-09-27 | 1992-05-25 | Rhone Poulenc Sante | Imidazole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| FR2698789B1 (fr) * | 1992-12-07 | 1995-03-03 | Pf Medicament | Utilisation de l'idazoxan et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson et de son évolution. |
| FR2700113B1 (fr) * | 1993-01-07 | 1995-03-24 | Pf Medicament | Utilisation de l'Idazoxan et ses dérivés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des maladies neurodégénératives et en particulier l'évolution de la maladie d'Alzheimer. |
| US6162455A (en) * | 1997-01-22 | 2000-12-19 | American Cyanamid Company | Method for increasing lean meat, improving the lean meat to fat ratio and improving amino acid utilization in warm-blooded animals |
| FR2766824B1 (fr) * | 1997-07-30 | 1999-09-10 | Adir | Nouveaux composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2795727B1 (fr) * | 1999-06-29 | 2001-09-21 | Pf Medicament | Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2979511A (en) * | 1959-03-25 | 1961-04-11 | Olin Mathieson | Certain 1, 4-benzodioxanyl imidazolines and corresponding pyrimidines and process |
| PH16249A (en) * | 1980-02-04 | 1983-08-16 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Imidazoline derivatives,its pharmaceutical composition and method of use |
| NZ199469A (en) * | 1981-01-30 | 1984-03-16 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Benzodioxanyl-2-imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1983
- 1983-03-24 NZ NZ203680A patent/NZ203680A/en unknown
- 1983-03-29 CS CS832172A patent/CS233746B2/cs unknown
- 1983-03-29 DE DE8383301776T patent/DE3371631D1/de not_active Expired
- 1983-03-29 AT AT83301776T patent/ATE27275T1/de active
- 1983-03-29 US US06/480,370 patent/US4446148A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-03-29 EP EP83301776A patent/EP0092328B1/en not_active Expired
- 1983-03-30 GB GB08308885A patent/GB2118548B/en not_active Expired
- 1983-03-30 ZA ZA832278A patent/ZA832278B/xx unknown
- 1983-03-31 CA CA000425114A patent/CA1190932A/en not_active Expired
- 1983-04-07 IL IL68318A patent/IL68318A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-04-11 AU AU13298/83A patent/AU552397B2/en not_active Ceased
- 1983-04-11 FI FI831199A patent/FI73676C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-12 SU SU833576788A patent/SU1217257A3/ru active
- 1983-04-13 ZW ZW87/83A patent/ZW8783A1/xx unknown
- 1983-04-14 DK DK163783A patent/DK160093C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-14 GR GR71079A patent/GR78528B/el unknown
- 1983-04-14 ES ES521440A patent/ES8405394A1/es not_active Expired
- 1983-04-14 NO NO831318A patent/NO158019C/no unknown
- 1983-04-15 DD DD83249904A patent/DD209628A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 JP JP58066854A patent/JPS58192882A/ja active Granted
- 1983-04-15 PT PT76558A patent/PT76558B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 HU HU831330A patent/HU190894B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 IE IE858/83A patent/IE54922B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 PL PL1983241515A patent/PL143658B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1140802B1 (de) | Substituierte aryl- und heteroarylamidinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
| US6127541A (en) | Imidazoquinazoline derivatives | |
| SK2622002A3 (en) | N-heterocyclic derivatives as nitric oxide synthase inhibitors and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US20080318949A1 (en) | Pyrazolopyrimidinone Derivatives, Their Preparation And Their Use | |
| US4818764A (en) | Imidazoline derivative and method of treating depression therewith | |
| JP2007509158A (ja) | 肥満、糖尿病、うつ病及び不安を治療するためのｍｃｈｒ１アンタゴニストとしての３−（４−アミノフェニル）チエノピリミド−４−オン誘導体 | |
| US5116842A (en) | Chemical compounds | |
| EP0227241B1 (en) | Medicinal indole and indazole keto sulphone derivatives | |
| NO179612B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av 3-arylkarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indol-forbindelser | |
| NO158019B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater. | |
| DE3700407A1 (de) | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| US4324792A (en) | Antihistaminic imidazoles | |
| FI67544C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolinderivat | |
| EP0226099A2 (en) | N-(pyrrol-1-yl)pyridinamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| DE60106572T2 (de) | IMIDAZOLVERBINDUNGEN ALS Alpha2-ADRENOREZEPTOREN ANTAGONISTEN | |
| US4381305A (en) | Ethylenediamine derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| RU2236410C2 (ru) | Способ получения производных пиразолопиримидинона для лечения импотенции | |
| SK10222001A3 (sk) | Morfolinobenzamidové soli | |
| JP2003286266A (ja) | イミダゾール化合物 | |
| EP0149534A2 (en) | Novel thioketene derivatives and process for the preparation thereof | |
| US4639453A (en) | Substituted 1-(4-amino-6,7-dialkoxyquinazolinyl)-4 cyclohexenyl derivatives of piperazine and homopiperazine, processes for their preparation and their use, formulations containing these compounds and intermediates |