SU1217257A3

SU1217257A3 - Способ получени производных имидазолина или их нетоксичных солей

Info

Publication number: SU1217257A3
Application number: SU833576788A
Authority: SU
Inventors: Робин Стиллингз Майкл
Original assignee: Рекитт Энд Колман Продактс Лимитед (Фирма)
Priority date: 1982-04-17
Filing date: 1983-04-12
Publication date: 1986-03-07
Also published as: GR78528B; PL241515A1; ZW8783A1; NO831318L; DE3371631D1; GB2118548B; HU190894B; GB2118548A; ZA832278B; PL143658B1; DD209628A5; PT76558B; IL68318A; IE54922B1; EP0092328A2; NO158019B; IE830858L; AU1329883A; CA1190932A; DK163783D0

Abstract

Способ получени производных имидазолина общей формулы 0-Ki 1st. или их нетоксичных солей, . где RJ- С - С - алкил, аллил, бензил, фенэтил или оксиапкил Cj - С, отличающийс тем,что соединение общей формулы. оГ oJ где Kj, - метил или этил; ИХ - хлористый водороп, подвергают взаимодействию по крайней мере с мол рным эквивалентом этилен-. диамина и спирта общей формулы R( - ОН , где RJ имеет указанные значени с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. i | ND л

Description

1

Изобретение относитс к получени производных имид общей формулы

О-Т

- J )-1

G1 .

- г - г -

- I а.

н

сшкил, аллил, бензил, фенэтил или оксиалкил

LI -j j

4 облада2

ИЛИ ИХ нетоксичных солей, юших биологической активностью.

Цель изобретени - синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами ,

П р и м е р 1 .

а) (2-Метокси-1,4-бензодиок- санил)| -2-имидазолин-2-бром-2-циа- но-1,4-бензодиоксан.

Смесь 15 г 2-циано-1,4-бензодиок сана, 16,5 г N -бромсукцинимида и 0,2 г 2,2 -азобис- (2-метилпропйонитрила) в 400 мл четыреххлористого углерода нагревают при перемешивании с обратным холодильником в течение 14 ч. Смесь охлаждают и удал ют осажденный сук- цинимид. При выпаривании получают масло, которое очищают с помощью колоночной хроматографии (кизель- гель 60,70-230 меш. /петролейный эфир с т. кип. 40-60 ) с получением 19 г бромнитрила.

ЯМР (CDClg) S : 7,0 (4Н, S, Аг -Н); 4,5(/Н, ABq, Л ЮН Z, - ),

б)Этил- 2-(2-бром-1 ,4.-бензоди- oкcaнил)J -2-имидоатгидрохлорид,

Поток газообразного хлористого водорода с малой скоростью пропускают через раствор 5,0 г бромнитрила , получение которого описано и 1,16 мл этанола в 150 мл сухого диэ тилового эфира при 0-5° в течение 0,5 ч. Реакционную смесь выдерживают при О в течение 14 ч, после чего кристаллический имидоат отфильровывают , промывают сухим дизтило- вым эфиром и высушивают. Выход 53г.

ИК макс 2750; 1670 см

в)(2-метокси-1,4-бензодиок санил)| -2-имидазолин.

Суспензию описанного имидоат- гидрохлорида (1,3 г) в сухом метано7257 .

ле (7,5 мл) перемешивают и охлаждают при 0-5. При этом в раствор по капл м добавл ют 0,325 мл этилен- диамина. Получившийс раствор пере5 мешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем вьшивают в насьш;енный раствор бикарбоната натри . Водный слой экстрагируют мети- ленхлоридом который высушивают и

o выпаривают с получением твердого вещества. При очистке с помощью колоночной хроматографии (кизель- гель 60,70-230 меш./ метиленхло- рид-2% метанола по объему) полу5 чают 0,25 г чистого (2-меток- си-t ,4-бензодиоксанил) -2-имидазо- лина т.пл. 90-91 .

ЯМР (CDC1,) 8 .; 7,0 (4Н S, Аг -Н) 5,0 (IH, широка S,- N-H-);

0 4,3 (2Н, АВ q, I 11Н Z, )

3,8 (4Н, S, N -СН -СН - N) ; 3,4(ЗН,

S -оснр.

Пример 2.

2- 2-(2-метокси-1,4-бензодиокса- 5 н ил)-2-имидазолин.

Раствор 3,0 г 2-бром-2-циан-1,4- - бензодиоксана в 60 мл сухого метанола охлаждают до О С и добавл ют 100 мл метилата натри . После пере- gjj мешивани раствора при 0-10°С в течение 15-30 мин добавл ют 0,825 г этилендиамина, а затем в течение 2 мин по капл м добавл ют 3 мл

5 М раствора НСД в метаноле. Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0-10 С затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч,. Затем реакционную смесь обрабатывают способом, описанным в примере It с получением чистого вещества. Его чистоту определ ют тонкослойной хроматографией. Выход 2,7 г.Вещество идентично продукту , полученному в примере 1.

40

По примерам 3-11, приведенным в табл. 1, вещества получают аналогично примеру 1 с использованием соответствующего , спирта R -ОН вместо метанола в стадии 1 .

Соединени .по примерам 1-11 получают , описанным способом в рацемит ческой или RS-конфигурации.

Формакологическую активность предлагаемых соединений определ ют

с помощью следующих процедур.

1. Антагонизм к пре- и постсинап- тическомуfii-адренорецептору в опытах с выделенными ткан ми.

3

Антагонизм к пресинаптическому oi-адренорецептору оценивают,определ величины рАз по сравнению с ин- гибиторными эффектами клонидина, хорошо известного антагониста пресинаптического cig-адренорецептора на сем вынос щем канале крысы стимулированном при частоте 0,1 Гц.

Эта модель in vito особенно полезна в качестве исходной дл изучени пресинаптической активности в выделенном состо нии, поскольку физиологическа природа ткани сем выно с щего протока такова, что расположеные в ней постсинаптические рецепторы в наименьшей степени доступны дл экзогенных агентов. Друга ткань анококцигиальна мьш1ца крысы, используетс дл установлени величины активности постсинаптического «:, -адренорецептора . Антагонизм норадрено- лидных сокращений используетс дл определени величины рА на пост- синаптических oi, -адренорецепторах Соотношение между антагонизмом пресинаптического -адренорецептора (по сравнению с действием клонидина на сем вынос щий проток крысы и антагонизмом постсинаптического сС.( -адренорецептора по сравнению с норадренолиновыми сокращени ми анококцигиальной мьш1цы крысы) используют дл оценки адренорецеп- торной селективности.

В табл. 2 приведены результаты полученные с (2-метокси-1,4- -бензодиоксанил)3 -2-имидазолином (пример 1), (1,4-бензодиокса- нил)-2-имидазолином (А) и (2- -метил-1,4-бензодиоксанил) -2-имидазолином (в), а также результаты, полученные при испытани х стандартных лекарств: неселективный, антагонист ui -адренорецептора пентола- мнн, селективньй пресинаптический антагонист иохимбин, высокоселективный постсинаптический антагонист праз.озин и . антидепресСант , мианзе- рин, которьш пок а.зывает свойства неселективного пре- и постсинаптического адренорецепторного анатаго- ниста как часть своего фармакологического профил .

Результаты, представленные в табл. 2, вл ютс средним значением по крайней мере 5 экспериментов.

Данные, приведенные в табл. 2, показывают, что из всех изученных

7257

соединений соединение, полученное в примере 1, вл етс наиболее мощным антагонистом пресинаптического -адренорецептора и обла5 дает примерно в 10 раз более высокой активностью, чем аналогичное незамещенное соединение (А), и в 10 раз более высокой-активностью, чем аналогичное 2-метилзамещенное

0 соединение (В). Кроме того, оно обладает высокой селективностью дл пресинаптических участков.

В табл. 3 представлены результаты биологической активности дл

5 других соединений, за исключением того, что в испытании пресинаптического -адренорецепторного антагониста используетс вместо клонидина другой антагонист ИК14304 (5-бромQ -6-(2-имидазолин-2-иламино)-хинокса- лин тартрат), а также дл сравнени : приведены результаты дл соединени А.

У обезглавленных крыс, которым 5 соединение А вводилось внутривенно в дозах 3 - 1000 |4 г/кг дл фикса- ции прессорного отклика относительно введенной дозы, максимальное по- вьш1ение диастолического давлени 0 крови составило 33 i 4 мм рт.ст. при дозе 100 |у г/кг, при этом не обнаружено заметного действи на диастолическое давление крови при применении других трех соединений 5 в том же диапазоне доз.

Антагонизм к пресинаптическому -адренорецептору у.крыс, усыпленных проколом спинного мозга.

Активность при действии на сем - Q вьшос щий проток крысы при внутривенном введении.

Эта испытательна модель дает возможность оценки антагонизма к пресинаптическому oig -адренорецептору по сравнению с действием клонидина на сем вынос щий проток крысы. Кров ное давление и сокращени сем вынос щего протока, вызванные стимул цией у крыс, усыпленных проколом спинного мозга, измен ют с использованием известного способа. Клонидин (100 мкг/кг при внутривенном введении) вызьшает продленный прессорный I ответ и продленное 5 ингибирование сокращений сем вынос - щего протока. Испытуемые лекарства ввод т внутривенно по кумул тивной дозированной схеме, и их спо5

0

собность обращать ингибирование стимул ции подчревного нерва отражает их пресинаптический антаго- .низм.

В табл. 4 приведены данные относительной активности антагонистов к пресинаптическим а -адренорецеп- торам у крыс, усыпленных проколом спинного мозга, причем даны дозы антагонистов,, которые вызывают 50%-ное обращение ингибировани стимул ции подчревного нерва, и представл ют собой средние значени по крайней мере 4 экспериментов.

При данных экспериментальных услови х все изученные соединени , за исключением мианзерина, привод т к полному обращению ингибиторных эффектов клонидина на стимул цию подчревного нерва.

В табл. 3 приведены фармакологические данные дл соединений примеров 10 и 11 в сравнении с соединением А.

Максимальное обращение дл мианзерина составл ет 36% при внутривенном введении кумул тивной дозы, равной 4,4 мг/г. Из табл. 3 видно, что соединение, полученное по примеру 1 вл етс наиболее активньим антагонистом пресинаптического ос -адре- норецептора из всех изученных.

Фармацевтическа композици может быть в виде,пригодном дл перорального, перектального или парентерального введени . Композиции дл перорального введени могут быть в виде капсул, таблеток, гранул или жидких препаратов, таких как эликсиры, сиропы или суспензии.

Таблетки содержат соединение формулы 1 или его нетоксичную соль в виде примеси к воспринимающему средству , пригодному дл получени таблеток . Такие воспринимающие средства могут представить собой инертные разбавители, такие как фосфат кальци , микрокристаллическую цел- люлозу, лактозу, сахарозу или декстрозу; гранулирующие агенты и агенты дл распадени таблеток,. такие.

как крахмал, св зующие агенты, такие как крахмал, желатин, поливи- нилпирролидон или гуммиарабик; и 5 смазывающие агенты, такие как стеа- рат магни , стеариновую кислоту или тальк.

Композиции в виде капсул могут содержать предлагаемые соединени 0 или их нетоксичные соли, смешанные с инертным твердым разбавителем,таким как фосфат кальци , лактоза или каолин в твердой желатиновой капсуле.

Композиции дл парентерального 5 введени могут быть в виде стерильных препаратов дл инъекций, таких как растворы или суспензии, например , в воде, физиологическом растворе или 1,3-батандиоле. 0 Дл удобства введени и точности соблюдени дозировки . описанньге композиции предпочтительно использовать в единичной дозированной форме. Дл перорального введени 5 единична дозированна форма содержит 1 - 200 мг, предпочтительно 5 - 50 мг, соединени формулы 1 или его нетоксичной соли. Единичные дозированные формы дл парентераль- Q ноге введени содержат 0,1 - 10 мг соединени формулы 1 или ее нетоксичной соли на 1 мл препарата.

Использу предлагаемое соединение готов т следующие композиции.

Пример. Смесь 1 вес.ч. 2- (2-метокси-1,4-бензодиоксанил)|- -2-имидазолина и 4 вес.ч. микрокристаллической целлюлозы вместе с 1 % стеарата магни компрессируют в таблетки. Предпочтительно,чтоб размеры таблеток соответствовали содержанию 1,5,10 или 25 мг активного ингредиента,

II р и м е р 2. Смесь 1 вес.ч. (2-метокси-1,4-бензодиоксанил)|- -2-имидазолина и 4 вес.ч. лактозы, высушенной распылением, вместе с 1% стеарата магни помещают в твердые желатиновые капсулы. Предпочтительно , чтоб капсулы содержали 1,,5jlO или 25 мг активного ингредиента .

-Et

206-210 43 53,98 6.10 9,69 С Н N.O,HCl--f НО 53,70 ОТ ТГбТ

п-Рг95-97

22 64,10 6.92 10,68 63,89 7,13 10,40

100-102

92-93

19 63,02. 63,31

24 х20 65,13

Аллил 73-76

- 139-141

9 - (СН j) Роб 165-166

10 -( 142-145

11 -(CHj,) ОН X

55 64,606,.76 С ,

64,206,2010,60

16 68,345,958,86 С.. ,0. 1/3 Н„0

68,18ТТёГ8Г772 8 18 г э . г

57 63,2.45,877,76 С„ Н, N„0,- НС1

V - 4 -7-,- ., JJf V

63,175,94/764

41 59,086,1010,60 С И N О.

59,206,4610,41

29

ji

Продукт, полученньй в виде свободного основани , представл ет собой масло RF - 0,56 (объемное соотношение хлороформа к метанола равно 4:l)

:Таблица2

А В Пример 1

Пентола- мин

Таблица 1

Cn ieNaOj

10у50 10,41

10,14 10,06

СиН, i°

C,,H,,,

225 871 776.

4,8

Таблица 4

121725710

Продолжение табл.2

Таб ицаЗ

ТаблицаЗ

Claims

Способ получения производных ‘имидазолина общей формулы

0-B_t или их нетоксичных солей, ·.

где R| - С₍ - С ₄ - алкил, аллил, бензил, фенэтил или оксиалкил ^С1 ^С4»

отличающ И й с я тем,что соединение общей формулы, Вг ^оВг-нх cd

где R_z - метил или этил; ИХ - хлористый водород, подвергают взаимодействию по крайней мере с молярным эквивалентом этилен-. диамина и спирта общей формулы

R₍ - ОН , где R( имеет указанные значения^ с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.