SU1128837A3

SU1128837A3 - Способ получени 2- @ 2-(1,4-бензодиоксанил) @ -2-имидазолин гидрохлорида

Info

Publication number: SU1128837A3
Application number: SU813241694A
Authority: SU
Inventors: Боурн Чаплео Кристофер
Original assignee: Рекитт Энд Колман Продакте Лимитед (Фирма)
Priority date: 1980-02-04
Filing date: 1981-02-02
Publication date: 1984-12-07
Also published as: PL128368B1; EP0033655A2; DK45081A; DE3163256D1; GR73853B; NO154882C; ATE7228T1; GB2068376A; DK160092C; NO154882B; PT72435B; ZW2381A1; JPS56122378A; US4818764A; HU187295B; AU535320B2; ES499034A0; CA1156241A; IE51736B1; NZ196162A

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

Description

Изобретение относитс к способу получени нового соединени формул . К-1 обладающего биологической активностью . Известна реакци образовани им дазольного цикла взаимодействием диаминов с производными кислот lj Цель изобретени - синтез новог соединени , обладающего ценными фа макологичёскими свойствами. Поставленна цель достигаетс способом получени соединени указанной формулы путем взаимодействи соединени общей формулы . V -Hti где R - метил или этил, с 1-1,25 мол/экв этилендиамина при в метаноле или этаноле. П р и м е р 1. А. Гидрохлорид (1,4-бензодиоксанил )-имидоата. Устойчивый поток газообразного хлористого водорода барботируют через перемешиваемый охлаждаемьй раствор 2-ц;рано-1,4-бензодиаксана (88 г) в безводном диэтиловом эфире (1.л) и этаноле (30,8 мл) в теч ние 4,5 ч, поддержива температуру реакции .Ю-с. По истечении дальнейших 24 ч при.О-10°С твердую фра цию собирают, промывают безводным эфиром и высушивают, получа целевой продукт в виде гидрохлорида (110 г, 83%), HK:- fAaKo (вазелиново масло) 1670, 1595 см% Б. Гидрохлорид (1,4-бензодиоксанил ) -2-имидазолина. Раствор этилендиамина (16,7 г) в,этаноле (50 мл) добавл ют более 1 ч в перемешиваемый и охлаждаемый (0-10 С) раствор гидрохлорида этш -(1,4-беизодиоксанил)3-имидоата (50 г) в этаноле (200 мл). По истеч нии дальнейших 24 ч при 0-10 С весь осажденный дигидрохлорид этилендиамина удал ют и объем фильтрата уменыпают примерно до 59 мл. Затем дополнительн1то порцию дигидрохлорид этилендиамина удал ют фильтрованием 372 и оставшийс фильтрат обрабатьшают избыточным количеством, раствора хлористого водорода в диэтиловом эфире. дополнительного количества диэтиловогг го эфира дает осадок сырого продукта (44 г), который перекристаллизовывают из изопропанола с получением белого кристаллического продукта (34 г, 68%), т. пл. 207-208 С, (вазелиновое масло) 1625, 1590 см масс-спектрограмма т/е 204 (), 174 (100%), ЯМР: L (ДМСО) 1.4(2Н, S, NH и НС1 - обменна ), 3.05(4Н, 8,-арил-Н), 4,4 (1Ц, t, I 4Н, -ОСН-), 5,4 (2Ц, d, I 4Н2, -00%), 6,1 (4Н, S, N-CHjCH -N). Найдено,%: С 54,98, Н 5,67, N 11,68. C,H,2N202 НС1. Вычислено,%: С 54,89, Н 5,44, N 11,64. Следующие системы тонкослойной хроматографии показьшают, что продукт гомогенный: Окись алюми-... , ни - хлороформ R О,5 Двуокись кремни - хлороформ .метанол 4:1 R/ 0,1 Двуокись кремни хлороформ:метанол 1:1 .R 0,2 Двуокись кремни хлороформ:метаНОЛ 1:4R 0,3 Анализ H.P.L.C. показал, что. степень чис.тоты образца 99%. 2-Метил-2- 2- (1,, 3-бензодиоксолил) -2-имидазолин и Ы-(2-аминоэтил5 - ,4-бензодиоксан-2-карбоксамид невозможно определить (содержание обоих :0,1%) в этом продукте. П р и м е р 2. Гидрохлорид 2-метил 2- 2-(1,3-бензодиоксолил) -2-имидг золина. ., Смесь, состо щую из 1,4-бензодиокГ. ан-2-карбоновой кислоты (39 г) и тилендиамина (69 мл) нагревают в осуде с обратным холодильником течение 18 ч. Отбирают дистилл т количестве 15 мл, собирают, чтобы далить воду, и далее добавл ют еще тилендиамин (15 мл). Смесь нагреают в сосуде с обратным холодильИКОМ еще 8 ч и затем концентрируют истилл цией. Остаток ректифицируют получением бесцветного продукта 13,2 г) с т. кип. 15б160с/1 ммрт.ст Тонкослойна хроматографи показывает , что основной компонент реакции вместе с катехином образует на этой стадии дистилл ции. Анализ H.P.L.C. указывает на присутствие следующих соединений,%: 2-метил-{2- 2-(1,3-бензодиоксолил) -2имидазолин , катехин , Н-(2-аминоэт -1,4-бензодиоксан-2-карбоксамид -«vl 1 (,4-бензодиоксанил) -2-имидаз ЛИН . Катехин удал ют разделением дистилл та этилаце-татом и 2 н. водным раствором гидроокиси натри , органическую фазу сушат и выпвривают с тем, чтобы осталось полутвер дое вещество, которое раствор ют в . этаноле и обрабатывают этан.оловым раствором хлористого водорода. Разбавление диэтиловым эфиром дает полутвердое вещество, из которого получают твердое вещество при расти .рании в порошок с ацетонитрилом. Перекристаллизаци из йзопропанола дает слегка загр зненный образец продукта в виде его гидрохлоридной соли. Усовершенствованна процедура oчиctки заключаетс в фильтровании раствора дистилл та (в смеси хлори тый метилен: петролейньш эфир 40-60 через колонку с окисью .алюмини до образовани гидрохлоридной соли при этом удал ют катехин, вл ющий загр знителем. 0 ищeннyю соль в ко це перекристаллизовывают из йзопропанола с получением бесцветного твердого вещества (0,9 г, 2%) с т.пл. 245 С (разлагаетс ), ИК: макс (ззелиновое масло) 1620., 1590 см , масс-спектрограмма т/е 204 (МЪ, 161 (100%), ЯМРгг (ЛМСО) 1,2 (2Н, S, № и НС.Т - обмененные в ВлО), 3,0 (4Н, S, арил-Н), 6,05 (4 S, N-CHjCHj-N), 7,85 (ЗН, S, СН). г Найдено,%: С 54,75, Н 5,51, li 11,53. ./ НС1. Вычислено,%: С 54,89, Н 5,44, N 11,64. Следующие системы тонкослойной хроматографии показывают, что продукт гомогенен: Двуокись кремни - хлороформ:меR 0,3 танол 4:1 Двуокись кремни хлороформ:метанол 1:1 Rf 0,4 Двуокись кремни хлороформ:метанол 1:4RI 0,5 Анализ H.P.L.C, указывает на присутствие М-(2-аминоэтил)-1,4-бензодиоксан-2-карбоксамида (0,6%). 2-|Г2- (1,4-Бензодиоксанил)| -2-1Вдидазолин невозможно определить (содержание .0,3%) в этом продукте. П р и м е р 3. Гидрохлорид 2-. - l2-(1,4-бензодиоксанил)1 -2-имидазолина ., Раствор метилата натри (1,45 г) в метаноле (20 мл) добавл ют более 1 мин к перемешиваемому раствору 2-циано-1,4-бензодиоксана (145 г) в метаноле (870 мл) при комнатной температуре. После перемешивани в течение последующих 4 ч при комнатной температуре раствор охлаждают и по, капл м добавл ют этилендиамин (64,7 г) при 5°С. Раствор хлористого водорода в метаноле (134 г раствора , содержащего 34,8 г хлористого водорода) добавл ют к. перемешиваемому раствору более 2 ч при . После дальнейших 20 ч при 0-10°С осажденный дигидрохлорид этилендиамина удал ют фильтрацией и объем фильтра та уменьшает в вакууме до 300 г. при 40 С. Далее дигидрохлорид этилендиамина удал ют, а оставшийс фильтрат выпаривают в вакууме при 40°С до сухого состо ни . Твердый остаток (225 г) перемешивают с дихлорметаном (1,1 л) и через эту смесь барботируют сухой хлористый водород при 510 С. до небольшого избытка. Затем сырой продукт удал ют фильтрацией (172 г) и объедин ют с 2-й порцией (24 г), полученной концентрированием фильтрата в вакууме при 4Q°C. Крис- , таллизаци этих двух порций из этанола с гор чим фильтрованием и концентрированием фильтрата в вакууме до 384 гдает не совсем.белый кристаллический продукт (175,5 г, 81%)i ст. пл. 207-208 С. Полученный продукт идентичен описанному в примере 1 (ЯМР, масс-спектроскопи ,. ИК-спектр При обратном пор дке добавлени этилендиамина и хлористого водорода в метанол получаетс такой же выход, В табл. 1 приводитс сравнение некоторых физических характеристик двух соединений примеров 1 и 2; оба соединени вл ютс гидрохлоридами , перекристаллизованными из йзопропанола .

Таблица 1

Точка плавлени , С

Тонкослойна хронатографи окись алюмини - хлороформ

двуокись кремни - хлороформ :метанол 4:1

двуокись алюмини - хлороформ:метанол 1:1.

окись алюмини - хлороформ : метанол 1 : 4 Данные ЯМР показывают, что соединение примера 1 имеет два отдельных мультиплета в диапазоне L 4,4 (1 пр тон) и 1 5,4 (2 протона), характерны 1дл диоксанового кольца формулы IV Цианосоединение формулы VI имеет такие же мультиплеты в диапазоне 5., (1 протон) и 11 5,7 (2 протона). Спектр соединени примера 2 дает трехпротонньй синглет в диапазоне 7,85, что вл етс характеристикой метильной группы формулы III, а отсутствие- каких-либо сигналов в диапазоне о 4,0 - 6,0 указьгоает н отсутствие диоксанового кольца. Определ ют также фармакологическую активность предлагаемого сое динени в виде его гидрохлорида (пример 1). Дл удобства в последую щих таблицах это соединение обозначено буквой А, а изомерное соединение (пример 2) - буквой В. 1. Пре- и постсинаптическийо(,-ад ренорецеПторньй антагонизм в зкспериментах на изолированнрй ткани. Начальную биологическую оценку . пресинапт хЧеского -адренорецепторного антагонизма осуществл ют определением величин рА ПО отношению к ингибиторньм действи м клонидина , хорошо известного пресинаптического об -адренорецепторного антагониста, на выводные протоки кры сы стимулированные при частоте О,Т Гц согласно э етоду Doxey, I.C.,

(разл.)

07-208 0,6

Ri 0,5 0,3

R 0,1 0,4 R 0,2 0,5 R 0,3 Smith C.F.C. and Walker I.M. (Br.l. Pharmac., 1977, 60,91). Эта лабораторна модель полезна особенно в качестве начального средства изучени пресинаптической де тельности в изол ции, так как физиологическа природа укани вьгеодньпс протоков такова, что постсинаптические рецепторы, наход щиес в ней, особенно недоступны дл экзогенных агентов. В дальнейшем в качестве другой ткани дл установлени постсинаптической об -адрено- рецепторной активности используют анальнокопчиковую мьшцу крысы. Антагонизм норадреналиновых сокращений используют, чтобы определить величины рА2 У постсинаптических об -адренорецепторов . Отношение пресинаптического оС -адренорецепторного ант гонизма (в сравнении с действием клонидина на выводные протоки крысы) к постсинаптическому oi -адренорецепторному антагонизму (в сравнении с действием норадреналиновых сокращений на анальнокопчиковой мьш1це крысы ) используют дл оценки адренорецепторной избирательности. Величины pAg дл соединений А и В приведены в табл. 2, в которую также включены результаты, полученные дл четырех стандартных лекарств: ( i) неселективного о4 -адренорецепторного антагониста - фентоламина, (ii) селективного пресинаптического

, антагониста - иохимбина, (iii) высоко селективного постсинаптического антагониста - празосина, (iy) антиде ,прессанта - мианзерина, который покаПримечание .

Из табл. 2 видно, что из полученных соединений соединение А вл етс наиболее сильнодействующим прес- : инаптичёским Л -адренорецепторным антагонистом и, кроме того, наиболее селективным дл пресинаптических точек. В частности, соединение А в 200 раз сильнее соединени В как пресинаптйческий антагонист.

2. Пресинаптический об -адрено-. рецепторный антагонизм у pithed крЫс

А. Выводные протоки крысы - активность при внутривенном введении.

Эта тестова модель расшир ет возможность оценки пресинаптического оС-адренорецепторного антагонизма относительно клонидина на выводных . протоках крысы в.ситуации in vivo. Кров ное давление и сокращени выводных протоков, вызванные стимул цией , контролируют у pithed крыс с

1зывает неселективные пре- и пост- синаптические адренорецепторные антагонистические свойства как часть своего фармакологического профил .

Таблица2

использованием метода Brown I., Doxey I.e., Handley S. Virdec N. (Recent Advances in the. P,harmacology Cogy of Advenoreceptors, Elveier, Nor-H, Holland, 1978). Клонидин (100 МКГ/КГ, внутривенно) вызьшает реакцию пролонгированного повышенного давлени и пролонгированного ингибировани сокращений вьгеодных протоков . Тестовые лекарства впрыскивают внутривенно по кумул тивной дозировочной схеме, и их способность противодействавать, ингибированию стимул ции подчревного нерва отражает их Пресинаптический антагонизм.

В табл. 3 представлена относительна антагонистическа потенци при пресинапт;1ческих адренорецепторах у pithed крысы (приведенные результаты вл ютс средними дл опытов, с не менее чем 4 крысапи). Знак означает неактивность при концентрации, котора даетс при указании рА. Приведенные результаты вл ютс средними дл не менее 5 экспериментов. Внутривенна доза Соединение антагониста, вызывающ 50%гное противодейств клонидиновому блокиро нию н вьшодных прото W, МГ/КГ ках J Иохимбин БС1 Мианзерин НС1 Фентоламин метилсульфонилат При выбранных экспериментальных услови х все изученные соединени , за исключением мианзерина и соединени В, полностью измен ют ингибиторные действи клонидина на стимул цию подчревного нерва. Максимал ные изменени , вызываемьш мианзерин и соединением В, соответственно 36 и 66% при кумул тивных внутривенных дозах 4,4 и 14,4 мг/кг соответствен Из табл. 3 видно, что соединение А наиболее сильнодействующий пресинап тический 4i -адренорецепторный антагонист из всех исследованных соединений . Б. Вьшодные протоки крысы - перо ральна активность. Предшествующа тестова ситуаци (2А) измен етс дл установлени перорального действи соединени А. Животньм групп из 5 крыс через ротовую полость дозируют либо физиологический раствор (1,0 мл/100 г веса тела), либо соединение А (1,0 и 5,0 кг/кг) через 30 мин после пероральното введени препаратов крыс pithed так, чтобы можно было исследовать по месту электрически индуцированные сокращени выводных протоков. Кривые вли ни дозы на пресйнаптические агонические свойст ва клонидина стро т через 75 мин. после введени физиологического рас вора или соединени А. Перорально введенное соединение дает завис щий от дозы конкурентный антагонизм пресинаптического действи клонидина. Кумул тивные дозы клонидина, которые ингибируют судооожную реакцию выводных протоков на 5.р% у крыс, получивших физиологический раствор, 1,0 и 5,0 мг/кг соединени А, соответственно 6,6, 20,5 и 93,0 мкг/кг (внутривенно). Никакого ингибировани постсинапти .ческих действий клонидина (возрастание кров ного давлени ) не происходит после 1,0 мг/кг соединени А, хот некоторый антагонизм наблюдают при 5,0 мг/кг. В табл. 4 представлен пресинаптический -адренорецепторный антаго- . низм, следующий за пероральным введением . Т а б л и ц а 4 Доза клонидина Обработка вьшодных протоков , мкг/кг (внутривенно) Физиологический раствор Соединение А, мг/кг (перорально) 1 . 20,5 93,0 3. Анальнокопчикова мьщгца крысы внутривенна активность. В отличие от выводных протоков кры. сы как пре-, так и постсинаптические адренорецепторы анальнопопчиковой . мышцы крысы легкодоступны дл экзогеннопримен емых агентов, и поэтому этот тест может быть использован дл отличи селективных пресинаптических об -адренорецепторных антагонис тов от нёселективных агентов. Сокращени анальнокопчиковой мьппцы крысы, индуцированные низкочастотным (1 Гц) электростимулированием спирального симпатического оттока, ингибируют небольшими дозами клонидина . Только, селективные пресйнаптические об -адренорецепторные антагонисты измен ют ингибиторные действи клонвдина. Так, например, иохимбин (0,3-1,О кг/кг внутривенно) полностью подавл ет ингибиторное дайствие клонидина на анальнокопчиковую мышцу. Дальнейшие исследовани пров д т с использованием этой модели, однако вместо клонидина используют более сильный селективный пресинаптический oi -адренорецепторный агонист - гуанабензацетат (30 мкг/кг, внутривенно). В табл. 5 представлен пресинапти чёский об адренорецепторный антагони в анальнокопчиковой мышце обезглав- ленной крысы. Из табл. 5 видно, что действие соединений А в качестве об -адренорецепторного антагониста приблизительно в 14 раз превышает действие иохимбина. В этой модели фентоламин не обладает пресинаптической об -ад ренорецепторной антагонистической активностью при кумул тивной внутри венной дозе 1,4 мг/кг. На основании ,этих результатов можно утверждать, что соединение А оказываетс наиболее сильнодействующим исследованием пресинаптическим об .-адренорецепторным антагонистом и. в отличие от фентоламина, очень селективным дл пресинаптических «6 -адренорецептрро Таблица 5 Внутривенна доза Соединение антагониста, вызы вающа 50%-ное противодействие гуанабензному блокированию анал нокопчиковой, мьшцы , мг/кг Иохимбин НС1 Метилсульфонилат фентоламина . 4. Действие на кров ное давление и частоту сердцебиени у крыс с ДОКА (диоксикортикорциронацетатно) повьтенным кров ным давлением. Действие 1,0, 5,0 и 20,0 мг/кг соединени А на кров ное давление и частоту сердцебиений сравнивают с действием аналогичных доз соединени В и фентоламина при пероральном введении крысам с ДОКА повьш1енным кров ным давлением. Результаты, выраженные в пиковых процентах падени кров ного давлени , даны в табл. 6. Таблица 6 Падение кров ного давлени при дозе, мг/кг Лекарство Соединение А (5,0 и 20,0 мг/кг) дает св занное с дозой падение среднего артериального давлени крови. Понижающее действие этих двух доз соединени А на кров ное давление такое же,- как и доз фентоламина. При дозе 1,0 мг/кг соединение А .незначительно повьш1ает кров ное дав ление . Таким образом, пароральна доза соединени А, которое селективно ингибирует пресинаптические об-адренорецепторы (2 Б), не обладает понижающей кров ное давление активностью . В отличие от этого, фентоламин (1,0 мг/кг) понижает кров ное давление у ДОКА крыс. Фентоламин как в лабораторных так и в in vivo экспериментах не обладает значительной селективностью по отношению к прёили постсинаптическим -адренорецепторам . Частота сердцебиений рефлекторного повышаетс в ответ на понижение кров ного давлени , наблюдаемое при 20 мг/кг фентоламина. Две меньшие дозы фентоламина несильно воздействуют на частоту сердцебиений. В исследовани х не отмечено значительное воздействие трех доз соединени на частоту сердцебиений. В отличие от соединени А соединение В вызывает значительный эффект понижени кров ного давлени при самой низкой из излученных доз (1 мг/кг перорально). Падение в кро

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-[2-(1,4-БЕНЗОДИОКСАНИЛ)]
-2-ИМИДАЗОЛИН ГИДРОХЛОРИДА формулы отличающийся тем, соединение общей формулы что, где R - метил или этил, подвергают реакции с 1-1,25 мол/экв этилендиамина при 0-10°С в метаноле или этаноле.

SU.. 1128837