DD155991A5

DD155991A5 - Verfahren zur herstellung von imidazolin-derivaten

Info

Publication number: DD155991A5
Application number: DD81227377A
Authority: DD
Inventors: Christopher B Chapleo; Peter L Myers
Original assignee: Reckitt & Colmann Prod Ltd
Priority date: 1980-02-04
Filing date: 1981-02-02
Publication date: 1982-07-21
Also published as: PH16249A; DK160092C; CA1156241A; ZW2381A1; DK45081A; GB2068376B; PL229488A1; PT72435A; CS254956B2; FI67543C; NO154882C; ES8202553A1; FI67543B; ATE7228T1; EP0033655A3; ES499034A0; AR225794A1; JPH0231077B2; US4818764A; IL62039A0

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolinderivaten und ihren nicht-toxischen Salzen. Nach der Erfindung wird 2-&2-(1,4-Benzodioxanyl)!-2-imidazolin, das im wesentlichen frei von 2-Methyl-2-&2-(1,3-Benzdioxolyl)!-2-imidazolin ist, bereitgestellt. Zur Herstellung von beispielsweise 2-Methyl-2-&2-(1,3-benzodioxolyl)!-2-imidazolinhydrochlorid wird 1,4-Benzodioxan-2-carbonsaeure mit Aethylendiamin umgesetzt. Die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen haben in einer protonierten Form ein magnetisches Kernresonanzspektrum, das Multipletts im Bereich von tau 4,4 und tau 5,4 aufweist. Die Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

Description

Verfahren zur Herstellung; von Imidazolinderivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolinderivaten und ihren nicht-toxischen Salzen.

Charakteristik der bekannten· technischen Lösungen:

Die US-PS 2. 979.511 enthält die Beschreibung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

CH-(CH₂J_x-C

(CHR⁴).

und Säureadditionssalzen derjenigen Verbindungen, die ein

-1

basisches Stickstoffatom enthalten, worin R und R gleich oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkyl, Alkenyl

2 ⁷J 4 R^ und R

oder niederes Alkoxy darstellen; R

4 und R gleich

oder unterschiedlich sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen; χ gleich 0 oder 1 ist, y gleich 0 oder 1 ist und Z -NH- oder -!!(niederes Alkyl)- ist. Besonders

i 2 -5

bevorzugt werden Verbindungen, in denen R, R , R , R und

4 R Wasserstoff sind, y 0 ist und Z -NH- ist.

Die' Verbindungen werden durch Erhitzen einer Verbindung der allgemeinen Formel:

.R 1

CH-(CH₀) COOA

(II)

worin R,. R¹ und χ die oben angeführte Bedeutung haben und A Y/asserstoff oder niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl)

ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

H₂N - OHR

(CHR⁴) - CHR^ - ZH

O 7) Ü.

worin R¹", Br _t R , y und Z die oben angeführte Bedeutung haben, hergestellt.

In dieser US-PS wird in Beispiel 1 die Herstellung einer Verbindung, bei der es sich um 2-γ2-(1,4-BenzodioxanylH **2-*imidazolinhydrochlorid handeln soll, nach der oben erwähnten Methode beschrieben, wobei ein Gemisch von 1,4-Benzodioxan-2-carbbnsäure mit Xthylendiamin unter Rückf.luß gekocht und anschließend das entstandene Wasser entfernt wird. In dem Beispiel wurde das Reaktionsgemisch durch fraktionierte Destillation behandelt, um die vorgesehene Verbindung als Base zu gewinnen, die dann in das bei etwa 241 bis. 243 G (unter Zersetzung) schmelzende Hydrochloridsalz umgewandelt wurde«

Die Herstellung wurde (wie unten in Beispiel 2 beschrieben) wiederholt und es wurde ermittelt, daß die isolierte Verbindung tatsächlich die Struktur:

»HC1

(III)

hatte, wobei es sich bei der Verbindung um 2-Hethy1-2-[j2~(1,3~Benzo-dioxolylj]~2-imidazolinhydrochlorid handelte.

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Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von 2-[2-(1,4-Benzodioxanyl)J-2-imidazolin der Formel IV in Form seines Hydrochloridsalzes zur Verfugung zu stellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Nach der Erfindung wird 2-[2-(1,4-Benzodioxanyl)J-2-imidazolin oder ein nicht-toxisches Salz davon, das im wesentlichen frei von 2-Methyl-2-jj2-(1,3~Benzodioxolyl)J -2-imidazolin oder einem nicht-toxischen Salz davon ist, bereitgestellt.

Man wird feststellen, daß die Verbindung von Formel IV ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, und es ist vorgesehen, daJ3 die Erfindung das razemische Gemisch und die optisch aktiven Enantiomere umfaßt.

Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird 2-£2-(1,4-BenzodioxanyI)Jf-2-imidazolin oder ein nicht-toxisches Salz davon zur Verfugung gestellt, gekennzeichnet dadurch, daß das magnetische Kernresonanzspektrum der Verbindung in einer protonisierten Form Multipletts in den Regionen t'4,4 und-^5,4 aufweist. Pharmazeutische Zusammensetzungen können 2-£2-(.1,4-Benzodioxanyl)J-2-imidazolin oder ein nicht-toxisches Salz davon, das im wesentlichen frei von 2-Methyl-2-[2-(1,3-BenzodioxolylfJ-2-imidazolin oder einem nicht-toxischen Salz davon ist, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- oder Trägermittel umfassen.

Beispiele für nicht-toxische Salze sind diejenigen mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefel- oder

Phosphorsäure; oder organischen Säuren wie Essig-, Propion-, Malon-, Suezin-, Fumar-, Weinstein-, Zitronen·- oder Zimtsäure· Ein bevorzugtes Salz ist das Plydrochlorid«

Die Adrenorezeptoren des sympathischen Nervensystems sind jahrelang in zwei Haupttypen klassifiziert worden, und zwar Alpha (σό ) und Beta (ß). In den letzten Jahren mußte diese Klassifizierung modifiziert werden, da Untergruppen von jedem Typ identifiziert worden sind, so daß die vollständige Klassifizierung c£. _$ cC^ und ß^,, ßp lautet. Beide ß^j" und ßp- sowie o£.-Adrenorezeptoren "befinden sich vorwiegend auf der Oberfläche glatter Muskelzellen (postsynaptisch). Im Gegensatz dazu wurde durch viele Wissenschaftler (Langner, S.Z., Br. J* Pharmac, 1977, 6£» 481) nachgewiesen, daß 06 -Adrenorezeptoren vorwiegend an den Mervenendungen (präsynaptisch) noradrenergischer Nerven sitzen» Diese Rezeptoren inhibieren, wenn sie unter physiologischen Bedingungen durch die Mittlersubstanz, Noradrenalin, stimuliert werden, deren exocytotische Freisetzung» So initiieren präsynaptische Adrenorezeptoren eine negative Rückkopplungsschleife,die die Mittlersubstanzkonzentration innerhalb des synaptischen Spaltes reguliert.

Es gibt Mittel, die selektiv Adrenorezeptoren des K^, ß^ und ßp-Typs stimulieren (Agonisten) oder blockieren (Antagonisten), und einige von ihnen haben klinische Verwendung gefunden. Doch bis jetzt gibt es noch kein Mittel mit einem hohen Grad an Selektivität bei der Blockierung präsynaptischer c^-Adrenorezeptoren. Die Erfindung betrifft eine derartige Verbindung.

Selektiver Antagonismus vonp6 -Adrenorezeptoren würde die negative Rückkopplungsschleife inhibieren, die bei

der Freisetzung von Noradrenalin aus den Endfasern sympathischer Nerven wirksam 7/ird. Eine derartige Inhibition würde zu einer Erhöhung der synaptischen Konzentration von Noradrenalin mit daraus folgender Erhöhung der Aktivität des sympathischen Nervensystems führen. Ein solches Uiiittel würde seinen Wert bei Zuständen erweisen, von denen behauptet wurde, daß sie in Verbindung mit einem Mangel an verfügbarem Noradrenalin an postsynaptischen Adrenorezeptorstellen im zentralen und/oder peripheren Nervensystem auftreten. Diese Zustände umfassen endogene Depression, Herzschwäche und in Verbindung mit übermäßiger Bronchokonstriktion wie Asthma und Heuschnupfen auftretende Zustände. Präsynaptische °6~Adrenorezeptoren sind auch bei Humoralprozessen beteiligt gewesen. Beispielsweise wurde demonstriert, daß c^p-Adrenorezeptor-Agonisten die menschliche Blutplättchenaggregation initiieren und Antogonisten diese inhibieren (Grant, J.Α., und Scruton, Ivl.C, Nature, 19?9> 277» 659)· Somit v/ird ein selektiver präsynaptischer oCp-Adrenorezeptor-Antagonist klinisch bei pathogenen Zuständen, bei denen Blutplättchenaggregation beteiligt ist, zum Beispiel Migräne, wünschenswert sein.

Es ist kürzlich.die Meinung vertreten worden, daß Glucose- und Lipidstoffwechsel entweder direkt oder indirekt (über Insulin) durch einen Inhibitionsmechanismus mit Hilfe von oC^-AaxenoxezeptOTen gesteuert werden kann (Berthelsen & Pettinger, Life Sciences, 1977, 21, 595). oCp-Adrenorezeptor-Antagonisten könnte somit eine Rolle bei der Behebung von Stoffwechselstörungen wie Diabetes und Fettleibigkeit zufallen.

Schließlich sind die proximalen ICanälchen der Meerschweinchen-Niere reich an <*S -Adrenorezeptoren, deren Aktivierung zu Natriumretention führt (Young & Kuhar, Eur. J". Pharmac, 1980, 5_2, 493), was darauf hindeutet,·

daß ©^p-Adrenorezeptof-Antagonistan Diurese erzeugen können und daß die Verbindung daher als Diuretikum von Nutzen sein kann.

Es ist möglich, 2-{_2-(1,4-Benzodioxanyl)} -2-imidazolin oder ein nicht-toxisches Salz davon zur Behandlung von Depressionen zu verwenden, und zwar indem Menschen eine als Antidepressivum wirksame Menge von 2-jj2-(1,4-Benzodioxanyl)j?-2~imidazolin oder einem nicht-toxischen Salz davon verabreicht wird.

Erfindungsgemäß wird die Verbindung der Formel IV aus einer Verbindung der Formel V

OR

HX

(V)

worin R Alkyl-C,,^ ist und HX eine Säure ist (vorzugsweise eine pharmazeutisch annehmbare Säure), durch Behandlung mit mindestens einem Mol-Äquivalent von Athylendiamin gewonnen. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol ausgeführt. Vorzugsweise sind R methyl oder Äthyl, HX Chlorwasserstoff und wird die Reaktion in Methanol bzw, Äthanol vorgenommen» . .

Die Verbindung der Formel V kann von einer Verbindung der Formel VI .·

(VI)

durch Behandlung mit.einem Alkohol der Formel ROH, worin R die oben angeführte Bedeutung hat, in Gegenwart einer

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Saure HX, worin HX die oben angeführte Bedeutung hat, gewonnen. Am zweckmäßigsten wird als Alkohol Äthanol verwendet und ist HX Chlorwasserstoff, wobei die Reaktion in wasserfreiem Diäthyläther als Lösungsmittel durchgeführt wird. ·

Eine besonders geeignete Methode'zur Durchführung des Prozesses umfaßt die Erzeugung der Verbindung der Formel Y in situ von der Verbindung, der Formel VI. So wird beispielsweise di-e in einem Alkohol der Formel ROH (z.B. Methanol oder Äthanol) gelöste Verbindung der Formel VI mit einem Natriumalkoxid (RONa (z.B. Natriummethoxid oder·-—äthoxid) behandelt und anschließend mit Chlorwasserstoff (am besten in einem Alkohol ROH,, z.B. Methanol oder Äthanol gelöst) und mindestens einem Mol-Äquivalent Äthylendiamin umgesetzt»

Ausführungsbeispiele:

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuartigen erfindungsgemäßen Verbindung und die des Strukturisomeren, das früher nach dem in der oben genannten US-PS beschriebenen Prozeß hergestellt wurde, wobei eine verbesserte Methode der Isolierung angewandt wird.

. In den Beispielen werden die Temperaturen in Grad Celsius angegeben. Säulenchromatographie wurde auf Aluminiumoxid (Woelm, neutrales Aluminiumoxid, Sorte T) durchgeführt. Die Dünnschichtchromatographie wurde auf Aluminiumoxid (Merck, Aluminiumoxid.60 3Pp54» ^^ ^E^ ^und-(Merck, Kieselgel 60 F₂₁-Zi.) vorgenommen. Die Schmelzpunkte wurden auf einem Kofler-Heißstufen-Apparat oder einem Buchi-Apparat in G-laskapillarröhrciien ermittelt und wurden nicht korrigiert. Magnetische Kernresonanzspektren

^w - 8 -

(N.II.R*) wurden mit Hilfe eines Spektrometer T-60 von Varian Associates bei Raumtemperatur mit Tetr.amethylsilan als internem Standard ermittelt.

Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie "(H.P.L.C.) wurde durchgeführt unter Anwendung von:- Lösungsmittel-Abgabesystem: Water Associates Ltd.,

' Modell-M45 Mobile Phase: 0*1 Ge%,$/Yo.l. Ammoniumacetat in Methanol:

Wasser (55:45) Säule: Spherisorb 5 -Wi Silicagel, in ein Rohr von 25 cm " χ 0,46 cm Innendurchmesser eingefüllt.

Nachweis: UV-Absorption bei 215 nm (Pye LC3.UV-Detektor) Injektion von Proben durch Rheodyne-Ventil 7120 und 20 wi-Schleife. .

Beispiel 1:

2~£?-(1 ,4-Benzodioxanyl)J -2-imidazolinhydro chlor id

(a) Äthyl/2~(1,4-benzodioxanyl)} -imidoathydrochlorid. Ein ständiger Strom gasförmigen Chlorwasserstoffs mirde 4 yz Stunden lang: durch eine gerührte gekühlte Lösung von 2-Cyano-1,4-benzodioxan (88-g) in wasserfreiem Diathyläther (1 Liter) und Äthanol (30,8 ml) geblasen, wobei die Reaktionstemperatur auf <10 ⁰C gehalten wurde. Nach weiteren 24 h bei 0 bis 10 ⁰C wurde der Feststoff gesammelt, mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und zur Gewinnung des vorgesehenen Produktes in Form des Eydro-

chlorids (100 g, 83 $) getrocknet; I.R. >)L„_V (NuJoI) „1 mo.x

1670, 1595: cm \ . .· .

(b) 2- L.2-(1,4~Benzodioxanyl)J -Z-imidazolinhydrochlorid. Eine Lösung von Ä'thylendiamin· (16,7 ml) in Äthanol (50 ml) wurde im Laufe- einer Stunde zu einer gerührten und gekühlten (0 bis 10 ⁰C) Lösung' von Äthyl [2-(1,4-benzodioxanyli/

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-imidoathydrochlorid (50 g) in Äthanol (200 ml) gegeben. Nach weiteren 24 h bei 0 bis 10 ⁰C wurde alles ausgefällte Äthylendiamindihydrochlor.id entfernt und das Volumen des üfiltrats reduziert (auf^5Q ml). Weiteres Äthylendiamindihydrochlorid ?/urde dann entfernt, und das zurückbleibende Filtrat-wurde mit einem Überschuß einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt. Durch die Zugabe einer v/eiteren Menge Diäthyläther entstand ein Prazipitat des rohen Produktes (44 g), das aus Isopropanol rekristallisiert wurde, so daß ein weißes kristallines Produkt gewonnen wurde (34 g; 68 ^c/o) , Schmelzpunkt 207 bis 208 ⁰C; I.R. O_max (Nu j öl) 1625, 1590 cm"*¹; M*S. m/e 204(M+), 174 (100 ^c/o); N.H.R. T (DMSO) -1,4 (2H, s, MH und HGl - ausgetauschtes D₂O)₁ 3,05 (4H, s,Aryl-H), 4,4 (Hi, t,-J 4 Hz, -OCH-), 5,4 (2H, d, J 4 Hz, -OCH₂-), 6,1 (4H, s, H-CH₂CH₂-N);-

Gefunden: C, 5^,98; H, 5,67; H, 11,68; C₁₁ erfordert C, 54,89; H, 5,44; N, 11,64 $.

Die folgenden T.I.e. (Dünnschichtchromatographie)·-Systeme ergaben, daß das Produkt homogen ist:

Aluminiumoxid - Chloroform . R^ ^/v/ 0,5

Siliziumdioxid - Chloroform : Methanol 4:1 R_f ^ 0,1 Siliziumdioxid - Chloroform : Methanol 1:1 R_f ^ 0,2 Siliziumdioxid - Chloroform : Methanol 1:4 R- ^ 0,3 Die H. P. L. C.-Analyse ergab daß die Probe "2:99 f° ausmachte. 2-Methyl-2-£2-(1,3-benzodioxolyl)J -2-imidazolin und N-(2-AmiMäthyl)-1,4-benzodioxan-2-carboxamid konnten in diesem Produkt nicht nachgewiesen werden (beide -^ 0,1 ja).

Beispiel 2:

2-Me-thyl-2-^2-(1,3-benzodioxolyl)J-2-imidazolinhydrochlorid Ein Gemisch von 1,4-3enzodioxan-2-carbonsäure (39 g) ^un^· Äthylendiämin (69 ml) wurde 18 h lang unter Rückfluß gekocht. Eine Portion Destillat (I5 ΐαΐ) wurde zur Entfernung

von 'wasser gesammelt; und eine weitere Portion Xthylendiamin (15 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch ΉμΓαθ weitere 8 h lang unter Rückfluß gekocht und anschließend durch Destillation eingeengt. Der Rückstand wurde der fraktionierten Destillation unterzogen, wodurch ein fast farbloses Produkt (15»2 g) mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 160 °C/1 mm Hg gewonnen wurde. [Die T.I.e. ergab, daß die Hauptkömponente der Reaktion zusammen mit Catechol während dieses Destillationsschrittes gebildet wurde. H.P.L.C.Analyse ergab, daß folgende Verbindungen anwesend sind: 2~Hethyl-2~[2~(1,3-benzodioxolyl)J -2-iiaidazolin ~ 49 ?i; Catechol * 24 %; *N-C-2-Aminoäthyl)-1,4-benzodioxan-2-carboxamid ^ 11 ⁰Jo\ 2-£2-(1,4-Benzodioxanyl)J -2-imidazolin ~4

Catechol τ/urde durch Aufteilen des Destillats auf Äthylacetat und 211 wäßrige Natriumhydroxidlösung entfernt, und die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, so daß ein Halbfeststoff zurückblieb, der in Äthanol gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt wurde. Durch Yerdünneh mit Diäthylather entstand ein Halbfeststoff, der bei Trituration mit Acetonitril einen Feststoff ergab. Durch Rekristallisation aus Isopropanol wurde eine etwas unreine Probe des Produktes in Form ihres Hydrochloridsalzes gewonnen. Eine bessere Art der Reinigung bestand im Filtrieren einer Lösung des Destillats (in Methylenchlorid : Petroläther 40 bis 60) durch eine Alurainiumoxid-Säule vor der Bildung des Hydrochloridsalzes; dadurch wurde der Verunreinigungsstoff Catechol entfernt. Das gereinigte Salz wurde schließlich .aus Isopropanol rekristallisiert und ergab einen farblosen Feststoff (0,9 g; 2- fo) mit einem Schmelzpunkt von -%• 245 C (Zersetzung); I.R. "^_raax (Nujol) 1620, 1590 cm"¹; MS m/e 204(M+), 161 (100^); N.Id.R. TT (DLiöO)' -1 , 2 (2E, s, NH und ECl - ausgetauscht in D₂O-), .3.,O (4H, s, Aryl-H) , 6,05 (4H, s, K-CH₂CH₂-W), 7,85 (3H, s, CH₃)J.

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Gefunden: C, 54,75; H, 5,51; N, 11,53? C^ erfordert C, 5^,89; H, 5,44; N, 11,64 $.

Das folgende T.l.c-Systera zeigte, daß das Produkt homogen

Aluminiumoxid. - Chloroform. . R- r^ 0,6

Siliziumdioxid - Chloroform : Methanol 4:1 R-^ 0,3 Siliziumdioxid - Chloroform : Methanol 1:1 R_f ** 0,4 Siliziumdioxid - Chloroform : Methanol 1:4 R- «/ 0,5 Die K»P.L.C~Analyse der Probe ergab die Anwesenheit von K-(2-Aminoäthyl)-1,4-"benzodioxan~2-carboxamid (0,6 %).

2-jf2~(1,4-3enzodioxanyl)7-2-imidazolin konnte in diesem Produkt nicht nachgewiesen werden (^0,3 ί°)·'

Beispiel 3

2-*[*2-(1 _ä4-Benzodioxanyl)J-2-iraidazolinhydrochlorid Eine Lösung von Natriummethoxid (1,45 g) in Methanol (20 ml) wurde im Laufe einer Minute zu einer gerührten Lösung von 2-Cyano-1,4-benzodioxan (145 g) in Methanol (87Ο ml) bei Raumtemperatur gegeben» üach weiterem vierstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung gekühlt, und bei 5 °^G wurde tropfenweise ethylendiamin (64,7 g) zugegeben. Im Laufe von 2 h wurde der gerührten Lösung dann bei 5 C eine-Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol (134 g Lösung, die S g Chlorwasserstoff enthielt) zugesetzt, Nach weiteren

ο '

20 h bei 0 bis 10 C wurde ausgefälltes Athylendiamindihydrochlorid durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde auf 'j>00 g unter Vakuum bei 40 ⁰C eingeengt. Es wurde weiteres Äthylendiamindihydrochlorid entfernt, und das zurückbleibende Filtrat wurde bei 40 ⁰C unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand (225 g) wurde mit Dichlormethan (1,1 Liter) gerührt, und trockener Chlorwasserstoff wurde bei 5 bis 10 ⁰C, bis er etwas im Überschuß vorhanden war, durchgeblasen. Das rohe Produkt wurde anschließend durch Filtration entfernt (172 g) und mit einem zweiten Posten (24 g) vereinigt, der durch Konzentrieren des Filtrates unter Vakuum bei

40, °C gewonnen worden war«. Das Auskristallisieren dieser beiden Posten aus Äthanol mit Heißfiltration un.d Einengung des Filtrates unter Vakuum auf 384 £ ergab ein gräuliches kristallines Produkt (175 g> 81 ^c/°) mit einem Schmelzpunkt von 20? bis 208 ⁰C. Das Produkt war dem von Beispiel 1 identisch -(N. 1/1.R., M.S., I.R.).

Die umgekehrte Reihenfolge der Zugabe von ethylendiamin und Chlorwasserstoff in Methanol bringt eine ähnliche Ausbeute.

Im folgenden wird ein Vergleich von einigen der unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften der beiden Verbindungen der Beispiele 1 und 2 angeführt, die beide, aus Isopropanol rekristallisierte Hydrochloridsalze darstellten: .

Beispiel 1 Schmelzpunkt, ⁰C 207 bis 208^245 (Zers.)

T.1.c»-Aluminiumoxid - Chloroform . R^ 0,5 0,6

-Siliziumdioxid - Chloroform:Methanol 4:1 R_f 0,1 0,3

-Siliziumdioxid - ChlorofornuMethanol 1:1 R_f 0,2 0,4

-Aluminiumoxid - Chloroforra:Methanol 1:4 R_f 0,3 0,5

Von den oben angeführten K,M.R.-Werten zeigen die von Beispiel 1 zwei ausgeprägte.Multipletts im Bereich von t4,4 (1 Proton) und 2? 5 > 4- (2 Protonen), was charakteristisch für den Dioxan-Ring der Formel IV ist. (Die oben erwähnte Cyano-Verbindung der Formel VI zeigt ähnliche Multipletts im Bereich von T"5,1 (1 Proton) und Έ"5»7 (2 Protonen)). Im Gegensatz dazu zeigt das Spektrum der Verbindung von Beispiel 2 ein 3-Protonen-Singulett beiZ^/7,85> was charakteristisch für die Me thy!gruppe der Formel III ist, und das Fehlen irgendwelcher Signale im Bereich von #4,0 bis" 6,0 deutet auf das Fehlen eines Dioxan-Ringes hin» .

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Die phamakologische Aktivität der erfindungsgemäßen.Verbindung wurde in Form ihres- Hydrochlorids (Beispiel 1) bestimmt. Der Einfachheit halber wird diese Verbindung in den folgenden Tabellen mit "A" bezeichnet, die Isomerverbindung (Beispiel 2) dagegen mit "B".

1· Prä- und postsynaptischer 06-Adrenorezeptor-Antagonismus bei Experimenten mit isoliertem Gewebe

Eine erste biologische Beurteilung von präsynaptischem e£p-Adrenorezeptor-Antagonismus wurde durch die Bestimmung von pAp-Y/erten in bezug auf die Inhibitionswirkungen von Clonidin, einem allgemein bekannten präsynaptischen c^-Adrenorezeptor-Agonist, am Ratten-Samenleiter bei einer. Stimulierung mit einer Frequenz von 0,1 Hz nach der Methode von Doxey, J*C, Smith, C.F.C. und Yialker, J" .M., Br. J". Pharmac, 1977» 60.» 91 vorgenommen.

Dieses in-vitro-Modell ist besonders als erste Differenzierung zur Untersuchung der präsynaptischen Aktivität bei Isolierung geeignet, da die physiologische Beschaffenheit des Samenleitergewebes so ist, daß die darin befindlichen postsynaptischen Rezeptoren besonders unzugänglich für äußerliche Mittel sind. Folglich wird ein anderes Gewebe, der Anococcygeum-Muskel von Ratten, zur Ermittlung postsynaptischer oC-Adrenorezeptor-Aktivität verwendet. Antagonismus von Noradrenalin-Kontraktionen dient zur Bestimmung von pA₂~Werten bei postsynaptischen o£-Adrenorezeptoren. Das Verhältnis von präsynaptischem oC-Adrenore— zeptor-Antagonismus (gegenüber..Clonidin beim Samenleiter von Ratten) zu postsynaptischem oC -Adrenorezeptor-Antagonismus (gegenüber LToradrenalinrKontralctionen beim Anococcygeum-Liuskel von Ratten) wird zur Beurteilung der Adrenorezeptor-Selektivität herangezogen. Die pA^-Werte der Verbindungen A und B sind in Tabelle 1 enthalten. In Tabelle'1 sind auch die Ergebnisse für vier Standardmittel

zu finden: (i) den nichtselektiven po-Adrenorezeptor-Antagonist, Phentolamin, (ii) den selektiven präsynaptischen Antagonist, Yohimbin, (iii) den sehr selektiven postsynaptischen Antagonist,/ Prazosin, und (iv) und das Antidepressivum, Mianserin, das nicht-selektive prä- und postsynaptische üdrenorezeptor-Antagonist-Eigenschaften als Teil seines pharmakologischen Profils zeigt.

Tabelle 1

Präsynaptischer Postsynaptischer Prä/Po st sy nap-Verbindung Antagonismus pAp Antagonismus pA^ tisches Yergegen Clonidin . gegen EOr adrenal in hältnis (Samenleiter) (Anoooccygeum)

A	8,5
B	6,2
Phentolamin	8,4
Yohimbin	8,2
Prazosin	^6,6
Mianserin	7,3

6,2

<4,4

7,7

- 6,4 8,2 6,6

225

4,8 60

^0,03 5,0

C"^" bedeutet inaktiv bei einer Konzentration, die den angegebenen ρΑρ-ΐ/ert ergeben hätte) ♦

Die Ergebnisse stellen einen Mittelwert von mindestens 5 Experimenten dar. Aus Tabelle Λ geht hervor, daß von den untersuchten Verbindungen Verbindung A der potenteste präsynaptische oC-Adrenorezeptor-Antagonist und darüberhinaus am selektivsten für präsynaptische Stellen war. Vor allem wies Verbindung A eine um das 200fache stärkere Potenz im Vergleich zu Verbindung B als präsynaptischer Antagonist auf.

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2. Präsynaptischer oC-Adrenorezeptor-Antsgonipmu^ bei der betäubten (pithed) Ratte

1) Ratten-Samenleiter - intravenöse Aktivität Durch dieses'Testmodell wurde die Beurteilung des präsynaptischen 06-Adrenorezeptor-Antagonismus gegenüber Clonidin beim Samenleiter von Ratten auf die in vivo Situation ausgedehnt. Der Blutdruck und durch Stimulierung induzierte Kontraktionen des Samenleiters wurden bei betäubten (pithed) Ratten unter Anwendung der Methode von Brown, J., Doxey, J.C, Handley, S, und Virdee, M., Recent Advances in the Pharmacology of Adrenoceptors, Elsevier North PIolland, 1978, verfolgt. Clonidin (100 ug/kg, intravenös) erzeugt eine verlängerte blutdruckerHöhende Reaktion und eine längere Inhibition von Samenleiterkontraktionen. Die Testmedikamente wurden intravenös in einem kumulativen Dosisablauf injiziert, und ihre Fähigkeiten, die Inhibition von hypogastrischer Kervenstimulation umzukehren, zeigte ihren präsynaptischen Antagonismus. Tabelle 2 enthält Dosismengen von Antagonisten, die eine 50 jkige Umkehrung der Inhibition von hypogastrischer Nervenstimulation hervorriefen.

Tabelle 2

Relative Antagonistpotenzen bei präsynaptischen oC-Adrenorezeptoren in der betäubten (pithed) Ratte

Intravenöse Dosis von Antagonist, Verbindung ' die eine 50 /'oige Umkehrung von

Cionidin-Blockierung am Samen- - leiter ergibt, mg/kg

A 0,009

B 5,60

Yohimbine HCl " 0,86

Mianserin HCl >4,4

Phentolaminmesylat 0,12

Bei den Ergebnissen handelt es sich um Mittelwerte von mindestens 4 Ratten.

Unter den gewählten Versuchsbedingungen erzeugten alle untersuchten Verbindungen, mit Ausnahme von Liianserin und Verbindung B, eine vollständige Umkehrung der Inhibitionswirkungen von Clonidin bei hypogastrischer Nervenstimulation. Die bei Mianserin und Verbindung B festgestellten maximalen Umkehrungen betrugen bei kumulativen intravenösen Dosen von 4,4 mg/kg bzw. 14,4 mg/kg 36 ^c/° bzw. 66 ^ch* Aus Tabelle 2 geht hervor, daB Verbindung A von den untersuchten präsynaptischen e>6-Adrenorezeptor~Antagonisten deutlich der potenteste war»

2) Batten-Samenleiter-or-ale Aktivität Die vorherige Testsituation (2.1) wurde zur Ermittlung der oralen Aktivität von Verbindung A modifiziert«,

G-ruppen von 5 Ratten, erhielten oral Dosen von entweder physiologischer Kochsalzlösung (1,0 ml/100 g-Körpergewicht) oder Verbindung A (1,0 und 5»0 mg/kg). Dreißig Minuten nach der oralen -Verabreichung wurden die Ratten betäubt '(pithed), um die elektrisch-induzierten Kontraktionen des Samenleiters in situ untersuchen zu können. Kurven der Dosis-Reaktion in bezug auf die präsynaptischen Agonist-Eigenscnaften von Clonidin wurden 75 Minuten nach der Verabreichung von physiologischer Kochsalzlösung oder Verbindung. A angefertigt.

Oral verabreichte Verbindung A erzeugte einen dosis-abhangigen kompetitiven Antagonismus der präsynaptischen Wirkung von Clonidin. Die kumulativen Dosen von Clonidin, die die Zuckreaktion der Samenleiter um 50 % bei Ratten, die physiologische Kochsalzlösung sowie 1,0 und 5>0 mg/kg Verbindung A intravenös erhalten hatten, betrugen 6,6, 20,5 bzw* 93>0 wg/kg. Eine Inhibition der postsynaptischen Clonidin-Effekte (Erhöhung des Blutdruckes) war nach

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1,0 mg/kg Verbindung A nicht festzustellen, wenn auch ein gewisser Antagonismus bei 5,0 mg/kg zu verzeichnen war.

Tabelle 5

Präsynaptischer oC-Adrenorezeptor-Antagonismus nach prayer Verabreichung,

Behandlung . Clonidin-Dosis von

Samenleiter ug/kg (i.v.)

Physiologische Kochsalzlösung 6,6

A 1 rag/kg (p.o.) 20,5

B 5 mg/kg (p.o.) 93,0

3ο Ratten-Anococcygeum-Iiluskel - intravenöse Aktivität

Im Gegensatz zum Ratten-Samenleiter reagieren die prä- . und postsynaptischen Adrenorezeptoren des Anococcygeum-Muskels von Ratten leicht auf äußerlich angewandte Mittel, und daher kann dieser Test zur Unterscheidung selektiver prasynaptischer oG-Adrenorezeptor-Antagonisten von nichtselektiven Mitteln herangezogen werden. Kontraktionen des Anococcygeum-Muskels bei Ratten, die durch elektrische Stimulation niedriger Frequenz (1 Ez) des Spinal-Sympathikus-Auslaufs induziert wurden, werden durch geringe Dosen von Clonidin inhibiert. Nur selektive präsynaptische oC -Adrenorezeptor-Antagonisten werden die Inhibitionseffekte von Clonidin umkehren. So hat Yohimbin (0,3 bis 1,0 mg/kg, i.v.) die Inhibitionswirkung von Clonidin auf den Anöcoccygeum-Huskel vollständig umgekehrt. Ss wurden weitere Versuche durchgeführt, bei denen nach diesem Muster verfahren wurde, allerdings wurde G-uanabenzacetat (30 ug/kg, i.v.), ein stärker selektiv wirkender prasynaptischer σέ-Adrenorezeptor-Antagonist als Clonidin, ver-^v wendet. Aus Tabelle 4 geht hervor, dai3 Verbindung A als prasynaptischer cC-Adrenorezeptor-Antagonist etwa 14-mal so stark wie Yohimbin war»'Bei diesem Modell zeigte

1 ^J « iß. -

phentolamin bei einer kumulativen intravenösen Dosis von 1,4· mg/kg keine präsynaptischee>£-Adrenorezeptor-Antagonist-Aktivität. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse ist Yerbindung A. der potenteste untersuchte präsynaptische' s^-Adrenorezeptor-Antagonist und ist im Gegensatz zu Phentolamin für präsynaptische o^-Aürenorezeptoren sehr selektiv»

Tabelle 4

präsynaptischer o6~Adrenorezeptor-Antagonismus im. Anococcygeum-Huskel der betäubten (pithed.) Ratte

Yerbindung

Yohimbin HCl Plientolaminmesylat

Intravenöse Dosis von Antagonist, die 50 folge Umkehrung von Guanabenz-Blockierung des Anococcygeum-Muskels erzeugt _?i mg/kg _r

0,021 " 0,280

YiTirkung auf den Blutdruck und_i den Pulsschlag von DOCA hypert-onischen Ratten bei Bewußtsein

Die Blutdruck- und Pulsschlagwirkungen von 1,0, 5>0 20,0 mg/kg Verbindung A wurden mit den gleichen Dosen von Yerbindung B und Phentolamin, die ^oral an DOCA hypertonische Ratten verabreicht worden, waren, verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 in Form der höchsten prozentualen Senkung des Blutdruckes angegeben»

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	Tabelle j?
1,0	5,0
-4	-28
-15	-25
-16	-24

Medikament 1,0 5,0 '20,0 mg/kg

A . . -4 -28 -39

B -15 -25 -14

Phentolamin. -16 -24 -41

Verbindung A (5,0 und 20,0 mg/kg) führte zu von der Dosis abhängigen Senkungen des durchschnittlichen Arterienblutdruckes. Die den Blutdruck senkenden Wirkungen dieser beiden Dosen von Verbindung. A waren Reaktionen bei den gleichen Dosen von Phentolamin ähnlich.

Bei einer Dosismenge von 1,0 mg/kg wurde der Blutdruck durch Verbindung A nicht wesentlich verändert. So besitzt eine orale Dosis von Verbindung A, die präsynaptische oC -Adrenorezeptoren selektiv inhibiert (Siehe Abschnitt 2»2) y keine antihypertonische Wirkung. Im. Gegensatz, dazu wurde der Blutdruck bei DOCA-Ratten durch Phentolamin (1,0 mg/kg) gesenkt. Durch in vitro und in vivo Versuche wurde nachgewiesen, daß Phentolamin keine signifikante Selektivität in bezug auf prä- oder postsynaptische oC -Adrenorezeptoren besitzt.

Der pulsschlag wurde entsprechend infolge der Blutdrucksenkung, die bei 20 mg/kg Phentolamin festgestellt wurde, erhöht». Der Pulsschlag'wurde durch die beiden kleineren Dosen Phentolamin nicht wesentlich beeinflußt. Eine signifikante Wirkung auf den Pulsschlsg war bei den in diesem Versuch angewandten drei Dosen von Verbindung A nicht festzustellen.

Im Gegensatz zu Verbindung A induzierte Verbindung B eine signifikante antihypertonische Virkung bei der ge-

ringsten untersuchten Dosis (1 mg/kg, ρ.ο.). Die durch Verbindung B herbeigeführten Senkungen des Blutdruckes waren nicht von der Dosis abhängig, wobei die maximale hypotonische Wirkung nach peroralen 20 mg/kg von Yerbindung B geringer war als die durch perorale "5 rag/kg von Verbindung B. Man nimmt· an, daß die für die hypertonische Wirkung von Verbindung A und B verantwortlichen Mechanismen verschieden sind und das Fehlen einer von der Dosis abhängigen 'Wirkung bei der letzteren Verbindung auf die postsynaptische qC -Adreriorezeptor-ügonist-Aktivität zurückzuführen sein könnte, die in einem gesond.erten Experiment nachgewiesen wurde, bei dem blutdruckerhöhende Reaktionen bei der betäubten (pithed) Ratte bei intravenöser Verabreichung von Verbindung B in Dosen von 1 bis 10 mg/kg festgestellt wurden,

5» Wirkung im Zentralneryensystem JZlIS)

Antagonismus von durch Clonidin induzie_r_t_er__Eyj^oth^erraie_

In einer neueren Untersuchung demonstrierte von Voigtländer, u.a., Neuropharmac*, 178, 12., 375, cLaß verschiedene Anti-•depressiva und «^-Adrenorezeptor-Antagonisten durch Clonidin induzierte Hypothermie nach chronischer, jedoch nicht akuter, Verabreichung dieser Mittel inhibierte. Diese Ergebnisse standen in Einklang mit der verzögerten Wirkung, die bei Antidepressiva in der Klinik ermittelt wurde.

Die Fähigkeit von Verbindung A und Verbindung B, durch Clonidin induzierter Hypothermie entgegenzuwirken, wurde bei Lläusen untersucht. Eine statistisch signifikante, von der Dosis abhängige Umkehrung von durch Clonidin induzierter Hypothermie wurde nach intravenösen Dosen von Verbindung A von 0,1 bis 1,0 mg'/kg festgestellt. Verbindung 3 erzeugte eine teilweise Umkehrung der intravenös' durch Clonidin induzierten -Hypothermie im Dosisbereich von 1 bis 10 mg/kg. Die bei Verbindung B festgestellte Umkehrung war jedoch nicht wesentlich anders als

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bei mit Vehikulum behandelten Tieren. Bei einer intravenösen Dosis von J>0 mg/kg verstärkte Verbindung E die durch Clonidin induzierte Hypothermie.

Die'pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung geeigneten Form hergestellt werden. Derartige orale Zu-. sammensetzungen können die Fora, von Kapseln, Tabletten, Granulaten oder flüssigen Präparaten wie Elixiere, Sirupe oder Suspensionen aufweisen.

Tabletten enthalten eine Verbindung der Formel IV oder ein nicht-toxisches Salz davon, vermischt mit Zusatzstoffen, die für. die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Zusatzstoffe können inerte Verdünnungsmittel wie Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Saccharose oder Dextrose; Granulations- oder Desintegrationsmittel wie Stärke; Bindemittel wie Stärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon oder Akaziengummi; und Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum sein.

Zusammensetzungen in Form von Kapseln können die Verbindung oder ein nicht-toxisches Salz davon vermischt mit einem inerten festen Verdünnungsmittel wie Calciumphosphat, Lactose oder Kaolin, in e'iner Hartgelatinekapsel enthalten.

Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können in Form steriler injizierbarer Präparate hergestellt werden, zum Beispiel als Lösungen oder Suspensionen in beispielsweise V/asser, physiologischer Kochsalzlösung oder 1-, J-Butandiol. . ' .

Der Einfachheit und der genauen Dosierung halter werden die Zusammensetzungen am besten in einer Einheitsdosisform .verwendet. Für die orale Verabreichung enthält die Sinneitsdo sisform 1 bis 200 rag, vorzugsweise 10 bis 50 mg Verbindung der Formel IV oder ein nicht-toxisches Salz davon. Parenterale Einheitsdosisformen enthalten 0,1 bis 10.mg der Verbindung der Formel IV oder eines nichttoxischen Salzes davon je 1 ml Präparat.

Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele von Zusammensetzungen, in denen alle Teile Gewichtsteile sind, erläutert.

Ein Gemisch von einem Teil 2~£2-(1,4-3enzodioxanyl)J -2-imidazolinhydrochlorid und vier Teilen mikrokristalliner Cellulose zusammen mit 1 °/o Magnesiumstearat wird zu Tabletten gepreBt. Ära zweckmäßigsten haben die Tabletten •eine solche GrOBe₁ daß sie 10, 25 oder 50 mg Wirkstoff enthalten.

Beispiel II:

Ein Gemisch von einem Teil 2-£2-(1,4-BenzodioxanylJJ -2-imidazolinhydrochlorid und vier Teilen sprühgetrockneter Lactose zusammen mit 1 $ Magnesiumstearat wird in Hartgelatinekapseln gefüllt. Die Kapseln können zweckmäßigerweise 10, 25 oder 50 mg Wirkstoff enthalten.

Claims

Erfindungsanspruch:

1, Verfahren zur Herstellung von 2-[2-(1,4—BenzodioxanyljJ -2-imidäzolin, wobei die Verbindung in einer protonierten Form ein magnetisches Kernresonanzspektrum, das MuItipletts im Bereich vonTA-,4 und Τ5,^ aufweist, sowie die Formel hat:

a) gekennzeichnet dadurch, da3 eine Verbindung der Formel:

(V)

OR . ΗΣ

worin R Alkyl-CL ^ ist und HX eine Säure ist, mit mindestens einem Mol-Äquivalent von Äthylendiamin umgesetzt wird, oder

b) eine Verbindung der Formel:

(VI)

in einem Alkohol EOIi, mit einem Natriumalkoxid-RNOa (worin R Alkyl-CV_/+ ist) behandelt wird und anschließend das resultierende Produkt mit Chlorwasserstoff und mindestens einem Mol-Äquivalent Äthylendiarain umgesetzt wird.

2» Verfahren nach Punkt 1, Variante a, gekennzeichnet dadurch,· daß die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel ausgeführt wird.

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3ο Verfahren nach Punkt 1 oder 2, Variante a, gekennzeichnet dadurch, daxS R in der Verbindung der Formel V Methyl oder Äthyl ist.

4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, Variante a, gekennzeichnet dadurch, daß HX in der Verbindung der Formel V Chlorwasserstoff ist.
5. Verfahren nach Punkt 1, Variante b, gekennzeichnet dadurch, daß R in dem Alkohol ROH und dem Alkoxid RONa Methyl oder Äthyl ist.