CS254956B2 - Method of 2-(2-/1,4-benzodioxanyl/)2-imidazoline preparation - Google Patents
Method of 2-(2-/1,4-benzodioxanyl/)2-imidazoline preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS254956B2 CS254956B2 CS81738A CS73881A CS254956B2 CS 254956 B2 CS254956 B2 CS 254956B2 CS 81738 A CS81738 A CS 81738A CS 73881 A CS73881 A CS 73881A CS 254956 B2 CS254956 B2 CS 254956B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- imidazoline
- presynaptic
- benzodioxanyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 title claims description 8
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 20
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 15
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 15
- 229940082496 Adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 23
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 20
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 15
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 11
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 9
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 6
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 5
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940121913 Alpha adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- WBGWLCNILGMVGM-UHFFFAOYSA-N chloroform dioxosilane Chemical compound C(Cl)(Cl)Cl.[Si](=O)=O WBGWLCNILGMVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- -1 sodium alkoxide Chemical class 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNLJHDDOVWQQEW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2OC(C#N)COC2=C1 DNLJHDDOVWQQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- ONYNTOIDGSCNQP-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NCCN)COC2=C1 ONYNTOIDGSCNQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940123955 Alpha adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710152983 Beta-2 adrenergic receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 210000003109 clavicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- AGFOKWXGIWUOLO-UHFFFAOYSA-N dialuminum chloroform oxygen(2-) Chemical compound C(Cl)(Cl)Cl.[O-2].[Al+3].[O-2].[O-2].[Al+3] AGFOKWXGIWUOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy 2-[2-(1,4-benzodioxanyl) ]-2-imidazolinu, a jeho netoxických solí.
USA patent č. 2 979 511 uveřejňuje slouče niny obecného vzorce I
a adiční soli těchto sloučenin s kyselinou, které obsahují bázický atom dusíku, kde R‘ a Ri jsou stejné nebo rozdílné a představují vodík, hydroxy-skuplnu, halogen, trifluormethyl, nitroskupinu, nižší alkyl, alkenyl nebo nižší alkoxyskupinu; Rz, Rs a R4 jsou stejné nebo rozdílné a představují vodík nebo niž ší alkyl; x je 0 nebo 1, у je 0 nebo 1, Z je —NH—, nebo —N(nižší) alkyl)—. Zejména výhodné jsou sloučeniny, kde R‘, Ri, R2, R3 a R4 jsou vodík, у je 0 a Z je —NH—.
Sloučeniny se připraví zahřátím sloučeniny obecného vzorce II ₽1%ДохСНЧСНл)лСОО
А (II J kde
R‘, Ri a x mají výše definovaný význam a A je vodík nebo nižší alkyl (s výhodou methyl), se sloučeninou obecného vzorce
H2N—CHRž— (CHR4)y—CHR3—ZH kde
R2, R3, R4, у a Z mají výše definovaný význam.
Tento USA patent popisuje v příkladu 1 přípravu sloučeniny 2-[2-(l,4-benzodioxanyl)]-2-imldazolin-hydrochlorldu podle vý še uvedené metody zahrnující zahřívání směsi l,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny s ethylendlaminem pod zpětným chladičem a následujícím odstraněním vzniklé vody. V příkladu se reakční směs zpracuje frakční destilací a získá se žádaná sloučenina jako báze, která se potom převede na hydrochloridovou sůl o teplotě tání 241 až 243 ”C (rozklad).
Příprava byla zopakována (jak popisuje dále příklad 2) a bylo potvrzeno, že izolovaná sloučenina má ve skutečnosti strukturu
tj. jedná se o sloučeninu 2-méthyl-2-[ 2-(1,3-bemzodioxolyl) ] -2-imidazolin hydrochlorid.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že se může připravit 2-(2-(1,4-benzodioxanyl] ]-2-imidazolin vzorce IV
nebo jeho netoxická sůl v podstatě bez 2-methyl-2- f 2- (1,3-benzodioxolyl) ] -2-imidazolinu nebo jeho netoxické soli.
Sloučenina vzorce IV obsahuje asymetrický atom uhlíku a rozumí se, že vynález zahrnuje racemickou směs a opticky aktivní enatiomery.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IV, kterážto sloučenina v protonové formě má magnetické resonanční spektrum projevující multiplety v oblasti τ 4,4 a r 5.4, se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce V
NH
kde
R je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat v polárním rozpouštědle s alespoň jedním molárním ekvivalentem ethylendiaminu.
S výhodou se reakce provádí v polárním rozpouštědle jako methanolu nebo etha.nolu. S výhodou se použije jako výchozí látka sloučenina vzorce V, kde R je methyl nebo ethyl.
Sloučenina vzorce V se může připravit ze sloučeniny vzorce VI
reakcí s alkoholem vzorce ROH, kde R má výše definovaný význam, za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové. S výhodou je použitý alkohol ethanol. Reakce se provádí, v bezvodém diethyléteru jako rozpouštědlo.
Zejména výhodnou metodou provádění způsobu je vyrobit sloučeniny vzorce V in šitu ze sloučeniny vzorce VI. Například se sloučenina vzorce VI rozpustí v alkoholu vzorce(ROH (například metanolu nebo ethanolu) a nechá se reagovat s alkoxidem sodným RON a (například methoxidem nebo ethoxidem sodným), a potom se,nechá reagovat s Chlorovodíkem (výhodně rozpuštěným v alkoholu ROH, například methanolu nebo ethanolu) a alespoň jedním molárním ekvivalentem ethylendiaminu.
2-[2- [ 1,4-benzodioxanyl) ]-2-imidazolin nebo jeho netoxické soli se použijí při léčení deprese a metodě léčení deprese, kdy se lidem podává antidepresivně účinné množství 2-(2-( 1,4-benzodioxanyl) ] -2-imidazolinu nebo netoxické soli.
Vynález také zahrnuje farmaceutické směsi obsahující 2-[2-( 1,4-benzodioxanyl)]-2-imidazolin nebo jeho netoxickou sůl v podstatě bez 2-methyl-2-( 2- (1,3-benzodioxolyl) ]-2-imidazolinu nebo jeho netoxické soli, společně s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
Příklady netoxických solí jsou soli s anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou; nebo organickými kyselinami, jako octovou, propionovou, malonovou, jantarovou, fumarovou, vinnou, citrónovou nebo skořicovou.
Výhodnými solemi jsou hydrochloridy.
Adrenoreceptory sympatického nervového systému byly po mnoho let roztříděny do dvou hlavních typů, zejména alfa (a) a beta (/3). V posledních letech bylo zapotřebí toto roztřídění modifikovat, protože byly identifikovány podskupiny každého typu ai, a!2 a /31, ,βζ. Obě podskupiny βι a βζ a cti adrenoreceptory jsou hlavně umístěny na povrchu hladkých svalových buněk (postsynaptické). Naopak as-adrenoreceptory jsou umístěny podle mnoha autorů (Langer, S. Z., Br. J. Pharmac., 1977, 60, 481) převážně na zakončení (presynaptické) noiradrenergických nervů. Tyto receptory projevují, když jsou stimulovány za fyziologických podmínek přírodním přenašečem, noradrenalinem, exocytotické uvolnění. Takto aktivují presynaptické adrenoreceptory, negativní zpětný okruh, který reguluje koncentraci přenašeče v synaptickém prostoru.
Existují činidla, která selektivně atimulují (agonisty) nebo blokují (antagonisty) adrenoreceptory typu on, fli a β2 a některé z nich mají klinické použití. Avšak není dostupné činidlo s vysokým stupněm selektivity v blokování presynaptických az-adrenoreceptorů. Vynález se týká takové sloučeniny.
Selektivní antagonismus a2-adrenoreceptorů by inhiboval negativní zpětný okruh, kte254956 rý se stává aktivní při uvolňování noradrenalinu ze sympatických nervových zakončení. Tato inhibice by způsobovala vzrůst synaptické koncentrace noradrenalinu s následujícím rozšířením aktivity sympatického nervového systému. Měl by být navržen takový lék, který by měl účinek za podmínek, kdy je nedostatek dostupného noradrenalinu na místech postsynaptického adrenoreceptoru v centrálním a/nebo periferním nervovém systému. Tyto podmínky zahrnují endogenní depresi, srdeční příhody a podmínky spojené s excesivní bronchokonstrikcí jako astma nebo sennou rýmu. Presynaptické a-adrenoreceptory se také zahrnují do humorálních procesů. Například bylo demonstrováno, že agonisty “2-adrenoreceptoru aktivují a antagonisty “2-adrenoreceptoru inhibují shlukování lidských krevních destiček (Grant J. A., a Scruton M, C., Nátuře 1979, 277, 659). Proto jsou selektivní antagonisty presynaptického “2-adrenoreceptoru klinicky žádoucí při pathogenních podmínkách, které zahrnují shlukování destiček, například při migréně.
Dříve bylo navrženo, aby byl metabolismus glukózy a lipidu kontrolován bud přímo nebo nepřímo (přes insulin) inhibitorovým mechanismem zahrnujícím “2-adrenoreceptory (Berthelsen Pittinger, Life, Sciences, 1977, 21, 595). H2-adrenoreceptory mohou mít rolí při kontrole metabolické poruchy jako diabetů a obezitě.
Konečně proximální ledvinové kanálky morčat jsou bohaté na “2-adrenoreceptory, jejichž aktivace vede к zadržování sodíku (Young Kubar, Eur. J. Pharmac., 1980, 67, 493), z čehož vyplývá, že antagonisty a-adrenoreceptoru mohou vyvolat diurézu a proto sloučenina může mít použití jako diuretikum.
Následující příklady objasňují přípravu nové sloučeniny podle vynálezu a strukturního isomerů dříve připraveného způsobem popsaným ve výše uvedeném USA patentu za použití zlepšené metody isolace.
V příkladech se provádí sloupcová chromatografie na kysličníku hlinitém (Woelm, neutrální kysličník hlinitý, druh 1). Chromatografie v tenké vrstvě se provádí na kysličníku hlinitém (Merck, aluminium oxide 60 Fž54 typ E) a na kysličníku křemičitém (Merck, silikagel 60 F254). Teploty tání byly stanoveny na Koflerově bloku nebo Buchiho aparátu ve skleněné kapiláře a nejsou korigovány. Nykleární magnetické resonanční spektrum bylo měřeno na Varian Associates T-60 spektrometru při teplotě místnosti za použití tetramethylsilanu jako, vnitřního standardu.
Vysokotlaká eluční chromatografie se prováděla za použití: rozpouštědlového vytěsňovacího systému: Water Associates Ltd. Model-M45 pohyblivé fáze: 0,1 % hmot./obj. acetátu amonného v methanol: voda (55 : 45)
Kolony: spherisorb 5 μτη silikagelu plněného do 25 cm X 0,46 cm i.d. trubice.
Detekce: ultrafialová absorpce p 215 nm (pye LC3 UV detector)
Injekce vzorků via Rheodyne 7120 ventil a 20 μΐ okruh.
Příklad 1
2-(2-( 1,4 benzodioxanyl) ] -2-imidazolin-hydrochlorid (a) ethyl (2-(l,4-benzodioxanyl) j-imldoát-hydrochlorid.
Ustálený proud plynného chlorovodíku se probublává míchaným, chlazeným roztokem 2-kyano-l,4 benzodioxanu (88 g) v bez voděni dlethyléteru (1 litr) a ethanolu (30,8 mililitrů) po 4 V2 hodiny při udržování reakční teploty < 10 °C. Za další 24 hodiny při 0—10 °C se pevná látka odfiltruje, promyje se bezvodým dlethyléterem a suší se za vzniku žádaného produktu jako hydrochloridu (110 g; 83 %); infračervené spektrum v,nax (Nujol) 1670, 1595 cm'1.
(b) 2-[2-(l,4-benzodloxanyl)]-2-lmidazo- lin hydrochlorid roztok ethylendiaminu (16,7 mililitrů v ethanolu 50 ml) se přidává během 1 hodiny к míchanému a chlazenému (0 až 10 °C) roztoku ethyl (2-(l,4-benzodioxanyl)j-imiťoátu-hydrochloridu (50 g) v ethanolu (200 ml). Za dalších 24 hodin při O—10CC se jakýkoliv vysrážený ethylendiamin-dihydrochlorid odstraní a objem filtrátu se sníží (na ~50 ml). Více ethylendiamin-dihydrochloridu se potom odstraní filtrací a ke zbylému filtrátu se přidá přebytek roztoku chlorovodíku v diethyléteru. Přídavkem dalšího množství diethyléteru se vyráží surový produkt (44 g), který seipřekrystaluje z isopropanolu za vzniku bílého krystalického produktu (34 g; 68%), t. t. 207—208 °C; infračervené spektrum vmax (Nujol) 1625, 1590 centimetrů-1; hmotové spektrum m/e 205 (M+), 174 (100%); N.M.R.S. r (DMSO) —1,4 (2H, s, NH а HC1 — výměna D2O), 3,05 (4H, s, aryl —H), 4,4 (1H, t. J 4Hz, —OCH—), 5.4 (2H, d, J 4Hz, —OCH2-), 6,1 (4J, s, N—СНг—CH2—N); ___ · »
Л.·! .1 Nalezeno:
C 54,98, H 5,67, N 11,68,
Žádáno:
C 54,89, H 5,44, N 11,64 %.
C11H12N2O2. HC1
Následující systémy chromatografie v tenké vrstvě ukazují, že je produkt homogenní:
kysličník hlinitý — chloroform Rf 0,5 kysličník křemičitý — chloroform :
: methanol 4:1 Rř 0,1 kysličník křemičitý — ch’orofo<rm :
: methanol 1 : 1 R( 0,2 kysličník křemičitý — chloroform :
: methanol 1:4 Rf 0,3
Analýza eluční vysokotlakou chromatografií indikuje, že je vzorek >99 %. 2-methyl-2-[2-(l,3-benzodioxolyl) ]-2-imidazolin a N-(2-aminoethyl)--l,4-benzodioixan-2-karboxamid nemohly být detekovány (oba <0,1%) v tomto produktu.
P ř í к 1 a d 2
2-methyl-2-| 2- (1,3-benzodioxclyl) ] 2-imídazolin-hydrochlorid
Směs l,4-benzodloxau-2-karboxylové kyseliny (39 g) a ethylendiaminu (69 ml) se zt hřívá 18 hodin pod zpětným chladičem. Destilát (15 ml) se shromažďuje, aby se odstranila voda a. přidá se dalších 15 ml ethýlendia-inmii. Směs se zahřívá dalších 8 hodin pod zpětným chladičem a potom se koncentruje destilací. Zbytek se trakčně destiluje a získá se většinou bezbarvý produkt (13,2 gramů), t. v. 156 — 160°C/133,3 Pa.
Chromatografie v tenké vrstvě indikuje, že hlavní složka reakce, společně s pyrokatechinem, se vytvoří během tohoto destilačního stupně. Eluční vysokotlaká chromatografie indikuje, že jsou přítomny následující sloučeniny:
2-methyl-2-[ 2 (1,3-benzodioxoly 1) ]-2-imidazolin -49 %;
pyrochatechin -24 %;
N-(2-amin.oethyl)’l,4-benzodioxa.n-2-karboxamid - 11 %;
2- [ 2- (1,4-benzodioxanyl) ] -2-imidazolin -4%J
.. Pyrokatechin se odstraní rozdělením destilátu mezi ethylacetát a 2N vodný roztok hydroxidu sodného a organická fáze se suší a odpaří, aby se odstranila polopevná látka, která se rozpustí v ethanolu a přidá se etanolický chlorovodík. Zředěním diethyléterem se získá polopevná látka, která při vykrývání v acetonitrilu poskytne pevnou látku. Překrystaloiváním z isopropanolu se získá slabě znečištěný vzorek produktu jako hydrochloridová sůl. Zlepšeným postupem čištění je filtrace roztoku destilátu (v methylenchloridu: lehká frakce ropy 40—60) kolonou kysličníku hlinitého než se vytvoří hydrochloridová sůl; Takto se odstraní pyrokatechinová znečištěnina. Čištěná sůl se nakonec překrystaluje z isopropanolu a získá se bezbarvá látka (0,9 g; 2 %) t. t. -245°C (rozkl.); infračervené spektrum vmflx (Nujol)
1620, 1590 cm1; hmotové spektrum m/e 204 (M4 ), 161 (100%); N.M.R.S. r (DMSO) —1,2 (2H, s. NH а HC1 — výměna v D2O), 3,0 (4Ή, s, aryl-H), 6,05 (4H, s, N—CH2CH2— —N),.7,85 (3H, s, СНз);
Nalezeno:
C 54,75, H 5,51, N 11,53,
Žádáno:
C 54,89, H 5,44, N 11,64 %.
C,iHj2NzO2 . HC1
Následující systém chnomatografie v tenké vrstvě ukazuje, že je produkt homogenní:
kysličník hlinitý ~ chloroform Rř 0,6 kysličník křemičitý — chloroform :
: methanol 4:1 Rf 0,3 kysličník křemičitý — chloroform :
:.methanol 1:1 Rř 0,4 kysličník křemičitý —- chloroform :
: methanol 1:4 Rf 0,5
Eluční vysokotlaká chromatografie vzorku indikuje, že je přítomný N-(2-aminoethylJ-l,4-benzodioxan-2karboxamid (0,6 %). 2I 2- (1,4-be.nzodioxanyl) ] -2-imidazolin nemohl být detekován (<0,3%) v tomto produktu.
Příklad 3
2-(2-( 1,4-benzodioxanyl) ] 2-imidazolin-hydrochlorid
Roztok methoxidu sodného (1,45 g) ve 20 mililitrech methanolu (se přidává při teplotě místnosti během jedné minuty к míchanému roztoku 2-kyano-l,4-benzodioxanu (145 g) v methanolu (870 ml). Po dalším 4 hodinovém míchání při teplotě místnosti se r ztok ochladí a přidá se po kapkách při 5 °C ethylendiamin (64,7 g). К míchanému roztoku se potom přidá během 2 hodin při 5 °C roztok chlorovodíku v methanolu (134 gramů roztoku obsahujícího 34.8 g chlorovodíku). Po dalších 20 hodinách při 0—10 °C se vysrážený ethylendiamm-dihydrochlorid odstraní filtrací a filtrát se redukuje ve vakuu při 40 °C na 300 g. Odstraní se další ethylendiamin-dihydrochlorid a zbylý filtrát se odpaří ve vakuu při 40 °C do sucha. Pevný zbytek (225 g) se míchá s dichlormethanem (1,1 1) a suchý chlorovodík se nechá probublávat při 5—10 °C až do slabého přebytku. Surový produkt se potom odstraní filtrací (172 g) a spojí se s druhou částí (24 g) získanou koncentrací filtrátu ve vakuu při 40 stupních Celsia. Krystalizací těchto dvou produktů z ethanolu s filtrací za horka a koncentrací filtrátu ve vakuu na 384 g se získá bělavý krystalický produkt (175,5 g.
81%), t. t. 207—208 °C. Produkt je identický s produktem podle příkladu 1 (N.M.R.S., hmotové spektrum, infračervené spektrum).
Obráceným pořadím přidáváním ethylendiaminu a chlorovodíku v methanolu se získá stejný výtěžek.
Následuje srovnání některých rozdílných fyzikálních charakteristik dvou sloučenin podle příkladu 1 a 2, které jsou hydrochloridové soli překrys tálo váné z isopropanolu.
teplota tání °C chlomatografie v tenké vrstvě — kysličník hlinitý — chloroform Rf kysličník křemičitý — chloroform :
: methanol 4:1 R( kysličník křemičitý — chloroform :
: methanol 1:1 Rf kysličník hlinitý — chloroform :
: methanol 1:4 Rf
| Přiklad | |
| 1 207—208 | 2 245 (rozkl.) |
| 0,5 | 0,6 |
| 0,1 | 0,3 |
| 0,2 | 0,4 |
| 0,3 | 0,5 |
Výše uvedené údaje nukleárního magnetického resonančního spektra ukazují pro příklad 1 dva odlišné multiplety v oblasti τ 4,4 (1 proton) a τ 5,4 [2 protony) charakteristické pro dioxanový kruh vzorce IV. (Výše uvedená kyanosloučenina vzorce VI ukazuje podobné multiplety v oblasti τ 5,1 (1 proton) a τ 5,7 [2 protony)). Naopak spektrum pro sloučeninu příkladu 2 ukazuje protonový singlet při τ,7,85 charakteristický pro methylovou skupinu vzorce III a nemá žádné signály v oblasti τ 4,0 až 6,0, což indikuje nepřítomnost dioxanového kruhu.
Byla stanovena farmakologická účinnost sloučeniny podle vynálezu, jako hydrochloridu (příklad 1). V následujících tabulkách je tato sloučenina označena jako „A“, zatímco isomerní sloučenina (příklad 2) je označena jako „B“.
1. Pre-a postsynaptický a-adrenoreceptorový antagonismus při zkoušce s izolovanou tkání
Počáteční biologické zhodnocení presynaptického a2-adrenoreceptorového antagonismu bylo stanoveno zjištěním pA2 hodnoty oproti inhibičním účinkům klonidinu, dobře známého antagonisty presynaptického a-adrenoreceptoru na deferentní cévě u krys stimulované při frekvenci 0,1 Hz podle metody Doxey J. C., Smith C. F. C. a Walker J. M., Br.
J. Pharmac., 1977, 60, 91.
Tento model in vitro je zejména použitelný jako počáteční měřítko pro studium presynaptické aktivity při isolaci, protože fyziologická povaha tkáně deferentní cévy je taková, že postsynaptické receptory zde umístěné jsou zejména nepřístupné exogenním přípravkům. V důsledku alternativní tkáně se použije ke stanovení postsynaptické a-adrenoreceptorové aktivity krysí anococcýgenní sval. Ke stanovení рАг hodnot při postsynaptických α-adrenoreceptorech se použije antagonismus noradrenalinových kontrakcí. Poměr presynaptického a-adrenoreceptorového antagonismu (proti klonidinu na krysí deferentní cévě) к postsynaptickému a-adrenoreceptorovému antagonismu (proti noradrenalinovým kontrakcím na krysím anococcygenním svalu) se použije ke stanovení adrenoreceptorové selektivity. pAz hodnoty pro sloučeniny А а В jsou uvedeny v tabulce 1. Tabulka 1 také zahrnuje výsledky pro čtyři standardní léky: neselektivní antagonista α-adrenoreceptoru fentolamin, selektivní presynaptický antagonista yohimbin, vysoce selektivní postsynaptický antagonista praazosin a antidepresivní prostředek mlansertn, které ukazují neselektivní рге-a postsynaptické adrenoreceptorové antagonistické vlastnosti jako část svého farmakologického profilu.
254958
Tabulka 1
| Sloučenina | Presynaptický antagonismus pAz versus klonidin (vasdeferens) | Postsynaptický antagonismus pA? versus noradrenalin (anacoccygens) | Pre/post synaptický poměr |
| A | 8,5 | 6,2 | 225 |
| В | 6,2 | <4,4 | <67 |
| fentolamin | 8,4 | 7,7 | 4,8 |
| yohimbin | 8,2 | 6,4 | 60 |
| prazosin | <6,6 | 8,2 | <0,03 |
| mianserin | 7,3 | 6,6 | 5,0 |
(,,<“ znamená neaktivní při koncentraci, která by dala indikovanou pA?)
Výsledky jsou průměrem minimálně pěti pokusů.
Z tabulky 1 je možno vidět, že sloučenina A je nejúčinnějším antagonistou presynaptického я-adrenoreceptoru a kromě toho je nejselektivnější pro presynaptické polohy. Zejména sloučenina A má jako presynaptic ký antagonista dvěstěnásobně větší účinnost než sloučenina B.
2. Presynaptický «adrenoreceptorový antagonismus u zabitých krys
1) Deferentně-intravenózní účinnost u krys
Tento zkušební model ukazuje zhodnocení presynaptickélio a-adrenoreceptorového antagonismu. proti klonidin u na krysí deferentní cévě in vivo. Krevní tlak a stimulací vyvolané kontrakce deferentní cévy u zabitých krys byly kontrolovány za. použití metody Brown ]., Doxey J. C., Handley S. a Virdee N, Recent Advarices ve Pha rmacology of Adrenoceptors, Elsevier North Holland, 1978. Klonidin (100 (Ug/kg i. v.) způsobuje prodlouženou odezvu tlaku a prodlouženou inhibici kontrakcí deferentní cévy. Zkoušené léky byly podány jako intravenózní injekce podle kumulativní dávkovači tabulky a jejich schopnost změnit inhibici stimulace hy pogastrického nervu potvrzuje jejich presynaptický antagonismus. Tabulka 2 ukazuje dávky antagoinistů, které způsobily 50 % změnu inhibice stimulace hypogastrického nervu.
Tabulka 2
Relativní antagonistická účinnost presynaptických fz-adrenoreceptorů u zabitých krys
Sloučenina i .v. dávka antagonisty způsobující 50 % změnu klonidinového blokování na deferentní cévě mg/kg
A0,009
В5,60 yohimbin HC10,86 mianserin HC1 <4,4 ; xentolamin mesylát0,12
Výsledky jsou průměrem minimálně čtyř krys.
Ze zvolených experimentálních podmínek produkovaly všechny zkoušené sloučeniny s výjimkou mianserinu a sloučeniny В úplnou změnu inliibičních účinků klonidinu na stimulaci hypogasterického nervu. Maximální zrněny dosažené s mianserinem a sloučeninou В byly 36 % a 66 % při kumulativních intravenózních dávkách 4,4 mg/kg a 14,4 miligramů/kg. Z tabulky 2 vyplývá, že sloučenina A je jasně nejúčinnějším antagonismu presynaptického «-adrenoreceptoru z uvevených sloučenin.
2) Krysí deferentní céva — orální účinnost
Předchozí test (2,1) byl modifikován ke stanovení orální účinnosti sloučeniny A.
Skupinám 5 krys se orálně podával buď fyziologický roztok, (1,0 mVlOO g tělesné hmotnosti) nebo sloučenina A (1,0 a 5,0 mg/kg). Třicet minut po orálním podání se krysy zabijí, aby se mohly elektricky indukované kontrakce deferentní cévy studovat in šitu. 75 minut po podání fyziologického roztoku nebo sloučeniny A se sestrojí křivky.odpovídající dávkám к znázornění presynaptických agonistických vlastností klonidinu.
Orálně podaná sloučenina A produkuje konkurenční antagonismus presynaptického účinku klonidinu. Kumulativní dávky klonidinu, které inhibují u krys s podanou dávkou fyziologického roztoku a 1,0 a 5,0 mg/ /kg sloučeniny A křečovitou odezvou deferentní cévy z 50 %, byly 6,6, 20,5 a 93,0 /zg/ /kg i. v. Žádaná inhibice klonidinového postsynaptického účinku (krevní tlak vzrůstá) nenastává po podání 1,0 mg/kg sloučeniny A, ačkoliv při 5,0 mg/kg byl· pozorován antagonismus.
Tabulka 3 Presynaptický α-adrenoreceptorový antago nismus po orálním podání
Podání Dávka, klonidinu u deferentní cévy ,ug/kg (i. v.) fyziologický roztok6,6
A 1 mg/kg (p.o.)20,5
A 5 mg/kg (p.o.)93.0
3. Krysí anococcygenní sval-intravenózní účinnost
Na rozdíl od krysí deferentní cévy jsou pre- a postsynaptické adrencreceptory krysího anotcoccygenního svalu exogenně aplikovaným přípravkům snadno dosažitelné a proto se může tento test použít к rozlišení selektivních presynaptických a-?drenoreceptorových antagonistů cd neselektivních přípravků. Kontrakce krysího anococcygenního svalu vyvolané nízkofrekvenční'(1 Hz) elek16 trickou stimulací spinálního sympatického· kanálku se inhibují nízkými dávkami klonidinu. Pouze selektivní antagonisty presynaptlckého a-andrenoreceptoru změní inhibiční účinek klonidinu. Například yohimbin (0,3 až 1,0 mg/kg i. v.) zcela změní inhibiční účiobr. 3, leží špalíky 10,11 v dutině 14 absorpstudia byla prováděna za použití tohoto modelu s výjimkou, že se použilo quanabenzacetátu (30 ^g/kgj. v.) jako selektivnějšího agonisty presynaptického α-adrenoreceptoru než klonidinu. Z tabulky 4 může být vidět, že sloučenina A je přibližně 14 X účinnější než yohimbin jako antagonista presynaptického α-adrenoreceptoru. V tomto modelu je fentolamin při kumulativní intravenózní dávce
1,4 mg/kg bez presynaptické a-adrenoreceptorové antagonistické aktivity. Na základě těchto výsledků je sloučenina A nejúčinnějším presynaptickým a-adrenoTeceptorovým antagonistou a na rozdíl od fentolaminu je velice selektivní pro presynaptické a-adrenoreceptory.
Tabulka 4
Presynaptický a-adrenoreceptorový antagonismus na anococcygenním svalu zabité krysy
Sloučenina Intravenózní dávka antagonisty způsobující 50 % změnu quanabenzového blokování anococcygenního svalu mg/kg
A0,021 yohimbin HC10,280 fentclamin mesylát>1,4
4. Účinek na krevní tlak a srdeční; tep bdělých DOGA hypertensních krys
Účinek 1,0, 5,0 a 20,0 mg/kg sloučeniny A na. krevní tlak a srdeční tep byly srovnány se stejnými dávkami sloučeniny В a fentolaminu podávanými orálně DOCA hypertensním krysám. Výs’edky jsou uvedeny v tabulce 5 jako prudký procentuální pokles krevního tlaku.
Tabulka 5
Lék
1,0
5,0
20,0 mg/kg
A
В fentolamin — 4 —15 —16 —39 —14 —41 —28 — 25 —24
Sloučenina А (5,0 а 20,0 mg/kg) produkuje pokles průměrného arteriálního krevního tlaku ve vztahu s dávkou. Účinky těchto dvou dávek sloučeniny A snižující krevní tlak byly podobné jako odezvy na stejné dávky fentolaminu.
Při hladině dávky 1,0 mg/kg nemění sloučenina A podstatně krevní tlak. Tak neprojevuje orální dávka sloučeniny A, která selektivně inhibuje presynaptické a-adrenoreceptory (viz. odst. 2.2), antihypertensní účinnost. Naopak fentolamin (1,0 mg/kg) redukuje krevní tlak u DOCA krys. Bylo ukázáno v pokusech in vitro a in vivo, že fentolamin nemá významnou selektivitu s ohledem na pre- nebo postsynaptické a-adrenoreceptory.
Srdeční tep se reflexivně zvýší jako odezva na snížení krevního tlaku pozorované u dávky 20 mg/kg fentolaminu. Srdeční tep nebyl značně ovlivněn dvěma malými dávkami fentolaminu. Žádaný významný účinek na srdeční tep nebyl pozorován se třemi dávkami sloučeniny A.
Na rozdíl od sloučeniny A vyvolává sloučenina В při nejnižší dávce (1 mg/kg p. o.) významný antihypertensní účinek. Pokles krevního tlaku vyvolaný sloučeninou В nebyl závislý na clávce; maximální hypotens.nl účinek při podání 20 mg/kg p. o. sloučeniny В byl nižší než účinek dosažený při 5 mg/kg p. o. sloučeniny B. Předpokládá se, že mechanismy odpovídající hypotensní účinnosti sloučenin А а В jsou rozdílné a nedostatek účinku závislého na dávce u poslední sloučeniny může být následkem postsynaptické aadrenoreceptorové agonistické účinnosti, která byla prokázána v odděleném pokuse, kde se pozorovaly tlakové odezvy u zabité krysy při intravenózním podání sloučeniny В při dávce 1—10 mg/kg.
5. Účinek na centrální nervový systém Antagonismus hypotermie vyvolané klonidinem
V nedávné studii Von Voigtlandera et al, Neuropharmac., 178, 17, 375 bylo demonstrováno, že některá antidepresiva a antagonisty a-andrenoreceptoru inhibují hypotermii vyvolanou klonidinem následkem trvalého, avšak nikoliv akutního podávání těchto přípravků. Tyto, výsledky byly ve shodě s opožděným působením shledaným u antidepresiv na klinice.
Schopnost sloučeniny A a sloučeniny В к antagonismu hypotermie vyvolané klonidinem byla studována u myší.
Po intravenózní dávce 0,1-1,0 mg/kg sloučeniny A se pozoruje statisticky významná změna hypotermie vyvolané klonidinem závišlá na dávce. Sloučenina В produkuje čás tečnou změnu hypotermie vyvolané klonidinem v dávkovém rozmezí 1—10 mg/kg 1. v. Změna pozorovaná se sloučeninou В však se podstatně neodlišuje od zvířat léčených vehikulem. Při dávce 30 mg/kg i. v. potencuje sloučenina В hypotermii vyvolanou klonidinem.
Farmaceutické přípravky mohou být ve formě vhodné pro orální, rektální nebo* parenterální podání. Orální přípravky mohou být ve formě kapslí, tablet, granulí nebo kapalných přípravků jako elixíru, sirupů nebo' suspenzí.
Tablety obsahují sloučeninu vzorce IV nebe, její netoxickou sůl ve směsi s pomocnými látkami, které jsou vhodné pro výrobu tablet. Takovými látkami mohou být inertní ředidla jako fosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, laktoza, sacharóz-a nebo dextróza; Granulační a rozvolňující látky, jako škrob; pojivá, jako škrob, želatina, polyvinylpyrollidon nebo arabská guma; a kluzné látky, jako stearan horečnatý, kyselina stearová nebo talek.
Směsi ve formě kapslí mohou obsahovat sloučeninu nebo její netoxickou sůl smíchanou s inertním pevným ředidlem, jako fosforečnanem vápenatým, laktózou nebo kaolinem ve tvrdé želatinové kapsli.
Směsi pro parenterální podání mohou být ve formě sterilních injekčních přípravků, jako roztoku nebo suspenzí, například ve vodě, fyziologickém roztoku nebo 1,3-butan-diolu.
Pro usnadnění a přesnost dávkování směsí se s výhodou používá forma dávkové jednotky. | Pro orální podání obsahuje tato dávková jednotka 1—200 mg, s výhodou 10—50 mg sloučeniny vzorce IV nebo její netoxické so- li. Parenterální dávková jednotka obsahuje 0,1—10 mg sloučeniny vzorce IV nebo její netoxické soli na 1 ml přípravku.
Vynález dále objasní příklady přípravků, ve kterých jsou všechny díly hmotnostní.
P ř í к 1 a d 4
Směs jednoho dílu 2-[2-(l,4-benzodioxanvl) )-2-ímidazolin hydrochloridu a 4 díly mikrokrystalické celulózy s 1 % stearanu horečnatého se lisuje na tablety. Výhodně jsou tablety takové velikosti, aby obsahovaly
10. 25 nebo 50 mg účinné složky.
Příklad 5
Směs jednoho dílu 2-[2-(l,4-benzodioxanyl)]-2-imidazolin hydrochloridu a 4 díly laktózy sušené rozprašováním s jedním procentem stear a nu! horečnatého se plní do tvrdých želatinových kapslí. Kapsle mohou s výhodou obsahovat 10, 25 nebo 50 mg účinné složky.
Claims (2)
- předmět vynálezu1. Způsob přípravy 2-[2-[l,4-benzodioxanyl) ]-2-imidazolinu, kterážto sloučenina v protonové formě má magnetické resonanční spektrum projevující multiplety v oblasti τ 4,4 a < 5,4, vzorce IV (IV) vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce V kdeR je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat v polárním rozpouštědle s alespoň jedním molárním ekvivalentem ethylendiaminu.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina vzorce V, kde R je methyl nebo ethyl a reakce se provádí v methanolu nebo ethanolu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8003636 | 1980-02-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS73881A2 CS73881A2 (en) | 1987-07-16 |
| CS254956B2 true CS254956B2 (en) | 1988-02-15 |
Family
ID=10511105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS81738A CS254956B2 (en) | 1980-02-04 | 1981-02-02 | Method of 2-(2-/1,4-benzodioxanyl/)2-imidazoline preparation |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4818764A (cs) |
| EP (1) | EP0033655B1 (cs) |
| JP (1) | JPS56122378A (cs) |
| AR (1) | AR225794A1 (cs) |
| AT (1) | ATE7228T1 (cs) |
| AU (1) | AU535320B2 (cs) |
| CA (1) | CA1156241A (cs) |
| CS (1) | CS254956B2 (cs) |
| DD (1) | DD155991A5 (cs) |
| DE (1) | DE3163256D1 (cs) |
| DK (1) | DK160092C (cs) |
| ES (1) | ES8202553A1 (cs) |
| FI (1) | FI67543C (cs) |
| GB (1) | GB2068376B (cs) |
| GR (1) | GR73853B (cs) |
| HU (1) | HU187295B (cs) |
| IE (1) | IE51736B1 (cs) |
| IL (1) | IL62039A (cs) |
| NO (1) | NO154882C (cs) |
| NZ (1) | NZ196162A (cs) |
| PH (1) | PH16249A (cs) |
| PL (1) | PL128368B1 (cs) |
| PT (1) | PT72435B (cs) |
| SU (1) | SU1128837A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA81666B (cs) |
| ZW (1) | ZW2381A1 (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ199469A (en) * | 1981-01-30 | 1984-03-16 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Benzodioxanyl-2-imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4436914A (en) | 1981-08-03 | 1984-03-13 | Kluge Arthur F | Benzodioxane-imidazoline compounds as antihypertensives |
| NZ203680A (en) * | 1982-04-17 | 1985-08-16 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Imidazolines and pharmaceutical compositions |
| FR2527208B1 (fr) * | 1982-05-19 | 1985-07-19 | Inst Nat Sante Rech Med | Isomeres optiques de la (benzodioxanne-1,4 yl-2)-2d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3367391D1 (en) * | 1982-12-23 | 1986-12-11 | Ici America Inc | Chroman compounds |
| US4634714A (en) * | 1983-12-01 | 1987-01-06 | American Home Products Corporation | Inhibition of prolactin release by a benzodioxinylimidazoline derivative |
| US4882343A (en) * | 1987-08-28 | 1989-11-21 | G. D. Searle & Co. | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants |
| GB8720600D0 (en) * | 1987-09-02 | 1987-10-07 | Saad Al Damluji | Pharmaceutical compositions |
| US5240930A (en) * | 1987-09-02 | 1993-08-31 | National Research Development Corporation | Pharmaceutical compositions for treatment of depression and low blood pressure |
| FR2698789B1 (fr) * | 1992-12-07 | 1995-03-03 | Pf Medicament | Utilisation de l'idazoxan et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson et de son évolution. |
| FR2700113B1 (fr) * | 1993-01-07 | 1995-03-24 | Pf Medicament | Utilisation de l'Idazoxan et ses dérivés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des maladies neurodégénératives et en particulier l'évolution de la maladie d'Alzheimer. |
| US5574059A (en) * | 1995-10-27 | 1996-11-12 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treating disorders mediated by vascular smooth muscle cell proliferation |
| FR2795727B1 (fr) * | 1999-06-29 | 2001-09-21 | Pf Medicament | Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
| FR2801786B1 (fr) * | 1999-12-01 | 2002-03-01 | Fabre Pierre Cosmetique | Nouvelles compositions topiques a base d'idazoxan et de cafeine ou de ses derives solubles et leur utilisation comme amincissant et/ou dans le traitement de la cellulite |
| AU2001243297A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Merck Frosst Canada And Co. | Method for treating or preventing depression |
| FR2861299B1 (fr) * | 2003-10-28 | 2006-01-27 | Pf Medicament | Compositions pharmaceutiques a base de derives d'idasoxan sous formes polymorphes |
| US7595335B2 (en) * | 2003-10-28 | 2009-09-29 | Pierre Fabre Medicament | Pharmaceutical composition based on idazoxan, salts, hydrates or polymorphs thereof |
| US8476307B2 (en) * | 2003-10-28 | 2013-07-02 | Pierre Fabre Medicament | Pharmaceutical composition based on idazoxan, salts, hydrates or polymorphs thereof |
| AU2023221400A1 (en) * | 2022-02-16 | 2024-08-29 | Terran Biosciences Inc. | Deuterated idazoxan and methods of use thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2641601A (en) * | 1950-11-24 | 1953-06-09 | Hoffmann La Roche | Furans and method of preparation |
| US2979511A (en) * | 1959-03-25 | 1961-04-11 | Olin Mathieson | Certain 1, 4-benzodioxanyl imidazolines and corresponding pyrimidines and process |
| DE2862340D1 (en) * | 1978-02-01 | 1983-11-24 | Wellcome Found | Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof |
| US4302469A (en) * | 1980-09-10 | 1981-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antidepressants |
| US4315021A (en) * | 1980-12-03 | 1982-02-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles |
| US4301171A (en) * | 1980-12-03 | 1981-11-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)benzimidazoles useful as anti-depressants |
| US4436914A (en) * | 1981-08-03 | 1984-03-13 | Kluge Arthur F | Benzodioxane-imidazoline compounds as antihypertensives |
| US4352809A (en) * | 1981-09-04 | 1982-10-05 | Smithkline Corporation | Method of producing alpha2 antagonism |
-
1981
- 1981-01-22 PH PH25123A patent/PH16249A/en unknown
- 1981-01-30 AU AU66758/81A patent/AU535320B2/en not_active Ceased
- 1981-02-01 IL IL62039A patent/IL62039A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-02 HU HU81233A patent/HU187295B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-02-02 NO NO810351A patent/NO154882C/no unknown
- 1981-02-02 DE DE8181300427T patent/DE3163256D1/de not_active Expired
- 1981-02-02 ES ES499034A patent/ES8202553A1/es not_active Expired
- 1981-02-02 SU SU813241694A patent/SU1128837A3/ru active
- 1981-02-02 US US06/230,195 patent/US4818764A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-02-02 NZ NZ196162A patent/NZ196162A/en unknown
- 1981-02-02 FI FI810288A patent/FI67543C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-02 JP JP1420281A patent/JPS56122378A/ja active Granted
- 1981-02-02 GR GR64021A patent/GR73853B/el unknown
- 1981-02-02 ZW ZW23/81A patent/ZW2381A1/xx unknown
- 1981-02-02 PT PT72435A patent/PT72435B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-02-02 PL PL1981229488A patent/PL128368B1/pl unknown
- 1981-02-02 IE IE199/81A patent/IE51736B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-02 ZA ZA00810666A patent/ZA81666B/xx unknown
- 1981-02-02 DD DD81227377A patent/DD155991A5/de unknown
- 1981-02-02 AR AR284181A patent/AR225794A1/es active
- 1981-02-02 DK DK045081A patent/DK160092C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-02 CS CS81738A patent/CS254956B2/cs unknown
- 1981-02-02 AT AT81300427T patent/ATE7228T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-02 EP EP81300427A patent/EP0033655B1/en not_active Expired
- 1981-02-02 CA CA000369899A patent/CA1156241A/en not_active Expired
- 1981-02-02 GB GB8103150A patent/GB2068376B/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS254956B2 (en) | Method of 2-(2-/1,4-benzodioxanyl/)2-imidazoline preparation | |
| CN107840845B (zh) | 胺类化合物的新用途 | |
| KR880001317B1 (ko) | 이미다졸릴페닐 아미딘 유도체의 제조방법 | |
| CN112566909A (zh) | 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其用途 | |
| JP2013508384A (ja) | アルファアドレナリン受容体モジュレーター | |
| DK169129B1 (da) | 1-(4-Alkansulfonamidophenyl)-4-(4-alkansulfonamidophenylalkyl)piperazin-derivater, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af antiarytmiske lægemidler samt mellemprodukter ved fremstilling af forbindelserne | |
| US5925665A (en) | Imidazoline compounds | |
| FI67544C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolinderivat | |
| JPS63310872A (ja) | ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制剤 | |
| Caroon et al. | Structure-activity relationships for 2-substituted imidazoles as. alpha. 2-adrenoceptor antagonists | |
| US20230271966A1 (en) | Prpk inhibitors | |
| EP0452926B1 (en) | 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers | |
| MXPA02003673A (es) | Uso de derviados carbonilamino contra alteraciones del sistema nervioso central. | |
| SU1217257A3 (ru) | Способ получени производных имидазолина или их нетоксичных солей | |
| JPH09291089A (ja) | 新規な５−チアゾリルウラシル誘導体又はその塩 | |
| JPS62195392A (ja) | ジヒドロピリジン−５−ホスホンアミド酸類 | |
| CN114656480B (zh) | 噻吩并嘧啶类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途 | |
| KR20230118883A (ko) | Enpp1 억제제로서의 이미다졸 화합물 | |
| WO2025189066A1 (en) | Modulators of g protein-coupled receptor 55 (gpr55) | |
| JPH0453870B2 (cs) | ||
| CN107304180A (zh) | 苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 |