PL128368B1

PL128368B1 - Process for preparing derivative of imidazoline

Info

Publication number: PL128368B1
Application number: PL1981229488A
Authority: PL
Original assignee: Reckitt & Colmann Prod Ltd
Priority date: 1980-02-04
Filing date: 1981-02-02
Publication date: 1984-01-31
Also published as: PL229488A1; SU1128837A3; DK160092B; EP0033655B1; PH16249A; GB2068376A; DD155991A5; NO154882C; NZ196162A; PT72435B; FI67543C; IL62039A; ES499034A0; JPS56122378A; AR225794A1; PT72435A; GR73853B; IE51736B1; FI810288L; AU6675881A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnej imidazoliiny i jej soli, które maja zasto¬ sowanie jako skladniki preparatów farmaceutycz¬ nych.Z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 2979511 znane sa zwiazki o wzorze 1 i ich kwasowe sole addycyjne, w którym to wzorze 1 R i R1, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa, atom chlorowca, grupe trójfluoro- metylowa, grupe nitrowa, nizsza grupe alkilowa, alkenylówa lub nizsza grupe alkoksylowa, R2, R3 i R4, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, x oznacza 0 lub 1, y oznacza 0 lub 1, a Z oznacza grupe -NH- lub grupe -N(nizszy alkil)-. Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R, R1, R2, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, y oznacza 0 a Z oznacza grupe -NH-.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez ogrze¬ wanie zwiazków o wzorze 2, w którym R, R1 i x maja wyzej podane znaczenie a A oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, korzystnie grupe metylowa, ze zwiazkiem o wzorze H2N-CHR2- -(CHR4)y -CHRS-ZH, w którym R2, R3. R4, y i Z maja wyzej podane znaczenie.W przykladzie 1 wspomnianego opisu patento¬ wego St. Zjedn. Ameryki opisano wytwarzanie zwiazku, okreslonego jako chlorowodorek 2-[2-(1,4- -benzodioksanylo)]-2-knidazoliny, zgodnie z opisana wyzej metoda polegajaca na ogrzewaniu do tempe- 10 20 2 ratury wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszaniny kwasu l,4-beozodioksano-2-karbok9ylowego z ety- lenodwuamina przy nastepujacym po tym ujsuwa- niu wytwarzanej w reakcji wody. W przykladne tym mieszanine reakcyjna poddawana destylacji frakcjonowanej w celu otrzymania domniemanego zwiazku w postaci zasady, która nastepnie prze¬ ksztalcano w sól chlorowodorowa o temperaturze topnienia okolo 241^243°C (z rozkladem).Obecnie, powtórzono te metode a opisano ja w przykladzie II i ustalono, ze wyodrebniony zwiazek w rzeczywistosci ma budowe okreslona wzorem 3. i ze jest to chlorowodorek 2-metyk)-2-[2-(l,3-ben- zodioksoliló)-2-imidazol!iiny. Obecnie dokonano z po¬ wodzeniem syntezy 2-[2-(l,4-benzodiioksanylo)]-2- imidazoliny o wzorze 4 i jej chlorowodorku.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku otrzy¬ muje sie 2-[2-(l,4-benzodioiksanylo)]-2-imidazolinQ lub jej nietoksyczna sól, w zasadzie nie zawiera¬ jaca 2-metylo-2- [2-(1,3-benzodioksolilo)]-2-imddazo- liny lub jej nietoksycznej soli. Jest oczywiste, ze zwiazek o wzorze 4 zaiwiera asymetryczny atom wegla, jak równiez jest zrozumiale, ze sposób wed¬ lug wynalazku obejmuje wytwarzanie mieszaniny racemicznej i optycznie czynnych enamcjomerów.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku 2-[2-(1,4- -benzodioksanylo)l-2-imida2oliria lub jej nietok¬ syczna sól charakteryzuje sie widmem magnetycz¬ nego rezonansu Jadrowego tego zwiazku w formie 128 368128 368 protonowej Wyk&zujacym multiplety w zakre¬ sach r 4,4 i r 5,4.Preparaty farmaceutyczne zawieraja 2-[2-(l,4- -benzodiaksanyk0]-2-imidazoline lub jej nietok¬ syczna sól, praktycznie wojna od 2-metylO"2-[2-(l,3~ -benaodioksolilo)]-2^im.idazoliny lub jej nietoksycz¬ nej soli wraz z dorjusaczalnym farmaceutycznie roz¬ cienczalnikiem lub nosnikiem.? Przykladami nietoksycznych soli sa sole kwasów nieorganicznych, takich jak kwas chlorowodorowy, siarkowy, lub fosforowy, albo kwasów organicznych, takich |ak kwas octowy, propionowy, malonowy, bursztynowy, fumarowy, winowy, cytrynowy lub kwas cynamonowy. Korzystna sola jest chlorowo¬ dorek.Receptory adrenergiczne (nadnerczawe) ukladu wspólczulnego przez wjele lat byly klasyfikowane w dswa glówne typy, a mianowicie alfa (a) i beta (fi). W ostatnich latach klasyfikacja ta wymagala modyfikacji, poniewaz zidentyfikowano podgrupy kazdego typu i obecnie dopelniono klasyfikacje wprowadzajac podgrupy ah a2 i p\t pi. Receptory nadnerczowe P\ i /?2, jak równiez a\ sa usytuowane glównie na powierzchna komórek miesni gladkich (positsynaptycznych). W przeciwienstwie do tego, receptory madnerczowe a2 opisane sa przez wielu badaczy (Langer S. Z., Br. J. Phanmac, 1977, 60, 481) jaiko usytuowane w przewazajacym stopniu na zakonczeniach nerwowych (presynaptycznych) ner¬ wów inoiradrenergicznych. Receptory te podczas po¬ budzania w warunkach fizjologicznych przez na¬ turalny przenosnik, noradrenaline, hamuje jej uwalnianie pozafcomórkowe. Tak wiec, prasynap- .tyczne receptory niadnenczowe (adrenergiczne) za¬ poczatkowuje pejtle negatywnego sprzezenia zwrot¬ nego, która reguluje stezenie w obrebie szczeliny synaptycznej* Latanieja czynniki selektywnie pobudzajace (ago- nistyczme) lub blokujace (antagonistyczne) recep¬ tory nadnerczowe typu cti, Pi i p2, przy czym nie¬ które z nich sa, jak stwierdzono, uzyteczne kli¬ nicznie. Jednak dotychczas brak bylo czynnika o wysokim stopniu selektywnosci w blokowaniu presynaptycznjych receptorów adtrenergicznych a2.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazki o tajkich wlasciwosciach.Selektywny antagonizm receptorów adrenergicz- nych hamowalby petle negatywnego sprzezenia zwrotnego, które staje sie gotowe do uwalniania noradrenaliny z zakonczen nerwowych ukladu wspólczulnego. Hamowanie to powodowaloby wzrost stezenia synaptycznego noradrenaliny z wy¬ nikajacym z tego powiekszaniem sie aktywnosci ukladu wspólczulnego. Odpowiedni lek móglby zgodnie z przewidywaniami byc ceony w stanach, w których zakladano, ze zwiazane sa z niedoborem dostepnej noradrenaliny w miejscach presynaptycz¬ nych receptorów nadnerczowych, w centralnym i/lub obwodowym systemie nerwowym. Stany te obejmuja depresje endogenna, niewydolnosc serco¬ wa i stany zwiazane ze zwezeniem oskrzeli, takie jak dychawica ostrzelowa i katar sienny.Presynaptyczne receptory nadnierczowe a sa rów¬ niez powiazane z procesami humoralnymi. Przy¬ kladowo wyteazano, ze agoni»ty receptorów adre- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 nergiczriych a2 inicjuja a antagonisty hamuja zle¬ pianie plytek krwi ludzkiej (Grant J. A. i Scru- tom M. C. Nature, 1979, 277, 659). Tak wiec, anta¬ gonista selektywnego presynaptycznego receptora adrenergicznego a2 moze byc pozadany dla celów kliaioznych w stanach chorobowych, w których na oDjawy choroby sklada sie miedzy innymi zlepianie sie plytek krwi, na przyklad wystepujace w migre¬ nie.Ostatnio sugerowano, ze metabolizm glikozy i li¬ pidów moze byc regulowany bezposrednio lub po¬ srednio poprzez insuline, w mechanizmie inhibizu- jacym powiazanym z receptorami adrenergiczny- mi a2 (Berthelsen and Pettinger, iife Sciences, 1977, 21, 595). Antagonisty receptorów adrener- gicznych a2 moga odgrywac role w regulowaniu za¬ burzen metabolicznych, takich jak cukrzyca i oty¬ losc.W koncu nalezy dodac, ze blizsze kanaliki ner¬ kowe swinki morskiej sa bogate w receptory adre¬ nergiczne a2, a ich aktywowanie prowadzi do za¬ trzymywania sodu (Yomg and Kuhar, Bur. J. Phar- mac, 1980, 67, 493), co nasuwa przypuszczenie, ze antagonisty receptorów adrenergicznych a2 moga powodowac zwiekszone wydzielanie moczu, a wiec dlatego zwiazki te moga miec zastosowanie jako dfiuretyki. Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku, 2-[2-(l,4-benzodioksanylo)l-2-imidazoli- na i jej nietoksyczne sole maja zastosowanie do leczenia depresji przez podawanie ich ludziom w ilosciach dzialajacych skutecznie jako lek przeciw- depresyjny.Zwiazek o wzorze 4 wytwarza sie sposobem wed¬ lug wynalazku ze zwiazku o wzorze 5, w którym Ii oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a HX oznacza kwas, (korzystnie kwas dopuszczalny farmaceutycznie), przez dzialanie na zwiazek co najmniej jednym równowaznikiem molowym ety- lenodwuaminy. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w polarnym rozpuszczalniku, taikim jak metanol lub etanol. Reakcji poddaje, sie korzystnie zwiazek o wzorze 5, w którym R oznacza grupe etylowa, a HX oznacza chlorowodór, przy ozym jako ko¬ rzystne srodowisko reakcji stosuje sie odpowiednio etanol.Zwiazek o wzorze 5 otrzymuje sie ze zwiazku o wzorze 6 dzialajac nan alkoholem o wzorze ROH, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w obec¬ nosci kwasu o wzorze HX, majacego równiez wy¬ zej podane znaczenie. Najwygodniejszym do stoso¬ wania alkoholem jest etanol, a kwasem o wzorze HX chlorowodór, przy ozym reakcje prowadzi sie w bezwodnym eterze etylowym jako rozpuszczal¬ niku.Szczególnie wygodnym sposobem prowadzenia procesu jest wytwarzanie zwiazku o wzjorze 5 in situ ze zwiazku o wzorze 6. Tak wiec, dla przy¬ kladu na zwiazek o wzorze 6 rozpuszczony w alko¬ holu o wzorze ROH (na przyklad w metanolu lub etanolu) dziala sie alkoholanem sodu o wzorze RONa (na przyklad metanolanem lub etanolanem i nastepnie chlorowodorem. Po czym tak wytwo¬ rzony zwiazek o wzonze 5 traktuje sie co najmniej jednym równowaznikiem molowym etylenodwu- anuimy. ...._,,„^^..5 128 368 t Nastepujaco przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowego zwiazku, jak rów¬ niez jego izomeru sitrukturalnego otrzymanego po¬ przednio w sposób opisany we wspomnianym wyzej opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki Tempera¬ tury w przykladach podano w °C.Chromatografie kolumnowa prowadza sie na tlen¬ ku glinu (Woelm, obojetny tlenek glinu, gatunek 1).Chromatografie cienkowarstwowa prowadzono na tlenku glinu (Merck, tlenek glinu 6fr F254 typ E) i krzemionce (Merok, zel okrzemkowy 60 F254).Temperatury topnienia wyznaczano w aparacie Koflera ze strefa goraca lub w aparacie Buckiego w szklanych rurkach kapilarnych i wyników nie korygowano. Widmo nmr mierzono na spektro¬ metrze Vanian Associates T-60 w temperaturze po¬ kojowej z czterometylosilanem jako standardem wewnetrznym.Chromatografie wysc^Knsnieriiowa prowadzono przy zastosowaniu: uklad dostarczania rozpuszczalnika: Water Asso¬ ciates Ltd., model H45, faza ruchoma: 0,1% wago¬ wo/objetosciowy roztwór octanu amonowego w me¬ tanolu i wodzie (55 :45), Kolumna: zel krzemion¬ kowy kulisty o wlasciwosciach sorbcyjnych i sred¬ nicy 5 //m, umieszozony w rurze o srednicy wew¬ netrznej 0,46 cm i dlugosci 25 cm, wykrywanie: absorpcja ultrafioletu 215 nm (detektor ultrafio¬ letu Pye LC3). Próbki wstrzykiwano przez wentyl Rheodyne 7120 i oczko o pojemnosci 20 /a1.Przyklad I. Chlorowodorek 2-[-2-(l,4-benzo- dioksanylo)]-2nimidaizoliny. (a) Chlorowodorek [2-(l,4-benzodioksanylo)]-imi- domrówczanu etylu.Przez mieszany i chlodzony roztwór 2-cyjano-l,4- -benzodioksaou (88 g) w bezwodnym eterze etylo¬ wym (1 litr) i etanolu (30,8 ml) przepuszcza sie w czasie 4 i 1/2 godziny pecherzyki tworzace ciagly strumien gjazowego chlorowodoru, utrzymujac tem¬ perature reakcji <10°C. Po uplywie dalszych 24 go¬ dzin w temperaturze 0—10°C odsacza sie osad, przemywa sie go eterem etylowym i suszy otrzy¬ mujac produkt w postaci chlorowodorku (110 g, 83%); widmo w podczerwieni vmaLs (nujol) 1670, 1505 cm-1. (b) Chlorowodorek 2-t2-(l,4-benzodioksanylo)]-2- -imidazoliriy.Roztwór etylenodwuaminy (16,7 ml) w etanolu (50 ml) dodaje sie w czasie 1 godziny do mieszanego i chlodzonego (0—10°Q roztworu chlorowodorku [2-(l^-benzodioksanylo)!-imidomrówczanu etyhi (50 g) w etanolu (200 ml). Po dalszych 24 godzinach w temperaturze 0—10°C usoiwa sie ewentualnie wytracony diwnichlorowodorek etylenodwaiamiiny i objetosc przesaczu zmniejsza sie do okolo 50 ml.Dalsza ilosc dwucmlorowodorku etylenodwuamriny usuwa sie praez odsaczenie a otrzymany przesacz zadaje sie nadmiarem roztworu cMorowodoru wete¬ rze etylowym. todanie dalszej ilosci eteru dwuetylo- wego powoduje wytracenie osadru surowego pro¬ duktu (44 g), który krystalizuje sie z izopropanolu, przy czym otrzymuje sie bialy, krystaliczny pro¬ dukt (34 g, 6^/0) o temperaturze topnienia 207— —208°C; widmo w podczerwieni imals (nujol) 1625, 15W cm-i, widmo masowe m/e 204 (M+), 170 (100%), widmo magnetycznego rezonansu jadrowe^ go r (DMSO) —1,4 (2H, s, NH i HC1 — wytntaiiony D20), 3,05 (4H, s, aryl-H), 4,4 (1H, t, 14Hz, -OCH-), 5,4 (ZH, dr, I4Hz, -OCff2), 6,1 (4H, s, NCIfcCIfc-N) 5 Znaleziono: C —54,98, H —5,67, N —11,68 Obliczono dla CiiHi2N202-RCl: C— 54,89, H —5,44, N —11,64 Nastepujace uklady eru:onia^giiiaiii Cfentoowar- 10 sitwowej wykazuja jednorodnosc produktu: Tlenek gftnu-Chloroform Rf —0,5 : Krzemionka:ChIoro2i^^ 4:1 R, —0,1 Krzemionlfca-cftloTm^ccmrmetanio^ 1:1 Rf —0,2 Krzemionka-chlorofo^ 1:4 ltf —CL3 15 Analiza chromatograficzna pod wysokim cisnie¬ niem wykazala, ze próbka stanowila w ^98% pro¬ dukt. 2-Metylo-2- [2-fl,3^berazodnoksoliioJ-2-imida- zolina i N-(2-aminoetylo)-l,4-benzoxitkteaTio-2-kar- bokisamid nie zostaly wykryte w produkcie (oba 20 zwiazki <0,1%).Przykrad H. Chloiiowodlorek 2-metylo-2-[2- -(1,3-benzioiioksolilo)]^-JmicteaolLny1 Mieszanine kwasu l,4-be3iaxxtiotesanc-2^kaii9olc^r- lewego (39 g) i etylenodwuamdiny (69 mlf ogrzewa 25 sie pod cnfochrica zwrotna w ciagu 18 godrin W ceihr usuniecia wody odbiera sie troche destylatu (15 ml) i dodaje sie dalsza itesó etylenodwuaminy.Calosc ogrzewa siedfr wraeniiia pod dilodniica zwrot¬ na przez dalsze 8 giodlziin a nastepmdB zaieza sie. ^ przez destylacje. Pozostalosc podidaje sieSj£takcjo¬ nowanej destylacji i otrzymuje sie niemal bez¬ barwny prodfukt (13,2 g o teni|)eraturze wragriiia 156—160°C. . : - Chromatograifia tierikowarsfcwowa wjfcasuje, ze ^ glówny skladnik mieszaniriy reakcyjnej, raawn z katecholem, tw^rsy sie} podcaas destylacji. Ana¬ liza chirwnatograficana pod wysokim clin«ni«m wykazuje obecE&&c nastepujacych zw^pków: & tylo*2-fMl,3-toe*iizOtf^^ ^4*h, m katechol ^a^1/*, N-(2-amiifloetyloJ-ly4-taetM»oidAQtea- no-2-kadtxxkflajnftd ^llV«, 2-[a^l,4-be*laodioksaffiy- loH-lftaidlaiBoiima <**&k.Katechol usuwa sie przez podzial destylatu po- miedzy octan etylu i 2N roztwór wodora&asm sodu. Faze organaczna swszy sie i odpsunowuje ofcr*y- mujac pólstaly produkt, który razpusacze. via w etanolu i zadaje <^e etanokwym roztworem eWo- rowod"oru. Po ixrariencaemu eterem etylowym otrzy- mttje sie pólstaly preduM, który panectodai w ciato stale po roztarciu z acetoratrylem. Po krrystalnacji z izopropanolu otrzymimje sie lekko Taniaczysaonna pr5bke prodiafetu w pottteai cfetorowodor*a. Ulep¬ szona procedura" czeniu roztworu destylatu (w chlorku metyletiu: lekkiej beozynie 40^—60) przez koLunioe wjupehikiia tlenkiem glriou praed wytw^raeniiem chlorow^^arku.Powoduje to usuniecie aaniecnysLcaen ka*scfcolem.Oczyszczona ©ól krystal^uje sie oetatecaaaie z iao- propanolu otrzymujac beitoarwne cialo staie f0,^ g, 2*/o) o temperaturze topridenia 245°C (z rozkladem) widmo w podczerwieni y^^ (nujol) 1620, 1590 cm-1, widmo masowe (m/e 204 (M+), 161 (100%), widmo masowe m/e 204 (M+), 161 (100%), wiato© majgjie- tycanego rezonansu jadrowego % (DMSO) — 1,2 - (2H, s 1SH i HC1 — wymieniony D2O), 3,0 (4H, s,7 128 368 aryl H), 6,05 (4H, s, N-CH2CH2-N), 7,86 (3H, s, CH3).Znaleziono: C — 54,75, H — 5,5.1, N —11,53 Obliczano dla CnHiaN^Oi*Hd C — 54,89, H — 5,44, , N —11,64 Nastepujace uklady chromatografii cienkowar¬ stwowej wykazuja jednorodnosc produktu: tlenek glinu — chloroform Rf ^0,6 -0,3 -0,4 -0,5 krzemionka — chloroform:metanol 4:1 Rf krzemionka — chloroform :metanol 1:1 Rf krzemionka — chloroform:metanol 1:4 Rf Analiza chromatograficzna próbki pod wysokim cisnieniem wykazuje obecnosc N-(2-aminoetylo)-l,4- -benziodJioksano-2-karboksam-idu (0,6%). 2-[2-(1,4^ -BenziodijaJk)aaai/ylo)]-2^imidaizolina nie zostala wy¬ kryta w produkcie (<0,3%).Przyklad III.. Chlorowodorek 2-[2-(l,4-benzo- dioksamylo)] -2-imidazoliny.Do mieszanego roztworu 2-cyjano-l,4-benzodio- ksamju w metanolu (870 ml) dodaje sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 1 godziny roztwór meta- nplainu sodu (1,45 g) w metanolu (20 ml). Po mie¬ szaniu trwajacym dalsze 4 godziny w temperaturze pokojowej roztwór chlodzi sie i dodaje sie kropla¬ mi w temperaturze 5°C, etylenodwuamine (64,7 g).Nastepnie do mieszanego roztworu w temperaturze 5°C dodaje sie w ciagu 2 godzin roztwór chlorowo¬ doru w metanolu- (134 g roztworu zawierajacego 34,8 g chlorowodoru). Po dalszych 20 godzinach w temperaturze 0^10°C usuwa sie przez odsaczenie wytracony dwiuchlorowodorek etylenodwuaminy i przesacz odparowuje sie do 300 g pod obnizonym cisnieniem, w temperaturze 40°C..- Dalsza dlosc dwucWorowodorku etylenodwuaminy usuwa sie a pozostaly przesacz odparowuje sie pod obnazonym cisnieniem w temperaturze 40°C do sucha. Stala pozostalosc (225 g) miesza sie z dwu- chlorometainem (1,1 litra) i przez roztwór prze¬ puszcza sie psecherzytó suchego chlorowodoru w temperaturze 5—10°C, w malym nadmiarze. Surowy produkt usuwa sie nastepnie przez odsaczenie (172 g) i laczy sie z drugim rzutem (24 g) otrzyma¬ nym przez zatezenie przesaczu pod obnizonym cis¬ nieniem w temperaturze 40°C. Krystalizacja tych dwóch rzutów osadów wyta^conych z etanolu z przesaczeniem na goraco i zatezeniem przesaczu pod obnazonym cisnieniem do 384 g daje kremowy produkt krystaliczny (175,5 g, 81%) o temperatu¬ rze topnienia 207—208°C. Produkt jest identyczny z otrzymanym w przykladzie I (widmo nmr ,widmo masowe, widmo w podczerwieni).Odwrócenie porzadku dodawania etylenodwuami¬ ny i cWorowodoru w metanolu daje podobna wy¬ dajnosc.Ponizsze zestawienie jest porównaniem pewnych róznych charakterystyk fizycznych tych dwóch zwiazków z, przykladu I i II, obu w postaci chlo¬ rowodorków krystalizowanych z izopanopanolu.'¦ -' - I - Temperatura topriie- 1 nia °C Przyklad 1 I 2 207—208 II | 3 ^245 (z rozkla¬ dem) 10 *5 30 35 40 45 55 60 6* 1 1 Chromatografia cienko¬ warstwowa Tlenek glinu — chloro¬ form Rf Krzemionka — chloro- form:metamol 4:1 Rf Krzemionka — chloro¬ form :metanol 1:1 Rf Tlenek glinu — chloro- foi*m:metanol 1:4 Rf 1 2N 0,5 r o,i 0,2 0,3 ¦ ¦ 3 0,6 0,3 0,4 0,5 W odniesieniu do widma nmr podane wyzej dane dla przykladu I wykazuja dwa rózne multiplety w obszarze r 4,4 (1 proton) i r 5,4 (2 protony), cha¬ rakterystyczne dla pierscienia dioksanu we wzo¬ rze 4. Wspomniany poprzednio cyjanozwiazek o wzorze 6 wykazuje podobne multiplety w obsza¬ rze r 5,1 (1 proton) i r 5,7 (2 protony). W przeci¬ wienstwie do tego, widmo zwiazku z przykladu II wykazuje 3 singlety protonowe przy r 7,85, charak¬ terystyczne dla grupy metylowej zwiazku o wzo¬ rze 3, i brak sygnalów w obszarze r 4,0 do. 6,0, co dowodzi nieobecnosci pierscienia dioksanu.Aktywnosc farmaceutyczna zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wynalazku i jego chlorowodorku (przyklad I) okreslano w opisany nizej sposób. Dla wygody zwiazek o wzorze. 4 oznaczono w tabelach jako „A", natomiast zwiazek izomeryczny (przy¬ klad II) oznaczano jako „B". 1. Antagonizm wobec pre- i postsynaptycznego receptora nadnerczowego a w doswiadczeniach pro¬ wadzonych na izolowanej tkance.Poczatkowej oceny biologicznej a?itagonizmu wobec presynaptycznego receptora nadnerczowego «2 dokonano przez okreslenie wartosci pA2 przeciw dzialaniom innibitujacym cloniidine, dobrze znane¬ go antagonisty presynaptycznego receptora nad¬ nerczowego a, na naisdeniowodach szczura, pobudza¬ nych przy czestotliwosci 0,1 Hz, wedlug metody Doxey J. C, Smith C.F.C. i Walker J. M., Br. J. Pharmac, 1977, 60, 91.Ten model in vitro jest szczególnie uzyteczny jako badanie wstepne przydatne w ocenie aktyw¬ nosci presynaptycznej w izolacji, poniewaz cha¬ rakter fizjologiczny tkanki nasieniowodów jest taki, ze usytuowane w nich receptory postsynaptyczne sa szczególnie niedostepne dla czynników poza- ustrojowych. W konsekwencji, tkanka alernatywna miesien ainococcygeus szczura, uzywana jest do ustalania postsyneptycznej aktywnosci receptora nadnerczowego a. Antagonizm skurczów noradre- nalinowych uzywany jest do okreslania wartosci pA2 w postsynaptycznych receptorach nadnerczo- wych. Stosunek antagonizmu presynaptycznego re¬ ceptora nadnerczowego a (przeciw clonidine na nasieniowodach szczura) do antagonizmu postsynap- tycznego receptora nadnerczowego a {przeciw mor- adrenalinowym skurczom miesnia anococcygeus szczura), uzywany jest do oszacowania selektyw¬ nosci receptora nadnerczowego. Wartosci pA2 dla zwiazków A i B podane sa w tabeli 1, która obej¬ muje równiez wyniki uzyskane dla czterech stan-128 368 id daniowych leków: nieselektywny antagonista re¬ ceptora nadlnerczowego a, fentolamina, selektywny antagonista presynaptyczny, yohimbina, wysoce se¬ lektywny antagonista postsynaptyczny, prozasin i srodek przeoiwdepresyjny, anianserin, który wyka¬ zuje ndeselektywne wlasciwosci antagonistyczne pre- i postsyinaptyGzinego receptora nadnerczowego jako czesc jego profilu farmakologicznego.Tabela 1 Zwiazek A B Fentola¬ mina Yohiimbi- na ¦ Prazosdn Mianserin Antago¬ nizm pre¬ synaptycz¬ ny pA2 cloniiddjne (nasienio- wody) 8,5 6,2 8,4 8,2 <6,6 7,3 Antago¬ nizm postsynap¬ tyczny PA2 noradirana- liny (anococcy- geus) 6,2 <4,4 7,7 6,4 8,2 1 6,6 Stosunek pre/post- synap- tyczny 225 67 4,8. 60 <0,03 5,0 („<" oznacza brak aktywnosci w stezeniu, które po¬ dano dla wskazanej PA2).Wyniki sa srednimi z co najmniej 5 doswiadczen.Z tabeli 1 jest widoczne, ze sposród badanych zwiazków, zwiazek A jest najsilniejszym antago¬ nista presynaptycznym receptora nadnerczowego a, a ponadto, ze jest najbardziej selektywny wobec miejsc presyniaptycznych. Scislej, zwiazek A jest 200 razy silniejszy niz zwiazek B jako antagonista presynaptyczny. 2. Antagonizm presynaptyczny receptora nadner¬ czowego « u szczura z przecietym rdzeniem. 1) Aktywnosc dozylna — nasieniowody szczurów.Ten model badan obejmuje ocene antagonizmu presynaptycznego receptora nadnerczowego a prze¬ ciw cloridine na nasiieniiowodaich szczura w sytu¬ acji in vivo. Cisnienie krwi i pobudzenie wywo¬ lane skurczami nasieniowodów regulowano u szczu¬ rów o przecietym rdzeniu metoda Brown J., Boxey J. C, Handley S. i Virdee N., Recent Advan- ces in the Pharmacology of Adrenoceptors, Elsevier North Holland, 1978. Clomidine (100 ^ug/kg, dona- czynoowo) powoduje przedluzona reakcje czynnika podnoszacego cisnienie i przedluzone hamowanie skurczów nasieniowodów. Badane leki wstrzyki¬ wano donaczyniowo w kumulujacych sie dawkach i ich zdolnosc do odwrócenia iinhibitowania pobu¬ dzenia nerwu hipogastirycznego odzwierciedla ich antagonizm presynaptyczny. Tabela 2 obejmuje dawki antaigondstów, które powodowaly 50°/o od¬ wrócenie inhibitowainia pobudzenia nerwu hipo- gastrycznego.Tabela 2 Wzgledne antagonistycane sily dzialania presyn- aptycznych receptorów nadnerczowych a u szczura z przecietym rdzeniem Zwiazek A B Yohimjbine HC1 Miaosenin HC1 Mezylan fentolaminy Dawka donaczyniowa antagonisty powodu¬ jacego 50% odwrócenie blokowania nasienio- wodów mg/kg 0,009 5,60 0,86 4,4 0,12 Leczenie Solanka A 1 mg/kg (doustnie) A 5 mg/kg (doustnie) Dawka clonidliny na nasiendowody /*g/kg (doiiaczyndowo) 6,6 20,5 93,0 3. Miesien anococcygeuts szczura — aktywnosc przy podawaniu donaczyniowym.W przeciwienstwie do nasieniowodów szczura, zarówno pre- jak i postsynaptycane receptory nad- Z8 3( 10 15 25 30 35 40 50 55 6S Wyniki sa srednimi dla co najmniej 4 szczuirów.W wybranych warunkach doswiadczalnych wszystkie badane zwiazki z wyjatkiem rniamseriny i zwiazku B daja calkowite odwrócenie hamujacych dzialan clonidiny na pobudzeniie nerwu hypo- gastrycznego. Najwyzsze odwrócenia daje rnianse- rina i zwiazek B, a ich wartosci wynosza odpo¬ wiednio 36% i 66% w kumulowanych dawkach do- naczyniowych, odpowiednio 4,4 mg/kg i 14,4 mg/kg.Z tabeli 2 wynika, ze zwiazek A jest w sposób oczywisty najsilniejszym sposród badanych zwiaz¬ ków antagonista presynaptycznym receptora nad¬ nerczowego a. 2) Nasieniowody szczura — aktywnosc doustna.Poprzednie badanie (2.1) zmodyfikowano w celu ustalenia aktywnosci doustnej zwiazku A.Grupom 5 szczurów podawano doustnie solanke (1,0 ml/100 g wagi ciala) albo zwiazku A (1,0 i 5,0 mg/kg). Po 30 minutach po podamiu doustnym, szczurom przecieto rdizenie, zeby pozwolic.na elek¬ tryczne wywolanie skurczów nasieniowodów bada¬ ne in situ. Krzywe reakcji na dawke w stosunku do presynaptycznych wlasciwosci agonistycznych clonidiny konstruowano po 75 minutach po podaniu solanki lub zwiazku A.Podawany doustnie zwiazek A powodowal zalez¬ ny od dawki konkurencyjny antagonizm wobec presynaptycznego dzialania clonidiny. Skumulowa¬ ne dawki clonidiny, które w 50% hamowaly reakcje skurczowa nasiieniowodow u szczurów otrzymuja¬ cych roztwór soli fizjologicznej 1,0 i 5,0 mg/kg wy¬ nosily odpowiednio 6,6 20,5 i 93,0 fig/kg zwiazku A donaczyniowo. Hamowanie postsynaptyciznych dzia¬ lan clonidiny (wzrosty cisnienia krwi) nie naste¬ powalo po podaniu 1,0 mg/kg zwiazku A, chociaz pewien antagonizm wystepowal przy dawce 5,0 mg/kg.Tabela 3 Antagonizm presynaptyczny receptora nadnerczo¬ wego a wystepujacy po podaniu doustnym Dawka clonidliny na nasiendowody /*g/kg (doiiaczyndowo)) ii fctóPcaow§ miesnia ane^^occygeus szc&ura sa latwo dostepnie dla c^jTOindków poizaustrojowych i dlatego to.badanie moze byc uzywane do rozrónienia selek¬ tywnych antagonistów pcesyneptyemych recepto¬ rów nadwfercaowych « od czynników nieselektyw- fiych. Skiwcze miesnia ainococcygeus szczura wywo¬ lanie pobudzeniem elektrycznym o malej czestotli¬ wosci (1 Hz) rdzeniowego «przeplywu sympatycznego wywolanie sa malymi dawkami clonidiiny. Tylko se¬ lektywne antagonisty ptresyoaptyesne receptora nadnerczowego a beda odwracaly dzialania hamu¬ jace cloriidiny. Takwiec, yohiimbiina (0,3—1,0 mg/kg, donsaczyniiowo) calkowicie zmienia dzialanie hamu¬ jace clomdiny na saiejsiea anpooeeygeus.DaJtsze badania pcowaidBJOiJo poslugujac sie tym modelem, z tyni wyjatkiem, ze stasowano octan guaaiabenBylowy (30 f4g/kg, donac^ndowa), bardziej •dektywsny agoniste presyinapfcycmy receptora nad- rierczowiego a niz ckinóddina. Jak widac z tabeli 4 zwiazek A jest w przgrUizeoiiu 14 razy silniejszy od y^imbingr jako srata#masta presynaptyczmego re- cdpfcarar nadnerczowe^o cl W modelu tym fentola- ln£na jest pozbawiona afctywtioila aratagonisty pre- syonaptycunegD receptora nadinerczdwego a w sku- ¦raulowanej dawce dOTaczynh*weJ 1,4 mg/kg. Na podstawie tych wyników zwiazek A jest najsilniej¬ szym z badanych anla^rii&tów presynaptycznych rtoceptora nadaercaawBgKj a i w przeciwienstwie do fentolaoruiny jest bardzo selektywny w odniesieniu do pj?esynactyGznych receptorów nadnerczowych a Tabela 4 Antagonizm pres:jzinia]ptycznego receptora nadnercze wego a w miesniu anococcygeus szczura z prtaecietyim rdzeniem Zwiazek ker ..:*. ¦.£,-.Yofnmbina HC1 L Mezylan feaitolaminy Dawka domaczyniowa I antagonisty powodujaca 50°/o zwolnienie bloko¬ wania guanabenjzylo- .... wego miesnia ano- eoccygeus mm/kg 0,021 0,280 1.4 1 *. ir^.r:-.. v_ , , . . . r . .. ,.j^Lytptyw na cisnienie krwi i rytm serca szczu¬ rów DOjCA l cisnieniem samoistnym.WplywAna eisiniiemie krwi i rytm serca szczurów 1,0, 5,0 i 20,0 mg/kg zwiazku A pprdwnywaino,z wplywem takich samych dawek zwiazku B i ien- tolaminy podawanych t doustnie szczurom DOCA, cierpiacym na anfldr,lsniiianq. WyndM podano w ta¬ beli 5 w warunkach ekstremów procentowych wedlug Farmakopei Brytyjskiej.Tabela 5 Le* A B Fentolami- na 1,0 —4 —15 —16 5,0 —28 —25 —24 20,0 mg/kg —39 —14 —41 Zwiazek A (w dawkach 5,0 i 20,9 mg/kg) dawal zalezne od wysokosci dawki spadki sredniego cis¬ nienia krwi tetnkafcj. Dzialanie okadzajace cisnienie 12 krwi tyt-h dwóch dawek zwiazku A byly podobne do reakcji na takie same dawki fenrtjalaminy.Przy poziomie dawkowaoia 1,0 mg/kg zwiaaek A amierrial w znaczacym fibopniu cisnienie krwi. Tak 5 wiee, doustna darwka zwiazku A, która selektywnie hamuje poeByraptyczne receptory nadrcierczowe a (patrz czesc 2.2, nie posiada aktywnosci przeciw- nadioisnieniowej. W praernwienstwie do tego, fentol- amina w daiwce 1,0 mg/kg obniza cisnienie krwi io u szczurów DOCA. Fentolamina, jak wykazaly do¬ swiadczenia prowadzone zarówno in vitro jak i in vivo, nie posiada iznaczacej selektywnosci ani w kierunku pre- ani postsynaptycznych recepto¬ rów nadnerczowych o. 15 Rytm serca byl odruchowo przyspieszany w wy¬ niku obnizenia cisnienia krwi, które obserwowano przy dawce 20 mg/kg fenitotamtay. Rytm serca nie ulegal wiekszemu wplywowi dwóch mniejszych dawek ferate^anTrimy. Zadnego istotnego wplywu na 20 rytm serca nie Stwierdzono przy trzech dawkach zwiazku A, które zastosowano- w tym badaniu.W przeciwienstwie do zwiazku A, zwiazek B wy¬ kazal znaczace dzialanie przec^wnadcisnieniowe przy najnizej badanej dawce (1 mg/kg, doustnie). Spadki 25 cisnienia krwi wywolane zwiazkiem B nie byly uzaleznione od dawki. Maksymalny efekt obnizenia cisnienia nastepujacy w wyniku doustnego podiania 20 mg/kg zwiazku B byl nizszy niz efekt uzyskany przy podaniu doustnym 5 mg/kg zwiazku B. Przy- 30 puszcza sie, ze mechanizmy odpowiadajace za ak¬ tywnosc podcisnieniowa zwiazków A i B sa rózne i dlatego brak efektu, który zalezalby od dawki zwiazku B, mrie moze wynikac z aktywnosci ago- nistyczne} poFtsynaplyefinycli receptorów nadner- 35 czowych a która zostala wykryta w oddzielnym dtoswfedcaenaiu, gdzie reakcje cisnieniowe u szcesura z przecietym rdzeniem wystepowaly przy donaczy- niowym podawaniu zwiazku B w dawkach I— —10 mg/kg. 4(0 5. Wplyw na centralny uklad nerwowy* Anitagonizm wywolany wobec hypotermii wywo¬ lanej clomidina.W prowadzonych ostatnio badaniach von Vodgt- lamdera i in., Neorof^sarinaie., 178, 17, 375 wykazano, 4g ze kilka srodków antydepresyjnych i antagonistów reeep wywolana clonidma w naat^petwie stosowania sta¬ lych, lecz nieebyt duzych dawek tych srodków. Wy¬ niki te byly zgodtre z opóznionym atakiem wystc- 5« pijacym pnay klmieznym stosowaniu siodfeów prze- dwdepnresyjflych.Zdolnosc oibu zwiazków A i B do paraeoiwdaiala- mia hyfjofeernMi wywolanej ckmidfeia badano na myszach. Znaczace statystycznie odwrócenie zalez- M rme} od dawki, wywolame} clonidina hypotermiii, bylo widoczne w nastejpsfcwie dawek donaciyrrfowych 0,1—1,0 mg/kg zwiazku A. Zwiazek B dffwal ezes- ciowe odwrócenie hypotermii wywolanej elonidyna w dawce zawairtej w zakresie 1^-10 mgfitk poda- TO wainej donaczyniowo. Jednak odwrócenie wystepu¬ jace przy podawaniu zwiazku B nie róznilo sie znacznie od uzyskanego przy podawaniu zwierzetom v«rhikxlhiinx W dawce 30 mg/kg podawanej dona- czyniowo, awiazek B wzmaga hypotermie: wywo- i» lana clonidina.128 368 13 14 Preparaty farmaceutyczne moga miec postac od¬ powiednia do podawair.ria doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego. Takie preparaty doustne moga miec forme kapsulek, tabletek, granulek lub pre¬ paratów cieklych, taikich jak eliksiry, syropy lub zawiesiny.Tabletki zawieraja zwiazek o wzorze 4 lub jego nietoksyczna sól w mieszaninie z zarobkami, które sa odpowiednie do wyrabiania tabletek. Zarobki te starowia obojetne rozcienczalniki, takie jak fos¬ foran wapnia, mikrokrystaliczna celuloza, laktoza, cukier buraczany lub dekstroma, srodki granulujace i dezintegrujace, takie jak skrobia, srodki wiazace, takie jak skrobia, zelatyna, poliwinylopirolidon lub akacja i srodki sklejajace, takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk.Preparaty w postacd kapsulek moga zawierac zwiazek czynny lub jego nietoksyczna sól zmieszany z obojetnym rozcienczalnikiem stalym, takim jak fosforan wapnia, laktoza lub kaolin w twardych kapsulkach zelatynowych.Preparaty do podawania pozajelitowego moga miec postac jalowych preparatów do wstrzykiwa¬ nia, taikich jak roztwory lub zawiesiny, na przy¬ klad w wodzie, roztworze soli lub butanodiolu-l;3.Ze wzgledu na wygode i dokladnosc stosowania preparatów sa oce korzystnie przygotowywane w postaci jednostki dawkowania. Do podawania do¬ ustnego jednostka dawkowania zawiera 1—200 mg, 15 20 25 korzystnie 10—50 nig zwiazku o wzorze 4 lub jegtf soli. Jednostki dawkowania pozajelitowego zawie¬ raja 0,1—10 mg zwiazku o wzorze 4 lub jego nie¬ toksycznej soli w 1 mililitrze preparatu.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2-[2-{l,4-benzodioksany- lo)]-2-imidazoliny, która w formie protonowej ma widmo magnetycznego rezonansu jadrowego wska¬ zujace multiplety w zakresach r 4,4 i r 5,4 i jest zasadniczo wolna od 2-metylo-2-[2(l,3-benzodiokso- lilo)]-2-imidazoliny, i okreslona jest wzorem 4, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, pod¬ daje sie reakcji z co najmniej jednym równowazni¬ kiem molowym etylenodwuaminy. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadizi sie w polarnym rozpuszczalniku. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 5, w którym R oznacza grupe metylowa lub etylowa. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym R ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, wytwo¬ rzony in situ ze zwiazku o wzorze 6 z alkoholanem sodu RONa, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, nastepnie z chlorowodorem, w srodowisku alkoholu ROH? w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie. 0 WZÓR R-^Y CH2 ^,_^A0^H-(CH2)xCOOA WZÓR 2 ¦£:. -,^~£ CXXs 0v/O CH.HCL WZÓR 3128 368 OOi WZÓR /* NH kJ^0J OR.WZÓR 5 r i a0°rCN, HCl / WZÓR 6 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 485 (85+15) ,2.86 Cena 100 zl PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2-[2-{l,4-benzodioksany- lo)]-2-imidazoliny, która w formie protonowej ma widmo magnetycznego rezonansu jadrowego wska¬ zujace multiplety w zakresach r 4,4 i r 5,4 i jest zasadniczo wolna od 2-metylo-2-[2(l,3-benzodiokso- lilo)]-2-imidazoliny, i okreslona jest wzorem 4, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, pod¬ daje sie reakcji z co najmniej jednym równowazni¬ kiem molowym etylenodwuaminy.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadizi sie w polarnym rozpuszczalniku.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 5, w którym R oznacza grupe metylowa lub etylowa.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym R ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, wytwo¬ rzony in situ ze zwiazku o wzorze 6 z alkoholanem sodu RONa, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, nastepnie z chlorowodorem, w srodowisku alkoholu ROH? w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie. 0 WZÓR R-^Y CH2 ^,_^A0^H-(CH2)xCOOA WZÓR 2 ¦£:. -,^~£ CXXs 0v/O CH. HCL WZÓR 3128 368 OOi WZÓR /* NH kJ^0J OR. WZÓR 5 r i a0°rCN, HCl / WZÓR 6 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 485 (85+15) ,2.86 Cena 100 zl PL PL PL