SK281014B6 - Aminometylindány, -benzofurány a -benzotiofény, ich použitie a farmaceutická zmes s ich obsahom - Google Patents

Aminometylindány, -benzofurány a -benzotiofény, ich použitie a farmaceutická zmes s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK281014B6
SK281014B6 SK762-95A SK76295A SK281014B6 SK 281014 B6 SK281014 B6 SK 281014B6 SK 76295 A SK76295 A SK 76295A SK 281014 B6 SK281014 B6 SK 281014B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
group
cycloalk
aryl
Prior art date
Application number
SK762-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK76295A3 (en
Inventor
Jens Kristian Perregaard
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of SK76295A3 publication Critical patent/SK76295A3/sk
Publication of SK281014B6 publication Critical patent/SK281014B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/57—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton
    • C07C211/60—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton containing a ring other than a six-membered aromatic ring forming part of at least one of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)

Abstract

Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde jeden z X a Y je CH2 a druhý je CH2, O alebo S; R1 je alifatická uhľovodíková skupina, arylalkyl, acyl, sulfonylová skupina, karbonylová skupina alebo R11R12NCO-, kde R11 a R12 sú vybraté z vodíka a uhľovodíkovej skupiny; R2 je vodík alebo uhľovodíková skupina; R3 až R5 sú nezávisle vybraté z vodíka, halogénu, alkylu, alkoxylu, alkyltio skupiny, hydroxylu, alkylsulfonylu, kyano skupiny, trifluórmetylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu alebo nitro skupiny; R6 a R7 sú vodíky alebo nižšie alkyly alebo sú spolu spojené a tvoria uhlíkový kruh; R8 a R9 sú nezávisle vodík, uhľovodíková skupina alebo skupina 1a, kde R13 je vodík alebo uhľovodíková skupina, W je O alebo S, a r je 2 až 6; R8 a R9 sú spolu spojené, čím tvoria alkylénovú skupinu; má účinok na centrálne 5-HT1A receptory a je užitočná na liečenie psychózy, anxióznych porúch, depresie, porúch ovládania impulzov, návyku na alkohol, agresie, ischemických chorôb, vedľajších účinkov vyvolaných konvenčnými antipsychotickými prostriedkami alebo kardiovaskulárnych porúch.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka novej triedy substituovaných aminometylindánov, -2,3-dihydrobenzofuránov, -2,3-dihydrobenzotiofénov, -1,3-dihydroizobenzofuránov a -1,3-dihydroizobenzotiofénov, ktoré majú účinok na centrálne 5-111, A receptory. Tieto aminometylové zlúčeniny sú preto užitočné na liečenie niektorých psychických a neurologických porúch.
Doterajší stav techniky
V odbore je doteraz známych málo aminometylindánov a príbuzných látok.
Napríklad EP patent 0 281 261 opisuje 1-aminometylindánové, 3-aminometylbenzofuránové a 3-aminometylbenzotiofénové deriváty s hydroxy skupinou alebo substituovanou hydroxy skupinou v polohe 6 (indán) alebo polohe 5 (benzofurán, benzotiofcn). Bolo zistené, že tieto látky vykazujú centrálnu dopamín agonistickú aktivitu, zvlášť vykazujú účinok na presynaptické dopamínové receptory.
GB patent č. 2 093 837 A sa týka triedy 1-aminoalkyltetralínových derivátov s jedným alebo viacerými hydroxy alebo alkoxy substituentmi v polohe 5, 6 a/alebo 7 a nárokuje ukázanie adrenergických a dopamínergických účinkov, teda sú užitočné na liečenie vysokého tlaku. DeBemardis a spol., J.Med.Chem., 1985, 28 (10), 13981404 diskutuje takéto účinky vzhľadom na dihydroxysubstituovanc aminometyltetralíny, -indány a benzocyklobutény.
EP patent č. 0 402 923 A2 opisuje 2,5-diaminotetralínové deriváty, o ktorých je dokázané, že majú centrálnu dopamínovú agonistickú aktivitu, s rôznymi látkami interagujúcimi s rôznymi funkčnými dopamínovými receptormi, a teda majú rôzne terapeutické účinky, ako napríklad účinky na schizofréniu, vysoký tlak a Parkinsonovú chorobu.
DE patent č. 39 24 65 A1 opisuje triedu 2-amino-7-karbamoyltetralínových derivátov, ktoré majú presynaptické dopamínové agonistické vlastnosti a teda účinky proti vysokému krvnému tlaku a na zníženie činnosti srdca a účinky na centrálny nervový systém.
V U.S. patente č. 4,500,543 sa o určitých 1-aminometylftalanových látkach hovorí, že majú adrenergické účinky a teda vlastnosti proti vysokému tlaku a na zníženie činnosti srdca. Tento patent genericky pokrýva látky so substituentmi v polohe 5, 6 a/alebo 7.
FR patent č. 2 548 146 sa týka 3-aminometyltioftalidových a 3-aminometyl-izobenzofúrántiónových derivátov nárokovaných, že majú analgetické a/alebo proti kŕčové účinky.
Žiaden z týchto odkazov nediskutuje alebo netvrdí, že ktorákoľvek z týchto látok má 5-HT,A receptorovú aktivitu. Klinické štúdie známych látok, ktoré majú 5-HTiA agonistickú aktivitu, ako napríklad buspirónu, (8-[4-[4-(2-pyrimidyl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-diónu, gepirónu, (4,4-dimetyll-[4-[4-(2-pyrimidyl)- 1-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidíndiónu a ipsaspirónu, (2-[4-[4-(2-pyrimidyl)-l-piperazinyl]butyl]-l,2-benzotiazol-3(2H)-ón-1,1-dioxidu, ukázali, že 5-HT1A čiastočne agonistické látky sú užitočné na liečenie anxióznych porúch ako napríklad generalizovaná anxiózna porucha, panická porucha a obsesívno-kompulzivna porucha (Glitz, D.A., Pohl, R., Drugs 1991, 41, 11). Predklinické štúdie tiež ukazujú, že látky, ktoré majú agonistické účinky, sú užitočné pri liečení uvedených anxióznych porúch (Shipper, Human Psychopharm., 1991,6, S53).
Je tiež dokázaná, tak klinicky, ako aj predklinicky, podpora priaznivého účinku látok, ktoré majú 5-HT1A agonistickú aktivitu, pri liečení depresie, ako aj porúch ovládania impulzov a alkoholového návyku (van Hest, Psychopharm., 1992, 107, 474; Shipper, Human Psychopharm.,
1991, 6, S53; Cervo a spol., Eur. J. Pharm., 1988, 158, 53; Glitz, D.A., Pohl, R., Drugs 1991, 41, 11).
5-HT1a agonistické látky inhibujú izoláciou vyvolanú agresivitu samcov myší ukazujúc, že tieto látky sú užitočné na liečenie agresie (Sanchéz a spol., Psycho-pharmacology,
1992, vtlačí).
Ďalej, o látkach s 5-HT1A agonistickou aktivitou bolo publikované, že majú antipsychotické účinky v modeloch na zvieratách (Wadenberg a Ahlenius, J. Neural Transm, 1991, 83, 43; Ahlenius, Pharm. Tox., 1989, 64, 3; Lowe a spi., J. Med. Chem., 1991, 34, 1860; New a spol., J. Med. Chem., 1989, 32, 1147; a Martin a spol., J. Med. Chem., 1989,32, 1052).
Nedávne štúdie tiež ukazujú, že 5-HT1A receptory sú dôležité na serotonergickú moduláciu haloperidolom indukovanej katalepsie (Hicks, Life Science 1990, 47, 1609) navrhujúc, že 5-HT1A agonistické látky sú užitočné na liečenie vedľajších účinkov vyvolaných konvenčnými antipsychotickými prostriedkami, ako je napríklad haloperidol. Látky s 5-HT|A agonistickou aktivitou mali neuroprotektívne vlastnosti v modeloch na hlodavcoch ohniskovej a celkovej cerebrálnej ischémie a môžu byť teda užitočné na liečenie ischemických chorobných stavov. (Prehn, Eur. J. Pharm. 1991,203,213).
Tak v modeloch so zvieratami, ako aj v klinických skúškach bolo ukázané, že 5-HT1A agonistické látky majú antihypertenzívne účinky prostredníctvom centrálneho mechanizmu (Saxena a Villalón, Trends Pharm. Sci. 1990, 11, 95; Gillis a spol., J. Pharm. Exp. Ther. 1989, 248, 851). Látky s 5-HT]a agonistickou aktivitou môžu byť teda prospešné na liečenie kardiovaskulárnych porúch.
Podľa toho, látky s 5-HT1A agonistickou aktivitou sa považujú za užitočné v terapii takých stavov a teda sú veľmi požadované.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že niektoré nové aminometylindány, -2,3-dihydrobenzofurány, -2,3-dihydrobenzotiofény, -1,3-dihydroizobenzofurány a -1,3-dihydroizobenzotiofény majú agonistický účinok na centrálne 5-HT1A receptory.
Podľa toho, tento vynález sa týka novej triedy zlúčenín všeobecného vzorca (I)
kde jeden z X a Y je CH2 a druhý je vybratý zo skupiny pozostávajúcej z CH2, O a S;
R1 je vybratý zo skupiny pozostávajúcej z C|.6alkylu, C2.6alkenylu, C2.6alkinylu, cykloalk(en)ylu, cykloalk(en)yl-C3.8alk(en/in)ylu, aryl-Či_6alkylu, acylu, alkylsulfonylu, trifluórmetylsulfonylu, arylsulfonylu, R10ZCO-, kde Z je O alebo S a R10 je Cuoalkyl, C2.20alkenyl, C2.2Oalkinyl, cykloalk(en)yl, cykloalk(en)ylalkyl, alebo aryl alebo RURI2NCO-, kde R11 a R12 sú nezávisle vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalk(en)yl,
SK 281014 Β6 cykloalkfenjylal- k(an/in)yl, alebo aryl, ktorý znamená mono- alebo bicyklickú karbocyklickú alebo hetercyklickú aromatickú skupinu;
R2 je vybratý zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, C|.ňalkylu, C2.6alkenylu, C2.6alkinylu, cykloalk(enjylu, cykloalk(enjyl- C3.8.alk(en/in)ylu, aryl- C^alkylu;
R3 až R5 sú nezávisle vybraté zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, Č]_6alkylu, C|.6alkoxylu, acylu, C^alkyltio skupiny, hydroxylu, CMalkylsulfonylu, kyano skupiny, trifluórmetylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu alebo nitro skupiny;
R6 a R7 sú vodíky alebo C^alkyly alebo sú spolu spojené a tvoria 3 až 7 členný uhlíkový kruh;
R8 a R9 sú nezávisle vodík, C|.20alkyl, C2.20alkenyl, C2.2Oalkinyl, cykloalk(en)yl, cykloalk(eníyl-alk(en/in)yl, arylalkyl alebo skupina
t1->
kde R13 je vodík, Ci_6alkyl, C2.6alkenyl, C2.6alkinyl, cykloalkfenjyl, cykloalk(enjyl-í C2.6alk(en/in)yl, aryl-C|.6alkyl alebo aryl, W je O alebo S, a r je 2 až 6; alebo
R8 a R’ sú spolu spojené, čím vytvoria 3 až 7 členný kruh, ktorý obsahuje jeden dusíkový atóm;
akákoľvek prítomná alkylovú, cykloalkylová alebo cykloalkylalkylová skupina je voliteľne substituovaná s jednou alebo dvoma hydroxylovými skupinami, ktoré znova sú voliteľne esterifikované s alifatickou alebo aromatickou karboxylovou kyselinou; a akýkoľvek prítomný aryiový substituent je voliteľne substituovaný s halogénom, Cj^alkylom, C^alkoxylom, Ci^alkyltio skupinou, hydroxylom, alkylsulfonylom, kyano skupinou, trifluórmetylom, cykloalkylom alebo nitro skupinou;
a jej farmaceutický prijateľná adičná kyslá soľ.
Vo všeobecnosti bolo zistené, že látky podľa vynálezu silno inhibujú viazanie tríciovaného 8-hydroxy-2-dipropylaminotetralínu (8-OH-DPAT) na 5-HT1A receptory in vitro. Ďalej bolo o týchto látkach vo všeobecnosti dokázané, že majú 5-HT|A agonistické vlastnosti in vivo a teda bolo zistené, že majú účinky v modeloch na zvieratách predpovedajúce antipsychotické a anxiolytické vlastnosti. Podľa toho, látky podľa vynálezu sú považované za užitočné ako drogy na liečenie psychózy, anxióznych porúch, ako napríklad generalizovanej anxióxnej poruchy a obsesívnokompulzívnej poruchy, depresie, poruchy ovládania impulzov, návyku na alkohol, agresivity, ischemických chorôb, vedľajších účinkov vyvolaných konvenčnými antipsychotickými prostriedkami alebo kardiovaskulárnych porúch.
Podľa toho, v druhom aspekte tento vynález poskytuje farmaceutickú zmes, zahrnujúcu najmenej jednu novú látku podľa vynálezu, ako je definovaná, alebo jej farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ v terapeuticky účinnom množstve a v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo zried’ovadlami.
V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje použitie látky podľa vynálezu alebo jej kyslej adičnej soli na výrobu farmaceutických prípravkov na liečenie psychózy, anxióznych porúch, depresie, porúch ovládania impulzov, návyku na alkohol, agresivity, ischemických chorôb, vedľajších účinkov vyvolaných konvenčnými antipsychotickými prostriedkami alebo kardiovaskulárnych porúch.
Niektoré látky všeobecného vzorca (I) môžu existovať ako optické izoméry a takéto izoméry sú tiež zahrnuté týmto vynálezom.
Pojem alkyl, ako je použitý v tomto dokumente, znamená C|-C20alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetve ným reťazcom a podobne alkenyl a alkinyl znamenajú C2-C2o uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá má jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb. Pojem cykloalkyl znamená uhlíkový kruh s 3 až 8 uhlíkovými atómami včítane, alebo bicyklický alebo tricyklický uhlíkový cyklus, ako je napríklad adamantyl.
Pojmy nižší alkyl, nižší alkoxyl, nižší alkyltio atď. označujú také rozvetvené alebo nerozvetvené skupiny, ktoré majú od jedného do šesť uhlíkových atómov včítane. Príkladmi takýchto skupín sú metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2-metyl-l-propyl, metoxy, etoxy, 1-propoxy, metyltio, etyltio, 1-propyltio, 2-propyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl alebo podobne. Podobne nižší alkenyl a nižší alkinyl označujú také skupiny, ktoré majú od dvoch do šesť uhlíkových atómov včítane a jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb.
Výraz alk(en/in)yl znamená, že touto skupinou môže byť alkylová, alkenylová alebo alkinylová skupina.
Pojem aryl znamená mono- alebo bicyklickú karbocyklickú alebo hetero-cyklickú aromatickú skupinu, ako napríklad fenyl, indolyl, tienyl, fúranyl, pyridyl, tiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzizotiazolyl a benzizooxazolyl. Halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.
Pojem acyl, ako je použitý v tomto dokumente, znamená formylovú, alkylkarbonylovú, alkenylkarbonylovú, alkinylkarbonylovú, arylkarbonylovú, arylalk(en/in)ylkarbonylovú, cykloalkylkarbonylovú alebo cykloalkylalk(en/in)ylkarbonylovú skupinu.
Vo vzorci (I)
X je výhodne CH2, O alebo S a Y je CH2.
R’je výhodne aryl-nižší alkyl, acyl, nižší alkylsulfonyl alebo skupina RURI2N-CO-, kde R11 je vodík alebo nižší alkyl a R12 je vodík, alkyl, aryl alebo cykloalkyl. Najvýhodnejšie je R1 benzyl alebo substituovaný benzyl, formyl, alkylkarbonyl, zvlášť acetyl, arylkarbonyl, zvlášť benzoyl alebo substituovaný benzoyl alebo skupina R1'RI2N-CO-, kde R.11 je vodík alebo nižší alkyl a R12 je vodík, nižší alkyl, fenyl, substituovaný fenyl alebo C5.6 cykloalkyl.
R2 je výhodne vodík alebo nižší alkyl, R3, R4, R5 sú výhodne vodík alebo halogén a R6 a R7 sú oba výhodne vodíky.
R’je výhodne alebo nižší alkyl a výhodne R’je nižší alkyl, aryl-nižší alkyl, cykloalkyl-nižší alkyl alebo skupina so vzorcom la, kde W ja O a R13 je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl alebo aryl, alebo alternatívne R8 a R9 sú spojené a tvoria C3 až C7 členný kruh, ktorý obsahuje jeden dusíkový atóm. Najvýhodnejšie R9 je fenyl-nižší alkyl, substituovaný fenyl-nižší alkyl, indolyl-nižší alkyl, cyklohexyl-nižší alkyl, alebo skupina so vzorcom la, kde W ja O a R13 je vodík alebo nižší alkyl, cykloalkyl, fenyl alebo substituovaný fenyl, alebo R8 a R9 sú spojené a tvoria pyrolidínový alebo piperidínový kruh.
Kyslé adičné soli podľa tohto vynálezu sú farmaceutický prijateľné soli látok vzorca I vytvorené reakciou s netoxickými kyselinami. Príkladmi takých organických solí sú soli s kyselinou maleínovou, filmárovou, benzoovou, askorbovou, embónovou, jantárovou, šťaveľovou, bismetylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofilínoctovou, ako aj 8-halogénteofílíny, napríklad 8-brómteofilín. Príkladmi takýchto anorganických solí sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, amidosírovou, fosforečnou a dusičnou.
Farmaceutické zmesi tohto vynálezu alebo zmesi, ktoré sú vyrobené podľa tohto vynálezu, môžu byť podávané akýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, sirupov atd’., alebo parenterálne vo forme injekčných roztokov. Na prípravu takých zmesí môžu byť použité metódy dobre známe v odbore, a môžu byť použité akékoľvek farmaceutický prijateľné nosiče, zrieďovadlá, exipienty alebo ďalšie aditíva obyčajne používané v tejto oblasti.
Vhodne sa látky podľa vynálezu podávajú v jednotkovej dávkovej forme obsahujúcej tieto látky v množstve od 0,01 do 50 mg. Celková denná dávka je obyčajne v rozsahu od 0,05 do 500 mg, a najvýhodnejšie od 0,1 do 20 mg aktívnej látky podľa tohto vynálezu.
Vynález sa navyše týka metód na prípravu nových aminometyl derivátov indánov, 2,3-dihydrobenzofuránov, 2,3-dihydrobenzotiofénov, 1,3-dihydroizobenzofuránov a 1,3-dihydroizobenzotiofénov so vzorcom (I), ktoré zahrnujú:
a) acyláciu amino derivátov nasledujúceho vzorca (II):
H5 kde R2 až R9, X a Y sú podľa predchádzajúcej definície s acylačným činidlom, ako napríklad s halogenidom karboxylovej kyseliny R1 CO-hal, kde RľCO je acylová skupina zahrnutá definíciou R1 a hal je halogén, anhydridom karboxylovej kyseliny alebo zmiešaným anhydridom kyseliny R1 CO-OCOR, kde R je alkyl, aryl alebo alkoxyl, izokyanát, izotiokyanát alebo podobný aktivovaný acylujúci derivát známy v tejto oblasti;
b) na prípravu látky vzorca (I), kde R1 je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalk(en)yl, cykloalk(en)yl-nižší alk(en/in)yl alebo aryl-nižší alkyl, alkyláciu amino-derivátu Vzorca II s alkylačným činidlom, ako napríklad alkylhalogenidom R‘-hal, metylsulfónanom R’OSO2CH3, toluénsulfónanom R^OSC^CyLCH), alebo podobným alkylačným činidlom s vhodnou odchádzajúcou skupinou, R1 je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalk(enýyl, cykloalk(enýylnižší alk(en/in)yl alebo aryl-nižší alkyl;
c) redukciu dvojitej väzby v látke nasledujúceho vzorca
z-”’ ^Rs, (110, kde R1 až R9, X a Y sú podľa predchádzajúcej definície, najmenej jeden z X a Y je CH2 a jedna z dvoch čiarkovaných čiar označuje dvojitú väzbu; alebo
d) alkyláciu amino derivátu nasledujúceho vzorca (IV):
kde R1 až R8, X a Y sú podľa predchádzajúcej definície s alkylačným reagentom, ako napríklad s alkylhalogenidom R’-hal, metylsulfónanom R9OSO2CH3, toluénsulfónanom R9OSO2C6H4CH3, alebo podobným alkylačným reagentom s vhodnou odchádzajúcou skupinou, kde R9 je podľa predchádzajúcej definície; alebo
e) na prípravu látky vzorca (I), kde R1 je skupina podľa predchádzajúcej definície, ale s metylénovou skupinou v polohe 1 ku amino skupine, redukciou amidoderivátu nasledujúceho vzorca (V):
(V), kde R2 až R9, X a Y sú podľa predchádzajúcej definície a skupina R1'CH2 tvorí skupinu R1; alebo
f) zavedenie substituenta R3, R4 alebo R5 reagovaním látky nasledujúceho vzorca (VI);
kde najmenej jeden z R3' až R5'je vodík a ostatné sú podľa predchádzajúcej definície pre R3, R4 alebo R5, a R2 až R9, X a Y sú podľa predchádzajúcej definície, použitím reaktívneho činidla, ako napríklad halogénu alebo halogenačného činidla, sulfonačného činidla, nitračného činidla, reaktívneho reagentu generujúceho kabóniové ióny (RCO+, R+), kde R je alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl alebo cykloalk(en//in)yl.
Acylácie v metóde a) sú vhodne uskutočňované pri nízkych teplotách (napríklad nižšej, ako je laboratórna teplota) v inertných rozpúšťadlách, ako napríklad v acetóne, dichlórmetáne, tetrahydrofuráne alebo dimetoxyetáne, keď sa používajú reaktívne chloridy karboxylových kyselín, izokyanáty alebo izotiokyanáty. Formylované amlny sa pripravia zo zodpovedajúcich amínov reakciou v kyseline mravčej s estermi kyseliny mravčej, alebo rekciou so zmiešaným anhydridom kyseliny mravčej pripraveným in situ. Všeobecne sú reakčné teploty medzi 0 °C a teplotou varu formylu prekurzorových látok.
Alkylácie podľa metód b) a d) sa všeobecne uskutočňujú refluxovaním vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad v acetóne, metylizobutylketóne, tetrahydrofuráne, dioxáne, etanole alebo 2-propanole v prítomnosti bázy, ako napríklad trietylamínu alebo uhličitanu draselného.
Redukcie dvojitých väzieb podľa metódy c) sú všeobecne uskutočňované s katalytickou hydrogenáciou pri nízkom tlaku (<0,3 MPa) v prístroji Parr.
Redukcie amidov podľa metódy e) sú všeobecne uskutočňované použitím LíA1H4, A1H3 alebo diboránom v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad v dietyléteri, tetrahydrofuráne alebo dioxáne pri laboratórnej teplote alebo mierne zvýšenej teplote. Halogenácie podľa metódy f) sú všeobecne uskutočňované s použitím chlóru alebo brómu alebo Nchlórsukcínamidu, N-brómsukcínamidu alebo inej halogénovej prekurzorovej molekuly, vhodne v prítomnosti katalyzátora, ako napríklad iónov Fe alebo minerálnej kyseliny.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude ďalej ilustrovaný niekoľkými príkladmi, ktoré však nemôžu byť interpretované ako limitujúce.
SK 281014 Β6
Príklad 1
-(Ν,Ν-Dipropylaminomety l)-6-formylaminoindán, šťavelan la (metóda a)
Východiskový materiál, kyselina 1-indánkarboxylová, bola pripravená podľa postupu V. Ashamma a W.H.Linnella, porovnaj J. Chem. Soc 1954, 4691 - 4693. Zmes kyseliny indánkarboxylovej (32,2 g), tionylchloridu (50 ml) a dve kvapky DMF v dichlórmetáne (100 ml) sa reíluxovala 3 hodiny. Prchavý materiál sa odparil a zostávajúci surový chlorid karboxylovej kyseliny bol použitý bez ďalšieho čistenia. K roztoku N,N-dipropylamínu (50 ml) v dichlórmetáne udržiavanému na 0 až 5 °C bol po kvapkách pridaný roztok všetkého surového chloridu karboxylovej kyseliny v dichlórmetáne (200 ml). Teplota bola postupne zvýšená na laboratórnu teplotu a reakčná zmes bola ďalej premiešavaná počas noci. Rozpúšťadlá boli odparené vo vákuu a zostávajúci viskózny olej bol prečistený filtrovaním cez silikagél (elúcia s dietyléterom a dichlórmetánom 1 1). Výťažok N,N-dipropyl-l-indánkarboxamidu : 32 g. K silne premiešavanému roztoku indánkarboxamidu (20 g) v koncentrovanej kyseline sírovej (120 ml) udržiavanému pri -10 °C bola po kvapkách pridaná ochladená zmes 100 % HNO3 (6 g) a koncentrovanej H2SO4 (40 ml) pri -15 až -10°C. Teplota postupne vystúpila na 5°C (nie vyššie, aby sa zabránilo tvorbe dinitrozlúčeniny) a zmes bola následne vyliata na rozdrvený ľad (2 kg). Organický materiál sa extrahoval dietyléterom (2 x 200 ml), spojené organické fázy sa premyli so zriedeným vodným roztokom Na2CO3 (3 x 50 ml). Organická fáza sa sušila (bezv. MgSO4) a upravila aktívnym uhlím. Odparenie dietyléteru vo vákuu poskytlo N,N-dipropyl-6-nitro-l-indánkarboxamid ako olej (15 g). Všetok tento olej bol rozpustený v 90 % etanole (250 ml). Roztok bol zahriaty pod refluxom a po častiach sa pridal Fe prášok (10 x 2 g) a 6 mol/1 vodný roztok HC1 (10 x 0,2 ml) počas 1 hodiny za prudkého premiešavania. Zmes bola refluxovaná počas ďalšej hodiny. Anorganický materiál sa odfiltroval, kým bola zmes ešte horúca. Roztok bol upravený aktívnym uhlím a následne sa rozpúšťadlá odparili vo vákuu. Zostávajúci tuhý materiál sa rekryštalizoval zo zmesi 1 : 1 dietyléteru a izopropyléteru s výťažkom 9,5 g 6-amino-N,N-dipropyl-l-indánkarboxamid. Teplota topenia 100 °C. K suspenzii LÍAIH4 (4 g) v suchom THF sa po kvapkách pridal všetok 6-aminoindánkarboxamid. Zmes bola refluxovaná počas 2 hodín a následne ochladená ľadom. Pridala sa opatrne zmes H2O/THF na rozloženie prebytku LiAlH4. Anorganická soľ bola odfiltrovaná a filtračný koláč bol 0patme premytý dichlórmetánom. Rozpúšťadlá sa odparili vo vákuu. Zostávajúci olej bol rozpustený v toluéne a prebytok vody sa odstránil odparením zanechajúc 6-amino-l-(N,N-dipropyl-aminometyl)indán ako olej. Výťažok bol 7,0 g. Ku kyseline mravčej (98 %, 18 ml) sa pridalo 3,1 ml anhydridu kyseliny octovej pri teplote tesne nad 0 °C. Všetok 6-amino-l-(N,N-dipropylaminometyl)indán sa rozpustil v dichlórmetáne (15 ml) a pridal sa po kvapkách pri 0 až 5 °C. Po jednohodinovom premiešavaní pri 5 °C sa pridal etylacetát (100 ml) a zriedený vodný roztok NH4OH (100 ml). Organická fáza bola oddelená a spracovaná, ako je uvedené, zanechajúc látku la z názvu tohto príkladu ako olej. Šťaveľanová soľ kryštalizovala z acetónu. Výťažok bol 7,4 g. Teplota topenia: 150 až 152 °C.
Zodpovedajúcim spôsobom boli pripravené nasledujúce (N,N-substituované-6-formylamino-1 -aminometylindány: 1 -(N,N-dimetylaminometyl)-6-formylaminoindán, šťaveľan lb, teplota topenia: 163 až 164 °C,
6-formylamino-l-(l-piperidinometyl)indán, fumarát lc, teplota topenia: 188 až 190 °C,
6-formylamino-l-(l-pyrolidinometyl)indán, šťaveľan ld, teplota topenia: 176 až 179°C.
Príklad 2
6-Acetylamino-1 -(N,N-dipropylaminometyl)indán, hydrochlorid 2a (metóda a).
K roztoku 6-amino-l-(N,N-dipropylaminometyl)indánu (9 g) pripravenému ako v príklade 1 v dichlórmetáne (50 ml) sa pridal trietylamín (4,2 g). Po kvapkách pri teplote 0 až 10°C sa pridal roztok acetylchloridu (3,3 g) v dichlórmetáne (10 ml). Zmes bola ďalej premiešavaná pri laboratórnej teplote počas 1/2 hodiny a nakoniec bola vyliata do zriedeného vodného roztoku NH4OH (100 ml). Organická fáza bola oddelená a spracovaním poskytla 11,0 g surového produktu z názvu tohto príkladu 2a ako olej. Hydrochloridová soľ kryštalizovala z acetónu. Výťažok: 9,4 g, teplota topenia: 212 až216°C.
Zodpovedajúcim spôsobom boli pripravené nasledujúce (N,N-disubstituované-6-acylamino-l-aminometylindány: 6-Acetylamino-1 -(N,N-dimetylaminometyl)indán, hydrochlorid 2b, teplota topenia: 236 až 238 °C, l-(N,N-dipropylaminometyl)-6-(4-fluórbenzoylaminimetyljindán, hydrochlorid 2c, teplota topenia 217 až 220 °C,
6- Acetylamino-7-chlór-l-(N,N-dipropylaminometyl)indán, šťaveľan 2f, teplota topenia: 77 až 79°C (obsahuje 20 % 6-amino-7-chlór-1 -(N,N-dipropylaminometyl)indán, dišťaveľan), l-(N,N-dipropylaminometyl)-6-(metylsulfonylamino)indán, šťaveľan 2g, teplota topenia: >300 °C,
7- chlór-1 -(Ν,Ν-dipropylaminomety l)-6-(metylsulfonylamino)-indán, šťaveľan 2h, teplota topenia: 80 až 84 °C,
5- acetylamino-3-( 1 -piperidinometyl)-2,3-dihydrobenzotiofén 2i, teplota topenia: 126 až 128 °C.
Príklad 3 l-(N,N-Dipropylaminometyl)-6-ureido-indán, 3a (metóda a).
K roztoku 6-amino-l-(N,N-dipropylaminometyl)indánu (5 g) pripravenému ako v príklade 1 v metanole (10 ml) bola pridaná kyselina octová (7,3 g). Po kvapkách pri teplote 0 až 10 °C sa pridal roztok KOCN (3,3 g) vo vode (5 ml). Zmes bola ďalej premiešavaná pri laboratórnej teplote počas noci. Pridala sa voda (200 ml) a etylacetát (50 ml) a organická fáza bola oddelená a spracovaná. Fumarátová soľ látky z názvu tohto príkladu 3a kryštalizovala z etanolu. Voľná báza sa izolovala ako kryštalický produkt z íumarátu. Výťažok: 1,1 g, teplota topenia: 101 °C.
Príklad 4 l-(N,N-Dipropylaminometyl)-6-(3-fenyl-l-ureido)indán, 4a (metóda a).
K roztoku 6-amino-l-(N,N-dipropylaminometyl)indánu (5 g) pripravenému ako v príklade 1 v dichlórmetáne (100 ml) bol pridaný fenylizotiokyanát (3 g). Zmes bola 1,5 hodiny refluxovaná. Počas trvania reakcie kryštalizovala látka z názvu tohto príkladu 4a. Zmes bola ochladená ľadom a vyzrážaný produkt bol odfiltrovaný. Výťažok: 4,0 g, teplota topenia: 198 až 201 °C.
Zodpovedajúcim spôsobom boli pripravené nasledujúce (N,N-disubstituované-6-ureido-1 -aminometylindány: 1 -(Ν,Ν-dipropylaminomety l)-6-(3-metyl-1 -ureidojindán, hydrochlorid 4b, teplota topenia: 180 až 182 °C,
6- (3,3-dimetyl-1 -ureido)-1 -(Ν,Ν-dipropy laminometyl)indán, hydrochlorid 4c, teplota topenia: 185 až 187°C,
-(Ν,Ν-dipropylaminomety l)-6-(3-nonyl-1 -ureidojindán, hydrochlorid 4d, teplota topenia: 148 až 150 °C,
SK 281014 Β6
6-(3-cyklopentyl-l-ureido)-l-(N,N-dipropylaminometyl)indán, 4e, teplota topenia: 136 až 138 °C.
Príklad 5 3-(N,N-Dipropylaminometyl)-5-formylamino-2,3-dihydrobenzotiofén, šťaveľan 5a (metóda a).
Východiskový materiál 5-amino-2,3-dihydro-N,N-dipropyl-3-benzotiofénkarboxamid bol pripravený podľa metód v EP patente č. 88-301073 CA110(9)75302y (1988), J. Amer. Chem. Soc. 1948, 70, 1955 a J.Chem Soc. (c) 1967, 1899. K roztoku karboxamidu (10 g) v tetrahydrofuráne (200 ml) sa pridali granuly LiAlH4 (3 x 1 g) a zmes bola jemne refluxovaná počas 2 hodín. Prebytok LiAIH4 sa rozložil opatrným pridaním 10 % roztoku vody v THF (25 ml) pri 20°C. Anorganické soli boli odfiltrované a rozpúšťadlá boli odparené vo vákuu. Zostávajúci olej (7,0 g bol použitý bez ďalšieho čistenia. K takto získanému surovému
5- amino-3-(N,N-dipropylaminometyl)-2,3-dihydrobenzotiofénu v toluéne (50 ml) bola pridaná 98 % kyselina mravčia (20 ml). Zmes toluén/kyselina mravčia bola postupne vydestilovaná, kým teplota nedosiahla 130 až 140 °C. Potom bola zmes vyliata do zriedeného vodného roztoku NH40H (250 ml) a pridal sa etylacetát (100 ml). Organická fáza sa oddelila a spracovala. Látka z názvu tohto príkladu 5a bola čistená kolónovou chromatografiou na silikagéli (elúcia s 3 % trietanolamínom v 1 : 1 zmesi dichlórmetánu a etylacetátu). Kryštalická šťaveľanová soľ sa získala z 15 % roztoku etanolu v acetóne. Výťažok: 2,4 g. Teplota topenia 135 až 136 °C.
Zodpovedajúcim spôsobom boli pripravené nasledujúce (N,N-disubstituované-3-aminometyl-2,3-dihydrobenzotiofény: 3-[N-(2-fenyletyl)-n-propylaminometyl]-5-formylaminometyl-2,3-dihydrobenzotiofény: 5b, izolovaný vo forme oleja,
6- acetylamino-l-(l-piperidinometyl)indán, šťaveľan 5c, teplota topenia: 158 až 160 °C.
Príklad 6 l-(N,N-Dipropylaminometyl)-6-(4fluórbenzylaminojindán, šťaveľan 6a (metóda e).
K roztoku 6-amino-N,N-dipropyl-l-indánkarboxamidu (10 g) pripravenému ako v príklade 1 a trietylamínu (4,2 g) v dichlórmetáne (75 ml) udržiavanému pri -5 °C bol po kvapkách pridaný roztok 4-fluórbenzoylchloridu (6 g) v dichlórmetáne (30 ml). Teplota bola pomaly zvýšená na laboratórnu teplotu. Pridala sa voda (200 ml) organická fáza sa spracovala, čim sa získalo 15 g surového 4-fluorobenzoylamino derivátu vo forme oleja. Malá vzorka bola čistená a kryštalizovaná. Teplota topenia: 135°C. K suspenzii LiAlH4 (1 g) v suchom THF (50 ml) sa pridal čistený 4-fluóro-benzoylamino derivát (3 g) a zmes sa jemne refluxovala počas 1 hodiny. Po ochladení bol prebytok LíA1H4 opatrne rozložený prídavkom 10 % roztoku vody v THF (15 ml) pri 20 °C. Anorganické soli boli odfiltrované a filtračný koláč bol opatrne premytý s dichlórmetánom (2 x 50 ml), a rozpúšťadlá boli odparené zanechajúc surovú látku z názvu tohto príkladu 6a vo forme oleja. Šťaveľanová soľ (1,5 mol kyseliny šťaveľovej na mol látky) kryštalizovala z acetónu. Výťažok 1,1 g, teplota topenia 135 až 140°C.
Príklad 7 5-Acetylamino-3-(l-piperidinometyl)-2,3-dihydrobenzofurán, šťaveľan 7a (metóda a).
Kyselina 3-benzofuránkarboxylová:
K roztoku benzofuránu (75 g) v chloroforme (600 ml) sa po kvapkách pridal roztok brómu (41 ml) v chloroforme (150 ml) pri teplote -10°C. Teplota bola ponechaná pomaly dosiahnuť laboratórnu teplotu a chloroform bol odparený vo vákuu, čím sa získal surový 2,3-dibróm-2,3-dihydrobenzofurán ako kryštalický produkt, ktorý bol použitý bez ďalšieho čistenia. Výťažok: 171g. K dibrómderivátu (147
g) v etanole (600 ml) bol pridaný roztok KOH (59 g) v etanole (200 ml). Zmes bola refluxovaná počas 2,5 hodiny. Po ochladení na laboratórnu teplotu bola zmes vyliata na vodu a extrahovaná s etylacetátom (2 x 300 ml). Spojené organické fázy boli spracované a 3-brómbenzofurán bol následne čistený elúciou cez silikagél s použitím n-heptánu ako eluentu. Výťažok bol 51 g semikryštalického produktu. Roztok všetkého takto získaného 3-brómbenzofuránu a CuCN (33 g) v N-metyl-2-pyrolidinóne (350 ml) bol zahrievaný na 190°C pod N2. V jednohodinových intervaloch sa pridával ďalší CuCN (3 x 4,5 g). Zmes bola vyliata do roztoku FeCl3.6H2O vo vode (610 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (156 ml), kým je ešte horúci. Výsledná zmes bola premiešavaná pri 60 °C počas 1 hodiny a následne vyliata na zmes vody a ľadu (5 1). Extrakcia s dietyléterom (3 x 300 ml) a spracovanie spojených organických fáz poskytlo surový kryštalický 3-kyanobenzofurán topiaci sa pri 76 až 82°C. Výťažok: 34 g. 3-kyanobenzofiirán bol rozpustený v zmesi kyselina octová : : koncentrovaná H2SO4:voda 1:1:1 (660 ml) a refluxovaný počas 3 hodín. Po ochladení bola pridaná voda a kyselina 3-benzofitránkarboxylová bola nakoniec extrahovaná s dietyléterom (3 x 200 ml) a upravená. Výťažok: 37 g. Teplota topenia: 152 až 156 °C.
3-( 1 -Piperidylkarbonyl)benzolúrán:
Zmes 3-benzofúránkarboxylovej kyseliny (15 g), N,N-dimetylformamidu (2 ml) a tionylchloridu (25 ml) v dichlórmetáne (200 ml) bola refluxovaná počas 5 hodín. Prchavý materiál bol odparený vo vákuu a prebytok tionylchloridu bol odstránený dvojnásobným odparením s toluénom.
Takto získaný chlorid kyseliny 3-benzofuránkarboxylovej sa rozpustil v dichlórmetáne (100 ml) a pri teplote 0 až 5°C sa po kvapkách pridal k roztoku piperidínu (21,4 g) v dichlórmetáne (100 ml). Zmes bola ďalej premiešavaná pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Po premytí vodou a soľankou bola organická fáza spracovaná, ako je uvedené. Surový piperidinoderivát sa ďalej čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli (elúcia so zmesou etylacetát/heptán 3 : 1), a získalo sa 6,7 g čistej látky z názvu tohto príkladu vo forme oleja.
3-( 1 -Piperidylkarbonyl)-2,3 -dihydrobenzofurán:
K roztoku 3-(l-piperidylkarbonyl)benzofuránu (6,7 ml) v metanole (150 ml) udržiavanému pri 35 až 50 °C boli pridané malé porcie (celkovo 3 g) Mg stružlín počas 5 hodín. Po premiešavaní ďalšiu hodinu pri 50 °C bola zmes vyliata na vodný roztok NH4C1. Vodný roztok bol extrahovaný v dichlórmetáne (2 x 200 ml). Spojené organické fázy boli spracované a poskytli 6,7 g 2,3-dihydrobenzofuránového derivátu z názvu príkladu vo forme oleja.
5-Nitro-3-(l-piperÍdylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofurán:
Všetok uvedený 2,3-dihydrobenzoderivát bol rozpustený v kyseline trifluóroctovej (35 ml) a ochladený na 10 °C. Po kvapkách sa pri teplote pod 10 °C pridal 65 % vodný roztok HNO3 (4,3 ml). Roztok, ktorý sa stal čiernym, bol ihneď vyliaty na ľad a extrahovaný etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické fázy boli dôkladne premyté vod
SK 281014 Β6 ným roztokom Na2CO3 (2 x 25 ml) a nakoniec soľankou. Spracovanie organickej fázy poskytlo 6,4 g surového 5-nitroderivátu vo forme oleja. Ďalšie čistenie pomocou kolóny so silikagélom (elúcia so zmesou etylacetát/heptán 3 : 1) poskytlo 3,2 g čistého 5-nitro-3-(l-piperidylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofúránu, ktorý kryštalizoval pri státí. Teplota topenia: 108 až 114 °C.
5-Amino-3-(l-piperidylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofúrán:
K roztoku všetkého 5-nitrobenzofuránu v 90 % etanole (50 ml), ktorý bol udržiavaný pod refluxom boli malými dávkami pridané Fe prášok (celkovo 2,5 g) a koncentrovaná HC1 (celkovo 0,1 ml) počas 10 minút. Zmes bola refluxovaná ďalšiu hodinu. Anorganické zrazeniny boli odfiltrované a zmes bola vyliata na roztok soľanky a etylacetátu (250 ml). Spracovanie organickej fázy poskytlo 1 g kryštalického aminobenzofuránového derivátu.
5-Acetylamino-3-(l-piperidylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofiirán, šťaveľan 7a:
5-Aminobenzofúránový derivát (1 g) rozpustený v suchom tetrahydrofúráne (THF) bol po kvakách pridaný k roztoku LiAlH4 (0,5 g) v suchom THF (30 ml). Zmes bola 2 hodiny refluxovaná. Po ochladení na ľadovom kúpeli bol prebytok LiAlH4 hydrolyzovaný pridaním vodného roztoku NaOH (0,5 ml, 15 %). Anorganické soli boli odfiltrované. THF sa odparil za vákua a zostávajúci viskózny olej bol rozpustený v dichlórmetáne (100 ml). Po sušení (bezvodým MgSO4) bol dichlórmetán odparený, čím sa získalo 0,7 g surového 5-acetylamino-3-( 1 -piperidylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofurán, ktorý bol použitý bez ďalšieho čistenia. 5-amino skupina bola acetylovaná podľa metódy v príklade
2. Látka 7a z názvu príkladu kryštalizovala ako šťaveľanová soľ z acetónu. Výťažok: 0,15 g. Teplota topenia: 144 až 150°C.
Príklad 8 Optické rozlíšenie látok (-)-6-Acetylamino-l-(N,N-dipropylaminometyl)indán, hydrochlorid 8a
K roztoku 6-acetylamino-l-(N,N-dipropylaminometyl)indánu (36,5 g), ktorý bol pripravený ako v príklade 2, v acetóne bol pridaný (S)-(+)-binaftyl-2,2'-diyl hydrogénfosfát ((+)-BNP) (21,2 g) pri teplote refluxu. Zmes bola ochladená a ponechaná počas noci v chladničke. Vyzrážaný kryštalický produkt bol odfiltrovaný a roztok bol použitý na prípravu druhého enantioméru 8b. Rekryštalizácia zo zmesi 2:3 metanolu a etanolu poskytla 30 g (+)-BNP soli. Teplota topenia: 257 až 260°C. [a]D = +293,1° . Voľná báza látky 8a z názvu príkladu bola izolovaná ([a]D = -84,9° ) a následne kryštalizovaná ako hydrochloridová soľ z acetónu. Teplota topenia 236 až 238 °C, [a]D = -51,3°.
(+)-6-Acetylamino-l-(N,N-dipropylaminometyl)indán, hydrochlorid 8b
Spomínaný acetónový roztok bol vyliaty do vody (300 ml) a alkalizovaný zriedeným vodným roztokom NaOH. Extrakcia s etylacetátom (2 x 150 ml) a následná kryštalizácia (-)-BNP soli zo zmesi acetón/metanol 1 : 1 poskytli výťažok: 24,0 g, teplota topenia: 257 až 260°C, [a]D = = -296,9°. Voľná báza bola izolovaná, ako je uvedené ([a]D = +84,9°) a následne konvertovaná na hydrochloridovú soľ. Výťažok: 10,3 g, teplota topenia: 236 až 238 °C, [ct]D =+54,3°.
Látka 2b bola opticky rozlíšená zodpovedajúcim postupom s použitím kyseliny Ο,Ο-ditoluylvínnej ako rozlišovacieho reagentu:
(-)-6-acetylamino-1 -(N,N-dimetylaminometyl)indán, izolovaný vo forme oleja 8c, (+)-6-acetylamino-l-(N,N-dimetylaminometyl)indán, izolovaný vo forme oleja 8d.
Látka 2i bola opticky rozlíšená zodpovedajúcim postupom s použitím kyseliny Ο,Ο-ditoluylvínnej ako rozlišovacieho činidla: (-)-6-acetylamino-l-(l-piperidinometyl)indán, (+)-0,0-di(4-toluyl)-D-vinnan 8e, teplota topenia: 144 až 147 °C. Md = +59,2° (Voľná báza bola izolovaná, ako je uvedené ([a]D =-46,8°)).
(+)-6-acetylamino-1 -(1 -piperidinometyljindán, (-)-O,O-di(4-toluyl)-L-vínnan 8f, teplota topenia: 141 až 146 °C. [ct]D = -56,3° (Voľná báza bola izolovaná, ako je uvedené ([a]D = +50,7°)).
Príklad 9 (-) a (+)-6-Amino-l-(N,N-dipropylammometyl)indány 9a a 9b
Látky 8a a 8b boli hydrolyzované na zodpovedajúce stereoizoméry 6-aminoindány:
Roztok (-)-6-acetylamino-1 -(N,N-dipropylaminometyljindánu (8,4 g) v 10 % koncentrovanej HC1 v metanole (100 ml) bol 8 hodín refluxovaný. Rozpúšťadlá boli odparené a zostávajúci olej bol pridaný k zriedenému roztoku NH4OH (pH>9) a extrahovaný s etylacetátom (2 x 100 ml). Organický fáza bola spracovaná a poskytla (-)-zlúčeninu 9a vo forme oleja. Výťažok: 6,5 g, [a]D = -81,3° .
Zodpovedajúcim spôsobom bol z 8b pripravený (+)-6-amino-l-(N,N-dipropylaminometyl)indán 9b, [a]D = = +81,4°.
Podobným spôsobom boli hydrolyzované látky 8c, 8d, 8ea8fna: (-)-6-amino-l-(N,N-dimetylaminometyl)indán 9c, izolovaný vo forme oleja, (+)-6-amino-l-(N,N-dimetylaminometyl)indán 9d, izolovaný vo forme oleja, (-)-6-amino-l-(l-piperidinometyl)indán 9e, izolovaný vo forme oleja, (+)-6-amino-l-(l -piperidinometyljindán 9f, izolovaný vo forme oleja
Príklad 10
Z látok 9a až 9f boli štandardnými acylačnými postupmi, ako sú opísané, pripravené nasledujúce opticky rozlíšené látky:
(-)-1 -(N,N-dipropylaminometyl)-6-formylaminoindán, šťaveľan 10a, teplota topenia: 149 až 151 °C, [a]D = -44,0° . (+)-1 -(N,N-dipropylaminometyl)-6-formylaminoindán, šťaveľan 10b, teplota topenia: 152 až 154 °C, [a]D = +43,9° (-)-6-(3,3-dimetyl-1 -ureido)-1 -(N,N-dipropylaminometyljindán, hydrochlorid 10c, teplota topenia: 180 až 182 °C, [a]D = -49,2°.
(+)-6-(3,3-dimetyl-l-ureido)-l-(N, N-dipropylaminometyl)indán, hydrochlorid lOd, teplota topenia: 180 až 182 °C, [a]D = +48,8°.
(-)-6-[3-(4-fluórfenyl)-l -ureido]-1 -(N,N-dipropylaminometyl)indán, lOe, teplota topenia: 200 °C, [a]D = -68,5°. (+)-6-[3-(4-fluórfenyl)-l-ureido]-l-(N,N-dipropylaminometyljindán, lOf, teplota topenia: 200 °C, [a]D = +69,8°. (-)-1 -(N,N-dimetylaminometyl)-6-formylaminoindán, šťaveľan lOg, teplota topenia: 167 až 175 °C, [a]D = -57,4°. (+)-1 -(N,N-dimetylaminometyl)-6-formylaminoindán, šťaveľan lOh, teplota topenia: 161 až 171 ’C, [a]D = +59,5°. (-)-6-formylamino-1 -(l-piperidinometyl)indán, šťaveľan
10i, teplota topenia: 153 až 160 °C, [a]D = -47,3°.
(+)-6-formylamino-l-(l-piperidinometyl)indán šťaveľan lOj, teplota topenia: 161 až 164 °C, [a]D = +47,4°.
Príklad 11 (i) 6-Acetylamino-5-chlór-1 -(N,N-dipropylaminometyl)indán šťaveľan 11a, (metóda f)
K roztoku 6-acetylamino-l-(N,N-dipropylaminometyl)indánu 2a (3,0 g) v kyseline octovej (15 ml) bol pridaný SO2CI2 (1,5 g) jedným podielom. Teplota sa zvýšila na 65 °C. Po dvojhodinovom premiešavaní pri laboratórnej teplote bola zmes vyliata do zriedeného vodného NH4OH a extrahovaná s dietyléterom (2 x 50 ml). Spojené organické fázy boli spracované a látka z názvu príkladu 1 la bola čistená kolónovou chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou etylacetát/heptán/trietylamín 40 : 60 : 3). Šťaveľanová soľ kryštalizovala z acetónu. Výťažok: 1,3 g, teplota topenia: 172 až 174 “C.
Enantioméry 1 la boli pripravené z acetyl derivátov 8a a 8b, chloráciou, ako je opísané: (-)-6-acctylamino-5-chlór-1 -(N,N-dipropylaminometyl)indán šťaveľan 11b, teplota topenia 188 až 194 °C, [a]D = = -35,4°, (+)-6-acetylamino-5-chlór-1 -(N,N-dipropylaminometyl)indán šťaveľan 11c, teplota topenia 190 až 195 °C, [a]D = -+39,7 °, (ii) 6-acetylamino-5-bróm-l-(N,N-dipropylaminometyl)indán šťaveľan 1 ld.
K roztoku 6-acetylamino-1-(N,N-dipropylaminometyl)indán 2a (5,0 g) v kyseline octovej (50 ml) bol po kvapkách pridaný roztok Br2 (1,2 g) v kyseline octovej pri teplote 50 až 55°C. Zmes bola počas noci premiešavaná pri laboratórnej teplote. Zmes bola vyliata do zmesi voda/etylacetát, organická fáza bola oddelená a premytá s Na2S2O3 (1% vodný roztok). Po spracovaní organickej fázy, ostávajúci olej obsahoval dosť vysoký podiel nezreagovaného východiskového materiálu a látka z názvu príkladu bola izolovaná zo zmesi kolónovou chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou etylacetát/heptán/trietylamín 40:60:3). Šťaveľanová kyslá soľ látky z názvu príkladu 1 ld sa kryštalizovala z acetónu. Výťažok: 2,0 g, teplota topenia: 156 až 159 °C.
Príklad 12 6-Acetylamino-l-((N-metylaminometyl)indán, fúmarát 12a (metóda g)
K roztoku 6-acetylamino-1-((N,N-dimetylaminometyl)indánu 2b (54 g) v dioxáne (1 1) bol po kvapkách pridaný roztok 2,2,2-trichlóretylchlórformiátu (48,7 g) v dioxáne (200 ml) pri 50°C. Zmes bola následne udržiavaná pri teplote 50 až 60°C počas 0,5 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odparené a karbamát bol čistený filtráciou cez silikagél (elúcia s dietylacetátom). Výťažok surového karbamátu vo forme 0leja: 89,7 g. K roztoku takto pripraveného karbamátu (45 g) v 90 % vodnej kyseline octovej (575 ml) bol pridaný Zn v malých podieloch (84 g) pri teplote 30 až 40 °C. Po 3 hodinovom premiešavaní boli prebytok Zn a zinočnaté soli odfiltrované. Pridala sa voda (2 1) a extrakcia dietyléterom (2 x 200 ml) odstránila neutrálne produkty. Ľadom ochladená vodná fáza bola alkalizovaná (pH>10) opatrným pridaním NaOH. Extrakcia dichlór-metánom (4 x 150 ml) a následné spracovanie poskytli 14 g látky z názvu príkladu 12 vo forme oleja. Fumarátová soľ kryštalizovala z etanolu. Teplota topenia: 176 až 178°C.
Príklad 13
6-Acetylamino-1 -[N-(4-cyklohexylbutan-1 -yI)-N-metylaminometyl)]indán, seskvišťaveľan 13a (metóda d)
Zmes 6-acetylamino-1 -(N-metylaminometyl)indánu (1,5 g), 4-cyklohexylbutan-l-ol-metánsulfónanu (2,5 g), uhličitanu draselného (1,4 g) a kryštáliku jodidu draselného v MIBK (80 ml) bola refluxovaná 5 hodín. Po ochladení boli anorganické soli odfiltrované a rozpúšťadlo bolo odparené za vákua. Zostávajúci olej bol podrobený kolónovej chromatografii na silikagéli (elúcia zmesou etylacetát/heptán/trietylamín 80 : 20 : 4). Voľná báza látky z názvu príkladu bola izolovaná vo forme oleja. Seskvišťaveľan 13a kryštalizoval z acetónu. Výťažok bol 1,6g. Teplota topenia: 145 až 155 °C.
Zodpovedajúcim spôsobom boli pripravené nasledujúce Ν,Ν-disubstituované deriváty:
6-acetylamino-1 -[N-metyl-N-(4-fenylbutan-1 -yl)aminometyl)]indán, seskvišťaveľan 13b. Teplota topenia: 121 až 123 °C, 6-Acetylamino-l-[N-[4-(indol-3-yl)]-N-metylaminometyl)] indán, šťaveľan 13c. Teplota topenia: 111 až 113 °C. 6-Acetylamino-1 -[N-[2-(2-imidazolidinon-1 -yl)ety 1] -N-metylaminometyl)]indán, seskvišťaveľan 13d. Teplota topenia: 154 až 158 °C.
6-Acetylamino-1 - [N-[2-[3 -(4-fluórfeny l)-2-imidazolidinonl-yl]etyl]-N-metylamino-metyl)]indán, seskvišťaveľan 13e. Teplota topenia: 109 až 114 °C.
6-Acetylamino-1 -[N-[4-(3-cyklohexyl-2-imidazolidinon-1 -yl)-l-butyl]-N-metylamino-metyl)]indán, seskvišťaveľan 13f. Teplota topenia: 98 až 101 °C.
6-Acetylamino-l-[N-metyl-N-[3-(3-fenyl-2-imidazolidinon-l-yl)-l-propyl]aminometyl)]indán, šťaveľan 13g. Teplota topenia: 191 až 194 °C.
6-Acetylamino-1 -[N-[4-[3-(4-fluórfenyl)-2-imidazolidinon-l-yl]-l-butyl]-N-metylaminometyl)]indán, šťaveľan 13h. Teplota topenia: 102 až 116 °C.
6-Acetylamino-1 -[N-[3-(3-cyklohexyl-2-imidazolidinon-1 -y 1)-1 -propylJ-N-metylamino-mety 1)] indán, seskvišťaveľan, hemihydrát 13i. Teplota topenia: 108 až 115 °C. 6-Acetylamino-l-[N-[6-(3-cyklopentyl-2-imidazolidinon-l-y 1)-1 -hexyl]-N-metylamino-metyl)] indán, seskvišťaveľan, hemihydrát 13j. Teplota topenia: 87 až 93 °C. 6-Acetylamino-1 -[N-[4-(2-imidazolidinon-1 -y 1)-1 -butyl]-N-metylaminometyl)]indán, hemifumarát 13k. Amorfný mrazom sušený prášok.
6-Acetylamino-1 -[N-[2-(3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1 -yl)-etyl]-N-metylaminometyl)]indán, seskvišťaveľan 131. Teplota topenia: 151 až 154 °Č.
Príklad 14 6-(N-Acetyl-N-etylamino)-l-(N,N-dipropylaminometyl)indán, šťaveľan 14a (metóda a)
Roztok voľnej bázy látky 2a (5,0 g) v suchom THF (25 ml) bol po kvapkách pridaný k suspenzii 1 g ĽiAIH4 v suchom THF (50 ml) pri teplote 20 až 25°C. Zmes bola dve hodiny refluxovaná, prebytok LiAlH4 bol rozložený opatrným pridaním 2 ml zriedeného vodného roztoku NaOH. Anorganické soli boli odfiltrované a surový 6-etylamino-l-(N,N-dipropylaminometyl)indán bol izolovaný vo forme viskózneho oleja po odparení rozpúšťadiel. Výťažok: 3,0 g. Všetok takto získaný etylaminoindánový derivát bol rozpustený v 60 ml dichlórmetánu a pridalo sa 2,3 ml trietylamínu. Zmes bola ochladená na 0 °C a po kvapkách sa pridal roztok 1 ml acetylchloridu v 10 ml dichlórmetánu pri teplote 5 až 10 °C. Zmes bola ďalšiu hodinu premiešavaná pri laboratórnej teplote. Pridala sa voda (100 ml) a organická fáza bola následne oddelená a spracovaná. Zostávajúci olej bol rozpustený v acetóne a pridala sa kyselina šťaveľová. Šťaveľanová soľ látky z názvu príkladu 14a kryštalizovala
SK 281014 Β6 a bola odfiltrovaná a sušená vo vákuu. Výťažok: 2,5 g. Teplota topenia: 129 až 130 °C.
Nasledujúca látka bola pripravená zodpovedajúcim postupom s použitím látky la ako východiskového materiálu: 6-(N-acetyl-N-metylamino)-1 -(N,N-dipropylaminometyl)indán, šťaveľan 14b, Teplota topenia 126 až 129°C.
Farmakológia
Látky vzorca (I) boli testované podľa uznávaných a spoľahlivých farmakologických metód na stanovenie afinity ku 5-HT1A receptoru a na stanovenie účinnosti látok s ohľadom na tento receptor. Použité testy sú opísané v nasledujúcej časti.
Inhibícia 3H-8-OH-DPAT viazania na serotonín 5-HT1A receptorov v mozgu potkanov in vitro.
Touto metódou sa stanovuje inhibícia viazania 5-HT1A agonistickej látky 3H-8-OH-DPAT (1 nM) na 5-HT1A receptory v membránach z mozgu potkanov bez mozočka drogami in vitro. Je to teda test afinity na 5-HT1A receptor.
Postup
Samce potkanov Wistar (MokWist) (125 až 250 g) sa usmrtia a mozog sa vypitve a zváži. Mozgové tkanivo bez mozočka sa homogenizuje (Ultra Turrax, 20 s) v 10 ml ľadovo studeného 50 nM Tris-puffa s pH 8,0 (pri 25°C), ktorý obsahuje 120 mM NaCl, 4 mM CaCl2 a 4 mM MgCl2. Homogenát sa 10 minút centrifúguje pri 20000 g pri teplote 4°C. Granula sa homogenizuje v 10 ml pufra a inkubuje 10 minút pri teplote 37°C. Homogenát sa centrifuguje, ako je uvedené a granula sa homogenizuje v 100 objemoch (w/v) v ľadovo studenom pufri, ktorý obsahuje 100 μΜ pargylínu.
Inkubačné skúmavky udržiavané na ľade v stojane obdržia 100 μΐ roztoku drogy vo vode (alebo vody na úplné viazanie) a 1000 μΐ suspenzie tkaniva (konečný obsah tkaniva zodpovedá 10 mg originálneho tkaniva). Experiment viazania sa inicializuje pridaním 100 μΐ 3H-8-OH-DPAT (konečná koncentrácia 1 nM) a umiestnením skúmaviek do 37°C teplého vodného kúpeľa. Po 15 minútovej inkubácii sa vzorky filtrujú vo vákuu (0 - 5000 Pa) cez Whatman GF/F filtre (25 mm). Skúmavky sa opláchnu s 5 ml ľadovo studeného roztoku 0,9 % NaCl, ktorý je potom vyliaty na filtre. Potom sa filtre premyjú s 2 x 5 ml 0,9 % NaCl. Filtre sa umiestnia do liekoviek a pridajú sa 4 ml vhodného kvapalného scintilátora (napríklad Picofluor™15). Po 1 hodinovom pretrepávaní a 2 hodinovom uložení v tme sa obsah rádioaktivity určí pomocou merania kvapalným scintilátorom. Špecifické viazanie sa získa odčítaním nešpecifického viazania v prítomnosti 10 μΜ 5-HT.
Na určenie inhibície viazania sa použilo päť koncentrácií drôg pokrývajúcich 3 rády.
Merané počty impulzov za minútu sa kreslia oproti koncentrácii drogy na semilogaritmický papier a bodmi sa čo najlepšie preloží krivka S-tvaru. Hodnota IC5o sa určí ako koncentrácia, pri ktorej je viazanie 50 % z celkového viazania v kontrolných vzorkách bez nešpecifického viazania v prítomnosti 10 μΜ 5-HT.
3H-8-OH-DPAT sa získal od Amersham Intemational plc., Anglicko. Špecifická aktivita bola približne 7,4.1012 Bq/mmol.
8-OH-DPAT podnetový agonizmus u potkanov.
Tento test je použitý na určenie agonistických účinkov testovanej látky na 5-HT,A receptory in vivo. Príbuzná metóda je opísaná Tricklebankom, M.D. a spol., Eur. J.
Pharmacol, 1987, 133, 47 - 56; Amtom, J. Pharmacology and Toxicology, 1989, 64, 165.
Postup
Samce potkanov Wistar sa cvičili rozlišovať medzi 8-OH-DPAT (0,4 mg/kg, i.p., 15 min predúprava) a fyziologickým soľným roztokom v pokusných klietkach vybavených dvoma odpovedacími páčkami. Medzi páčkami je umiestnená naberačka, do ktorej sa dáva za odmenu voda (0,1 ml). Potkanom sa najmenej 24 hodín nepodáva voda a sú použité v programe (FR) konštantného pomeru (konečný FR = 32).
Po podaní 8-OH-DPAT je odozva posilnená len na označenej (droga) páčke, kým odozva na opačnej páčke nie je ovplyvnená. Po podaní soľného roztoku je odozva posilnená na páčke opačnej k páčke drogy. Skúšky s drogou a soľným roztokom sa náhodne striedajú. Úroveň presnosti rozlišovania sa vyjadruje ako percento drogových odpovedí a je vypočítané ako počet správnych odpovedí x 100 delené súčtom správnych a nesprávnych odpovedí pred prvou odmenou. Zaznamenával sa tiež čas do prvej odmeny ako miera reakčného času. Keď sa získala stabilná presnosť (stredné správne odpovede = 90 %; individuálne potkany najmenej 75 % správnych odpovedí) zaradia sa testované skupiny medzi trénované. Skúšaná látka je podávaná injekčné s.c. obyčajne 30 alebo 45 minút pred začiatkom testu. Testová skúška sa končí, keď je urobených celkovo 32 odpovedí na niektorej páčke, alebo keď uplynulo 20 minút. Neposkytne sa odmena a potkany majú voľný prístup k vode počas 20 až 30 minút po teste. Účinky sa vyjadria ako percento drogovej odozvy. Do analýzy dát sa zaraďujú len výsledky od potkanov, ktoré urobili najmenej 10 odpovedí na jednej páčke. Navyše sú do analýzy zaradené len testované skupiny, v ktorých odpovedala najmenej polovica potkanov. »
Percento inhibície drogovej odozvy získané pre každú dávku testovej látky je použité na výpočet ED50 hodnôt pomocou logaritmickej probitovej analýzy.
Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke I; Známe 5-HT,A receptorové ligandy 8-OH DPAT a buspirón boli zahrnuté do testu kvôli porovnaniu.
Tabuľka 1: Údaje farmakologických testov
Látka č. Ή 8-OH-DPAT viazanie ICsonM 8-OH-DPAT podnetový agonizmus, ED5(1, μΜ/kg
la 4,1 0,0052
lb 110 0,41
lc 42 0,33
ld 19
2a 0,89 0,01
2b 25 0,21
2c 5,1 2,2
2f 340
2g 16 0,93
2h 2000
2i 6,3
3a 0,56
4a 80
4b 6,6
4c 10 0,42
4d 170
4e 170
5a 3,4 0,046
5b 60
5c 6,5
SK 281014 Β6
6a 8a 20 0,64 0,0089
8b 0,64 0,031
8e 6,7 0,043
8f 15 0,015
10a 1,0 0,010
10b 4,2 0,058
10c 8,1
lOd 22
lOe 160
ÍOf 63
10g 48 0,12
lOh 220 1,9
11a 21 0,26
11b 15 0,44
11c 14 0,38
lld 120
12a 25
13a 1,4 0,15
13b 3,4 0,22
13c 1,5 0,66
13d 1,8 0,61
13e 27
13f 5,1
13g 1,0
13h 4,8
13i 2,2
I3j 3,2
13k 790
8-OH DPAT 3,5 0,10
buspirón 41 0,62
Z uvedenej tabuľky je zjavné, že látky podľa vynálezu sú 5-HT,a receptorové ligandy majúce inhibíciu viazania tríciovaného 8-hydroxy-2-dipropylaminotetralínu (8-OHDPAT) na 5-HTIA receptory in vitro, mnohé z nich so schopnosťou lepšou ako 50 nM a dokonca v rozsahu od okolo 0,5 do 10 nM. Je tiež vidno, že vo všeobecnosti majú silne 5-HTlAagonistické vlastnosti in vivo.
Ďalej boli látky podľa vynálezu testované s ohľadom na afinitu pre dopamínový D2 receptor určovaním ich schopnosti inhibovať viazanie 3H-spiroperidolu na D2 receptory metódou opísanou Hyttelom a spol., J.Neurochem., 1985, 44,1615.
Látky sa tiež testovali Metylfenidátovým testom, ktorý bol publikovaný Pedersenom a Christiansenom v Acta Pharmacol. et Toxicol. 31, 488 - 496 (1972).
V ďalšom teste sa hodnotila katalepsia podľa metódy SanchezaC. a spol., Drug Dav.Res. 1991,22,239 - 250. Zistilo sa, že testované látky podľa vynálezu sú v podstate bez afinity k dopamínovým D2 receptorom a bez akýchkoľvek kataleptických účinkov pri najväčšej testovanej dávke, zatiaľ čo mnohé z nich mali účinok v Metylfenidátovom teste s ED5o hodnotami v rozsahu J mol/kg. Tieto výsledky testov ukazujú, že látky podľa vynálezu majú antipsychotické vlastnosti bez extrapyramidálnych veľajšich účinkov.
Nakoniec boli látky podľa vynálezu testované vzhľadom na anxiolytické vlastnosti meraním ich schopnosti inhibovať ultrazvukovú vokalizáciu indukovanú šokom do nôh. Dospelé potkany vydávali ultrazvukové úzkostlivé zvuky ako odozvu na neodstrániteľné nepríjemné podnety, ako napríklad šok do nôh. Toto bolo navrhnuté ako testovací model pre anxiozitu (Tonoue T a spol., Psychoneuroendocrinology, 1986, ll,No.2,177 - 184).
Testované látky mali silné anxiolytické účinky v tomto teste s ED50 hodnotami všeobecne v rozsahu od 0,03 do 1,0 pmol/kg.
Príklady prípravkov
Farmaceutické prípravky podľa vynálezu môžu byť pripravené metódami konvenčnými v tejto oblasti.
Napríklad: Tabletky môžu byť pripravené zmiešaním aktívnej zložky s obyčajnými adjuvansami a/alebo zrieďovadlami a následne zlisovaním zmesi v konvenčnom tabletovacom stroji. Príklady adjuvansov alebo zrieďovadiel zahrnujú: kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearát horečnatý, želatínu, laktózu, gumy, a tak podobne. Akékoľvek iné adjuvansy alebo aditiva obyčajne používané na tieto ciele, ako napríklad farbivá, ochucovadlá, konzervačné látky atď. môžu byť použité za predpokladu, že sú kompatibilné s aktívnymi ingredientmi.
Roztoky do injekcií môžu byť pripravené rozpustením aktívnej zložky a možných aditívov v časti rozpúšťadla do injekcie, výhodne v sterilnej vode, adjustovaním roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a plnením do vhodných ampúl alebo fľaštičiek. Môžu sa pridať akékoľvek konvenčné v tomto odbore používané vhodné aditiva, ako napríklad tonizujúce reagenty, konzervačné látky, antioxidanty, atď.
Typické príklady receptov prípravkov podľa vynálezu sú tieto:
1. Tablety obsahujúce 5,0 mg látky la počítanej ako voľná báza:
Látka la 5,0 mg
Laktóza 60 mg
Kukuričný škrob 30 mg
Hydroxypropylcelulóza 2,4 mg
Mikrokryštalická celulóza 19,2 mg
Kroskarmelóza sodná Typ A 2,4 mg
Stearát horečnatý 0,84 mg
2. Tablety obsahujúce 0,5 mg látky 2b počítanej ako voľná báza:
Látka 2b 0,5 mg
Laktóza 46,9 mg
Kukuričný škrob 23,5 mg
Povidon 1,8 mg
Mikrokryštalická celulóza 14,4 mg
Kroskarmelóza sodná Typ A 1,8 mg
Stearát horečnatý 0,63 mg
3. Sirup obsahujúci v mililitri:
Látka lc 2,5 mg
Sorbitol 500 mg
Hydroxypropylcelulóza 15 mg
Glycerol 50 mg
Metyl-paraben 1 mg
Propyl-paraben 0,1 mg
Etanol 0,005 ml
Ochucovadlo 0,05 mg
Sacharín sodný 0,5 mg
Voda do 1 ml
4. Injekčný roztok obsahujúci v mililitri:
Látka lOj 0,5 mg
Sorbitol 5,1 mg kyselina octová 0,08 mg
Voda pre injekciu do 1 ml

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Aminometylindány, -benzofúrány a -benzotiofény všeobecného vzorca (I):
    kde jeden z X a Y je CH2 a druhý je vybratý zo skupiny pozostávajúcej z CH2, O a S;
    R* je vybratý zo skupiny pozostávajúcej z Cb6alkylu, C2.6alkenylu, C2.(,alkinylu, cykloalkfenjylu, cykloalk(en)yl-C3.8alk(en/in)ylu, aryl-C^alkylu, acylu, C1.6alkylsulfonylu, trifluórmetylsulfonylu, arylsulfonylu, R'°ZCO-, kde Z je O alebo S a R10 je C|.20alkyl, C2.20 alkenyl, C2.20alkinyl, cykloa!k(en)yl, cykloalk(en)ylalkyl, alebo aryl alebo RnR12NCO-, kde R11 a R12 sú nezávisle vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalk(en)yl, cykloalk(en)ylalk(an/in)yl, alebo aryl, ktorý znamená mono- alebo bicyklickú karbocyklickú alebo hetercyklickú aromatickú skupinu;
    R2 je vybratý zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, C.^alkylu, C^alkcnylu, CMalkinylu, cykloalk(en)ylu, cykloalk(en)yl- C3.galk(en/in)ylu, aryl- Cwalkylu;
    R3 až R5 sú nezávisle vybraté zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, C|.6alkylu, Cj.salkoxylu, acylu, C,.6alkyltio skupiny, hydroxylu, C1.6alkylsulfonylu, kyano skupiny, trifluórmetylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu alebo nitro skupiny;
    R6 a R7 sú vodíky alebo Ci_6alkyly alebo sú spolu spojené a tvoria 3 až 7 členný uhlíkový kruh;
    R8 a R’ sú nezávisle vodík, Ck20alkyl, C2.20alkenyl, C2.20alkinyl, cykloalk(en)yl, cykloalk(en)yl-alk(en/in)yl, arylalkyl alebo skupina
  2. 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R3, R4, R5 sú vodík alebo halogén a R6 a R7 sú oba vodíky.
  3. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R8 je vodík alebo C^alkyl a R9 je Cwalkyl, aryl-C1.6alkyl, cykloalkylCb6alkyl alebo skupina vzorca la, definovaná v nároku 1, kde W ja O a R13 je vodík, C^alkyl, cykloalkyl alebo aryl, alebo R8 a R9 sú spojené a tvoria 3 až 7 členný kruh, ktorý obsahuje jeden dusíkový atóm.
  4. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde R9 je fenyl-C^alkyl, substituovaný fenyl-C16alkyl, indolylC, 6alkyl, cyklohexylC^calkyl, alebo skupina vzorca la, kde W ja O a R13 je vodík alebo C|.6alkyl, cykloalkyl, fenyl alebo substituovaný fenyl, alebo R8 a R9 sú spojené a tvoria pyrolidínový alebo piperidínový kruh.
  5. 8. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej kyslá adičná soľ na použitie na liečenie psychózy, anxióznych porúch, depresie, porúch ovládania impulzov, návyku na alkohol, agresie, ischemických chorôb, vedľajších účinkov vyvolaných konvenčnými antipsychotickými prostriedkami alebo kardiovaskulárnych porúch.
  6. 9. Farmaceutická zmes vyznačujúca sa tým, že zahrnuje najmenej jednu zlúčeninu podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ v terapeuticky účinnom množstve a v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo zrieďovadlami.
SK762-95A 1992-12-09 1993-12-08 Aminometylindány, -benzofurány a -benzotiofény, ich použitie a farmaceutická zmes s ich obsahom SK281014B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK921482A DK148292D0 (da) 1992-12-09 1992-12-09 Forbindelser
PCT/DK1993/000413 WO1994013620A1 (en) 1992-12-09 1993-12-08 Aminomethylindans, -benzofuranes and -benzothiophenes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK76295A3 SK76295A3 (en) 1996-02-07
SK281014B6 true SK281014B6 (sk) 2000-10-09

Family

ID=8105305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK762-95A SK281014B6 (sk) 1992-12-09 1993-12-08 Aminometylindány, -benzofurány a -benzotiofény, ich použitie a farmaceutická zmes s ich obsahom

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5807889A (sk)
EP (1) EP0673360B1 (sk)
JP (1) JP3731827B2 (sk)
KR (1) KR100357976B1 (sk)
AT (1) ATE170168T1 (sk)
AU (1) AU675262B2 (sk)
CA (1) CA2151377C (sk)
CZ (1) CZ289820B6 (sk)
DE (1) DE69320652T2 (sk)
DK (2) DK148292D0 (sk)
ES (1) ES2119991T3 (sk)
FI (1) FI114464B (sk)
HU (1) HU225111B1 (sk)
IL (1) IL107805A0 (sk)
NO (1) NO304686B1 (sk)
NZ (1) NZ258116A (sk)
RU (1) RU2141474C1 (sk)
SG (1) SG48233A1 (sk)
SK (1) SK281014B6 (sk)
WO (1) WO1994013620A1 (sk)
ZA (1) ZA939204B (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9614347D0 (en) * 1996-07-09 1996-09-04 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
FR2752839B1 (fr) * 1996-08-29 1998-10-09 Synthelabo Derives de benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique
DE19642451A1 (de) * 1996-10-15 1998-04-16 Merck Patent Gmbh Aminothiophencarbonsäureamide
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
AR032641A1 (es) * 2001-01-29 2003-11-19 Otsuka Pharma Co Ltd Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a.
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
US8703772B2 (en) 2001-09-25 2014-04-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
EP1893568A2 (en) 2005-06-07 2008-03-05 Neurocrine Biosciences, Inc. Monoamine re-uptake inhibitors and methods relating thereto
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
CN101434552B (zh) * 2007-11-16 2012-05-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
MX2020013236A (es) 2018-06-06 2021-02-22 Massachusetts Inst Technology Acido ribonucleico (arn) circular para traduccion en celulas eucariotas.
IL310266A (en) 2019-05-22 2024-03-01 Massachusetts Inst Technology Circular Rana preparations and methods
JP2023504568A (ja) 2019-12-04 2023-02-03 オルナ セラピューティクス インコーポレイテッド 環状ｒｎａ組成物及び方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
FR2391211A2 (fr) * 1977-05-18 1978-12-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 2,3-dihydroa(4-(3-indolyl) 1-piperidinyl) methyl 1,4-benzodioxin-2-methanol, un procede de preparation, et leur application comme medicaments
DE2827874A1 (de) * 1978-06-24 1980-02-07 Merck Patent Gmbh Indolalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung
GB2093837B (en) * 1981-03-02 1985-04-24 Abbott Lab Aminoalkyl subsituted 1,2,3,4-tetrahydronaphtalenes
US4500543A (en) * 1982-06-01 1985-02-19 Abbott Laboratories Substituted 1-aminomethyl-phthalans
FR2533924A1 (fr) * 1982-10-05 1984-04-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
US4670447A (en) * 1983-08-22 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
JP2579625B2 (ja) * 1985-07-05 1997-02-05 ザ リポソ−ム カンパニ−，インコ−ポレイテツド 改良された取り込み効率を有するマルチラメラリポソ−ム
GB8610909D0 (en) * 1986-05-03 1986-06-11 Beecham Group Plc Compounds
GB8704572D0 (en) * 1987-02-26 1987-04-01 Lundbeck & Co As H Organic compounds
GB8707122D0 (en) * 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5561152A (en) * 1987-08-14 1996-10-01 Merrell Pharmaceuticals Inc. Antidepressants
WO1989006645A1 (en) * 1988-01-15 1989-07-27 Abbott Laboratories 1-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
GB8820651D0 (en) * 1988-09-01 1988-10-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
DE3919624A1 (de) * 1989-06-15 1990-12-20 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,5-diaminotetraline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3924365A1 (de) * 1989-07-22 1991-01-24 Boehringer Ingelheim Kg 2-amino-7-carbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater

Also Published As

Publication number Publication date
AU5561794A (en) 1994-07-04
JPH08504409A (ja) 1996-05-14
FI114464B (fi) 2004-10-29
DE69320652T2 (de) 1999-04-01
NO952274D0 (no) 1995-06-08
EP0673360B1 (en) 1998-08-26
FI952823A0 (fi) 1995-06-08
HUT73633A (en) 1996-08-28
CA2151377A1 (en) 1994-06-23
WO1994013620A1 (en) 1994-06-23
RU95116287A (ru) 1997-06-10
US5807889A (en) 1998-09-15
KR950704234A (ko) 1995-11-17
DK0673360T3 (da) 1999-05-25
EP0673360A1 (en) 1995-09-27
DE69320652D1 (de) 1998-10-01
IL107805A0 (en) 1994-02-27
DK148292D0 (da) 1992-12-09
SG48233A1 (en) 1998-04-17
NO952274L (no) 1995-08-02
ES2119991T3 (es) 1998-10-16
CA2151377C (en) 2005-07-05
NZ258116A (en) 1996-06-25
JP3731827B2 (ja) 2006-01-05
ZA939204B (en) 1994-08-08
CZ289820B6 (cs) 2002-04-17
HU9501669D0 (en) 1996-05-28
AU675262B2 (en) 1997-01-30
FI952823A (fi) 1995-06-08
RU2141474C1 (ru) 1999-11-20
SK76295A3 (en) 1996-02-07
NO304686B1 (no) 1999-02-01
KR100357976B1 (ko) 2003-01-24
US5972964A (en) 1999-10-26
HU225111B1 (en) 2006-06-28
CZ151895A3 (en) 1996-03-13
ATE170168T1 (de) 1998-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281014B6 (sk) Aminometylindány, -benzofurány a -benzotiofény, ich použitie a farmaceutická zmes s ich obsahom
DE69933147T2 (de) Sustiuierte cyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische zusammesetzungen
JP2002513387A (ja) 選択的β▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト
EP2456754B1 (fr) Derives d&#39;acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog
JPH09506082A (ja) 特定の縮合ピロールカルボキサニリド類；新種のｇａｂａ脳受容体リガンド
JP2005526137A (ja) アミノテトラリン−誘動尿素のバニロイドｖｒ１受容体調節剤
JP2008013556A (ja) 新規ナフタレン化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物
KR101863708B1 (ko) 고혈압 및/또는 섬유증 치료용 조성물
KR20170049602A (ko) Nr2b nmda 수용체 길항제로서의 피롤로피리미딘 유도체
JPH06502165A (ja) 治療上有用な２−アミノテトラリン誘導体
JP2022547079A (ja) てんかんを治療する方法を使用しててんかんを治療する方法
JP2008509962A (ja) ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト
JP2008509961A (ja) ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト
JPS62267250A (ja) 抗不整脈剤
CA2231025C (fr) Nouveaux composes de 2-amino indane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1650190A1 (en) 3-aryl-3-methyl-quinoline-2,4-diones, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing same
JPH02115166A (ja) ピリジルケトオキシムエーテル誘導体
JPH09501915A (ja) エンドセリン受容体アンタゴニスト
JP6943239B2 (ja) Ｋｃｎｑ２〜５チャネル活性化剤
JP2010512339A (ja) Ａｍｐａ受容体増強剤
CZ162996A3 (en) Substituted fluorenyl compounds and pharmaceutical compositions based thereon
US4792559A (en) 1,2,3,4-tetrahydroquinoline substituted 5-aminopentanenitrile compounds and their use as calcium modulators
JP3572012B2 (ja) 新規の置換（ジヒドロ）ベンゾオキサジン及び（ジヒドロ）ベンゾチアジン化合物、その調製方法及びそれを含有する薬剤組成物
JPH05331065A (ja) セロトニン神経系関連疾患治療剤
JP2006505604A (ja) 新規フェニルナフタレン誘導体、その製造方法、及びこれを含有する医薬組成物