DE3924365A1 - 2-amino-7-carbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue 2-Amino-7-carbamoyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel. Die 2-Amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro­ naphthaline (2-Amino-7-carbamoyltetraline) entsprechen der allgemeinen Formel 1:

worin
R¹ C₁-C₈-Alkyl;
R² Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, -(CH₂)_n-OR⁴, -(CH₂)_n-SR⁴,

R⁴ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Acyl,
R⁵ C₁-C₈-Alkyl,
X Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Halogenmethyl, C₁-C₆-Alkoxy,
n eine ganze Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
R³ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl bedeutet.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin
R¹ C₁-C₆-Alkyl;
R² C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₄-Alkenyl, C₃-C₄-Alkinyl, (CH₂)_n-OR⁴,
R⁴ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, C₁-C₄-Alkylcarbonyl,
n eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5; R³ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl bedeuten können.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin
R¹ Ethyl, Propyl, Butyl
R² C₃-C₇-Alkyl, C₃-C₄-Alkenyl, C₃-C₄-Alkinyl, -(CH₂)_n-OR⁴,
R⁴ Methyl, Ethyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Ethylcarbonyl,
n eine Zahl 1, 2, 3 oder 4;
R³ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl bedeuten können.

Die erfindungsgemäßen 2-Amino-7-carbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthaline (2-Amino-7-carbamoyltetraline) weisen mindestens ein C-Atom mit einem Asymmetriezentrum auf und können je nach Substitutionsmuster auch mehrere Asymmetriezentren besitzen und daher in verschiedenen stereochemischen Formen existieren.

Als Beispiele seien folgende Isomeren der substituierten 2-Amino-7-carbamoyltetraline der allgemeinen Formel 1a und 1b genannt

Gegenstand der Erfindung sind die einzelnen Isomeren, deren Mischungen sowie die entsprechenden physiologisch geeigneten Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. Bevorzugt sind beispielsweise Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpelsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Benzoesäure.

Soweit nicht im einzelnen abweichende Angaben gemacht werden, werden die allgemeinen Definitionen im folgenden Sinn gebraucht:

Alkyl steht im allgemeinen für einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder mehreren Halogenatomen - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können, wobei Niederalkylreste bevorzugt sind. Niederalkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Als Beispiel seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl sowie Isooctyl genannt.

Alkinyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit einer oder mehreren, bevorzugt mit einer Doppelbindung, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder mehreren Halogenatomen - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Bevorzugt ist ein Niederalkenylrest mit 3 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Besonders bevorzugt ist ein Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Als Beispiele seien Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, Isopropenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl und Isooctenyl genannt.

Alkinyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit einer oder mehreren, bevorzugt mit einer Dreifachbindung.

Bevorzugt ist ein Niederalkinylrest mit 3 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom - vorzugsweise Fluor - oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Besonders bevorzugt ist ein Alkinylrest mit 3 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Als Beispiele seien Propargyl und Butinyl(2) genannt.

Acyl steht im allgemeinen für Benzoyl oder für Alkylcarbonylreste - wie geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind, wobei der Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en), die untereinander gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann. Bevorzugt sind Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien genannt: Acetyl, Trifluoracetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl sowie Isobutylcarbonyl.

Besonders bevorzugt wird ein Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Als Beispiele seien folgende Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.

Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel

dargestellt werden.

Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird ein Niederalkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt wird ein Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Als Beispiele seien folgende Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.

Halogen bedeutet - sofern nicht anders angegeben - Fluor, Chlor, Brom und in zweiter Linie Jod.

Pharmakologische Charakterisierung

Die neuen Verbindungen bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und weisen Wirkungen auf den Bluthochdruck und Herzschlagfrequenz sowie auf die Prolaktinsekretion und insbesondere auf das Zentralnervensystem auf. Besonders hervorzuheben die präsynaptisch dopamin-agonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei gleichzeitiger postsynaptisch dopamin-antagonistischer Wirkung.

Als wertvoll erweisen sich dabei folgende Verbindungen:
(+)-7-Carbamoyl-2-ethylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-ethylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(+)-2-Butylamino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(-)-2-Butylamino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-(N-ethyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthal-in
(-)-7-Carbamoyl-2-(N-ethyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthal-in
(+)-7-Carbamoyl-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(+)-2-(N-Butyl-N-propylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthal-in
(-)-2-(N-Butyl-N-propylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthal-in
(+)-2-(N-Butyl-N-ethylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthali-n
(-)-2-(N-Butyl-N-ethylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthali-n
(+)-7-Carbamoyl-2-(N,N-dibutylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-(N,N-dibutylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-(N-ethyl-N-pentylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthal-in
(-)-7-Carbamoyl-2-(N-ethyl-N-pentylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthal-in
(+)-7-Carbamoyl-2-(N-pentyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphtha-lin
(-)-7-Carbamoyl-2-(N-pentyl-N-pentylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphtha-lin
(+)-2-(N-Butyl-N-pentylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthal-in
(-)-2-(N-Butyl-N-pentylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthal-in
(+)-7-Carbamoyl-2-(N-ethyl-N-hexylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthali-n
(-)-7-Carbamoyl-2-(N-ethyl-N-hexylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthali-n
(+)-7-Carbamoyl-2-(N-hexyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthal-in
(-)-7-Carbamoyl-2-(N-hexyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthal-in
(+)-2-(N-Butyl-N-hexylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthali-n
(-)-2-(N-Butyl-N-hexylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthali-n
(+)-7-Carbamoyl-2-(N-ethyl-N-heptylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthal-in
(-)-7-Carbamoyl-2-(N-ethyl-N-heptylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthal-in
(+)-7-Carbamoyl-2-(N-heptyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphtha-lin
(-)-7-Carbamoyl-2-(N-heptyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphtha-lin
(+)-2-(N-Butyl-N-heptylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthal-in
(-)-2-(N-Butyl-N-heptylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthal-in
(+)-2-(N-Allyl-N-ethylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthali-n
(-)-2-(N-Allyl-N-ethylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthali-n
(+)-2-(N-Allyl-N-propylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthal-in
(-)-2-(N-Allyl-N-propylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthal-in
(+)-2-(N-Allyl-N-butylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthali-n
(-)-2-(N-Allyl-N-butylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthali-n
(+)-2-(N-But-2-enyl-N-ethylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaph-thalin
(-)-2-(N-But-2-enyl-N-ethylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaph-thalin
(+)-2-(N-But-3-enyl-N-ethylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaph-thalin
(-)-2-(N-But-3-enyl-N-ethylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaph-thalin
(+)-2-(N-But-2-enyl-N-propylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronap-hthalin
(-)-2-(N-But-2-enyl-N-propylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronap-hthalin
(+)-2-(N-But-3-enyl-N-propylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronap-hthalin
(-)-2-(N-But-3-enyl-N-propylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronap-hthalin
(+)-2-(N-But-2-enyl-N-butylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaph-thalin
(-)-2-(N-But-2-enyl-N-butylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaph-thalin
(+)-2-(N-But-3-enyl-N-butylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaph-thalin
(-)-2-(N-But-3-enyl-N-butylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaph-thalin
(+)-7-Carbamoyl-2-(N-ethyl-N-propargylamino)-1,2,3,4-tetrahydronapht-halin
(-)-7-Carbamoyl-2-(N-ethyl-N-propargylamino)-1,2,3,4-tetrahydronapht-halin
(+)-7-Carbamoyl-2-(N-propargyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaph-thalin
(-)-7-Carbamoyl-2-(N-propargyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaph-thalin
(+)-2-(N-Butyl-N-propargylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronapht-halin
(-)-2-(N-Butyl-N-propargylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronapht-halin
(+)-2-(N-But-2-inyl-N-ethylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaph-thalin
(-)-2-(N-But-2-inyl-N-ethylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaph-thalin
(+)-2-(N-But-3-inyl-N-ethylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaph-thalin
(-)-2-(N-But-3-inyl-N-ethylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaph-thalin
(+)-2-(N-But-2-inyl-N-propylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronap-hthalin
(-)-2-(N-But-2-inyl-N-propylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronap-hthalin
(+)-2-(N-But-3-inyl-N-propylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronap-hthalin
(-)-2-(N-But-3-inyl-N-propylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronap-hthalin
(+)-2-(N-But-2-inyl-N-butylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaph-thalin
(-)-2-(N-But-2-inyl-N-butylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaph-thalin
(+)-2-(N-But-3-inyl-N-butylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaph-thalin
(-)-2-(N-But-3-inyl-N-butylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaph-thalin
(+)-2-(N-Benzyl-N-ethylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthal-in
(-)-2-(N-Benzyl-N-ethylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthal-in
(+)-2-(N-Benzyl-N-propylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphtha-lin
(-)-2-(N-Benzyl-N-propylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphtha-lin
(+)-2-(N-Benzyl-N-butylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthal-in
(-)-2-(N-Benzyl-N-propylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphtha-lin
(+)-7-Carbamoyl-2-(N-ethyl-N-phenethylamino)-1,2,3,4-tetrahydronapht-halin
(-)-7-Carbamoyl-2-(N-ethyl-N-phenethylamino)-1,2,3,4-tetrahydronapht-halin
(+)-7-Carbamoyl-2-(N-phenethyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaph-thalin
(-)-7-Carbamoyl-2-(N-phenethyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaph-thalin
(+)-2-(N-Butyl-N-phenethylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronapht-halin
(-)-2-(N-Butyl-N-phenethylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronapht-halin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(o-methoxybenzyl)amino]-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(o-methoxybenzyl)amino]-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(m-methoxybenzyl)amino]-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(m-methoxybenzyl)amino]-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(p-methoxybenzyl)amino]-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(p-methoxybenzyl)amino]-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-(o-methoxybenzyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-(o-methoxybenzyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-(m-methoxybenzyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-(m-methoxybenzyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-(p-methoxybenzyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-(p-methoxybenzyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(+)-2-[N-Butyl-N-(o-methoxybenzyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin
(-)-2-[N-Butyl-N-(o-methoxybenzyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin
(+)-2-[N-Butyl-N-(m-methoxybenzyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin
(-)-2-[N-Butyl-N-(m-methoxybenzyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin
(+)-2-[N-Butyl-N-(p-methoxybenzyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin
(-)-2-[N-Butyl-N-(p-methoxybenzyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(o-hydroxybenzyl)amino]-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(o-hydroxybenzyl)amino]-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(m-hydroxybenzyl)amino]-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(m-hydroxybenzyl)amino]-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(p-hydroxybenzyl)amino]-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(p-hydroxybenzyl)amino]-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-(o-hydroxybenzyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-(o-hydroxybenzyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-(m-hydroxybenzyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-(m-hydroxybenzyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-(p-hydroxybenzyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-(p-hydroxybenzyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(+)-2-[N-Butyl-N-(o-hydroxybenzyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin
(-)-2-[N-Butyl-N-(o-hydroxybenzyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin
(+)-2-[N-Butyl-N-(m-hydroxybenzyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin
(-)-2-[N-Butyl-N-(m-hydroxybenzyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin
(+)-2-[N-Butyl-N-(p-hydroxybenzyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin
(-)-2-[N-Butyl-N-(p-hydroxybenzyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(o-methoxyphenethyl)amino]-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(o-methoxyphenethyl)amino]-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(m-methoxyphenethyl)amino]-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(m-methoxyphenethyl)amino]-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(p-methoxyphenethyl)amino]-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(p-methoxyphenethyl)amino]-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-(o-methoxyphenethyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tet-rahydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-(o-methoxyphenethyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tet-rahydronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-(m-methoxyphenethyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tet-rahydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-(m-methoxyphenethyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tet-rahydronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-(p-methoxyphenethyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tet-rahydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-(p-methoxyphenethyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tet-rahydronaphthalin
(+)-2-[N-Butyl-N-(o-methoxyphenethyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(-)-2-[N-Butyl-N-(o-methoxyphenethyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(+)-2-[N-Butyl-N-(m-methoxyphenethyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(-)-2-[N-Butyl-N-(m-methoxyphenethyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(+)-2-[N-Butyl-N-(p-methoxyphenethyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(-)-2-[N-Butyl-N-(p-methoxyphenethyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(o-hydroxyphenethyl)amino]-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(o-hydroxyphenethyl)amino]-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(m-hydroxyphenethyl)amino]-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(m-hydroxyphenethyl)amino]-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(p-hydroxyphenethyl)amino]-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(p-hydroxyphenethyl)amino]-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-(o-hydroxyphenethyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tet-rahydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-(o-hydroxyphenethyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tet-rahydronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-(m-hydroxyphenethyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tet-rahydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-(m-hydroxyphenethyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tet-rahydronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-(p-hydroxyphenethyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tet-rahydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-(p-hydroxyphenethyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tet-rahydronaphthalin
(+)-2-[N-Butyl-N-(o-hydroxyphenethyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(-)-2-[N-Butyl-N-(o-hydroxyphenethyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(+)-2-[N-Butyl-N-(m-hydroxyphenethyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(-)-2-[N-Butyl-N-(m-hydroxyphenethyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(+)-2-[N-Butyl-N-(p-hydroxyphenethyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(-)-2-[N-Butyl-N-(p-hydroxyphenethyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(2′-methoxycarbonylethyl)amino]-1,2,3,4--tetrahydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(2′-methoxycarbonylethyl)amino]-1,2,3,4--tetrahydronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-(2′-methoxycarbonylethyl)-N-propylamino]-1,2,3,-4-tetrahydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-(2′-methoxycarbonylethyl)-N-propylamino]-1,2,3,-4-tetrahydronaphthalin
(+)-2-[N-Butyl-N-(2′-methoxycarbonylethyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4--tetrahydronaphthalin
(-)-2-[N-Butyl-N-(2′-methoxycarbonylethyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4--tetrahydronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(3′-hydroxypropyl)amino]-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(3′-hydroxypropyl)amino]-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-(3′-hydroxypropyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-(3′-hydroxypropyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalin
(+)-2-[N-Butyl-N-(3′-hydroxypropyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(-)-2-[N-Butyl-N-(3′-hydroxypropyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(3′-methoxypropyl)amino]-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-ethyl-N-(3′-methoxypropyl)amino]-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(+)-7-Carbamoyl-2-[N-(3′-methoxypropyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalin
(-)-7-Carbamoyl-2-[N-(3′-methoxypropyl)-N-propylamino]-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalin
(+)-2-[N-Butyl-N-(3′-methoxypropyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(-)-2-[N-Butyl-N-(3′-methoxypropyl)amino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(+)-2-[N-(3′-Acetyloxypropyl)-N-ethylamino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(-)-2-[N-(3′-Acetyloxypropyl)-N-ethylamino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetr-ahydronaphthalin
(+)-2-[N-(3′-Acetyloxypropyl)-N-propylamino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tet-rahydronaphthalin
(-)-2-[N-(3′-Acetyloxypropyl)-N-propylamino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tet-rahydronaphthalin
(+)-[N-(3′-Acetyloxypropyl)-N-butylamino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(-)-[N-(3′-Acetyloxypropyl)-N-butylamino]-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(+)-2-(N-Ethyl-N-propylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrona-phthalin
(-)-2-(N-Ethyl-N-propylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrona-phthalin
(+)-2-(N,N-Dipropylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-alin
(-)-2-(N,N-Dipropylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-alin
(+)-2-(N-Butyl-N-propylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrona-phthalin
(-)-2-(N-Butyl-N-propylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrona-phthalin
(+)-7-Methylcarbamoyl-2-(N-pentyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydron-aphthalin
(-)-7-Methylcarbamoyl-2-(N-pentyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydron-aphthalin
(+)-2-(N-Heptyl-N-propylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydron-aphthalin
(-)-2-(N-Heptyl-N-propylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydron-aphthalin
(+)-2-(N-Allyl-N-propylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrona-phthalin
(-)-2-(N-Allyl-N-propylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrona-phthalin
(+)-2-(N-But-2-entyl-N-propylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(-)-2-(N-But-2-entyl-N-propylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(+)-2-(N-But-3-entyl-N-propylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(-)-2-(N-But-3-entyl-N-propylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrah-ydronaphthalin
(+)-7-Methylcarbamoyl-2-(N-propargyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahyd-ronaphthalin
(-)-7-Methylcarbamoyl-2-(N-propargyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahyd-ronaphthalin
(+)-2-(Benzyl-N-propylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronap-hthalin
(-)-2-(Benzyl-N-propylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronap-hthalin
(+)-7-Methylcarbamoyl-2-(N-phenethyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahyd-ronaphthalin
(-)-7-Methylcarbamoyl-2-(N-phenethyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahyd-ronaphthalin
(+)-2-(N-Ethyl-N-propylamino)-7-ethylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronap-hthalin
(-)-2-(N-Ethyl-N-propylamino)-7-ethylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronap-hthalin
(+)-2-(N,N-Dipropylamino)-7-ethylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphtha-lin
(-)-2-(N,N-Dipropylamino)-7-ethylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphtha-lin
(+)-2-(N-Butyl-N-propyl)-7-ethylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthal-in
(-)-2-(N-Butyl-N-propyl)-7-ethylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthal-in
(+)-7-Ethylcarbamoyl-2-(N-pentyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydrona-phthalin
(-)-7-Ethylcarbamoyl-2-(N-pentyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydrona-phthalin
(+)-7-Ethylcarbamoyl-2-(N-heptyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydrona-phthalin
(-)-7-Ethylcarbamoyl-2-(N-heptyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydrona-phthalin
(+)-2-(N-Allyl-N-propylamino)-7-ethylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronap-hthalin
(-)-2-(N-Allyl-N-propylamino)-7-ethylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronap-hthalin
(+)-2-(N-But-2-enyl-N-propyl)-7-ethylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronap-hthalin
(-)-2-(N-But-2-enyl-N-propyl)-7-ethylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronap-hthalin
(+)-2-(N-But-3-enyl-N-propyl)-7-ethylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronap-hthalin
(-)-2-(N-But-3-enyl-N-propyl)-7-ethylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronap-hthalin
(+)-7-Ethylcarbamoyl-2-(N-propargyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydr-onaphthalin
(-)-7-Ethylcarbamoyl-2-(N-propargyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydr-onaphthalin
(+)-2-(N-Benzyl-N-propylamino)-7-ethylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrona-phthalin
(-)-2-(N-Benzyl-N-propylamino)-7-ethylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrona-phthalin
(+)-7-Ethylcarbamoyl-2-(N-phenethyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydr-onaphthalin
(-)-7-Ethylcarbamoyl-2-(N-phenethyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydr-onaphthalin

Beispielsweise wurde daher bei den Verbindungen
A: 7-Carbamoyl-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalinhydrochlorid
B: N-(N,N-Dipropylamino)-7-methylcarbamoyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid
zur Untersuchung der Beeinflussung präsynaptisch dopaminerger Neuronen die Wirkung auf die Hemmung der Dopaminsynthese bestimmt. Die Wirkung auf postsynaptische Dopaminrezeptoren wurde am Affen (MPTP-Modell) bestimmt.

Bestimmung der Dopaminsynthesehemmung

Die Methodik wird J. R. Walters und R. H. Roth [Naunyn - Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 296, (1976) 5] durchgeführt: Hierzu erhalten 5 Tiere jeweils 10 mg/kg s. c. der zu untersuchenden Substanz. Nach 5 Minuten erfolgt die Gabe von 750 mg/kg i. p. γ-Butyrolacton, um über die Blockade der präsynaptischen Impulsleitung den Einfluß postsynaptischer Rückkopplungsschleifen auf die Dopaminsyntheserate auszuschließen. Die Gabe von γ-Butyrolacton führt zu einer beträchtlichen Steigerung der DOPA- bzw. Dopaminsynthese. Zur Hemmung der Decarboxylierung von DOPA werden nach weiteren 5 Minuten 200 mg/kg i. p. 3-Hydroxybenzyl-hydrazin-Hydrochlorid appliziert. 40 Minuten nach Substanzgabe werden die Tiere getötet und das Corpus striatum präpariert. Die Messung des DOPA-Gehaltes erfolgt mit Hilfe von HPLC mit elektrochemischer Detektion (Standard: Dihydroxybenzylamin).

Bestimmt wird die durch die Testsubstanz bewirkte prozentuale Hemmung der durch γ-Butyrolacton stimulierten Dopaakkumulierung gegenüber den mit 0,9 proz. Kochsalzlösung behandelten Kontrolltieren.

Die Ergebnisse dieses Versuches sind in nachfolgender Tabelle zusammengestellt:

Bestimmung der postsynaptischen dopaminergen Wirkung mittels MPTP-Modell

Die pharmakologischen Eigenschaften des Neurotoxins 1-Methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin (MPTP) [J. W. Langston, P. Bollard, J. W. Tetrud und I. Irwin, Science 219, (1983) 979] ermöglichen dessen Einsatz im Tiermodell für die Parkinsonsche Erkrankung.

Das durch MPTP beim Menschen und beim Affen ausgelöste, irreversible, neurologische Krankheitsbild ähnelt in seiner klinischen, pathologischen, biochemischen und pharmakologischen Ausprägung weitgehend der idiopathischen Parkinsonschen Erkrankung [S. D. Markey, J. N. Johannessen, C. C. Chivek, R. S. Burns und M. A. Herkenham, Nature 311, (1984) 464]. Ursache dieser überzeugenden Übereinstimmung ist die Tatsache, daß MPTP selektiv kleine Gruppen dopaminerger Nervenzellen in der Substantia nigra des Gehirns zerstört, welche auch bei der natürlich auftretenden Parkinsonschen Erkrankung durch degenerative Prozesse zerstört werden.

Es besteht die Möglichkeit, daß die Ursache der idiopathischen Parkinsonschen Erkrankung im Organismus entstehendes MPTP oder eine ähnliche chemische Verbindung ist [S. H. Snyder, Nature 311 (1984) 514]. Die klinische Ausprägung des MPTP-Parkinsonbildes ist - möglicherweise bedingt durch den spezifischen Metabolismus des MPTP - bisher außer beim Menschen nur beim Affen nachweisbar.

Das beim Rhesusaffen verwirklichte MPTP-Modell ist daher geeignet, die Wirkung von postsynaptisch dopaminagonistisch wirkenden Substanzen zu prüfen.

Dazu erhalten Rhesusaffen MPTP in Gesamtdosen bis etwa 6 mg/kg Körpergewicht bis folgende Symptome auftreten: die Tiere werden akinetisch und sind nicht in der Lage, Wasser und Futter aufzunehmen. Sie zeigen eine typische, gebeugte Haltung; gelegentlich treten kataleptische Zustände auf. Die Extremitäten weisen einen Rigor auf, welcher bei passiver Bewegung von klonischen Krämpfen durchbrochen wird. Dopamin-Agonisten, wie B-HT 920, Levadopa oder Apomorphin führen zu einer vorübergehenden Aufhebung dieses Zustandsbildes für die Zeit von 4 bis 5 Stunden bei einer einmaligen Dosis von 100 µg/kg intramuskulär. Danach tritt erneut die oben beschriebene Symptomatik auf.

Nach der intramuskulären Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen (0,1-3,0 mg/kg) kann keine Verbesserung oder gar Aufhebung des Zustandsbildes der mit MPTP behandelten Affen beobachtet werden. Es konnte sogar eine Antagonisierung der durch B-HT 920 hervorgerufenen Aufhebung der Parkinson ähnlichen Symptomatik beobachtet werden. Die Tiere bleiben bei der Gabe von 1,0-3,0 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit 0,1 mg/kg B-HT 920 bradykinetisch und sind weiterhin nicht in der Lage Wasser und Futter aufzunehmen. Daraus ist auf eine postsynaptisch dopaminantagonistische Wirkung dieser Substanzen zu schließen. Es konnte z. B. bei einer Dosis von 3 mg der Verbindung A pro kg Körpergewicht eine Antagonisierung von B-HT 920 festgestellt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gelingt nach untenstehendem Syntheseschema, dessen einzelne Stufen im folgenden detailliert beschrieben werden:

Herstellungsverfahren I

Das als Ausgangsmaterial verwandte 2,7-Diamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin (2) kann nach literaturbekannten Methoden hergestellt [S. Chiavarelli und G. Settimj, Rend. ist. super. sanità 22 (1959) 508; C. A. 54 (1960) 2281 g] und mit den üblichen Methoden - beispielsweise über die entsprechenden Weinsäuresalze - in die beiden Enantiomeren getrennt werden.

II

Der für die weitere Synthese notwendige Schutz der Aminofunktion (R_S) läßt sich unter Anwendung der aus dem Stand der Technik bekannten Methoden erzielen [M. Bodanszky, Principles of Peptide-Synthesis, Springer-Verlag, Berlin 1984, S. 84; T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York N. Y. 1981, S. 218 ff; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band E 4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983, S. 144], wobei der Schutz der Aminofunktion mit einer Alkoxycarbonyl - oder einer Araloxycarbonyl-Schutzgruppe - besonders mit einer tert.-Butoxycarbonyl-(BOC-)Schutzgruppe bevorzugt wird.

So lassen sich beispielsweise unter Anwendung an sich bekannter Methoden - mit Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester in Gegenwart einer basisch reagierenden Verbindung - vorzugsweise einer organischen Stickstoffbase wie z. B. Triethylamin in inerten Lösungsmitteln - die entsprechenden - gegebenenfalls enantiomerenreinen 7-Amino-2-tert.-butoxycarbonylamido-1,2,3,4- tetrahydronaphthaline vom Typ 3 darstellen. Als inerte Lösungsmittel dienen im allgemeinen organische Lösungsmittel, die sich unter den angewandten Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether (Glyme).

III

Das jeweilige geschützte racemische oder R- bzw. S-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivat vorzugsweise das racemische oder R- bzw. S-7-Amino-2-tert.-butoxycarbonylamido-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin der allgemeinen Formel 3 läßt sich mit den aus dem Stand der Technik bekannten sowie insbesondere zur Herstellung von Acylaniliden geeigneten Verfahren in die entsprechend geschützten 7-Acylamido-2-amino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Derivate bzw. 7-Acylamido-2-tert.-butoxy-carbonylamido-1,2,3,4- tetrahydronaphthaline überführen, welche unter die allgemeine Formel 4 fallen [C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, S. 222 ff.].

Hierbei wird die Umsetzung des jeweiligen geschützten 2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivates bzw. des bevorzugten 7-Amino-2-tert.-butoxycarbonylamido- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalins mit einem reaktiven Carbonsäurederivat in einem inerten Lösungsmittel sowie in Gegenwart einer Base bevorzugt. Unter reaktiven Carbonsäurederivaten sind im allgemeinen Carbonsäurehalogenide sowie Carbonsäureanhydride zu verstehen, die gegebenenfalls mit Halogenatomen substituiert sein können. Derartige Carbonsäurederivate sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band VIII und Band E 5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952 bzw. 1985].

Bevorzugt sind hierbei aliphatische Carbonsäurebromide, Carbonsäurechloride oder aliphatische Carbonsäureanhydride. Besonders bevorzugt sind Essigsäurebromid, Essigsäurechlorid, Essigsäureanhydrid und Trifluoressigsäureanhydrid.

Als Basen können alle üblichen basischen Verbindungen, die für eine basische Reaktionsführung geeignet sind, eingesetzt werden. Hierzu gehören beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -alkoholate und vorzugsweise tertiäre Amine, wobei besonders bevorzugt Triethylamin Verwendung findet.

Als inerte Lösungsmittel werden im allgemeinen organische Solvenzien eingesetzt, die sich unter den angewandten Reaktionsbedingungen nicht verändern, wie zum Beispiel Kohlenwasserstoffe - wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen - oder Halogenkohlenwasserstoffe - wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder bevorzugt Ether - wie Diethylether, Glykoldimethylether (Glyme), Diglykoldimethylether (Diglyme) und besonders bevorzugt Tetrahydrofuran.

IV

Die nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe R_S von der Aminofunktion in 2-Stellung im Tetrahydronaphthalin der allgemeinen Formel 4 kann - je nach Art der Schutzgruppe und in Abhängigkeit von der chemischen Stabilität der Acylanilid-Teilstruktur - unter Anwendung der aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York 1981, S. 218 ff.; U. Petersen in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band E4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983, S. 144], woraus das acylierte 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 5 resultiert.

V

Für die Überführung der primären Aminofunktion im 7-Acylamino-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin- Derivat der allgemeinen Formel 5 in ein tertiäres Amin - woraus ein Tetrahydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 6b resultiert - sind aus dem Stand der Technik ebenfalls zahlreiche Verfahren bekannt [G. Spielberger in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1957, S. 24; J. March, Advanced Organic Chemistry, 3^rd Ed., John Wiley and Sons, New York 1985, S. 1153], wobei - im Falle R¹=R² - die Alkylierung in einem Schritt erfolgt und - im Falle R¹ ungleich R² - das Zwischenprodukt vom Typ 6a zu dem entsprechenden tertiären Amin 6b umgesetzt wird.

Der weitere Syntheseverlauf kann auf dieser Synthesestufe unter Umständen die Einführung einer Schutzgruppe (R²=R_S) - wie beispielsweise einer Benzylschutzgruppe - erforderlich machen.

Die jeweilige Schutzgruppe kann nach den aus dem Stand der Technik bekannten Methoden wieder abgespalten bzw. gegen einen anderen Substituenten ersetzt werden [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York N. Y. 1981, S. 272 ff. und zit. Lit.] (s. Formelschema Seite 25, 9→13a→14a bzw. 12→13b→14b).

Bevorzugt wird die Alkylierung mit Alkyl- bzw. Aralkyhalogeniden beziehungsweise -sulfaten, -tosylaten, -methansulfonaten oder -trifluormethansulfonaten durchgeführt - wie z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Benzyl-, Phenethyl-, o-, m-, p-Methylbenzylhalogeniden, 1-Halogen-3-phenylpropanen, 1-Halogen-4-phenylpropanen,
wobei Halogen bzw. -halogenid Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

Derartige Halogenide, Sulfate, Methansulfonate, Trifluormethansulfonate oder Tosylate sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Als Lösungsmittel eignen sich alle inerten organischen Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern oder selbst nicht nachteilig als reaktionsfähige Komponenten in den Reaktionsablauf eingreifen können. Hierzu gehören Alkohole - wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol - oder Halogenkohlenwasserstoffe sofern sie selbst nicht als Alkylierungsagenz wirken - bevorzugt Halogenkohlenwasserstoffe - wie Fluorkohlenwasserstoffe, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff - und besonders bevorzugt Ether wie Diethylether, Di-n-butylether, tert.-Butylmethylether, Glykoldimethylether (Glyme), Diethylenglykoldimethylether (Diglyme), Tetrahydrofuran, Dioxan und Säureamide wie zum Beispiel Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid.

Außerdem ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden.

Des weiteren hat es sich bei der Darstellung von tertiären Aminen, welche unter die allgemeine Formel 6b fallen, in zweistufigen Alkylierungen bei der zweiten Alkylierungsreaktion als besonders vorteilhaft erwiesen, Dimethylformamid als Reaktionsmedium zu verwenden.

Ebenso erweist es sich als vorteilhaft bei der einstufigen Überführung eines primären Amins vom Typ 5 in das tertiäre Amin vom Typ 6a ebenfalls Dimethylformamid als Lösungsmittel einzusetzen.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von säurebindenden Agenzien - wie z. B. Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder -hydrogencarbonaten durchgeführt.

VI

Zum anderen kann die primäre Aminofunktion des Diamins der allgemeinen Formel 5 auf dem Wege der reduktiven Aminierung eines geeigneten Aldehyds oder Ketons bzw. von deren geeigneten Derivaten - in Abhängigkeit vom Molverhältnis der eingesetzten Carbonylverbindung zum 7-Acylamino-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin- Derivat der allgemeinen Formel 5 - in das entsprechende sekundäre oder tertiäre Amin überführt werden. Diese Überführung kann entweder direkt oder über die jeweiligen Schiff'schen Basen als Zwischenprodukte erfolgen.

Die als Edukte eingesetzten Aldehyde bzw. Ketone sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Aldehyde: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band VII/1 und E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1954 bzw. 1983; Ketone: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band VII/2a und 2b, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1973 bzw. 1976].

Geeignete Aldehyde bzw. Ketone werden z. B. durch Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton, Butyraldehyd, Benzaldehyd, Phenylacetaldehyd, 2-Phenylpropionaldehyd, 3-Phenylpropionaldehyd, 4-Phenylbutyraldehyd verkörpert.

Die Herstellung der Schiff'schen Base erfolgt in inerten organischen Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators und erforderlichenfalls in Anwesenheit eines wasserbindenden Mittels.

Als inerte Solvenzien eignen sich hierbei inerte organische Lösungsmittel, die sich unter den gegebenen Reaktionsbedingungen nicht verändern und selbst nicht nachteilig in den Reaktionsablauf eingreifen. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole - wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol - oder Ether wie zum Beispiel Diethylether, tert.-Butylmethylether, Di-n-butylether, Glykoldimethylether (Glyme), Diethylenglykoldimethylether (Diglyme), Tetrahydrofuran - oder Halogenkohlenwasserstoffe - wie zum Beispiel Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan - oder Kohlenwasserstoffe - wie zum Beispiel Erdölfraktionen, Benzol, Toluol, Xylol - und besonders bevorzugt Amide - wie zum Beispiel Dimethylformamid, Acetamid, Hexamethylphophorsäuretriamid - oder Carbonsäuren - wie zum Beispiel Ameisensäure oder Essigsäure bzw. auch Mischungen der genannten Lösungsmittel.

Als Katalysatoren werden gegebenenfalls Protonensäuren verwendet. Hierunter fallen bevorzugt Mineralsäuren wie zum Beispiel Salzsäure oder Schwefelsäure oder organische Carbonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor und/oder Brom substituiert sein können. Beispiele derartiger Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure. Unter die Gruppe der bevorzugten Säuren fallen ebenso Sulfonsäuren mit C₁-C₄-Alkylresten oder Arylresten, die gegebenenfalls durch Halogenatome substituiert sein können - wie zum Beispiel Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure.

Das bei der Reaktion entstehende Wasser kann erforderlichenfalls durch Zugabe von wasserbindenden Mitteln - wie zum Beispiel Phosphorpentoxid - oder bevorzugterweise mittels Molekularsieb oder aber im Gemisch mit dem eingesetzten Lösungsmittel während oder nach dem Ende der Reaktion beispielsweise auf dem Wege der Destillation dem Reaktionsgemisch entzogen werden.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturintervall von +20°C bis zum Siedepunkt der jeweiligen Reaktionsmischung und bevorzugt in einem Temperaturbereich von +20°C bis 100°C durchgeführt.

Beim azeotropen Abdestillieren des bei der Reaktion gebildeten Wassers mit dem jeweils verwendeten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch wird die Siedetemperatur des jeweiligen Azeotrops bevorzugt.

Die Reaktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, kann aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden.

Zur Herstellung des sekundären Amins werden das 7-Acetamido-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und die jeweilige Carbonylverbindung äquimolar eingesetzt. Zur Herstellung des tertiären Amins wird die jeweilige Carbonylverbindung im Überschuß eingesetzt.

Die bei der Herstellung von sekundären bzw. tertiären Aminen als Zwischenprodukte anfallenden Schiff'schen Basen bzw. Enamine oder Immoniumsalze können entweder durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen mit Wasserstoff in Gegenwart geeigneter Katalysatoren oder aber mit komplexen Hydriden - gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators - hydriert bzw. reduziert werden. Dabei kann die Reduktion in demselben Reaktionsmittel oder aber auch in einem anderen Lösungsmittel bzw. in einer anderen Lösungsmittelmischung erfolgen. Im letzteren Fall wird das zuerst eingesetzte Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch bevorzugt durch Destillation entfernt.

Als Katalysatoren finden bei der katalytischen Reduktion mit Wasserstoff beispielsweise Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle, Platin und bevorzugt Palladium auf Kohle (10% Pd-Gehalt) Verwendung.

Bei der Reduktion mit Hydriden werden bevorzugt komplexe Hydride des Bors eingesetzt. Besonders bevorzugt wird Natriumborhydrid verwandt.

Als Lösungsmittel eignen sich alle inerten organischen Lösungsmittel, die unter den gewählten Reaktionsbedingungen unverändert oder zumindest weitgehend unverändert bleiben und die nicht nachteilig in den Reaktionsablauf eingreifen. Dazu gehören Amide - wie zum Beispiel Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid - oder Ether - wie beispielsweise Diethylether, tert.- Butylmethylether, Di-n-butylether, Glykoldimethylether (Glyme), Diglykoldimethylether (Diglyme), Tetrahydrofuran und Dioxan - und besonders bevorzugt Alkohole - beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol.

Bei der Reduktion mit Wasserstoff wird die Reaktion unter den für die katalytische Hydrierung in Abhängigkeit von den jeweils eingesetzten Katalysatoren, Lösungsmitteln und Reaktanden bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt [K. Harada in Patai, "The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double-Bond", Interscience Publishers, London 1970, S. 276 u. zit. Lit.; P. N. Rylander, Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals, Academic Press, New York 1967, S. 123; F. Möller und R. Schröter in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1957, S. 602; W. S. Emerson, Org. Reactions 4 (1949) 174S; E. M. Hancock und A. C. Cope, Org. Synth., Coll. Vol. III (1955) 501; J. C. Robinson und H. R. Snyder, Org. Synth., Coll. Vol. III (1955) 717; D. M. Malcolm und C. R. Noller, Org. Synth., Coll. Vol. IV (1963) 603].

Bevorzugt wird die Hydrierung mit Palladium auf Kohle (10% Pd-Gehalt) in Methanol in einem Temperaturbereich von 20 bis 50°C - besonders bevorzugt in einem Temperaturintervall von 25°C bis 35°C - unter einem Wasserstoffdruck von vorzugsweise 0,1 bis 0,8 MPa - besonders bevorzugt unter einem Wasserstoffdruck von 0,4 bis 0,6 MPa - durchgeführt.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Verwendung von komplexen Hydriden hat es sich als vorteilhaft erwiesen, das Amin mit dem entsprechenden Aldehyd bzw. Keton in einer Eintopfreaktion unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels vorzugsweise eines Carbonsäureamids und besonders bevorzugt unter Verwendung von Dimethylformamid in einem Temperaturbereich zwischen 50°C und 100°C umzusetzen, das Lösungsmittel nach beendeter Reaktion unter vermindertem Druck abzudestillieren, den verbleibenden Rückstand in einem organischen Lösungsmittel - vorzugsweise einem Alkohol - zu lösen bzw. zu dispergieren und mit einer mindestens äquimolaren Menge eines Reduktionsmittels - vorzugweise eines komplexen Hydrides und besonders bevorzugt Natriumborhydrid - umzusetzen, nach erfolgter Reduktion hydrolytisch aufzuarbeiten, das Reaktionsprodukt auf extraktivem Wege aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren und ggf. chromatographisch zu reinigen oder auf anderem Wege einen Reinigungsschritt zu unterwerfen und zu isolieren.

VII

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im Rahmen einer reduktiven Aminierung ist in einer weiteren Synthesevariante auf dem Wege einer Leukart-Wallach-Reaktion durchführbar, welche sich besonders zur Darstellung tertiärer Amide eignet. Die Reaktionsbedingungen für derartige reduktive Aminierungen sind bekannt [Autorenkollektiv, Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1986 (16. Auflage) S. 491; C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, S. 133 und zit. Lit.; F. Möller und R. Schröter in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1957, S. 648].

Die erfindungsgemäßen tertiären Amine der allgemeinen Formel 6b können ebenso durch Kombination der genannten Herstellungsmethoden erhalten werden.

VIII

Die Acyl-Gruppe wird zur weiteren Derivatisierung der anilinischen Aminofunktion abgespalten, woraus die Diamine der allgemeinen Formel 7 resultieren.

Die Verseifung derartiger Arylamide ist bekannt und kann beispielsweise durch Umsetzung eines Carbonsäureamids der allgemeinen Formel 6b mit wässerigen Lösungen von Alkalihydroxiden oder Säuren erzielt werden [F. Möller in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XI/1, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1957, S. 927 ff. und 934 ff.; R. M. Herbst und D. Shemin, Org. Synth., Coll. Vol. II (1943) 491; P. E. Fanta und D. S. Tarbell, Org. Synth., Coll. Vol. III (1955) 661]. Bevorzugt wird die Umsetzung mit verdünnter Mineralsäure unter Rückflußbedingungen, wobei die Verseifung mit 2N Salzsäure besonders bevorzugt wird, die in einer Eintopfreaktion sofort die entsprechenden Hydrochloride liefert, welche nach dem Abdestillieren des Reaktionsmediums und der flüchtigen Bestandteile der Reaktionsmischung - vorzugsweise unter vermindertem Druck - und dem Aufschlämmen in einem organischen Lösungsmittel - vorzugsweise einem Alkohol, wobei Ethanol besonders bevorzugt wird - sowie nach dem Filtrieren und Trocknen isoliert werden können.

IX

Die Herstellung des 2-Amino-2-cyano-tetralin- Derivates 8 gelingt - auf an sich bekannte Weise [Organikum, Deutscher Verlag der Wissenschaften, 17. Auflage, Berlin 1988, S. 547; Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 4. Edition, Longman, London 1978, S. 703] - auf dem Wege einer sogenannten Sandmeyer-Reaktion durch Umsetzung des gegebenenfalls geschützten 2,7-Diamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Derivates vom Typ 7 z. B. mit Kaliumcyanid in Gegenwart von Kupfer(I)cyanid.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens entstehen im allgemeinen Diazoniumsalze als Zwischenprodukte, die isoliert werden können. Es hat sich jedoch als zweckmäßig erwiesen, das Verfahren ohne Isolierung der Zwischenprodukte durchzuführen.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich hierbei Wasser oder Alkohole - wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol - oder Amide - wie Formamid oder Dimethylformamid - wobei Wasser als Lösungsmittel bevorzugt wird.

Als Säuren werden im allgemeinen Mineralsäure - wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure - eingesetzt, wobei Schwefelsäure bevorzugt wird. - Es ist jedoch auch möglich, Gemische der genannten Säuren einzusetzen.

Als Nitrile werden im allgemeinen Alkalicyanid wie Natrium- oder Kaliumcyanid verwendet. Bevorzugt wird Kaliumcyanid eingesetzt.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -10°C bis +150°C, bevorzugt von -5°C bis +50°C durchgeführt.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist ebenso möglich, die Umsetzung bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen (z. B. von 0,5 bis 5 bar).

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen derart durchgeführt, daß man zunächst das 2-Amino-tetralin in wäßriger Schwefelsäure mit einer Lösung von Nitrit in Wasser versetzt und anschließend die Reaktionslösung mit dem Alkalicyanid - bevorzugt Kaliumcyanid- und Kupfer(I)cyanid, gegebenenfalls in Wasser gelöst, behandelt. Das Diazoniumsalz wird im allgemeinen nicht isoliert.

Die Aufarbeitung erfolgt im allgemeinen durch Neutralisierung der Reaktionsmischung mit wässeriger Ammoniak-Lösung oder mit Alkalihydroxiden oder -carbonaten, sowie Extraktion der so erhaltenen freien Basen, aus denen durch Umsetzung mit entsprechenden Säuren deren Salze erhalten werden können.

X

Durch weitere Umsetzung des 2-Amino-7-cyano-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Derivates 8, in Gegenwart von Methansulfonsäure und wenig Wasser sind zum einen die entsprechenden Amide vom Typ 9 zugänglich, während die Verseifung der Cyanoverbindung 8 mit konzentrierter Salzsäure die entsprechenden Tetralincarbonsäure-Derivate vom Typ 10 zugänglich macht. Es ist jedoch auch der Einsatz von anderen starken Mineralsäuren, die für die Hydrolyse von Nitrilgruppen zu Aminocarbonylgruppen geeignet sind, möglich. Verseifungsreaktionen von Nitrilen - an sich - sind aus dem Stand der Technik bekannt [P. L. Compagnon und M. Mioque, Ann. Chim. (Paris) [14] 5 (1970) 11-22; P. L. Compagnon und M. Mioque, ibid. 23-37; E. N. Zil'berman, Russ. Chem. Rev. 31 (1962) 615]. Als Reaktionsmedium wird vorzugsweise Wasser eingesetzt. Die Reaktionsführung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung und unter Normaldruck. Bevorzugt wird eine Temperatur im Bereich von 20°C bis 120°C.

XI

Das Tetralincarbonsäure-Derivat 10 läßt sich unter Zuhilfenahme literaturbekannter Methoden [J. March, Advanced Organic Chemistry, 3^rd Edition, New York N. Y. 1985, S. 388 und zit. Lit.] zweckmäßigerweise unter Verwendung von Thionylchlorid in das entsprechende Säurehalogenid bzw. Säurechlorid 11 überführen [C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, S. 192 und zit. Lit.; Organikum, Deutscher Verlag der Wissenschaften, 17. Auflage, Berlin 1988, S. 422, J. S. Pizey, Synthetic Reagents, Vol. 1, 321, Wiley, New York N. Y. 1974].

Die nachfolgende Umsetzung des resultierenden Säurehalogenids bzw. Säurechlorids mit einem primären Amin liefert - auf an sich bekannte Weise [C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, S. 223 und zit. Lit.] das entsprechende Säureamid 12. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in inerten Lösungsmitteln durchgeführt.

Inerte Lösungsmittel sind hierbei im allgemeinen Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.

Die Aminierung des Säurehalogenids bzw. -chlorids vom Typ 11 wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis 100°C, bevorzugt von -20°C bis 50°C bei Normaldruck durchgeführt.

XII

Die nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe R_S (R²=R_S) von der Aminofunktion in 2-Stellung im Tetrahydronaphthalin der allgemeinen Formel 9 bzw. 12 kann - je nach Art der Schutzgruppe und in Abhängigkeit von der chemischen Stabilität der Acylanilid-Teilstruktur - unter Anwendung der aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York 1981, S. 218 ff.; U. Petersen in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band E4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983, S. 144], woraus das acylierte 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 13a bzw. 13b resultiert.

Beispielsweise wird aus Verbindungen des Typs 9 und 12 die an der Aminofunktion einen Benzylrest als Schutzgruppe tragen, die Abspaltung der Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung an einem Palladium-Katalysator ermöglicht, woraus das Tetrahydronaphthalin vom Typ 13a resultiert.

XIII

Für die Überführung der sekundären Aminofunktion im 2-Amino-1,2,3,4-tetranaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 14a bzw. 14b in ein tertiäres Amin - woraus ein Tetrahydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 14a bzw. 14b resultiert - sind - wie unter V und VI beschrieben - aus dem Stand der Technik ebenfalls zahlreiche Verfahren bekannt [G. Spielberger in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1957, S. 24; J. March, Advanced Organic Chemistry, 3^rd Ed., John Wiley and Sons, New York 1985, S. 1153], wobei bei reduktiven Aminierungen das Reduktionsmittel so ausgewählt werden muß, daß die Carbonsäureamid-Funktionen nicht angegriffen wird. [J. March, Advanced Organic Chemistry, 3^rd Ed. John Wiley and Sons, New York N. Y. 1985, S. 1095].

Bevorzugt wird zum einen die Alkylierung mit gegebenenfalls derivatisierten Alkyl- bzw. Aralkyhalogeniden beziehungsweise -sulfaten, -tosylaten, -methansulfonaten oder -trifluormethansulfonaten durchgeführt - wie z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Allyl-, Propargyl-, Benzyl-, Phenethyl-, o-, m-, p-Methylbenzyl-, o-, m-, p-Methoxybenzylhalogeniden, 1-Halogen-3-phenylpropanen, 1-Halogen-3-phenyl-prop-2-enen, 1-Halogen-4-phenylbutanen, 1-Halogen-3-(p-chlorphenyl)-propanen, (2-Halogenethyl)-methylethern, 1-Halogen-3-methoxypropanen, (2-Halogenethyl)-methylsulfiden, (2-Halogenethyl)-phenylsulfiden, (3-Halogenethyl)-methylsulfiden, β-Halogenpropionsäuremethylestern, p-(2-Halogenethyl)-methoxybenzolen, p-(2-Halogenethyl)-toluolen, p-(2-Halogenethyl)-methoxybenzolen, (2-Halogenethyl)-3,4-dimethoxybenzolen, (2-Halogenethyl)-3-chlorbenzolen, (2-Halogenethyl)-2,4-dichlorbenzolen, (2-Halogenethyl)-3,5-dichlorbenzolen, (2-Halogen-1-methylethyl)-benzolen, wobei Halogen bzw. -halogenid Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

Derartige Halogenide, Sulfate, Trifluormethylsulfonate oder Tosylate sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, wobei beim Einbau von polyfunktionellen Substituenten, die z. B. freie phenolische Hydroxyl- oder (Carbon-)Säurefunktionen aufweisen, zunächst deren entsprechend geschützte Derivate - wie z. B. Ether oder Ester - eingeführt werden, die in einem weiteren Schritt auf konventionelle Weise - z. B. durch Ether- oder Esterspaltung bzw. durch Verseifung - in die gewünschten Derivate überführt werden. Zu solchen Derivaten gehören beispielsweise 1-Brom-2-(4-methoxybenzol)ethan, Bromessigsäureethylester und 3-Brompropionsäureethylester.

Geeignete Aldehyde bzw. Ketone für die reduktive Aminierung werden z. B. durch Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton, Butyraldehyd, Acrolein, Propargylaldehyd, Benzaldehyd, Phenylacetaldehyd, 2-Phenylpropionaldehyd, 3-Phenylpropionaldehyd, 3-Phenylacrolein (Zimtaldehyd), 4-Phenylbutyraldehyd, Methoxyacetaldehyd, Phenoxyacetaldehyd, Benzyloxyacetaldehyd, 3-Methoxypropionaldehyd, Methylmercaptoacetaldehyd, 3-Methylmercaptopropionaldehyd, Methylmercaptoacetaldehyd, (3,4-Dichlorphenyl)-acetaldehyd, 4-Methoxyphenylacetaldehyd, (3,4-Dimethoxyphenyl)-acetaldehyd, (3,5-Dimethoxyphenyl)-acetaldehyd verkörpert.

Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch jede andere Umsetzung, die von sekundären Aminen als Aminkomponente ausgeht - beispielsweise auf dem Wege einer Michael-Reaktion dargestellt werden. Geeignete Reaktionspartner für diese Darstellungsvariante verkörpern z. B. Derivate der Acrylsäure, Methacrylsäure oder der Crotonsäure [C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, G. Thieme Verlag, Stuttgart 1978, S. 173 und zit. Lit.; M. B. Gasc, A. Lattes und J. J. P´ri´, Tetrahedron 39, (1983) 703; H. Pines und W. M. Stalick in "Base-Catalized Reactions of Hydrocarbons and Realted Compounds", Academic Press, New York N. Y. 1977, S. 423; M. S. Gibson in Patai "The Chemistry of the Amino Group", Interscience, New York N. Y. 1968, S. 61 ff.].

Die erfindungsgemäßen tertiären Amine der allgemeinen Formel 14a bzw. 14b können ebenso durch Kombinationen der genannten Herstellungsmethoden erhalten werden.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie einzuschränken:

Das in den Herstellungsbeispielen vor den Substanzbezeichnungen angegebene Präfix (+)/(-) soll bedeuten, daß diese Synthesen sowohl mit den linksdrehenden als auch mit den rechtsdrehenden optischen Isomeren bzw. mit deren Mischung bzw. dem entsprechenden Racemat durchführbar sind.

Beispiel 1 Trennung der enantiomeren 2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline

81,0 g (0,5 mol) 2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydro­ naphthalin werden in 1 l einer Methanol/Wasser- Mischung (95 : 5) gelöst und auf 50°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 37,5 g (0,25 mol) L-(+)-Weinsäure in 200 ml Methanol zugegeben. Die nach kurzer Zeit ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, dreimal mit jeweils 300 ml Methanol/Wasser-Mischung (95 : 5) ausgekocht und einmal aus Wasser umkristallisiert. Anschließend suspendiert man das Tartrat in 70 ml Wasser, versetzt mit 33 g (0,6 mol) Kaliumhydroxyd und extrahiert jeweils zweimal mit 70 ml Tetrahydrofuran. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Magnesiumsulfat und dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand unter einem verminderten Druck von 0,08 hPa destilliert.

Man isoliert das (+)-2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydro­ naphthalin als farblose Kristalle.

Ausbeute: 9,7 g (12%)
Schmp.: 33-34°C
Sdp.: 108-110°C

Das (-)-Enantiomer wird auf analogem Wege unter Verwendung von R-(-)-Weinsäure erhalten.

Ausbeute: 9,8 g (12%)
Schmp.: 33-34°C
Sdp.: 108-110°C

In den folgenden Beispielen wird zur Darstellung der enantiiomerenreinen Verbindungen jeweils von (+)-2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin bzw. von (-)-2,7-Diamino-1,3,3,4-tetrahydronaphthalin ausgegangen.

Beispiel 2 (+)/(-)-7-Amino-2-tert.-butoxycarbonylamido-1,2,3,4-tetrahydronaphth-alin

Zu einer Lösung von 20 g (0,12 mol) (+)/(-)-2,7-Diamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 17,1 ml (0,12 mol) Triethylamin in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei -10°C eine Lösung von 28,7 ml (0,12 mol) Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester in 140 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei -10°C nach und läßt die Reaktionslösung anschließend auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wird i. Vak. abdestilliert und der Rückstand mit 500 ml Essigester versetzt und zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Anschließend wird die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand aus Diethylether umkristallisiert.

Ausbeute: 25 g (80%)
Schmp.: 119-121°C

Beispiel 3 (+)/(-)-7-Acetamido-2-tert-butoxycarbonylamido-1,2,3,4-tetrahydronap-hthalin

25 g (95 mmol) 7-Amino-2-tert.-butoxycarbonylamido- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 14,5 ml (100 mmol) Triethylamin werden in 120 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit 9,9 ml (105 mmol) Essigsäureanhydrid versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach und fügt anschließend 450 ml Eiswasser zu. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit 200 ml Wasser, mit 35 ml Aceton und mit 60 ml Diethylether gewaschen und im Umlufttrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Ausbeute: 25,9 g (93%)
Schmp.: 193-195°C

Beispiel 4 (+)/(-)-7-Acetamido-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlori-d

50 g (0,16 mol) 7-Acetamido-2-tert.-butoxycarbonylamido- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin werden in 300 ml Ethanol suspendiert. Man leitet etwa 10 Minuten einen kräftigen HCl-Gasstrom durch die Suspension, wobei man die Temperatur auf 70°C ansteigen läßt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, saugt die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht je einmal mit 100 ml Aceton und 100 ml Diethylether und trocknet im Umlufttrockenschrank zunächst bei Raumtemperatur, dann bei 80°C unter Normaldruck bis zu Gewichtskonstanz.

Ausbeute: 36 g (91%)
Schmp.: 260°C

Beispiel 5 (+)/(-)-7-Acetamido-2-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin- Hydrochlorid (Alkylierung)

83,8 g (0,41 mol) (+)/(-)-7-Acetamido-2-amino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin und 75,6 g (0,61 mol) Propylbromid werden in 900 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 84 g (0,84 mol) Kaliumhydrogencarbonat versetzt und 7 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend wird mit weiteren 75,6 g (0,61 mol) Propylbromid versetzt und erneut 7 Stunden zum Sieden erhitzt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert und engt das Filtrat i. Vak. ein, versetzt mit 500 ml Essigsäureethylester und extrahiert mit 500 ml Wasser. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels i. Vak. eingeengt und der verbleibende Rückstand an Kieselgel (Korngröße 0,063 bis 0,2 mm) mit einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol (80 : 20) chromatographiert. Nach der chromatographischen Isolierung, dem Einengen des Eluates i. Vak. und Umsetzung des Rückstandes mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether wird die Titelverbindung als Hydrochlorid gefällt, abfiltriert und im Umlufttrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Ausbeute: 43,4 g (38%)
Schmp.: 171°C

Beispiel 6 (+)/(-)-7-Acetamido-2-(N-butyl-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-alin-Hydrochlorid

7 g (24,8 mmol) (+)(-)-7-Acetamido-2-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid und 12,8 g (93 mmol) Butylbromid werden in 80 ml Dimethylformamid gelöst, mit 10 g (100 mmol) Kaliumhydrogencarbonat versetzt und 9 Stunden bei 80°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert und engt das Filtrat i. Vak. ein, versetzt mit 250 ml Wasser und extrahiert 2mal mit jeweils 200 ml Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels i. Vak. eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird an Kieselgel (Korngröße 0,063 bis 0,2 mm) mit einer Mischung auf Methylenchlorid und Methanol (80 : 20) chromatographiert.

Nach der chromatographischen Isolierung, dem Einengen des Eluates i. Vak. und Umsetzung des Rückstandes mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether wird die Titelverbindung als Hydrochlorid gefällt, abfiltriert und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Ausbeute: 5,5 g (67%)
Schmp.: 208-210°C

Beispiel 7 (+)/(-)-7-Acetamido-2-N,N-diethylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin--Hydrochlorid (reduktive Aminierung mit Wasserstoff)

6,5 g (32 mmol) 7-Acetamido-2-amino-1,2,3,4-tetrahydro­ naphthalin und 22 g (500 mmol) Acetaldehyd werden in 110 ml Methanol gelöst und mit 2,2 g Palladium/Kohle (10% Pd) versetzt. Man hydriert 18 Stunden im Autoklaven bei 30°C und einem Wasserstoffdruck von 500 kPa. Anschließend wird über Kieselgel abgesaugt und das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert. Der Rückstand wird anschließend mit 150 ml Diethylether versetzt und zweimal mit jeweils 60 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels i. Vak. entfernt und der verbleibende Rückstand an Kieselgel (Korngröße 0,063-0,2 mm) chromatographiert (Fließmittel: Essigester/Methanol; 80 : 20). Nach der chromatographischen Isolierung wird das Eluat eingeengt und das (+)/(-)-Acetamido-2-N,N-diethylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin mit etherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Die Kristalle werden abgesaugt und im Umlufttrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Ausbeute: 1,7 g (18%)
Schmp.: < 265°C

Beispiel 8 (+)/(-)-7-Amino-2-amino-(N-butyl-N-propylamino)-1,2,3,4-tetrahydrona-phthalin-Dihydrochlorid

1,5 g (4,4 mmol) (+)/(-)-7-Acetamido-2-(N-butyl-N-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid werden mit 30 ml 2N HCl 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend wird die Lösung i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 20 ml Ethanol versetzt, die Kristalle werden abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und im Umlufttrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Ausbeute: 1,1 g (75%)
Schmp.: < 167°C

Beispiel 9 (+)/(-)-7-Cyano-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

Zu einer Lösung von 24,6 g (0,1 mol) 7-Amino-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydro­ naphthalin in 50 ml Wasser und 12,5 ml konz. Schwefelsäure läßt man innerhalb eines Temperaturintervalls von -5°C bis 0°C eine Lösung von 8,5 g (0,12 mol) Natriumnitrit in 50 ml Wasser zufließen. Man läßt 30 min bei -5°C nachreagieren.

Anschließend wird die Reaktionsmischung mit einer auf -5°C gekühlten Lösung von 40 g (0,6 mol) Kaliumcyanid und 20 g (0,2 mol) Kupfer(I)cyanid in 200 ml Wasser versetzt, wobei die Mischung stark schäumt. Nach dem Abklingen der Gasentwicklung wird noch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Man stellt die Reaktionslösung mit 400 ml konz. Ammoniaklösung alkalisch. Es wird dreimal mit je 400 ml Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit 500 ml Wasser gewaschen, getrocknet und nach dem Entfernen des Trockenmittels i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert.

Ausbeute: 20,2 g (79%)
Sdp.: 132-135°C (0,06 Torr).

Beispiel 10 (+)/(-)-7-Carbamoyl-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthal-in-Hydrochlorid

Man löst 3,0 g 12 mmol) 7-Cyano-2-(N,N-dipropyl­ amino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in einer Mischung aus 18 ml Methansulfonsäure und 2 ml Wasser und erhitzt die Reaktionsmischung 1 Stunde auf 110°C. Anschließend läßt man abkühlen, gibt die Reaktionsmischung auf Eis und stellte mit ca. 60 ml konz. Ammoniaklösung alkalisch. Es wird zweimal mit je 100 ml Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Die zurückbleibende Base wird in Aceton gelöst und das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure gefällt.

Ausbeute: 3,0 g (81%)
Schmp.: 251-253°C

Analog zu Beispiel 10 wird dargestellt:
(2R)-7-Carbamoyl-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid.

Ausbeute: 78%
Schmp.: 255°C
[α]_D20 = (+) 76,7° (C = 1; Methanol)

(2S)-7-Carbamoyl-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid.

Ausbeute: 79%
Schmp.: 252-254°C
[α]_D20 = -71,9° (C = 1; Methanol)

Beispiel 11 (+)/(-)-7-Hydroxycarbonyl-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydrona-phthalin-Hydrochlorid

8,1 g (31,5 mmol) 7-Cyano-2-(N,N-dipropylamino)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin werden mit 150 ml konz. Salzsäure versetzt und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 100 ml Aceton versetzt und die dabei ausgefallene Kristalle abgesaugt. Die Kristalle werden einmal mit 30 ml kaltem Wasser und je einmal mit jeweils 50 ml Acton und Diethylether gewaschen und anschließend im Trockenschrank bei 50°C getrocknet.

Ausbeute: 6,2 g (63%)
Schmp.: 223-226°C

Beispiel 12 2-(N,N-Dipropylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin--Hydrochlorid

5 g (16 mmol) 7-Hydroxycarbonyl-2-(N,N-dipropyl­ amino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid werden mit 1,8 ml (24 mmol) Thionylchlorid 30 min unter Rückfluß und Feuchtigkeitsausschluß erhitzt. Anschließend destilliert man das überschüssige Thionylchlorid i. Vak. ab und versetzt den Rückstand mit 100 ml Dichlorethan. Man kühlte die Lösung auf 0°C ab und läßt eine Lösung von 36 g (1,1 mol) Methylamin in 300 ml abs. Tetrahydrofuran so zu laufen, daß sich die Reaktionsmischung nicht auf eine Temperatur über 10°C erwärmt. Man läßt noch 30 min bei Raumtemperatur nachreagieren, entfernt das Lösungsmittel i. Vak. und versetzt den Rückstand mit 150 ml Kaliumcarbonatlösung (20 g K₂CO₃ in 150 ml Wasser). Die Mischung wird dreimal mit je 150 ml Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit 150 ml Wasser gewaschen, getrocknet und nach dem Entfernen des Trockenmittels i. Vak. eingeengt. Die zurückbleibende Base wird in Aceton gelöst und zur Fällung des Hydrochlorids mit etherischer Salzsäure versetzt.

Ausbeute: 4,6 g (88%)
Schmp.: 222-224°C

Analog zu Beispiel 12 wird hergestellt:
7-Ethylcarbamoyl-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid

Ausbeute 92%
Schmp.: 195-196°C

Beispiel 13 (2R)-7-Carbamoyl-2-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochl-orid

28,5 g (85 mmol) (2R)-7-Carbamoyl-2-(N-benzyl-N- propylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin werden in 500 ml Methanol gelöst und mit 4 g Palladium/Kohle (10%) versetzt. Man hydriert 5 Stunden im Autoklaven bei 20°C und einem Wasserstoffdruck von 5 bar. Die Wasserstoffaufnahme ist nach Verbrauch der berechneten Menge beendet. Man saugt den Katalysator über Kieselgel ab und engt das Filtrat i. Vak. ein. Die zurückbleibende Base wird in Ethanol gelöst und das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure gefällt.

Ausbeute: 15,4 g (68%)
Schmp.: 242-244°C
[α]_D20 = (+) 70,7° (C = 1; Methanol)

Analog zu Beispiel 13 wird dargestellt:
(2S)-7-Carbamoyl-2-propylamino-1,2,3,4-tetrahydro­ naphthalin-Hydrochlorid

Ausbeute 73%
Schmp.: 244-246°C
[α]_D20 = -68,9° (C = 1; Methanol)

Beispiel 14 (2R)-2-(N-Allyl-N-propylamino)-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphtha-lin-Hydrochlorid

7,3 g (27 mmol) (2R)-7-Carbamoyl-2-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid, 6,4 ml (74 mmol) Allylbromid und 5,6 g (41 mmol) Kaliumcarbonat werden 4 Stunden bei 35°C in 73 ml Dimethylformamid gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 150 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und nach dem Entfernen des Trockenmittels i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird einmal aus Ether umkristallisiert. Anschließend wird die gereinigte Base in Methanol gelöst und das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure gefällt.

Ausbeute: 67%
Schmp.: 233-235°C
[α]_D20 = -81,1° (C = 1; Methanol)

Tabletten

1. Die Tablette enthält folgende Bestandteile:
Wirkstoff gemäß Formel 1
0,020 Teile
Stearinsäure	0,010 Teile
Dextrose	1,890 Teile
gesamt	1,920 Teile

Herstellung

Die Stoffe werden in bekannter Weise zusammengemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt, von denen jede 1,92 g wiegt und 20 mg Wirkstoff enthält.

2. Salbe

Die Salbe setzt sich aus folgenden Bestandteilen zusammen:

Wirkstoff gemäß Formel 1|50 mg
Neribas Salbe (Handelsware Scherax)	ad 10 g

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit 0,5 g Salbengrundlage verrieben und die restliche Grundlage in Teilmengen zu 1,0 g nach und nach innig zu einer Salbe vermischt. Man erhält eine 0,5%ige Salbe. Die Verteilung des Wirkstoffes in der Grundlage wird optisch unter dem Mikroskop kontrolliert.

3. Creme

Zusammensetzung
Wirkstoff gemäß Formel 1|50 mg
Neribas Salbe (Handelsware Scherax)	ad 10 g

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit 0,5 g Cremegrundlage verrieben und die restliche Grundlage in Teilmengen zu 1,0 g nach und nach mit dem Pistill eingearbeitet. Man erhält eine 0,5%ige Creme. Die Verteilung des Wirkstoffes in der Grundlage wird optisch unter dem Mikroskop kontrolliert.

4. Ampullenlösung

Zusammensetzung
Wirkstoff gemäß Formel 1|1,0 mg
Natriumchlorid	45,0 mg
Aqua pro inj.	ad 5,0 ml

Herstellung

Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und Natriumchlorid als Isotonanz zugegeben. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 1 mg, 5 mg und 10 mg Wirkstoff.

5. Suppositorien

Jedes Zäpfchen enthält
Wirkstoff gemäß Formel 1
1,0 Teile
Kakaobutter (Schmp.: 36-37°C)	1200,0 Teile
Carnaubawachs	5,0 Teile

Herstellung

Kakaobutter und Carnaubawachs werden zusammengeschmolzen. Bei 45°C gibt man den Wirkstoff hinzu und rührt, bis eine komplette Dispersion entstanden ist. Die Mischung wird in Formen entsprechender Größe gegossen und die Zäpfchen zweckmäßig verpackt.

Claims (10)

1. 2-Amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline (2-Amino-7-carbamoyltetraline) entsprechen der allgemeinen Formel 1 worin
R¹ C₁-C₈-Alkyl;
R² Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, -(CH₂)_n-OR⁴, -(CH₂)_n-SR⁴, R⁴ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Acyl,
R⁵ C₁-C₈-Alkyl;
X Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Halogenmethyl, C₁-C₆-Alkoxy,
n eine ganze Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
R³ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl bedeuten können, deren Enantiomere, Mischungen der Enantiomeren, das Racemat sowie deren Säureadditionssalze.

2. 2-Amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline (2-Amino-7-carbamoyltetraline) der allgemeinen Formel 1
worin
R¹ C₁-C₆-Alkyl;
R² C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₄-Alkenyl, C₃-C₄-Alkinyl, (CH₂)_n-OR⁴,
R⁴ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, C₁-C₄-Alkylcarbonyl,
n eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5;
R³ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl bedeuten können, deren Enantiomere, Mischungen der Enantiomeren, das Racemat sowie deren Säureadditionssalze.

3. 2-Amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline (2-Amino-7-carbamoyltetraline) der allgemeinen Formel 1
worin
R¹ Ethyl, Propyl, Butyl
R² C₃-C₇-Alkyl, C₃-C₄-Alkenyl, C₃-C₄-Alkinyl, -(CH₂)_n-OR⁴,
R⁴ Methyl, Ethyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Ethylcarbonyl,
n eine Zahl 1, 2, 3 oder 4;
R³ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl
bedeuten können, deren Enantiomere, Mischungen der Enantiomeren, das Racemat sowie deren Säureadditionssalze.

4. (+)/(-)-7-Carbamoyl-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin, dessen Enantiomere, Mischungen der Enantiomeren, Racemate sowie dessen Säureadditionssalze.

5. (+)/(-)-2-(N,N-Dipropylamino)-7-methylcarbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin, dessen Enantiomere, Mischungen der Enantiomeren, Racemate sowie dessen Säureadditionssalze.

6. 2-Amino-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline der allgemeinen Formel 8 als Zwischenverbindungen, worin R¹ und R² die in Anspruch 1 genannten Bedingungen haben.

7. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.

8. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Arzneimittel.

9. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Erkrankungen, die auf einer Störung dopaminerger Systeme beruhen.

10. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-7-carbamoyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalinen der allgemeinen Formel 1 dadurch gekennzeichnet, daß man - im Falle

• a) R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R³ Wasserstoff bedeutet - (+)- bzw. (-)-2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydro­ naphthaline der allgemeinen Formel 7 worin R¹ und R² mit Ausnahme von Wasserstoff die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, wobei R² auch eine Schutzgruppe darstellen kann, in an sich bekannter Weise mit einem Alkalicynanid in Gegenwart von Kupfer(I)cyanid umsetzt, das resultierende 2-Amino-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydro­ naphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 8 unter an sich bekannten Reaktionsbedingungen mit einer Säure in Gegenwart von Wasser umsetzt, wobei als Säure Methansulfonsäure bevorzugt wird, eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe (R²=R_S) aus dem resultierenden 2-Amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro­ naphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 9 abspaltet und gegebenenfalls die resultierenden Tetralin-Derivate der allgemeinen Formel 13a unter an sich bekannten Reaktionsbedingungen entweder
  in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch - gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base - mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel 15R²-Y (15)umsetzt, worin Y ein Halogen, einen Sulfat-, einen Tosylat-, einen Methansulfonat-, einen Halogenmethansulfonatrest oder eine andere durch eine Aminofunktion substituierbare Gruppe bedeutet und R² mit Ausnahme von Wasserstoff die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und gegebenenfalls zuvor geschützte funktionelle Gruppen in die ungeschützten Gruppen überführt und im Falle der Herstellung der verschiedenen Säureadditionssalze mit den entsprechenden Säuren umsetzt und in ihre Säureadditionssalze überführt
  oder
  die Tetrahydronaphthalin-Derviate der allgemeinen Formel 13a unter reduktiven Bedingungen - gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators - in einem inerten Lösungsmittel mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel 16 umsetzt, worin R′ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet und -CHR′R′′ = R² ist und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und gegebenenfalls zuvor geschützte funktionelle Gruppen in die ungeschützten Gruppen überführt und im Falle der Herstellung der verschiedenen Säureadditionssalze mit den entsprechenden Säuren umsetzt und das Endprodukt isoliert;
• b) R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene und R³ mit Ausnahme von Wasserstoff die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben - (+)- bzw. (-)-2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydro­ naphthaline der allgemeinen Formel 7 in an sich bekannter Weise mit einem Alkalicyanid in Gegenwart von Kupfer(I)cyanid umsetzt, das resultierende 2-Amino-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydro­ naphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 8 unter an sich bekannten Reaktionsbedingungen in Gegenwart einer Säure zum Carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel 10 verseift, das resultierende Tetralincarbonsäure- Derivat unter Anwendung an sich bekannter Methoden in ein Säurehalogenid, besonders bevorzugt in das Säurehalogenid der allgemeinen Formel 11 überführt und anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel 17H₂NR³ (17)worin R³ mit Ausnahme von Wasserstoff, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, unter an sich bekannten Reaktionsbedingungen zu dem entsprechenden Säureamid der allgemeinen Formel 12 umsetzt, eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe (R²=R_S) aus dem resultierenden 2-Amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro­ naphthalin-Derivat der allgemeinen Formel 12 abspaltet und gegebenenfalls das resultierende Tetralin-Derivat der allgemeinen Formel 13b unter an sich bekannten Reaktionsbedingungen entweder
  in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch - gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base - mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel 15R²-Y (15)umsetzt, worin Y ein Halogen, einen Sulfat-, einen Tosylat-, einen Methansulfonat-, einen Halogenmethansulfonatrest oder eine andere durch eine Aminofunktion substituierbare Gruppe bedeutet und R² mit Ausnahme von Wasserstoff die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und gegebenenfalls zuvor geschützte funktionelle Gruppen in die ungeschützten Gruppen überführt und im Falle der Herstellung der verschiedenen Säureadditionssalze mit den entsprechenden Säuren umsetzt und in ihre Säureadditionssalze überführt
  oder
  die Tetrahydronaphthalin-Derivate der allgemeinen Formel 13a unter reduktiven Bedingungen - gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators - in einem inerten Lösungsmittel mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel 16 umsetzt, worin R′ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet und -CHR′R′′ = R² ist und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und gegebenenfalls zuvor geschützte funktionelle Gruppen in die ungeschützten Gruppen überführt und im Falle der Herstellung der verschiedenen Säureadditionssalze mit den entsprechenden Säuren umsetzt und das Endprodukt isoliert.