PT94780A - Processo para a preparacao de 2-amino-7-carbamoil-l,2,3,4-tetrahidronaftalinas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

Descrição referente ã patente de invenção âe BQEERINGER INGELHEIM KG, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6507 Ingelheim/ /Rhein, Republica Federal Alemã, (inventoresí Dr. Matthias Grauert, Dr. Herbert Merz, Dr* Joachim Mie rau e Dr* Gunter Schingnitz, resi dentes na Alemanha Ocidental), pa ra "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2-AMIN0-7-CÃRBÃM01I,-l,2,3 ,4-TETRA HIPRONÃFTÃLINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM"*

DESCRIÇÃO A invenção refere-se a novas 2-amino-7--carbamoil-l,2,3,4-tetrahidronaftalinas, ao processo para a sua preparação, assim como ã sua utilização como medicamento* As 2--amino-7-carbamoil-l,2,3,4-tetrahidronaftalinas (2-amino-7-car-bamoil-tetralinas) correspondem â fórmula geral 1:

1 na qual R·*· representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono;

O R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, - 1 - alcinilo com 3 a 6 alcenilo com 3 a 6 átomos de carbono, átomos de carbono,

___ , X "(CVn-^2 R"

R 4 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, acilo, representa alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; representa hidrogénio, hidroxi, halogéneo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, halogenometilo, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, e um número 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono. São preferidos os compostos de fórmula

R X n geral 1 nos quais R R?

R representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; representa alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, alcenilo com 3 ou 4 átomos âe carbono, alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono, (CH0) -GR^, Á “ “ R representa hidrogénio, metilo, etilo, alquilcarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, n ê um número 1, 2, 3, 4 ou 5; representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono. São especialmente preferidos os compostos de fórmula geral 1 nos quais R* pode representar etilo, propilo, butilo, R pode representar alquilo com 3 a 7 átomos de carbono, alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono, alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono, -(CE-) -OR^, 4 - n R pode representar metilo, etilo, acetilo, trifluoraceti-lo, etilcarbonilo, n pode representar os números 1, 2, 3 ou 4; 3 R pode representar hidrogénio, metilo, etilo ou propilo·

As 2-amino-7-carbamoil-l,2,3,4-tetrahi-dronaftalinas (2-amino~7-carbamoiltetralinas) de acordo com a invenção possuem pelo menos um átomo de carbono com um centro de assimetria e, consoante a forma da substituição, podem também possuir diversos centros de assimetria e por conseguinte po 2 -

dem existir em diversas formas estereoquímicas.

Como exemplos citam-se os seguintes isó meros das 2-amino-7-carbamoil-tetralinas substituídas de fórmula geral la e 1b

la lb

Constituem pois o objecto da invenção os isómeros individuais, as suas misturas assim como os correspondentes sais de adição de ácido fisiologicamente apropriados com ácidos orgânicos ou inorgânicos* São preferidos por exemplo sais com os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, metanossulfônieo, etanossulfónico, toluenossulfónico, benzenos-sulfõnico, láctico, malõnico, succínico, maleico, fumárico, mâ-lico, tartãrico, cítrico ou benzoico.

Desde que em casos particulares não sejam dadas indicações contrárias, as definições gerais são utiM zadas no seguinte sentidos

Alquilo representa em geral um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 1 a 12 ãto mos de carbono, que pode estar eventualmente substituído por um ãtomo de halogêneo ou por vários átomos de halogêneo - de prefe rência flúor - que podem ser iguais entre si ou diferentes, sen do preferidos radicais alquilo inferiores. Alquilo inferior representa em geral um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Como exemplos citam-se metilo, etllo, propilo, isopropilo, butilo, isobu tilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, hepti lo, isoheptilo, octilo assim como isooctilo.

Alcenilo representa em geral um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 3 a 6 átomos de carbono e com uma ou várias duplas ligações, de preferên cia uma dupla ligação, que pode estar eventualmente substituído por um ãtomo de halogêneo ou vários átomos de halogêneo - de pre - 3 -

ferência flúor - que podem ser iguais ou diferentes entre si* Ê preferido um radical aleenilo inferior com 3 a cerca de 4 átomos de carbono e com uma dupla ligação. Ê particularmente prefe rido um radical aleenilo com 3 ou 4 átomos de carbono e uma dupla ligação. Como exemplos citam-se alilo, 2-butenilo, 3-butenâL lo, isopropenilo, pentenilo, isópentenilo, hexenilo, isohexeni-lo, heptenilo, isoheptenilo, octenilo e isooctenilo*

Alcinilo representa em geral um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 3 a 6 átomos de carbono e com uma ou várias triplas ligações, de preferencia com uma ligação tripla. É preferido um radical alcinilo inferior com 3 a cerca de 4 átomos de carbono e com uma tripla ligação que pode estar eventualmente substituído por um átomo de ha logéneo - de preferencia flúor - ou vários átomos de halogineo, que podem ser iguais ou diferentes entre si. É especialmente preferido um radical aleenilo com 3 átomos de carbono e uma tri. pia ligação. Como exemplos citam-se propargilo e butinilo(2).

Acilo representa em geral benzoilo ou um radical alquilearbonilo - tal como um radical alquilo inferi or de cadeia linear ou ramificada com 1 a cerca de 6 átomos de carbono, que estão ligados através de um grupo carbonilo, poden do o radical alquilo estar eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo que podem ser iguais ou diferentes entre si. São preferidos radicais alquilo tendo até 4 átomos de carbono. Como exemplos citam-se; acetilo, trifluoracetilo, etil carbonilo, propilearbonilo, isopropilcarbonilo, butilearbonilo assim como isobutilcarbonilo. & especialmente preferido um radical al coxicarbonilo com 1 ou 2 átomos de carbono no radical alquilo. Como exemplos citam-se os seguintes radicais alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxi-carbonilo, butoxicarbonilo ou isobutoxicarbonilo.

Alcoxicarbonilo pode ser representado por exemplo pela fórmula C-o-Alquilo « 0 ϊ τ

Alquilo representa neste caso um radical de hidrocarfooneto de cadeia linear ou ramificada com 1 a 12 átomos de carbono. Ê preferível um radical alcoxicarbonilo infe rior com 1 a 6 átomos de carbono. Ê especialmente preferido um radical alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono no radical alquilo. Como exemplos citam-se os seguintes radicais alcoxicar bonilos metoxicarbonilo, etoxicarbonilc, propoxicarbonilo, iso-propcxioarbonilo, butoxicarbonilo ou ísobutoxicarbonilo.

Halogêneo - quando não fôr indicado o contrario - representa flúorf cloro, bromo e, em segundo lugar, iodo.

CAR&CTERIZAC&O FARMACOLÓGICA

Os novos compostos, ou os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, possuem importantes propriedades farmacológicas e exibem acções sobre a hipertensão sanguínea e a frequência cardíaca, assim como sobre a se ereção de prolactina e especialmente sobre o sistema nervoso central. É de salientar especialmente a acção préssinãptica ago nística de dopamina dos compostos de acordo com a invenção, com uma simultânea acção pós-sináptica antagonista de dopamina. A título de exemplo foi pois determinada nos compostos

As cloridrato de 7-carbamoil-2-{N,M-dipropilamino)-1,2,3,4-te- trahidronaftalina '

Bs cloridrato de 2-(Ν,Κ-dipropilamino)-7-metilcarbamoil-l,2,3, 4-tetrahidronaftalina

Cs cloridrato de 2-(N-alil-N-propilamino)-7-carbamoil-l,2,3,4--tetrahidronaftalina D: cloridrato de 2-(N-alil-N-propilamino)-7-metilcarbamoil-l, 2.3.4- tetrahidronaftaiina E: cloridrato de 2-(N-butil-N-propilamino)-7-metilcarbamoil-l, 2.3.4- tetrahidronaftalina F: cloridrato de 7-metilcarbamoil-2-{K“feniletil-N-propilami-no)-1,2,3,4-tetrahidronaftalina ' Gs cloridrato de 2-(N-butil-N-propilamino)-7-carbamoil-l,2,3, • 4-tetrahidronaftalina <pf: 221-2230C) - 5 -

(nos quadros adiante em vez dos nomes dos compostos utilizam-se as letras atribuídas aos mesmos - eventualmente completadas pela indicagão do isómero óptico (+) ou {-)) a acção sobre a inibição da síntese de dopamina para a investigação da influência prê-sinãptica dos neurões dopaminêrgicos. & acção sobre receptores de dopamina pôs-sinãpticos foi determina da em macacos (modelo MPTP).

DETERMINAÇÃO DA INIBIÇÃO DÃ SÍNTESE DE DOPAMINA A metodologia ê realizada de acordo com J. R. Walters e R. H. Roth [Naunyn - Schmiedeberg' s Arch. Phar-macol. 296, (1976) 5]: para isso 5 animais recebem cada um 10 mg/kg s.c. da substância a ensaiar» Passados 5 minutos realiza--se a administração de 750 mg/kg i.p* de V-butirolactona para, através do bloqueio da condução do impulso prê-sinãptico, se in cluir a influência dos ciclos de reacção põs-sináptica sobre a taxa da síntese da dopamina. A administração da K-butirolactona conduz a um aumento pronunciado da síntese de DOPA ou dopamina. Para a inibição da descarboxilação da DOPA aplicam-se, passados mais 5 minutos, 200 mg/kg i*p. de cloridrato de 3-hidroxibenzil -hidrazina. Passados 40 minutos depois da administração da subs tãncia os animais são mortos e faz-se uma preparação do Corpus striatum. A medição do teor de DOPA ê realizada com auxílio de HPLC com detecçio electroquímica (padrão: dihidroxibenzilamina).

Determina-se a inibição porcentual, cau sada pela substância de ensaio, da acumulação de DOPA estimulada por ^-butirolactona, relativamente aos animais de controle tratados com soro fisiológico (solução de cloreto de sódio a 0,9%).

Os resultados deste ensaio estão indica dos no quadro seguinte: •m* ·» •pMwwww niWCUTraga

Inibição da acumulação de dopa em % rela tivamente aos controles tratados com soro

Substância

Dose (mg/kg s,c.) A 10 86 (+) -A 10 90 B 10 73 (+)—B 10 75 (+) —c 10 83 (+)-D 10 76 (+)-B 10 84 (+)-F 10 85 (+)-G 10 85 DETERMINAÇÃO DA ACÇÃQ DQPAMINBRGICA PÕS-SIKÃPTICA POR MEIO DO MODELO MPT?

As propriedades farmacológicas da neuro toxina l-metil-4-£enil~l,2,5, 6-tetrahidro-piridina (MPTP) [j. W. Langston, P. Bollard , J. W. Tefcrud e I. Irwin, Science 219, (1983) 979] possibilitam a sua utilização no modelo animal para a doença de Parkinson. 0 quadro clínico neurológico irreversível, desencadeado por meio de MPTP no homem e em macacos, assemelha-se amplamente, nas suas manifestações clínicas, patológicas, bioquímicas e farmacológicas, â doença de Parkinson idiopã tica £S. D. Markey, J. 1Ί. Johannessen, C. C* Chivek, R. S. Bums e Μ. A. Herkeriíam, Nature 311 (1984) 464] * A causa desta inegável concordância ê o facto de o MPTP actuar selectivamente sobre pequenos grupos de células nervosas dopaminêrgicas na substância cinzenta do cérebro, as quais são também lesionadas pelo processo degenerativo na doença de Parkinson de origem natural.

Existe a possibilidade de que a causa da doença de Parkinson idiopãtica no organismo seja o MPTP em formação ou um composto químico semelhante [S. H. Snyder, Natu-re 311 (1984) 514]. A evidência clínica do quadro MPTP-Parkin- 7 - τ

εοη, possivelmente devido ao metabolismo específico do MPTP, atê ao presente, além do homem, só ê comprovãvel em macacos. O modelo MPTP realizado no macaco Rhesus é pois apropriado para comprovar a acção de substâncias que ac-tuam de forma agonista da dopamina pós-sinâptica.

Para o efeito macacos Bhesus receberam MPTP, em doses totais atê cerca de 6 mg/kg de peso corporal, atê ao aparecimento dos seguintes sintomas: os animais tornam--se acinêticos e não estio em condições de receber ãgua e alimentos. Apresentam uma postura típica inclinada; eventualmente surgem estados catalépticos. As extremidades possuem um rigor que ê quebrado pelo movimento passivo de espasmos convulsivos.

Os agonistas de dopamina, como por exem pio B-HT 920, Levadopa ou a apomorfina, conduzem a uma supressão passageira deste quadro sintomático durante um período de tempo de 4 a 5 horas, para uma única dose de 100 ug/kg administrada por via intramuscular. Seguidamente aparecem de novo os sintomas acima descritos.

Depois da administração intramuscular dos compostos de acordo com a invenção (0,1 - 3,0 mg/kg) não ê possível observar qualquer melhoria ou mesmo a supressão do qua dro clínico dos macacos tratados com o MPTP. Pode mesmo ser observada uma antagonização da supressão, causada por B-HT 920, da sintomatologia idêntica ã doença de Parkinson. Os animais, pela administração de 1,0 - 3,0 mg/kg dos compostos de acordo com a invenção, em combinação com 0,1 mg/kg de B-HT 920, tornam -se bradicinéticos e além disso não estão em condições de receber ãgua e alimentos. Deve aqui concluir-se por uma acção antagonista de dopamina põst-sinãptica destas substancias.

Os resultados são apresentados no seguinte quadros - 8 - η

Substância Dose Acção A 3 mg/kg Antagonização de B-HT 920* B 3 mg/kg Antagonização de B-HT 920* (+>-B 1 mg/kg Antagonização de B-HT 920* (+) -c 3 mg/kg Antagonização de B-HT 920* (+) -D 1 mg/kg Antagonização de B-HT 920* * 0,1 mg de B-ET 920 por kg de peso corporal A preparação dos compostos de acordo com a invenção ê realizada de harmonia com as equações químicas adiante, cujos passos individuais serão descritos mais pormenorizadamente de imediato: - 9 -

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PROCESSO DE PREPARAÇÃO

I A 2,7-diamino-l ,2,3,4-tetrahidronaftaljL na (2) utilizada como substância de partida pode ser preparada de acordo com métodos conhecidos da literatura [S. Chiavarelli e G. Settimj, Rend. ist. super. sanità 22 (1959) 508; C.A. 54 (1960) 2281 g] e pode ser separada por métodos correntes - por exemplo através dos correspondentes sais do ácido tartárico -nos dois enantiómeros.

II A protecção da função amino (Rg) necessária para as restantes sínteses, é realizada com recurso a métodos já conhecidos da técnica actual[M. Bodanszky, Principies of Peptide-Synthesis, Springer-Verlag, Berlin 1984, pag. 84; T* W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York N.Y. 1981, pag. 218 e seg; Houben-Weyl, Me-thoden der organischen Chemie, vol, E 4, Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1983, pag. 144], sendo preferida a protecção da função amino com um grupo de bloqueio alcoxicarbonilo ou um grupo aralcoxicarbonilo - particularmente com um grupo de bloqueio t--butoxicarbonilo (BOÇ).

Assim por exemplo, com utilização de me todos conhecidos por si - com pirocarbonato de di-t-butilo na presença de um composto com reacção básica - de preferência uma base azotada orgânica, como por exemplo trietilamina num dissol. vente inerte - podem preparar-se as correspondentes 7-amino-2--t-butoxicarbonilamido-1,2,3,4-tetrahidronaftalinas do tipo 3 -eventualmente enantiomericamente puras. Como dissolventes iner- * tes servem em geral dissolventes orgânicos que não se alteram • nas condições de reacção empregues. A estes pertencem de prefe- - 11 -

tetrahidrofurano ou éter glicol- rência éteres como por exemplo dimetílico ("glyme").

XIX O derivado de R ou S-diamino-1 ,2,3,4-te trahidronaftalina, ou racémico, em qualquer dos casos bloqueado, de preferência a R ou S-7-araino-2-t-butoxicarbonilamido-l,2,3,4. -tetrahidronaftalina ou racêmica, de fórmula geral 3, pode ser transformada por processos conhecidos da técnica, assim como es pecialmante processos apropriados para a preparação de acilani-lidas, nos correspondentes derivados bloqueados de 7-acilaraido--2-amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalina ou 7-acilamido-2-t-butox:L -carbonilamião-l,2,3,4-tetrahidronaftalina que correspondem ã fórmula geral 4 [C. Perri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thime Verlag, Estugarda 1978, pãgs. 22 e seguintes]·

Neste caso é preferida a reaccão dos compostos, bloqueados, derivado de 2,7-diamino~i ,2,3,4-tetrahi-dronaftalina ou de preferência 7-aiaino-2-t-butoxicarbonilamido--1,2,3,4-tetrahidronaftalina, com um derivado reactivo de ácido carboxílico num dissolvente inerte, assim como na presença de uma base. Por derivados reactivos de ácidos carboxílicos enten-dem-se em geral halogenetos de ácido carboxílico bem como os rej| pectivos anidridos, que podem eventualmente estar substituídos por átomos de halogêneo. Estes derivados de ácidos carboxílicos são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com métodos co nhecidos [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. VIII e vol· E 5, Georg Thieme Verlag, Estugarda 1952 ou 1985]· São preferidos neste caso brometos de ácidos carboxílicos alifã ticos e os respectivos cloretos, ou ainda os anidridos de ácidos carboxílicos alifáticos, são particularmente preferidos bro meto de acetilo, cloreto de acetilo, anidrido acético e anidri-do do ácido trifluoracêtico.

Como bases podem ser utilizados todos os compostos básicos correntes que sejam apropriados para asse- - 12 -

gurar uma reaeção em condições básicas* & estes pertencem por exemplo hidróxidos, carbonatos ou alcoolatos tanto alcalinos co mo alcalinoterrosos, e de preferência aminas terciárias, utilizando-se como especialmente preferida a trietilamina.

Como dissolventes inertes utilizam-se em geral dissolventes orgânicos que nao se alterem nas condições da reaçção empregues, como por exemplo hidrocarbonetos -tais como benzeno, tolueno, xileno, ou fracções de petróleo -ou ainda hidrocarbonetos halogenados - como por exemplo cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono ou de prefe rencia iteres - tais como éter dietílieo, éter glicoldimetílico (2glyme”), éter diglicoldimetílico ("diglyme") e especialmente de preferência tetrahidrofurano.

IV A dissociação subsequente dos grupos de bloqueio Rg da função amino na posição 2 na tetrahidronaftalina de fórmula geral 4 pode realizar-se - consoante a natureza do grupo de bloqueio e ainda em função da estabilidade química da estrutura parcial de acilanilida - com utilização de processos conhecidos na técnica actual [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York 1981, pâgs* 218 e seguintes; U. Petersen in Houben-Weyl, Methoden der orga-nischen Chemie, Vol. E4, Georg Thieme Verlag, Estugarda 1983 pag. 144], de onde resulta o derivado acetilado de 1,2,3,4-te-trahidronaftalina de fórmula geral 5.

Para a transformação da função amino 13

V

primária no derivado de 7-acilamino-2-amino-*l,2,3,4-tetrahidro-naftalina de fórmula geral 5 mama amina terciária - de onde resulta um derivado de tatrahidronaffealina de fórmula geral 6b ~ são igualmonte conhecidos na técnica actual inúmeros processos [G. Spielberger in Houben-Weyl, Methoden der organischen Cheraie, Vol. XI/1, Georg Thieme Verlag, Estugarda 1957* pag. 24; J. Mar ch, Advanced Organic Chemistry, 3 Ed., John Wiley and Sons, 1 2

New York 1985, pag. 1153] , - em que, no caso de R =R - a alqur lação é realizada num só passo e, no caso de e R^ serem dife rentes, o produto intermediário de fórmula 6a e levado a reagir ã correspondente amina terciária de fórmula 6b. A marcha geral desta síntese pode tornar necessária neste passo, em determinadas circunstâncias, a introdução de um grupo de bloqueio (R ~ Rg) como por exemplo um grupo de bloqueio benzilo. 0 grupo de bloqueio particular usado em cada caso pode ser de novo dissociado de harmonia com os métodos já conhecidos na técnica para o efeito, ou pode ser permuta do com outro substituinte [T.W. Greene, Protective Groups in Or ganic Synthesis, John Wiley and Sons, New York N.Y. 1981, pag. 272 e seguintes e literatura citada;], (ver equação química pãg, 25, 9 - 13a ou 12 - 13b 14b) . A alquilação é preferivelmente realizada com halogenetos de alquilo ou de aralquilo, ou com os respec tivos sulfatos, tosilatos, metanossulfonatos ou trifluormetanos sulfonatos - como por exemplo os halogenetos de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, benzilo, fenetilo, o-, m- e p-me-tilbenzilo, com l-halogeno-3-fenilpropanos e l-halogeno-4-fenil -butanos, significando halogêneo ou halogeneto cloro, bromo ou iodo.

Estes halogenetos, sulfatos, metanos sul. fonatos, trifluormetancssulfonatos ou tosilatos são conhecidos ou podem ser preparados de harmonia com métodos conhecidos.

Como dissolventes prestam-se todos os dissolventes orgânicos inertes que não se alterem nas condições da reacção ou mesmo que não podem participar desfavoravelmente ' como componente reactivo no curso da reacção. A estes pertencem - 14 - I ι

k , álcoois - como por exemplo metanol, etanol, propanol ou isopro-panol - ou hidrocarbonetos halogenados desde que eles próprios não actuem como agentes de alquilação - de preferência hidrocar bonetos halogenados - tais como hidrocarbonetos fluorados, cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono — e ejs pecialmente de preferência éteres tais como êter dietílico, éter di-n-butílico, éter t-butiImetílico, éter glicoldimetílico, éter dietilenoglicoldimetílico ("diglyme”) tetrahidrofurano, dioxano e amidas de ácidos, como por exemplo triamida do ácido hexame-tilfosfôrico ou dimeti 1 formamida.

Além disso é possível utilizar misturas dos dissolventes mencionados»

Para além disso revelou-se particularmente vantajoso utilizar como meio reactivo dimetilformamida, na obtenção de aminas terciárias que se enquadrem na fórmula ge ral 6b, na reseçãe em dois passos, no segundo passo da reacção de alquilação»

Igualmente revelou-se vantajoso, na transformação num só passo de uma amina primária de fórmula 5 na amina terciária de fórmula 6b, utilizar igualmente dimetil-formamida como dissolvente. A reacção ê realizada de preferência na presença de agentes capazes de fixar ácidos - como por exemplo carbonatos ou hidrogenocarbonatos tanto alcalinos como alcalino terrosos.

VI

Por outro lado, a função amino primária da diamina de fórmula geral 5, pode ser transformada na correspondente amina secundária ou terciária por via de uma aminação reductiva de um aldeído ou cetona ou dos seus derivados apropriados - consoante a relação molar do composto de carbonilo utilizado para o derivado de 7-acilamino-2-ai«ino-l ,2,3,4-tetra-hidronaftalina de fórmula geral 5» Este transformação pode rea-lizar-se ou directamente, ou através das bases de Schiff fornadas em cada caso como produtos intermédios.

Os aldeídos ou cetonas utilizados como eductos são conhecidos ou podem ser preparados de harmonia com - 15 -

processos conhecido [aldeídos: Houben-Weyl, Methoden der orga-nischen Chemie, vol. VII/1 e E5, Georg Thieme Verlag, Estugarda 1954 ou 1983; cetonas: Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol. Vll/2a e 2b, Georg Thieme Verlag, Estugarda 1973 ou 19763.

Os aldeídos ou cetonas apropriados são exemplificados por exemplo por formaldeído, acetaldeído, propio naldeído, acetona, butiraldeído, bensaldeído, fenilacetaldeído, 2-fenilpropionaldeído, 3-fenilpropionaldeído e 4-fenilbutiral-deído. A preparação das bases de Schiff ê realizada em dissolventes orgânicos inertes, eventualmente na presença de um catalisador e se necessário na presença de um agente desidratante.

Como dissolventes inertes prestara-se nestes casos dissolventes orgânicos inertes que não se alterem nas condições de reacção indicadas e que não participem eles próprios desfavoravelmente no curso da reacção. A estes pertencem de preferência álcoois, como por exemplo metanol, etanol, propanol, ou isopropanol, ou éteres como por exemplo éter dietí lico, éter t-butil-metílico, éter di-n-butílico, éter glicoldi-metílico, éter dietilenoglicoldimetilico, tetrahidrofurano, ou hidrocarbonetos halogenados, como por exemplo diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, ou outros hidrocarbonetos tais como por exemplo fracçóes de petróleo, benzeno, tolueno, xileno, e especialmente de preferência amidas, como por exemplo dimetilformamida e acetamida, triamida do ácido hexametilfesférico, ou ainda ácidos carboxílicos como por exemplo ácido forrai co ou ácido acético, ou também misturas dos citados dissolventes.

Como catalisadores são utilizados eventualmente ácidos protónicos. Esta designação abrange de preferência ácidos minerais como por exemplo ácido clorídrico ou ãci do sulfúrico, ou ácidos carboxílicos orgânicos com 1 a 6 átomos de carbono que podem eventualmente estar substituídos por flúor, cloro e/ou bromo. São exemplos destes ácidos o ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido tricloroacético, ou - 16 - o acido propiónico. Entre o grupo dos ácidos preferidos estão igualmente os ácidos sulfónicos com 1 a 4 átomos de carbono no radical alquilo, ou com radicais arilo, que eventualmente podem estar substituídos por átomos de halogéneo, como por exemplo o ácido metanossulfónico, ácido trifluoxiaetanossulfónico, ácido etanossulfõnico, ácido bensenossulfõnico ou o ácido toluenossul fónico. A água que se forma durante a reacção pode, se necessário, ser eliminada por adição de agentes desi-dratantes - como por exemplo pentõxido de fósforo - ou de prefe rência por aieio de crivo molecular, ou em alternativa pode ser eliminada em mistura com o dissolvente utilizado, durante a reacção ou depois do seu termo, por exemplo por meio de uma desti lação da mistura reactiva, A reacção ê realizada em geral num intervalo de temperaturas desde +2ÔSC até ao ponto de ebulição da mistura reactiva particular e de preferência num intervalo de temperaturas de +20©C até 100QC.

Ha eliminação por destilação azeotrõpi-ca da água formada durante a reacção, conjuntamente com o dissolvente ou mistura de dissolventes utilizados em cada caso, é preferível a temperatura de ebulição da mistura aseotrópica par ticular. A reacção é realizada em geral à pressão normal, mas também pode ser realizada a uma pressão mais ajL ta ou mais reduzida.

Para a preparação da amina secundária a 7-acetamidO“2“amino--l ,2,3,4-tetrahidronaftalina e o composto de carbonilo particular são utilizados era quantidades equimola-res. Para a preparação da amina terciária o composto de carboni lo particular ê utilizado em excesso.

As bases de Schiff, ou as enarainas ou os sais de imónio, que surgem como produtos intermediários na preparação das aminas secundárias ou terciárias, podem ser hi-drogenadas ou reduzidas ou por meio de hidrogénio em água ou em dissolventes orgânicos inertes, tais como álcoois, éteres ou em hidrocarbonetos halogenados, ou nas suas misturas com água na - 17

presença de catalisadores apropriados, ou então com hidretos complexos, eventualmente na presença de um catalisador. Neste caso a reacção pode realizar-se no mesmo meio reactivo ou então também num outro dissolvente, ou numa outra mistura de dissolventes. Neste último caso o dissolvente ou mistura de dissolven tes utilizados em primeiro lugar são de preferência eliminados por destilação.

Como catalisadores têm aplicação na redução catalítica com hidrogénio por exemplo Raney-níquel, paládio, paládio sobre carvão animal, platina, e de preferência paládio sobre carvão (10% de teor de Pd).

Na redução com hidretos são utilizados de preferencia hidretos complexos de boro. Emprega-se com parti cular preferência o borohidreto de sódio.

Como dissolventes prestam-se todos os dissolventes orgânicos inertes que nas condições de reacção se-leccionadas não se alterem, ou que pelo menos permaneçam essencialmente inalterados e que não tomem parte no curso da reacção de forma desfavorável. A estes pertencem amidas, como por exemplo dimetilformamida ou triamida do ácido hexametilfosfórico, ou éteres, tais como por exemplo o éter dietílico, o éter t-bu-til-metílico, éter di-n-butílico, éter glicoldimetílico, o éter diglicoldimetílieo, tetrahidrofurano e dioxano, e especialmente de preferência álcoois, como por exemplo metanol, etanol, propa nol ou isopropanol.

Na redução com hidrogénio a reacção ê realizada em condições de reacção conhecidas para a hidrogena-ção catalítica, em função do catalisador, dissolventes e reagen tes utilizados em cada caso particular [K. Harada in Patai, "The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double-Bond", Interscien-ce Publishers, London 1970, pag. 276 e literatura citada; P.N. Rylander, Catalytic fíydrogenation over Platinum Metals, Acade-mic Press, New York 1967, pag. 123; F. Móller % R. Schrõter in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol XI/1, Georg Thieme Verlag, Estugarda 1957, pag. 602; W.S. Emerson, Org. Rea ctions £ (1949) 174; E.M. Hancock e A.C. Cope, Org. Synth., • Coll. Vol. III (1955) 501; J.C. Robinson e H.R. Snyder, Org. - 18

Synth., Coll, Vol. III (1955) 717? B.M. Malcolm e C.R. Noller, Org. Synth., Coll. Vol. IV (1963) 603].

Preferivelmente a hidrogenação ê realizada com paládio sobre carvão (10% de teor de paládio) em metanol e numa gama de temperaturas de 20 até 50QC - e especialmente de preferência num intervalo de temperaturas compreendido de 25QC até 35SC - a uma pressão de hidrogénio de preferência de 0,1 a 0,8 MPa, e particularmente de preferência a uma pressão de hidrogénio de 0,4 a 0,6 MPa.

Ha realização do processo de acordo com a invenção com utilização de hidretos complexos revelou-se ser vantajoso fazer reagir a amina com o correspondente aldeído ou eetona numa reacção sem separação intermédia (Eintopf) com utilização de um dissolvente inerte, de preferência uma carboxil-amida e especialmente de preferência com utilização de dimetil-formamida, num intervalo de temperaturas compreendido entre 5GS C e 100SC, eliminar por destilação o dissolvente depois do termo da reacção a uma pressão reduzida, dissolver ou dispersar o resíduo obtido num dissolvente orgânico - de preferência um álcool - e fazê-lo reagir com uma quantidade pelo menos equimole-eular de um redutor - de preferência de um hidreto complexo e particularmente de preferência borohidreto de sódio - depois do termo da reacção proceder a um tratamento hidrolítico, isolar o produto da reacção por meio de uma extraeção da mistura reacti-va e eventualmente purificá-lo croraatograficamente ou submete--lo por outra via a um passo de purificação e isolá-lo.

VII A preparação dos compostos de acordo com a invenção, no quadro de uma aminação redutiva, ê realizável numa outra variante de síntese pela via de uma reacção de Leukart-Wallach que se presta em particular para a obtenção de aminas terciárias. As condições de reacção destas aminações re-dutivas são conhecidas {diversos autores» Organikum, VEB Beuts-cher Verlag der Wissensehaften, Berlim 1986 (I6ê Edição) pag. 491? C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thie-me Verlag, Estugarda 1978, pag. 133 e literatura citada; F. Mõl_ - 19 -

ler e R* Schrõter in Houben-Weyl, Mefchoden der organischen Cfee-laie, Vol. XI/1, Georg Thieme Verlag, Sstugarda 1957, pág. 648].

As aminas terciárias de acordo com a ia venção de fórmula geral 6b podem ser igualmente obtidas por com binação dos métodos de preparação descritos.

6b H,R2=j= E 7 s Pv1^ E,R2+ E

VIII O grupo acilo é dissociado para a poste rior obtenção de derivados na função ard.no de anilina, de onde resultam as diaminas de fórmula geral 7. A saponificação destas arilamidas é conhecida e pode ser conseguida por exemplo por reacção de uma earboxilamida de fórmula geral 6b com soluções aquosas de hidrô xidos alcalinos ou de ácidos [F„ Mõller in Eouben-Weyl, Metho-den der organischen Chemie, Vol. XI/1, Georg Thieme verlag Estu garda 1957, pág. 927 e seguintes e 934 e seguintes? R.M. Eerbst e D. Shemin, Org. Synth., Coll* Vol. II (1943) 491? P.E. Fanta e D.S. Tarbell, Org. Synth., Coll. Vol. III (1955) 661]. É preferida a reacção com ácidos minerais diluídos sob condições de refluxo, sendo a saponificação realizada especialmente de prefe rencia com ácido clorídrico 2M que produz imediatamente, numa reacção sem isolamento intermédio (Eintopf) os correspondentes cloridratos que podem ser isolados depois da destilação da mistura reactiva e da remoção da mistura reactiva dos restantes constituintes voláteis - de preferência a pressão reduzida - e da suspensão num dissolvente orgânico, de preferência um álcool, sendo especialmente preferido o etanol, assim como depois da filtração e secagem. - 20 -

A preparação do derivado de 2-amino-2--ciano-tetralina 8 ê realizada de forma conhecida por si [Orga-nikum, Deutscher Verlag der Wissenschaften, 173 Ediç., Berlim 1988, pág. 547; Vogel's Textbook o£ Practical Organic Chemis-try, 4s Edition, Longman, London 1978, pág. 703} através de uma chamada reacção de Sandmeyer, por reacção do derivado, eventual^ mente bloqueado, de 2,7-diamino-l,2,3,4-tetrahidronaftalina de formula 7, por exemplo com cianeto de potássio na presença de cianeto de cobre (I)·

Na realização do processo de acordo com a invenção formam-se em geral sais de diazõnio como produtos in termediãrios, os quais podem ser isolados. Revelou-se, contudo, conveniente realizar o processo sem isolamento do produto inter médio.

Como dissolventes inertes prestam-se neste caso água ou álcoois, tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou amidas, tais como formamida ou dimetilforma-mida, sendo preferida como dissolvente a água.

Como ácidos utilizam-se em geral ácidos minerais, como por exemplo ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, sendo preferido o ácido sulfúrico. Todavia, também é possível utilizarem-se misturas dos ácidos mencionados.

Como nitrilos utilizam-se em geral cianetos alcalinos como por exemplo os cianetos de sódio ou de potássio, Ê preferida a utilização do cianeto de potássio. A reacção ê realizada em geral num intervalo de temperaturas desde -10oç até +1505C, mas de preferên cia desde -52C até +50CC. A reacção ê realizada em geral â pressão normal. É igualmente possível, no entanto, realizar-se a reacção a pressões mais altas ou mais reduzidas (por exemplo, de 0,5 a 5 bar). - 21 -

O processo de acorâo com a invenção é realizado em geral misturando-se primeiro a 2-amino-tetralina em ácido sulfúrico aquoso com uma solução do nitrito em água, e tratando-se em seguida a solução reactiva com o cianeto alcalino - de preferência cianeto de potássio - e com o cianeto de co bre(I)· O sal de diazónio em geral não ê isolado· O tratamento final ê realizado em geral por neutralização da mistura reactiva com solução aquosa de amo nia ou com hidróxidos ou carbonatos alcalinos, assim como por extracção das bases livres assim obtidas, a partir das quais, por reacção com ácidos correspondentes, podem ser obtidos os seus sais.

8 HOC n 0

H R N R2 9

10

X

Por saponificação posterior do derivado de 2-amino-7-ciano-l,2,3,4-tetrahidronaftalina 8 na presença de acido metanossulfónico e um pouco de água são obtidas por um la do as amidas correspondentes de fórmula 9, enquanto que a saponificação do composto de ciano 8 com ácido clorídrico concentra do permite obter os correspondentes derivados de ácido tetrali-nocarboxílico de fórmula 10. Também é possível, no entanto, a utilização de outros ácidos minerais fortes que são apropriados para a hidrólise de grupos nitrilq a grupos aminocarbonilo. As reacções de saponificação de nitrilos, por si sós, são conhecidas na técnica [P.L. Compagnon e M. Mioque, Ann· Chim. (Paris) £14} 5. (1970) 11-22; P.I>· Compagnon e M. Mioque, ibid· 23-37; E.N. Zil'berman, Russ. Chem. Rev. 3jL (1962) 6151« Como meio re-activo utiliza-se de preferência a água· A realização da reac- 22

ção ê efectuada num intervalo de temperaturas desde QCC ate ao ponto de ebulição da mistura reactiva, e â pressão normal. £ preferida uma temperatura situada no intervalo de 20CC a 12QOC.

. O derivado do ácido tetralinocarboxíli-co 10 pode ser transformado com recurso a métodos jã conhecidos da literatura [J. March, Advanced Organic Chemistry, 33 edição, New York, N. Y. 1985, pãg. 388 e literatura citada] preferivelmente com utilização de cloreto de tionilo, no correspondente halogeneto de acilo ou cloreto de acilo 11 £C« Ferri, Reaktio-nen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, pag. 192 e literatura citada; Organikum, Deutscher Verlag der Wissenschaften, 173 Ed., Berlim 1983* pãg. 422, J.S. Pizey, Synthetic Reagents, Vol. 1, 321, Wiley, New York N.Y. 1974]. A reacção subsequente do halogeneto de acilo ou cloreto de acilo resultante com uma azoina primária con duz, de forma conhecida por si [C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Estugarda 1978, págs. 223 e literatura citada] à correspondente amida de ácido 12. A reacção ê realizada preferivelmente em dissolventes inertes.

Dissolventes inertes são neste caso em geral dissolventes que não se alteram nas condições da reacção. A esta categoria pertencem de preferência éteres tais como éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, ou o éter glicoldimetili-co, ou hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno ou fracçóes de petróleo, ou hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono. É - 23 -

igualmente possível utilizar misturas dos dissolventes menciona dos· A aminação dos halogenetos de acilo ou dos respectivos cloretos de acilo de fórmula 11 é realizada em geral num intervalo de temperaturas de -20QC atê 100GC, de preferencia de -20QC atê 5GQC, e â pressão normal.

XII A dissociação subsequente do grupo de bloqueio Rg (R = Rg) da função amino na posição 2 na tetrahi-dronaftalina de fórmula geral 9 ou 12 - consoante a natureza do grupo de bloqueio e ainda em função da estabilidade quúaica da estrutura parcial de carbamoilo - e realizada com recurso a pro cessos conhecidos da técnica actual [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York 1981, pãg. 218 e seg.; U. Petersen in Houben-Wey1, Methoden der orga-nischen Chemie, Vol. £4, Georg Thieme Verlag, Estugarda 1983, pãg. 144], de onde resulta o derivado de 1,2,3,4-tetrahidronaf-talina de fórmula geral 13a ou 13b. Por exemplo, a partir dos compostos de fórmula 9 e 12 que transportam na função amino um radical benzilo como grupo de bloqueio, é possível realizar-se a dissociação dos grupos de bloqueio por hidrogenação catalítica com um catalisador de paládio, de onde resulta a tetrahidro-naftalina de fórmula 13a. - 24

13b 14b

XIII

Para a transformação da função amino se cundãria no derivado de 2-amino--l,2,3,4-tetrahidronaftalina de fórmula geral 14a ou 14b numa amina terciária - de onde resulta um derivado de tetrahidronaftalina de fórmula geral 14a ou 14b ~ são igualmente conhecidos na técnica inúmeros processos - como foram descritos em V e VI - [G. Spielberger in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. XI/1, Georg Thieme Verlag, Estugarda 1957, pág. 24; J. March, Advanced Organic Chemistry, 3 Ed., John Wiley and Sons, New York 1985, pag. 1153], tendo, na aminação redutiva, que escolher-se o redutor de modo tal que a função carboxilamida não seja atingida [J. March, Advanced Or ganic Chemistry, 3a edição, John Wiley and Sons, New York, N. Y. 1985, pág. 1095]. É preferível, por um lado, realizar-se a alquilaçio com halogenetos de alquilo ou de aralquilo - eventualmente na forma de derivados - ou com os respectivos sulfatos, tosilatos, metanossulfonatos ou trifluormetanossulfonatos, como por exemplo os halogenetos de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, alilo, propargilo, benzilo, fenetilo, o-, m- e p-metilbenzilo, o-, m- e p-metoxibenzilo, l-halogeno-3-fenilpro panos, l-halogeno-3-fenil-propa-2-enos, i-halogeno-4-fenilbutanos, i l-halogeno-3-(p-clorofenil)-propanos, 1 éteres {2-halogenometil)-met£licos, - 25 -

l-halogeno-3-metoxipropanos, sulfuretos âe (2-halogenametil)-metilo, sulfuretos âe (2-halogenoetil)-feniio, sulfuretos de (3-halogenapropil)-metilo, -halogenopropionatos de metilo, p-(2-halogenoetil)-metoxibenzols, p-(2-halogenoetil)-toluenos, p-(2-halogenoetil)-metoxibenzois, (2-halogenoetil) -3,4-diraefcoxibenzois, (2-halogenoetil)-3-ciorobensois, (2-halogenoetil)-2,4-diclorobenzenos, (2-halogenoetil)-3,5-dielorobenzenos, (2-halpgeno-l~metiletiÍ)-benzenos, significando halogeno ou halogeneto cloro, bromo ou iodo·

Estes halogenetos, sulfatos, trifluorme tilsulfonatos ou tosilatos são conhecidos ou podem ser preparados segundo processos conhecidos, em que no caso da introdução de substituintes polifuncionais que possuem por exemplo funções hidroxilo fenõlico livres ou funções ácido (carboxílico) livres( são produzidos primeiro os correspondentes derivados bloqueados! como por exemplo éteres ou ésteres, os quais, num passo posterior, são transformados de forna convencional - por exemplo por dissociação de éter ou de éster ou por saponificação - nos derl vados pretendidos· A estes derivados pertencem por exemplo 1--bromo-2-(4-metoxiíeniI)-etano, bromoacetato de etilo e 3-bromo -propionato de etilo.

Os aldeídos ou cetonas apropriados para a aminação redutiva são materializados por exemplo pelos formal dexdo, acetaldeldo, propionaldeído, acetona, butiraldeído, acro leina, propargilaldeldo, benzaldeído, f enilacetaldeído, 2-fenil^ propionaldeído, 3-fenilpropionaldeído, 3-fenilaeroleina (aldeído cinãmico), 4-fenilbutiraldeído, metoxiacetaldeído, fenoxiace taldeído, benziloxiacetaldeído, 3-metoxipropionaldeído, raetil-mercaptoacetaldeído, 3-metilmercaptopropionaldeído, metilmercap toacetaldeído, (3,4-diclorofenil)-acetaldeldo, 4-metoxifenilace taldeido, (3,4-dimetoxifenil)-acetaldeldo, e (3,5-dimetoxife-* nil)-acetaldeído. - 26

Para alem disso os compostos de acordo com a invenção podem ser obtidos por qualquer outra reacção que parta de assinas secundárias como componente amino, por exemplo pela via de uma reacção de Michael. Os parceiros de reacção apropriados para esta variante de obtenção são materializados por exemplo por derivados de acido acrílico, de ácido metacríli co ou de acido crotónico [C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, O. Thieme Verlag, Istugarda 1978, pâgs. 173 e literatura citada? M.B. Gasc, A. Lattes e J.J. Perle, Yetrahedron 39, (1983) 703? H. Pines e W.M* Stalick in "Base-Catalized Reacti-ons of Hydrocarbons and Realted CompoundsM, Academic Press, New York N.Y. 1977, pãg» 423? M,S. Gibson in Patai "The Chemistry of the Amino Group", Interscience, New York N.Y. 1968, Pag. 61 ff).

As aminas terciárias de acordo com a in venção de fórmula geral 14a ou 14b podem igualmente ser obtidas por combinação dos métodos de preparação descritos.

Os exemplos que se seguem servem para elucidar a presente invenção sem contudo a limitarem? o prefixo (+)/(-) indicado nos exemplos de preparação antes do nome das substâncias, pretende significar que estas sínteses são realizáveis tanto com os isómeros õpticos levógiros como também com os isómeros õpticos dexirÕgiros, ou com as suas misturas, ou com o correspondente racemato. BXBMPLO 1

Separação dos enantiômeros de 2,7-diamine-l,2,3,4-tetrahidro-naftalina 81,0 g (0,5 mol) de 2,7-diamino-l,2,3, 4-tetrahidronaftalina são dissolvidos em 1 litro de uma mistura metanol/ãgua (95:5) e aqaeeem-se a 506C. A esta temperatura adi ciona-se uma solução de 37,5 g (0,25 mol) de ácido L-(4-)-tartã-rico em 200 ml de metanol. Os cristais que precipitam passado pouco tempo são removidos por filtração, são extraídos â ebuli-] ção por tris vezes com 300 ml de uma mistura metanol/ãgua (95: 5) de cada vez e são reeristalizados em agua uma vez. Em segui- - 27 - ϊ

da põe-se era suspensão o tartarato era 70 ral de agua, mistura-se a suspensão cora 33 g (0,6 mol) de hidróxido de potássio e extrai-se de cada vez por duas vezes com 70 ml de tetrahidrofura-no. Depois da secagem da fase orgânica com sulfato de magnésio e da separação do desidratante por filtração o dissolvente é eliminado em vácuo e o resíduo é destilado a uma pressão reduzjl da de 0,08 hPa.

Isola-se a (+)-2,7-diamino-l,2,3,4-te-trahidronaftalina na forma de cristais incolores,

Rendimentos 9,7 g (12 %) p.f· : 33 - 34«C

p.e· s 108 - 110SC O enantiómero (-) é obtido por uma via idêntica com utilização do ácido R-(-)-tartãrico·

Rendimentos $,8 g (12 %) p.f. : 33 - 340C

p.e. s 108 - 110QC

Nos exemplos adiante para a preparação dos compostos enantiomericamente puros parte-se em cada caso da (+)-2,7-diamino-l,2,3,4-tetraiiidronaffcalins. ou da (—)-2,7-diami no-1,2,3,4-tetrahidronaftalina. EXEMPLO 2 (+.) / (-) -7-amino-2-t-butoxicarbonilamido-l, 2,3,4-tetrahidronafta lina A uma solução de 20 g (0,12 mol) de (+) /(-)-2,7-diamino-l,2,3,4-tetrahidronaftalina e 17,1 ml (0,12 mol) de trietilamina em 250 ral de tetrahidrofurano anidro adi-ciona~se gota a gota a -10QC uma solução de 28,7 ml (0,12 mol) de pirocarbonato de di-t-butilo em 140 ml de tetrahidrofurano anidro. Agita-se 30 minutos a -10ec repetidamente e em seguida deixa-se aquecer a mistura reactiva ate à temperatura ambiente, O dissolvente é eliminado por destilação em vácuo e o resíduo ê misturado com 500 ml de acetato de etilo e é lavado duas vezes . cora 100 ml de água de cada vez. Em seguida a fase orgânica é se ca com sulfato de magnésio, o dissolvente ê eliminado em vácuo

e o resíduo ê recristalizado era éter dietílico. Rendimentoí 25 g (80 %) p.f

119 - 121SC EXEMPLO 3 (+) / (-) -7-acetaraiáo-2-t-batoxicarbonilarflido-l >2,3,4-tetrahidro-naftalina 25 g (95 mmol) de 7-Emino-2-t-butoxicar bonilamido-1,2,3,4-tetrabidronaftalina e 14,5 ml (100 ml) de trietilamina são dissolvidos em 120 ml de tefcrahidrofurano anidro e misturam-se â temperatura ambiente com 9,9 ml (105 mmol) de anidrido acético. Agita-se continuamente 1 hora ã temperatura ambiente e adicionam-se em seguida 450 ml de água gelada» Os cristais que precipitam são isolados por filtração e são lavados com 200 ml de água, com 35 ml de acetona e com 60 ml de éter dietílico e são secos em estufa de secagem por circulação de ar até peso constante.

Rendimentos 25,9 g (93 %) p.f. s 193 - 195SC EXEMPLO 4 eloridrato de (4·) / (-) -7-acetaiaido-2-amino-l ,2,3,4-tetrahldro-naftalina 50 g (0,16 mol) de 7-acetamido-2-t-buto xicarbonilamido-1,2,3,4-tetrahidronaftalina são postos em suspensão em 300 ml de etanol. Durante cerca de 10 minutos faz-se passar através da suspensão uma forte corrente de HC1 gasoso, fazendo-se assim subir a temperatura a cerca de 700C. Deixa-se arrefecer até ã temperatura ambiente, removem-se os cristais precipitados por filtração, lavam-se de cada vez com 100 ml de acetona e 100 ml de éter dietílico e secam-se numa estufa de se cagem com circulação de ar primeiro â temperatura ambiente e • depois a 8Q5C, à pressão normal, até peso constante» * Rendimento: 36 g (91 %) - 29

ρ.£, : 260QC EXEMPLO .5 cloridrato de (+)/(~)-7-acetamâo~2-prcpilamino-l,2,34-tetra- hiàronaftalina (Ãlguilação) 83,8 g (0,41 mo!) de (+)/(-)-7-acetami-do-2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalina e 75,6 g (0,61 mol) de brometo de propilo são dissolvidos em 900 ml de tetrahidrofura-no e são misturados com 84 g (0,84 mol) de hiârcgenocarbonato de potássio, aguecendo-se depois 7 horas à temperatura de reflu xo. Em seguida mistura-se com mais 75,6 g {0,61 mol) de brometo de propilo e aguece-se de novo 7 horas ã ebulição. Deixa-se arrefecer até â temperatura arbiente, filtra-se e concentra-se o filtrado em vácuo, mistura-se depois com 500 ml de acetato de etilo e extrai-se com 500 ml de água. & fase orgânica ê seca com sulfato de magnésio, depois da remoção do desidratante por filtração concentra-se em vácuo e o resíduo assim obtido ê cro-matografado através de sílica-gel (granulometria 0,063-0,2 mm) com uma mistura de cloreto de metileno e metanol (80:20) . Depois do isolamento cromatogrãfico, da concentração do eluído em vácuo e da reacção do resíduo com uma solução de ácido clorídrico em éter dietílico, o composto de título precipita na forma de cloridrato, filtra-se para o isolar e seca-se em estufa de seca gem por circulação de ar ate peso constante.

Rendimento; 43,4 g (38 %) p.f. : 171ÕC EXEMPLO 6 cloridrato de (+)/(-)-7-acetamldo-2-(N-butil-propilamino)-1,2, 3,4-tetrahidronaftalina 7 g (24,8 mmol) de cloridrato de (+)/ . /(-)-7-acetamido-2-propilamino-l,2,3,4-tetrahidronaftalina e | 12,8 g (93 mmol) de brometo de butilo são dissolvidos em 80 ml 30 - %

de diraetilfomamida, misturam-se eom 10 g (100 mmol) de hidroge nocarbonato de potássio e agitam-se 9 horas a 80fiC. Deixa-se arrefecer ate à temperatura ambiente, filtra-se e concentra-se o filtrado em vácuo, mistura-se com 250 ml de água e extrai-se duas vezes com 200 ml de acetato de etilo de cada vez. Os ex-tractos orgânicos depois de reunidos são secos com sulfato de magnésio e depois da remoção do agente desidratante por filtração concentra-se em vácuo* 0 resíduo obtido ê cromatografado através de sílica-gel (granulometria 0,063 a 0,2 mm) com uma mistura de cloreto de metileno e metanol (80:20)·

Depois do isolamento cromatográfico, da concentração do eluido em vácuo e da reacção do resíduo com uma solução de ácido clorídrico em éter dietílico, faz-se precipitar o composto de título na forma de cloridrato, isola-se este por filtração e seca-se até peso constante.

Rendimento: 5,5 g (67 %) p.f. : 208-210QC EXEMPLO 7 cloridrato de (+)/(-)-7-acetamido-2-M,N-dietilamino-l,2,3,4-te- trahidronaftalina (aminação redutiva com hidrogénio) 6,5 g (32 mmol) de 7-acetamido-2-amino--1,2,3,4-tetrahidronaftalina e 22 g (500 mmol) de acetaldeído são dissolvidos em 110 ml de metanol e são misturados com 2,2 g de paládio/carvão (10% Pd). Procede-se â hidrogenação durante 18 horas em autoclave a 3QGC e a uma pressão de hidrogénio de 500 kPa. Em seguida filtra-se através de sílica-gel e o dissolvente é removido por destilação em vácuo. O resíduo é depois misturado com 150 ml de éter dietílico e ê lavado por duas vezes com 60 ml de água de cada vez. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, o dissolvente, depois da remoção por filtração do agente desidratante é eliminado em vácuo e o resíduo . obtido é cromatografado através de sílica-gel (granulometria | 0,063-0,2 mm)(eluente: acetato de etilo/metanol; 80:20). Depois - 31 %

do isolamento crcmatogrãfica o eluido ê concentrado e a (+)/(-) -acetaffiido-2-Ν,N-dietilamino--l,2,3,4-tetrahidronaftalina ê transformada ao cloridratò com acido clorídrico etérico. Os cristais são removidos por filtração e são secos em estufa de secagem por circulação de ar atê peso constante.

Rendimento: 1,7 g (13 %) p.f. : > 265QC EXEMPLO 8 diclorldrato de (Ή/(-)-7-amino-2-(S-butil-N-propilamino)-1,2, 3,4-tetrahidronaftalina 1,5 g (4,4 mmol) de cloridrato de (+)/ /(-)-7-acetamidi-2~(N-butil-N-propilamino-l,2,3,4-tetrahidronaf talina são aquecidos a temperatura de refluxo conjuntamente com 30 ml de HCl 2N durante 2 horas. Em seguida a solução ê concentrada em vácuo, o resíduo e misturado com 20 ml de etanol, os cristais são removidos por filtração, são lavados com etanol e são secos em estufa de secagem com circulação de ar até peso constante.

Rendimento: 1,1 g (75 %) p.f. : > 1670C EXEMPLO 9 (+)/(-)-7~ciano-2-(N,N-áipropilamino)-l,2,3,4-tetrahidronaftalina Ά uma solução de 24,€ g (0,1 mol) de 7--amino-2- (N , N-dipropilamino) -1,2,3,4-tetrahidronaf talina em 50 ml de água e 12,5 ml de ácido sulfúrico concentrado adiciona--se, mantendo-se sempre a temperatura no intervalo de teraperatu ras de -5QC até QQC, uma solução de 8,5 g (0,12 mol) de nitrito de sódio em 50 ml de água. Deixa-se prosseguir a reacção a -5QC durante 30 minutos. . Em seguida a mistura reactiva e mistura ] da com uma solução, arrefecida a -50C, de 40 g (0,6 mol) de cia - 32

neto de potássio e 20 g (0,2 mol) de cianeto de cobre(1) em 200 ml de agua, espumando a mistura fortemente. Depois de cessar a libertação gasosa agita-se ainda por 30 minutos â temperatura ambiente* Alcaliniza-se a solução reactiva com 400 ml de amónia concentrada. Extrai-se por tris vezes com 400 ml de acetato de etilo de cada vez, os extractos orgânicos depois de reunidos são lavados com 500 ml de água, são secos e depois da remoção do desidratante são concentrados em vácuo* O resíduo e destilado em alto vácuo.

Rendimento: 20,2 g (79 %) p.e. : 132-135SC (0*06 Torr).

Analogamente ao exemplo 9 prepara-se: (+)/(-)-2-(N-benzil-N-propilamino)-7-ciano-l,2,3,4-tetrahidro-naftalina Rendimento: 58 % p.e. : 180-185 (10~3 mbar) EXEMPLO 10 cloridrato de (+1-/ (-)-7-carbamoil-2- (N ,N-dipropilamino) -1.2,3, 4-tetrahidrona£fcalina

Dissolvem-se 3,0 g (12 mmol) de 7-eiano -2- (N,N-dipropilamino) -1,2,3,4-tetrahidronaf talina numa mistura de 18 ml de ácido metanossulfónico e 2 ml de água e aquece-se a mistura reactiva 1 hora a 110QC. Em seguida deixa-se arrefecer, verte-se a mistura reactiva sobre gelo e alcaliniza-se a mesma com cerca de 60 ml de amónia concentrada. Extrai-se por duas ve zes com 100 ml de acetato de etilo de cada vez, os extractos or gânicos depois de reunidos são lavados com 100 ml de água, secam-se e concentram-se em vácuo. A base que fica como resíduo é dissolvida em acetona e o cloridrato precipita por adição de ácido clorídrico etérico.

Rendimento: 3,0 g (81 %í p.f. : 251-2530C.

Analogamente ao Exemplo 10 preparam-se: cloridrato de (2R)-7-carbamoil-2-(Ν,Ν-dipropilamino)-1,2,3,4-te trahidronaftalina - 33 -

Rendimento: 78 %

p.f. : 255CC ÍocId20 = (+) 76,72 (C * 1; Metanol) cloridrato de (2S)-7-carbamoil-2-(N,M-dipropilamino)-1,2,3,4-te trahidronaftalina

Rendimento: 79 %

p.f» : 252-254QC

[eC)D20 » 71,92 (C * 1; Metanol)

cloridrato de (+)/(-) -2- (N-benzil-N-propilamino) -7-carbamoil-l, 2,3,4-tetrahidronaftalina Rendimento: 65 % p<f* : 142-1442C EXEMPLO 11 cloridrato de (+)/(-)-7-hidroxicarbonil-2-(HrN-dipropilamino)--1,2,3,4-tetrahidronaftalina 8,1 g (31,5 mmol) de 7-ciano-2-(N,N-di-propilamino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalina são misturados com 150 ml de ácido clorídrico concentrado e aquecem-se ao refluxo 8 ho ras. Em seguida a mistura reactiva ê concentrada em vácuo, o re síduo é misturado com 100 ml de acetona e os cristais que preci pitam deste modo são isolados por filtração. Os cristais são la vados uma vez com 30 ml de água fria e uma vez com acetona e éter dietxlico, com 50 ml de cada, e em seguida são secos em es, tufa de secagem a 50QC.

Rendimento: 6,2 g (63 %) p.f. : 223-226SC EXEMPLO 12 cloridrato de 2-(M,N-dipropilamino)-7-metilcarbamoil-l,2,3,4-te trahidronaftalina 5 g (16 mmol) de cloridrato de 7-hidro-xicarbonil-2-(N,N-dipropilamino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalina são aquecidos 30 minutos sob refluxo e com exclusão de humidade, - 34 -

com 1,8 ml (24 mmol) cie cloreto de tionilo. Em seguida o excesso do cloreto de tionilo é eliminado por destilação em vácuo e mistura-se o resíduo com 100 ml de diclorometano. Arrefece-se a solução até 0©C e adiciona-se-lhe uma solução de 36 g <1,1 mol) de metilamina em 300 ml de tetrahidrofurano anidro de modo que a mistura reactiva não aqueça a uma temperatura superior a 10© C. Deixa-se prosseguir a reacção ainda por 30 minutos à tempera tura ambiente, elimina-se o dissolvente em vácuo e mistura-se o resíduo com 150 ml de solução de carbonato de potássio <20 g de K^CO^ em 150 ml de água) · A mistura é extraída por três vezes utilizando-se de cada vez 150 ml de acetato de etilo, os extrac tos orgânicos depois de reunidos são lavados com 150 ml de água, são secos e depois da eliminação do desidratante são concentrados em vácuo* A base que fica como resíduo é dissolvida em acetona e, para a precipitação do cloridrato, é misturada com acido clorídrico etêrico.

Rendimento: 4,6 g <80 %) p.£. : 222-224QC

Analogamente ao Exemplo 12 preparam-se: cloridrato de 7-etilcarbamoil-2-(M,N-dipropilamino)-1,2,3,4-te-trahidronaftalina Rendimento: 92% p.f. : 195-196©C cloridrato de (+)-2-(N,N-dipropilamino)-7-metilcarbamoil-l,2,3, 4-tetrahidronaftalina

Rendimento: 75 %

p.f. : 233-235QC <oC]jj20 ** +73,5© (c=lj Metanol) cloridrato de <-)-2-(N,N-dipropilamino)-7-metilcarbamoil-l,2,3, 4-tetrahidronaftalina

Rendimento: 71 %

p.f. t 233-235SC

[oc] jj20 = -73,6© (c=l); Metanol) EXEMPLO 13 • cloridrato de (2R)-7-carbamoil-2-propilamino-l,2r3,4-tetrahi- - 35 -

-(N-benzil-R-propilamino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalina são dissolvidos em 500 ml de metanol e são misturados com 4 g de palã-dio/carvão (10%). Procede-se â hidrogenação durante 5 horas em autoclave a 20QC e a uma pressão de hidrogénio de 5 bar, A afo-sorpção de hidrogénio termina depois de consumida a quantidade calculada· Filtra-se para recuperação do catalisador através de sílica-gel e concentra-se o filtrado em vácuo. A base que fica como resíduo ê dissolvida em etanol e faz-se precipitar o cloriL drato com ácido clorídrico etérico.

Rendimentos 15,4 g (63 %)

p.f. : 242-2440C («<JD20 = (+) 70,70 (C « 1? Metanol)

Analogamente ao Exemplo 13 preparam-ses cloridrato de (2S)-7~carbamoil-2-propilamino-l,2,3,4-tetrahidro naftalina Rendimento: 73 % p.f. : 244-2460C íoC]D20 = 68,90 (C « 1} Metanol)

cloridrato de (+)/(-)-7-carbamoil-2-propilamino-l,2,3,4-tetrahiL

dronaftalina Rendimento: 97 % p.f. : 255-257SC cloridrato de (+)-7-metilcarbamoil-2-propilamino-l,2,3,4-tetra- hidronaftalina

Rendimento: 91 %

p.f. : 245-2479C Í*3D20 = +60,50 (c=l); Metanol) EXEMPLO 14 cloridrato de (2R)-2-(N-alil-M-propilamino)-7-carbamoil-l,2,3, 4-tetrahidronaftalina 7,3 g (27 mmol) de cloridrato de (2R)-] -7-carbamoil-2-propilamino-l,2,3,4-tetrahidronaftalina, 6,4 ml * (74 mmol) de brometo de alilo e 5,6 g (41 mmol) de carbonato de - 36 -

potássio são agitados durante 4 horas a 35QC em 73 ml de dime-tilformamida. Em seguida a mistura reactiva e concentrada em vã cuo, o resíduo ê misturado com 200 ml de ãgua e é extraído duas vezes com acetato de etilo, com 150 ml de cada vez. Os extrae-tos orgânicos depois de reunidos são lavados com 100 ml de água, são secos e depois da eliminação do desidratante são concentrados em vlcuo. O resíduo é recristalizado em éter uma vez. Em se guida a base purificada ê dissolvida em metanol e o cloridrato precipita por meio de acido clorídrico eterico.

Rendimentos 67 %

p.f. s 233-235CC tcc]D20 = -81, lô (C = 1; Metanol)

Analogamente ao Exemplo 14 preparam-ses cloridrato de (-)-2-(N-alil-N-propilamino)-7-earbamoil-l,2,3,4--tetrahidronaftalina Rendimento: 62 %

p.f. : 228-233SC

[<K]d20 = -80,lô (C=l)j Metanol) cloridrato de C+)/(-)-7-carbamoil-2-(n-etil-M-propilamino)-1,2, 3.4- tetrahidronaftalina Rendimento: 72 %

p.f. : 168-170ôC cloridrato de (+)-2-(K-alil-N-propilaminc)-7-metilcarbamoil)-1, 2.3.4- tetrahidronaftalina Rendimento: 72 %

p.f. : 223-225QC

[o(Jd20 ** t83,9ô {c-l| Metanol) cloridrato de (+)-2-(N-butil-N-propilamino)-7-metilcarbamoil-l, 2.3.4- tetrahidronaftalina Rendimento: 84 % p.f. : >1QQQC decomposição.

[oC]d20 = +70,9® (c-lf Metanol) cloridrato de (+) -7-metilcarbamoil~2- (N-feniletil-N-propilami- no)-1,2,3,4-tetrahidronaftalina

Rendimento: 69 % p.f. : >80ôC decomposição» [oc 1 ^20 * +50,5ô (c-lj Metanol) - 37 -

cloridrato de (+) -2- (N-metoxicarboniletil-N-propilamino) -7-me-tilcarbamoil-1,2,3# 4-fcetrahidronaftalina 1,5 g {5,3 iumol) de cloridrato de (2R)--2-propilamino-7“metilcarbainoil-l ,2,3,4-tetrahidronaftalina e 1,4 g de carbonato de potássio são dissolvidos em 15 ml de meta nol, são misturados com 2 ml de acrilato de metilo e aquecem-se a 50SC. Aquece-se ao todo durante 36 horas, adiciônando-se cada 9 horas mais 2 ml de acrilato. Em seguida a mistura reactiva é concentrada em vácuo, o resíduo ê misturado com 50 ml de agua e ê extraído duas vezes com éter, com 50 ml de cada vez. Os ex-tractos orgânicos são reunidos e são secos, concentram-se e o resíduo assim obtido é filtrado através de uma curta coluna de sílica-gel {cerca de 5 g de sllica-gel e 200 ml de acetato de etilo). As fracções apropriadas são concentradas e com ácido clorídrico etêrico faz-se precipitar o cloridrato.

Rendimento: 1,4 g ** 71 % p.f. : >65®C decomposição.

[oc]d20 *= +66,80 (c=l; Metanol) Ã presente invenção pertencem também composições farmacêuticas que, além das substâncias veiculares inertes, não toxicas, farmaceuticamente apropriadas, contêm um ou vários compostos de acordo coima invenção ou que consistem em um ou vários compostos de acordo com a invenção, assim como o processo para a preparação destas composições. Ã presente invenção pertencem também composições farmacêuticas em unidades de dosagem. Isto significa que as composições são apresentadas na forma de partes unitã rias, por exemplo comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, supositórios e ampolas, cujo conteúdo de substância activa correjs ponde a uma fracção ou a um múltiplo de uma dose individual. As unidades de dosagem podem conter por exemplo 1, 2, 3 ou 4 doses individuais, ou x/2, x/3 ou x/4 de uma dose individual. Uma dose individual contêm de preferência a quantidade de substância activa que ê administrada numa aplicação e que corresponde geralmente ao todo, a metade ou a um terço ou a um quarto da dose diária. - 38

Por substâncias veiculares inertes, não toxicas, farmaceuticamente apropriadas entendem-se diluentes, cargas e agentes auxiliares de formulação de qualquer natureza, tanto sólidos como pastosos ou líquidos»

Como composições farmacêuticas preferidas citam-se comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, granulados, supositórios, soluções, suspensões e emulsões.

Os comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e granulados podem conter a ou as substancias activas, além das substâncias veiculares correntes, tais como (a) cargas e diluentes, por exemplo amidos, lactose, sacarose, glucose, ma nite e sílica, (b) aglutinantes, por exemplo carboximetilcelulo se, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, (c) agentes humectantes, por exemplo glicerina, (d) desintegrantes, por exemplo agar-agar, carbonato de cálcio e carbonato de sódio, (e) re tardadores de dissolução, por exemplo parafina e íf) aceleradores de ressorpgão, por exemplo compostos de amónio quaternários, (g) humectantes, por exemplo álcool cetílico, monoestearato de glicerina, (h) adsorventes, por exemplo eaolino e bentonite e (i) lubrificantes, por exemplo talco, estearato de cálcio e es-tearato de magnésio e polietilenoglicois sólidos, ou misturas das substâncias indicadas em (a) até (i).

Os comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e granulados podem ser dotados com revestimentos e capas correntes contendo eventualmente opaeificantes, e podem também ser constituídos de modo tal que libertem a ou as substâncias activas apenas, ou de preferência, numa determinada porção do tracto gastrointestinal, eventualmente de forma retardada, podendo ser utilizadas como massas de incorporação por exemplo substâncias polimêricas e ceras. A ou as substancias activas podem eventualmente estar presentes com uma ou varias das substâncias vei culares acima indicadas, também numa forma microencapsulada.

Os supositórios, além da ou das substân cias activas, podem conter as substâncias veiculares solúveis ou insolúveis em água correntes, por exemplo polietilenoglicoisr * gorduras, por exemplo manteiga de cacau e ésteres superiores - 39

(por exemplo de álcoois em com ácidos gordos em ou mi£ turas destas substâncias*

As soluções e emulsões, alem da ou das substâncias activas, podem conter as substâncias auxiliares cor rentes tais como dissolventes, auxiliares de dissolução, e ernul sionantes, por exemplo água, álcool etílico, álcool isopropíli-co, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzilico, ben zoato de benzilo, propilenoçlicol, 1,3~butilenoglicol, dimetil-formamida, óleos, especialmente óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gérmen de milho, azeite, óleo de rícino, e oleo de césamo, glicerina, glicerina-formal, álcool tetrahidro-furilico, polietilenoglicois e esteres gordos de sorbitano, ou misturas destas substâncias*

Para a aplicação parentêrica as soluções e as emulsões podem tambpm apresentar-se na forma esterilizada e isotónica ao sangue.

As suspensões, além da ou das substâncias activas, contêm as substâncias de suporte correntes tais como diluentes líquidos, por exemplo água, álcool etílico, pro-pilenoglicol, auxiliares de suspensão, por exemplo álcool isoes tearílico etoxilado, esteres de polioxiefcileno-sorbite e -sorbi tano, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, ben-tonite, agar-agar e tragacanto, ou misturas destas substâncias.

As formas de formulação mencionadas podem também conter corantes, conservantes, assim como aditivos para melhorar o aroma e o paladar, por exemplo õleo de hortelã--pimenta e óleo de eucalipto, e edulcorantes, por exemplo sacarina.

Os compostos terapeuticamente eficazes devem estar presentes nas composições farmacêuticas descritas acima de preferência numa concentração de cerca de 0,1 a 93,5%, de preferência de cerca de 0,5 a 95% em peso da mistura global.

As composições farmacêuticas descritas acima podem também conter, além dos compostos de acordo com a invenção, outras substancias activas farmacêuticas. A preparação das composições famaceuti^ cas referidas anteriormente é realizada de forma convencional, - 40 -

de acordo com métodos conhecidos, por exemplo por mistura da ou das substâncias activas com a ou as substâncias veiculares.

As composições referidas podem ser apli eadas por via oral, rectal, parentêrica (intravenosa, intramuscular ou subcutânea). Gomo composições apropriadas interessam em terapia soluções injectáveis, soluções e suspensões.

Em geral revelou-se vantajoso na mediei na humana administrar a ou as substâncias activas de acordo com a invenção numa quantidade total de cerca de 0,5 a cerca de 500 e de preferência de 5 a 100 mg/kg de peso corporal por cada 24 horas, eventualmente na forma de várias administrações individu ais, para a obtenção dos resultados pretendidos. A administração individual contém a ou as substâncias activas de acordo com a invenção em quantidades de preferência de cerca de 1 a cerca de 80 mg, especialmente de 3 a 30 mg/kg de peso corporal. Pode contudo ser conveniente desviar-se das doses referidas, e nomea damente em função da natureza e do peso corporal do paciente a tratar, da natureza e gravidade da doença, da natureza da compo sição e da aplicação do medicamento, assim como do intervalo de tempo ou período de tempo dentro do qual se deverá realizar a administração.

Assim, por exemplo, em alguns casos pode ser suficiente trabalhar-se com menos do que a quantidade mínima de substância activa acima referida, enquanto que noutros a casos têm que ser excedidos os limites superiores de quantidade de substância activa indicados acima. A determinação da dose óp tima necessária para cada caso e da via de aplicação da substân cia activa pode ser facilmente realizada por cada especialista com base na sua experiência pessoal.

Os exemplos de preparação que se seguem permitem elucidar melhor a invenção sem contudo a limitarem:

Comprimidos 12 0 comprimido contém os seguintes constituintes: - 41 -

substância activa de fórmula 1 ácido esteárico dextrose 0,020 partes 0,010 * 1,800 * total 1,020 partes

Preparaçaa

As substâncias são misturadas entre si de forma conhecida e a mistura obtida ê moldada em comprimidos dos quais cada um pesa 1,92 g e contém 20 mg da substância acti va. 2Q Pomada A pomada é composta pelos seguintes constituintes: substância activa de formula 1 50 mg

Pomada Neribas (produto comercial) ate 10 g

Preparação: A substância activa é triturada com 0,5 g da base de pomada e o resto da base ê misturado intimamente . na pomada em porções de 1,0 g adicionadas repetidamente. Obtém--se uma pomada a 0,5%. A distribuição da substância activa na hz se é controlada opticamente por observação ao microscópio. 3Q Creme

Composição: substância activa de fórmula 1 50 mg pomada Neribas (produto comercial) até 10 g

Preparação: A substância activa ê triturada conjuntamente com 0,5 g do creme de base e o resto deste é incorporado em almofariz em porções de 1,0 g adicionadas repetidamente. Obtém-se ma creme a 0,5%. A distribuição da substância activa na base ê controlada opticamente por observação microscópica. ! 4® Solução em ampolas - Composição: - 42 i

1,0 mg 45,0 mg

substância activa de fórmula 1 cloreto de sódio água para injecçôes

Preparação: h substancia activa é dissolvida no seu pH próprio ou eventualmente a pH de 5,5 a 6,5 em água e adicio-na-se-lhe cloreto de sódio como isotonizante. A solução obtida é filtrada para ficar isenta de pirogéneos e o filtrado ê embalado em angolas em condições assépticas, as quais em seguida sãc esterilizadas e fechadas por fusão. As ampolas contêm 1 mg, 5 mg e 10 mg da substância activa. 5fi Supositórios

Cada supositório contêm: substância activa de fórmula 1 1,0 partes manteiga de cacau (pf·: 36-37QC) 1200,0 " cera de carnaúba 5,0 "

Preparação: A manteiga de cacau e a cera de carnau- ba são fundidas em conjunto. A 45CC adiciona-se-lhes a substância activa e agita-se atê se formar uma dispersão perfeita. A mistura é vertida em fôrmas de tama nho correspondente e os supositórios são embalados conveniente-mente. - 43 -

Claims (1)

1. rbxyibpicacPbb - lâ - Processo para a preparação de 2-amino--7-carbamoil-l,2,3,4-tetrahidronaftalinas (2-smino-7-carbamoil-tetralinas) de fórmula geral 1

   na qual representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono; R representa hidrogénio* alquilo com 1 a 12 átomos de carbono* alcenilo com 3 a 6 átomos de carbono* alcinilo com 3 a 6

   átomos de carbono* ^ representa hidrogénio* alquilo com 1 a 4 átomos de carbono* acilo, 5 R representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono; X representa hidrogénio* hidroxi, halogênio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono* halogenometilo, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono* n ê um numero* 1* 2* 3* 4* 5 ou 6? R representa hidrogénio* alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, dos seus enantiómeros* misturas de enantiómeros* do racema-to, assim como dos seus sais de adição de ácido* caracterizado por a) no caso de R e R terem os significados indicados acima e R representar hidrogénio se fazerem reagir (+) ou (-)-2,7-diamino-l,2,3,4-tetrahidro naftalinas de fórmula geral 7 - 44

   em condições de reacção conhecidas por si, com um ácido na presença de água, sendo preferido como ácido o ácido meta- nossulfónieo, por se dissociar um grupo de bloqueio eventu- 2

   almente existente (R — R„) do derxvado de 2-amxno-7-carba-moil-1,2,3,4-tetrahidronaftalina resultante de fórmula geral 9 e por eventualmente se fazer reagir o derivado resultante de tetralina de fórmula geral 13A

   em condições de reacção conhecidas por si, ou num dissolvente ou mistura de dissolventes inertes - eventu almente na presença de uma base - com um agente de alquila-ção de fórmula geral 15

   45 15

   na gual Y representa um halogéneo, um radical sulfato, um radical tosilato, um radical metanossulfcnato, um radical halogenometanossulfonato ou um outro grupo substituível por uma função amino, e R com excepção de hidrogénio tem os significados indicados anteriormente, e por se transformarem grupos funcionais eventualmente bloqueados anteriormente nos respectivos grupos não bloqueados e, no caso da preparação dos diversos sais de adição de ácido, por se fazerem reagir com os ácidos correspondentes e se transformarem nos seus sais de adição de ácido, ou se fazer reagir o derivado de tetrahidronaftalina de fórmula geral 13a, em condições reduetivas - eventualmente na presença de um catalisador - num dissolvente inerte, com um composto de carbonilo de fórmula geral 16 ^C-R" 16 na qual R representa hidrogénio ou um grupo alquilo e -CHR'R" 2 2 « R e R possui o significado anteriormente indicado, e por se transformarem grupos funcionais eventualmente bloqueados anteriormente nos correspondentes grupos não bloqueados· e no caso da preparação dos diversos sais de adição de ácido, por se fazerem reagir com os ácidos correspon dentes e se isolar o produto final; 1 2 #o caso de R e R possuírem os significados indicados ante 3 - * riormente e R , com excepção de hidrogénio, ter o significa do indicado anteriormente - se fazerem reagir (+) ou (-)-2,7-diamino-l,2,3,4-tetrahidro naftalinas de fórmula geral 7

   de forma conhecida por si, com um cianeto alcalino na presença de cianeto de cobre(1), por se saponificar o derivado de 2-amino-7-ciano-l,2,3,4-tetrahidronaftalina resultante, - 46 -

   de formula geral 8 NC

   jr 8 em condições de reãeção conhecidas por si, na presença de um acido, ao derivado de ácido carboxxllco de fórmula geral

   por se transformar o derivado de ácido tetralinocarboxllico resultante, utilizando-se processos conhecidos por si, num halogeneto de acilo, especialmente de preferência no cloreto de acilo de fórmula geral 11, e em seguida se fazer reagir com uma amina de fórmula geral 17 H2NR3 17 3 - . ^ na qual R , com excepçao de hxdrogenro, tem os significados anteriormente indicados, em condições de reacção conhecidas por si, obtendo-se a correspondente amida de ácido de fórmu la geral 12, por se dissociar um grupo de bloqueio eventual 2 mente existente (R -Rfí) do derivado dc- 2-araino-7-carbamoil--1,2,3,4-tetrahidronaftalina resultante de fórmula geral 12

   e por eventualmente se fazer reagir o derivado de tetralina resultante de formula geral 13b - 47 -

   13b em condições de reacção conhecidas por si, ou num dissolvente ou mistura de dissolventes - eventualmente na presença de uma base - com um agente de alquilação de fórmula geral 15 R2 - Y 15 na qual Y representa um ãtcmo de hidrogénio, um radical sul fato, um radical tosilato, ou um radical metanossulfonato, um radical halogenometanossulfonato ou um outro grupo subs-tituível por uma função amino, e R com excepção de hidrogé nio, possui o significado anteriormente indicado, e por se transformarem grupos funcionais eventualmente bloqueados previamente nos correspondentes grupos funcionais não bloqueados, e por no caso da preparação dos diversos sais de adição de acido se fazerem reagir com os ácidos correspondentes e se transformarem nos seus sais de adição de ácido, ou por se fazerem reagir os derivados de tetrahidronaftalina de fórmula geral 13a em condições reductivas - eventualmente na presença de um catalisador - num dissolvente inerte, com um composto de carbonilo de fórmula geral 16 R* ./ C-R" na qual R representa hidrogénio ou um grupo alquilo e -ΟΕ'ϋ' 2 2 = R e R possui os significados anteriormente indicados, e por se transformarem grupos funcionais eventualmente bloqueados anteriormente nos correspondentes grupos não bloqueados, e por no caso da preparação dos diversos sais de adição de ácido se fazerem reagir com os ácidos correspondentes e se isolar o produto final, - 48

   Processo de acordo coie a reivindicação 1, caracterizado por se obterem 2-amino-7-carhamoil-l,2,3,4-te*-trahidronaftalinas (2-amino-7-carbamoiX-tetralinas) de fórmula geral 1 na qual t R representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; 2 R representa alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono, alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono, (€BL.) ~QR~, 4 Á „ R representa hidrogénio, metilo, etilo, alquilcarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, n e um número 1, 2, 3, 4 ou 5; R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, os seus enantiõmeros, misturas de enaatiómeros, o racemato, assim como os seus sais de adição de ácido. 33 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem 2-amino—7-carfoamoil-l ,2,3,4-tetijj hidronaftalinas (2-amino-7-carbamoiltetralinas) de fórmula geral 1 na qual 1 R representa etilo, propilo, butilo, 2 Λ R representa alquilo com 3 a 7 átomos de carbono, alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono, alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono, - (C!^) U“GR4 , representa metilo, etilo, acetilo, trifluoracetilo, etilcar bonilo, n representa um número 1, 2, 3 ou 4; 3 R representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, os seus enantiõmeros, misturas de enantiõmeros, o racemato, assim como os seus sais de adição de ácido. - 49 * I.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter noraeadamente o composto {+)((-)--7-carbamoil-2- (N, H-dipropilamino) -1,2,3,4-tetrab.idronaftalina, os seus enantiÔmeros, misturas de enantiõmeros, racematos, assim como os seus sais de adição de ácido. «· 5ê - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o composto (+)/(-)--2-(N,N-dipropilamino} - 7 -metilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidronafta lina, os seus enantiõmeros, misturas de enantiõmeros, os racema tos, assim como os seus sais de adição de ácido· 6S Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingredi ente activo um composto de fórmula 1, quando preparado por um processo de acordo com as reivindicações anteriores, em combina ção com substancias farmacêuticas correntes. & requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 22 de Julho de 1989, sob ο ηδ, p 39 24 365.6. - 50 Lisboa, 20 de Julho de 1390. 0 AGEME OEICIAI01 PS0PEE3BABE EfflUSTSIAL·

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