BG60333B2 - Производни на цис-4-фенил-1,2,3,4-тетрахидро-1-нафталамин с антидепресивно действие - Google Patents

Производни на цис-4-фенил-1,2,3,4-тетрахидро-1-нафталамин с антидепресивно действие Download PDF

Info

Publication number
BG60333B2
BG60333B2 BG096071A BG9607192A BG60333B2 BG 60333 B2 BG60333 B2 BG 60333B2 BG 096071 A BG096071 A BG 096071A BG 9607192 A BG9607192 A BG 9607192A BG 60333 B2 BG60333 B2 BG 60333B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
hydrogen
chlorophenyl
acid
cis
Prior art date
Application number
BG096071A
Other languages
English (en)
Inventor
Williard M. Jun.
Charles Harbert
B. Koe
Allen Kraska
Original Assignee
Pfizer Inc., a corporation organized аnd existing under the laws of the State of Delaware
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22221931&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG60333(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Inc., a corporation organized аnd existing under the laws of the State of Delaware filed Critical Pfizer Inc., a corporation organized аnd existing under the laws of the State of Delaware
Publication of BG60333B2 publication Critical patent/BG60333B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
    • C07C209/16—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Съединенията намират приложение в медицината като антидепресанти. Те блокират синаптозомалното повишение на серотонина (5-хидрокси-триптамин) и по този начин облекчават серотонинните аномалии при мястото на централните рецептори. Предпочитаното съединение е енантиомера цис-/1s/-n-метил-4-/3,4-дихлорфенил/-1,2,3,4-тетрахидро-1-на фтиламин и неговите фармацевтично приемливи, присъединителни с киселини соли. 22 претенции

Description

(54) ПРОИЗВОДНИ НА ЦИС-4-фЕНИЛ-1,2,3,4-ТЕТРАХИДРО-1НАфТИЛАМИН С АНТИДЕПРЕСИВНО ДЕЙСТВИЕ
Ниво на техниката
Опиатите, използвани при лечение на умствени депресии и апатия, обикновено попадат в една от следните три категории: 1блокери на синаптозомалното повишение на норепинефрина; 2моноаминни оксидазни инхибитори (забавители) и 3- психомоторни стимулатори. Серотонинът, подобно на норепинефрина, е известен като важен химически носител, участващ в предаването на нервни импулси в мозъка. Тези носители се освобождават на специфични места върху пресинаптични клетки и завършват предаването на импулси на специфични места върху постсинаптични клетки. Техният ефект тогава се прекратява чрез метаболизъм или с прикрепването им към пресинаптичните клетки. Напоследък противопотискащото действие на два нови опиата, цимелидин и флувоксамин, се приписва на тяхната способност избирателно да блокират повишаването на серотонина (сравнено с норепинефринната блокада). Така в областта на медицинската химия широко се поддържа виждането, че опиатите, способни да блокират пресиноптозомалното покачване на серотонина в мозъка, облекчавайки по този начин серотонинните аномалии, представляват допълнителна важна категория антидепресивни вещества.
В литературата (1 и 2) са описани серия от 4-фенил-1,2,3,4тетрахидро-нафталин-1-амини и заместени амини, полезни като антидепресивни вещества. Трансизомерните форми на тези съединения от нивото на техниката имат много по-висока антидепресивна активност от съответстващите цисизомерни форми. Предпочитаното съединение-енантиомер mpaHC-(IR)-Nметил-4-фенил-1,2,3,4-тетрахидро-1-нафталинамин и неговите фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли показва отлична блокираща активност на синоптозомалното покачване на норепинефрина.
РЕЗЮМЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Установено е, че някои нови цисизомери, производни на 4фенил-1,2,3,4-тетрахидро-1-нафталинамина са полезни като антидепресивни вещества. Серията от нови съединения съгласно изобретението се състои от изомерна база с обща формула
и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли; в която формула Rj е избран от групата, състояща се от водород и нормален алкил с 1 до 3 въглеродни атома, R2 означава нормален алкил с 1 до 3 въглеродни атома,
Ze
X и Y поотделно са избрани от група, състояща се от водород, флуор, хлор, бром, трифлуорометил, алкоксил с 1 до 3 въглеродни атома и циано, като поне един от X или Y е различен от водород, и W е избран от група, съдържаща водород, флуор, хлор, бром, трифлуорметил и алкоксил с 1 до 3 въглеродни атома. Терминът цисизомерни се отнася до относителното ориентиране на NR4R2 и Z неопределени части върху циклохексаноновия пръстен (т. е. и двете са ориентирани от една и съща страна на пръстена). Тъй като и 1- и 4-въглеродът с обща формула I са асиметрично заместени, всяко циссъединение има две оптично активни енантиомерни форми означени (с оглед I-въглерода) като meuuc-(IR) и nuc-(IS) енантиомера. Предпочитан енантиомер е uuc-(IS)-Nметил-4-(3,4-дихидрофенил)-1,2,3,4-тетрахидро-1-нафталинамин и неговите фармацевтично приемливи с киселини соли.
Изобретението се отнася до нови антидепресивни съединения с обща формула I, нови фармацевтични вещества, съдържащи определено количество съединение с обща формула I като основна активна съставка във фармацевтично допустимия носител за ефикасна борба с умствената депресия и нов метод за борба с умствената депресия на умственопотиснат субект, който се състои във въвеждане в посоче-ния субект на ефективно количество съединение с обща формула I.
ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съединенията съгласно изобретението показват антидепресивно и анорективно действие при опити ин виво върху бозайници, включително и хора. Една значителна част от това действие се дължи на тяхната способност да блокират синаптозомалното покачване на серотонина (5хидрокситриптамин). Съединенията от изобретението проявяват незначително моноамидно оксидазно задържане, антихолерично и психомоторно стимулиращо действие. Ефектите върху сърдечносъдовата система са минимални. Под фармацевтично приемливи, присъединителни с киселини соли се разбира такива, които са нетоксични в прилаганите дози, фармацевтично приемливите присъединителни с киселини соли на свободната база съгласно изобретението се получават чрез третиране на свободната база с различни минерални и органични киселини, които образуват нетоксични соли, като хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, сулфат, бисулфат, фосфат, кисел фосфат, ацетат, лактат, малеат, фумарат, нитрат, кисел нитрат, тартарат, битартарат, сукцинат, глюконат и захарни киселини.
Повишената фармацевтична активност на цисизомерните съединения с обща формула I се дължи на (18)-енантиомерната им форма. Предпочитана група съединения с обща формула I се състои от (18)-енантиомери и рацемичните смеси на (IS)- и (1R)енантиомери на посочените съединения. Тази предпочитана група се нарича по-нататък Група А.
Предпочитана група на съединенията от Група А се състои от тези, в които Ri е водород или метил, R2 е метил и Z е избран от група, състояща се от 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-трифлуорметилфенил, 4-трифлуорметилфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-бромфенил, 4бромфенил, 4-метоксифенил и З-трифлуорметил-4-хлорфенил. Тези съединения блокират покачването на синаптозомална дейност, която е силно избирателна за серотонин пред норепинефрин. Това е важно фармакологично свойство, тъй като се смята, че избирателната блокада на синаптозомалното покачване на серотонина е благоприятна при лечението на някои видове умствени депресии.
Друга предпочитана група от съединения на Група А се състои от тези, в които Rj е водород или метил, R2 е метил, W е водород и Z е избран от група, състояща се от 3,4-дихлорфенил, 3-трифлуорметилфенил, 4-хлорфенил, 4-бромфенил и З-трифлуорметил-4хлорфенил. Тези съединения притежават желаната комбинация от
I отлична при серотонинно покачване блокираща активност с отлична избирателност.
Особено ценни са следните съединения или в (1S)енантиомерна, или (18)(Ш)-рацемична форма и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли: Цис-№метил-4-(3,4-дихлорфенил)- 1,2,3,4-тетрахидро- 1-нафтиламин; Цис-№-метил-4-(4-бромфенил)- 1,2,3,4-тетрахидро- 1-нафтиламин; Цис-М-метил-4-(4-хлорфенил)- 1,2,3,4-тетрахидро- 1-нафтиламин; Цис-№метил-4-(3-трифлуорметилфенил)- 1,2,3,4-тетрахидро-1нафтиламин;
Цис-К-метил-4-(3-трифлуорметил-4-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрахидро-
1-нафтиламин;
Цис-К,ТЧ-диметил-4-(4-хлорфенил)- 1,2,3,4-тетрахидро- 1-нафтиламин; Цис-КДЧ-диметил-4-(3-трифлуорметилфенил)- 1,2,3,4-тетрахидро-1нафтиламин и
Цис-№метил-4-(4-хлорфенил)-7-хлор- 1,2,3,4-тетрахидро-1нафтиламин;
Интерес представлява също (Ш)-енантиомерът на цис-Nметил-4-(3,4-дихлдрфенил)- 1,2,3,4-тетрахидро- 1-нафтиламин, който показва добра при норепинефрин- и серотонинпокачване блокираща активност.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат получени по известни методи. Съединенията, в които Rj е водород и нито X, нито Y са алкоксил, могат да бъдат получени чрез подходящо заместване на бензофенон като изходен материал чрез следната реакционна схема:
Първоначално в горния синтез се извършва кондензация на заместения бензофенон с диетилов сукцинат, следва хидролиза и декарбоксилиране, напр. с НВг. Получената 4,4-диарилбут-Зпеларгонова киселина е редуцирана, напр. с водород върху катализатор или с HJ и червен фосфор, за да се получи 4,4диарилбутанова киселина. Следва циклизация, за да се получи заместен тетралон, в присъствието на HF, полифосфорна киселина или тионилхлорид и AICI3. Заместеният тетралон се кондензира с подходящ първичен амин H2NR2 в присъствие на кисел катализатор, например T1CI4, за да се получи 1-имин, който след това се редуцира до 1-алкиламин (смес от цис- и трансрацемати), напр. чрез каталитично хидрогениране или чрез метален хидриден комплекс.
Съединенията, в които Ri е алкил и нито X, нито Y са алкоксил, също могат да бъдат получени посредством горната схема. Кондензацията на заместения тетралон с подходящ вторичен амин NHR1R2 в присъствието на кисел катализатор, например Т1СЦ, дава 3,4-дихидро-1-диалкиламиново съединение, което след това се редуцира до 1,2,3,4-тетрахидро-1-диалкиламин (смес от цис и трансрацемати), например с натриев борохидрид, в присъствие на оцетна киселина.
Някои от изходните материали на заместения бензофенон са търговски достъпни, включително 4-хлорбензофенон, 4,4'дихлорбензофенон, 4-флуорбензофенон и 4-бромбензофенон. Тези, които не са търговски достъпни, могат да бъдат получени чрез известни методи, като реакцията на заместения бензоилхлорид с бензол в присъствие на AICI3 или реакцията на (по избор заместен) фенилмагнезиев бромид със заместен бензонитрил.
Съединеният, в които Rj е водород, включително и тези, при които или X, или Y (или и двете) е алкоксил, могат също така да бъдат получени от 1-тетралон или негов заместен дериватив (производно) по следната схема:
Y киселина
Първоначално протича синтеза на тетралона с подходящ Григнярдов реактив, последван от хидролиза. Полученото съединение се дехидратира с киселина, след което хидрогенира, за да се получи 1-(заместен фенил)-тетралиново съединение (по избор заместено с W). Това съединение се оксидира с калиев перманганат в присъствие на вода, за да се получи 4-хидрокси-1-тетралоново производно. Този заместен тетралон се кондензира с подходящ първичен амин H2NR2 θ присъствие на кисел катализатор, например
T1CI4, за да се получи 1-амин, който след това се редуцира до 1алкиламин, например с метален хидриден комплекс. Полученият 4хидрокси-1-алкиламин се дехидратира с киселина и продуктът на дехидратацията се хидрогенира, за да се получи 1,2,3,4-тетрахидро-1алкиламиново съединение (смес на цис- и трансрацемати). В определени случаи втората (дехидратация) и третата (хидрогенация) стъпка от горния синтез могат да бъдат пропуснати.
Съединенията, при които Rj е алкил, могат също да бъдат получени чрез схемата, посочена по-горе. Кондензацията на 4хидрокси-1-тетралонпроизводно с подходящ вторичен амин HNR1R2 в присъствие на кисел катализатор, например T1CI4, дава 3,4дихидро-4-арил-4-хидрокси- 1-диалкилнафталинаминово съединение, което след това се редуцира до 1,2,3,4-тетрахидро-4-арил-4хидрокси-1-диалкил-нафталинамин, например с натриев борохидрид, в присъствие на оцетна киселина. Останалата част от синтеза е непроменена.
Някои от свободно (по избор) заместимите тетралонови изходни материали са търговски достъпни, включително 1тетралонът. Тези, които не са търговски достъпни, могат да бъдат получени чрез известни методи.
Продуктите от методите, описани по-горе, са смеси на цис- и трансизомерите. Тези изомери могат да бъдат отделени чрез известни методи, например фракционна кристализация и хроматография. Трансизомерните съединения са описани поподробно в патентната заявка, подадена едновременно с /3/.
Разделянето на рацематните цисизомерни съединения съгласно изобретението на (IS)- и (lR)-eHaHmuoMepu се получава чрез обработването на разтвор на цисрацематна свободна основа с оптически активна селективна киселина, например Р-(-)-бадемова киселина, Ь-( + )-бадемова киселина, ( + )-10-камфоросулфонова киселина или (-)-Ю-камфоросулфонова киселина, при което най-малко разтворимата диастереомерна сол след това се изолира като кристална утайка.
Присъединителните с киселини соли на свободните основи с обща формула I (независимо дали са в рацематна или оптически активна форма) могат да бъдат получени по конвенционалните начини, например чрез смесване на амин в подходящ разтворител с подходяща киселина и възстановяване на солта чрез изпаряване или чрез утаяване. Хидрохлоридните соли могат да бъдат получени лесно чрез пропускане на водороден хлорид през разтвор на амина в органичен разтворител.
Действието на съединенията съгласно изобретението като антидепресанти и свързаните с тях фармакологични свойства се установяват чрез изследване (1) на тяхното свойство да оказват въздействие върху усилията на мишки да избягат от плавателен съд (тест на Порсолт за отчаяното поведение на мишката), (2) тяхната способност да засилват симптомите на поведение при 5хидрокситриптофан - индуцираните мишки ин виво, (3) тяхното свойство да противодействат на серотонинизчерпващото действие на р-хлороамфетамин хидрохлорид в мозъка на мишките (плъховете) ин виво, (4) тяхната способност да блокират покачването на серотонин, норепинефрин и допамин при синаптозомалните мозъчни клетки ин витро при плъхове по метода на Кое, В.[(4)] и (5) тяхната способност да противодействат на резерпинхипотермията при мишки ин виво [(1)].
Както е посочено, цисизомерите съгласно изобретението са готови за терапевтична употреба като антидепресивни вещества. Описаните цисизомери съгласно изобретението могат да бъдат приложени като антидепресивни вещества по орален или парентерален път, без да се причиняват съществени неблагоприятни фармакологични странични ефекти на субекта, на когото се прилагат. По принцип антидепресивните съединения се прилагат в дози от 0.3 до 10 мг на кг тегло на ден, като естествено може да има различни промени в зависимост от условията на третирания субект и избрания път на въвеждане.
Във връзка с използването на съединенията от изобретението за лечение на депресивни субекти следва да се отбележи, че те могат да бъдат прилагани самостоятелно или в комбинация с фармацевтично приемливи носители, по всеки от начините, посочени по-горе, и че такова въвеждане може да се направи с единична или многократна доза. По-специално новите съединения съгласно изобретението могат да бъдат прилагани при голямо разнообразие на форми с различни дозировки, т. е. те могат да бъдат комбинирани с различни фармацевтично приемливи инертни носители във формата на таблетки, капсули, таблетки със захарна обвивка, бонбони, прахообразни форми, спрей, водни разтвори, разтвори, които могат да бъдат инжектирани, елексири, сиропи и др. Такива носители включват твърди разредители или пълнители, стерилна Водна среда, различни нетоксични органични разтворители и др. Тези, които са за орално поемане, могат подходящо да бъдат подсладени и/или ароматизирани с различни вещества, които обикновено се прилагат за подобни цели. Като цяло съединенията съгласно изобретението се намират в такива дозировъчни форми, при които нивото на концентрацията варира от 0.5 до 90% от теглото на целия състав, т. е. в количества, които са достатъчни, за да осигурят желаната дозировъчна единица. Съединенията съгласно изобретението могат да съществуват в различни полиморфни форми, т. е. различни кристални форми.
За целите на оралното прилагане - таблетки, съдържащи различни носители, като натриев цитрат, калциев карбонат и калциев фосфат, могат да бъдат прилагани заедно с различни дезинтегратори, например нишесте, за предпочитане картофено или от тапиока, алгинна киселина и някои комплексни силикати, заедно със свързващи вещества като поливинилпиролидон, захароза, желатин и акация. Освен това смазващи вещества като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат и талк често са много полезни за приготвянето на таблетките. Твърди вещества от подобен вид могат също да бъдат използвани като пълнители в твърди и труднопълними желатинови капсули; предпочитаните материали включват лактоза или млечна захар, както и полиетиленови гликоли с високо молекулярно тегло. Когато за прилагане през устата се предпочита водна суспензия и/или елексир, основната активна съставка в тях може да бъде комбинирана с различни подслаждащи или ароматизиращи вещества, оцветяващи или боядисващи вещества и ако е желателно - емулгиращи и/или суспендиращи вещества, заедно с разредители като вода, етанол, пропиленгликол, и различни комбинации от тях.
За парентерално прилагане могат да се използват разтвори на съединенията от изобретението в сусамово или фъстъчено масло или във воден пропиленгликол или Ν,Ν-диметилформамид, както и стерилни водни разтвори на водоразтворими нетоксични присъединителни соли с минерални и органични киселини, изброени по-рано. Ако е необходимо, такива водни разтвори трябва да бъдат подходящо буферирани и течният разтворител първо да стане изотоничен. Специално тези водни разтвори са особено подходящи за интравенозно, интрамускулно, подкожно и интраперитонално приложение. В тази връзка, прилаганата водна стерилна среда се получава лесно чрез стандартни техники.
Типично сухо твърдо фармацевтично вещество се получава чрез смесване на следните материали в тегловни пропорции, както е показано по-долу:
Цис-( 18)-Н-метил-4-(3,4-дихлорфенил)- 1,2,3,4-тетрахидро-1нафталинамин хидрохлорид -50;
Натриев цитират -25;
Алгинна киселина10;
Поливинилпиролидон10;
Магнезиев стеарат5;
След като сухото вещество се смеси внимателно и напълно, от получената смес се правят таблетки, като всяка една е с такава големина, че съдържа 100 мг активна съставка. Други таблетки се получават по подобен начин и съдържат 5, 10, 25 и 50 мг активна съставка, използвайки съответно подходящо количество нафталинаминова сол във всеки отделен случай.
Друго типично сухо твърдо фармацевтично вещество се получава чрез комбиниране на следните материали, в тегловни пропорции, както е посочено по-долу:
Цис-( 18)-Н-метил-4-(3,4-дихлорфенил)- 1,2,3,4-тетрахидро-1нафталинаминов хидрохлорид - 50;
Калциев карбонат - 20;
Полиетиленов гликол, средно молекулно тегло 4000 - 30.
Така получената суха твърда смес се разбърква много добре, така че да се получи прахообразен продукт, който е напълно еднакъв във всяко отношение. След това се получават меките еластични трудно пълними желатинови капсули, съдържащи това фармацевтично вещество, при използване на достатъчно количество материал във всеки момент така, че да се осигури всяка капсула с 50 мг активно вещество.
Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават.
Пример 1. IJuc-(lS) (1И)-1Ч-метил-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4тетрахидро-1-нафтиламин хидрохлорид.
(А) 3,4-Дихидробензофенон.
Безводен AICI3 (219 г, 1,64 мола) се прибавя на части за 35 до 40 мин при разбъркване към разтвор на 3,4-дихлорбензолхлорид (313,5 г, 1,50 мола) 8 бензол (1,125 л) и дихлорметан (75 мл) с температура на сместа по време на периода на добавяне от 3 до 5°С. Реакционната смес се държи при 0 до 5°С още един час, след което се изсипва в 2,5 л вода/лед и се разбърква, докато всичко се разложи. Органичните и водни пластоос се отделят и органичният слой се комбинира с етилацетатов пласт от водния слой. Полученият органичен разтворител се промива два пъти с вода и един път с наситен солен разтвор, изсушава се с безводен MgSO4, обработва се с активен въглен и се изпарява във вакуум, за да се получи почти бяло твърдо вещество, което се прекристализира от 400 мл горещ етилацетат пентан (156,8 г, 41% добив, т. т. 100-102°С, елементен анализ: изчислено 62,21% С; 3,21% Н, 28,25% С1; намерено 62,17% С, 3,46% Н, 28,06% С1)
Б) 3-Етоксикарбонил-4-(3,4-дихлорфенил)-4-фенилбут-3-пеларгонова киселина.
Разтвор на 3,4-дихлорбензофенон (398 г, 1,58 мола) в tбутилалкохол (1500 мл) се обработва последователно с калиев tбутилат (169 г, 1,5 мола) и диетилов сукцинат (402 мл, 2,4 мола). Следва умерена екзотермична реакция и първоначално бистрият разтвор се превръща в твърда маса. Реагиращата смес се загрява бавно при кипене на обратен хладник, при което се получава бяла суспензия, която може да се разбърква, след това се разбърква на обратен хладник под азот в продължение на 16 часа. Реагиращата смес се охлажда и се изсипва в 2 л лед/вода. Получената смес се подкиселява с 10% НС1 и се извлича с етилацетат (3 х 11). Съединеният етилацетатен екстракт се извлича с IN NH4OH (3 х 11) и съединеният воден основен екстракт се промива с етилацетат (21), охлажда се от 0 до 5°С, подкислява се бавно go pH под 1.0 с концентриран НС1 и се извлича с етилацетат (4 х 21). Комбинираният етилацетатен екстракт се изсушава (MgSO4) и се изпарява във вакуум до бледожълто масло с лек примес на диетилов сукцинат (477 г, 80% добив). Аналитична проба се кристализира от петролеев етер (т. т. 128-130°С, елементен анализ: изчислено 60,17% С, 4,26% Н, 18,70% С1; намерено 60,37% С, 4,35% Н, 18,61% С1. В) 4-(3,4-дихлорфенил)-4-фенилбут-3-пеларгонова киселина.
Суспензия от 3-етоксикарбонил-4-(3,4-дихлорфенил)-4фенилбут-3-пеларгонова киселина (227 г, 0,60 мола) в 48% воден НВг : кристализирала оцетна киселина (1:1, 1,80 л) се разбърква при температурата на обратния хладник в продължение на 36 часа и след това се охлажда до стайна температура. От реагиращата смес се отделя смола, която се изолира посредством декантация на водния слой и след това се разтваря в етилацетат (21). Полученият органичен разтвор се извлича с 10% воден NH4OH (2x21). Комбинираният екстракт се охлажда от 0 до 5°С, подкиселява се бавно до pH под 1,0 с концентриран НС1 и се извлича с етилацетат (4x11). Полученият етилацетат се промива с вода, изсушава се (MgSO4) и се изпарява във вакуум до бледокафяво масло (120 г), което се кристализира от хексан (91,4 г, 50% добив, т. т. 115 - 120°С). Аналитична проба на посоченото съединение се прекристализира от горещ етилацетатхексан (елементен анализ: изчислено 62,58% С, 3,94% Н, 23,10% С1; намерено 62,66% С, 4,02% Н, 23,22% С1).
Г) 4-(3,4-дихлорфенил)-4-фенилбутанова киселина.
Разтвор на 4-(3,4-дихлорфенил)-4-фенилбут-3-пеларгонова киселина (223 г, 0,73 мола) в етилацетат (21) се хидрогенира върху 8 г 5% Pd/C катализатор при атмосферно налягане и стайна температура до спиране покачването на водорода (около 24 часа). Катализаторът се отделя чрез филтриране и филтратът се изпарява под вакуум до бледокафяво масло, съдържащо следи от разтворител (около 100% добив). Аналитична проба от посоченото съединение се кристализира от хексан (т. т. 118 - 120°С, елементен анализ: изчислено 62,17 % С, 4,75 % Н, 22,94 % С1; намерено 62,08 % С, 4,56 % Н, 23,16 % С1).
Д) 4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дихидро- 1-(2Н)нафталинон
Разтвор на 4-(3,4-дихлорфенил)-4-фенилбутанова киселина (228 г, 0,74 мола) в толуен (1,21) се обработва с тионилхлорид (66 мл, 0,90 мола) и полученият разтвор се нагрява при температурата на обратния хладник в продължение на 75 мин с приспособление, направено за задържане на НС1 газ, отделян от разтвора, реагиращ при температурата на обратния хладник. Реагиращият разтвор след това се изпарява под вакуум до около 230 г до бледокафяво масло. Маслото се разтваря във въглероден дисулфид (360 мл) и полученият разтвор се прибавя при разбъркване към суспензия на AICI3 (1,5 кг, 12,5 мола) във въглероден дисулфид (1,20 л), като сместа се държи при температура под 8°С по време на периода на добавяне, при което се образува кафява маса. След добавянето реагиращата смес се разбърква в продължение на около 16 часа при стайна температура и след това бавно се изсипва върху лед (интензивна реакция). Получената суспензия се извлича с етилацетат (2 х 41). Комбинираният екстракт се промива с вода, измива се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се и се изпарява под вакуум до получаване на утайка, която кристализира от хексан (500 мл), за да се получи посоченият продукт (104,1 г, 48% добив, m. m. 99-101°C, елементен анализ: изчислено 66,0% С, 4,16% Н;
намерено 66,06% С, 4,23% Н).
Е) Съединение съгласно наименованието на патента (цисрацемат)
Разтвор на 4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дихидро-1-(2Н)нафталинон (50 г, 0,17 мола) в тетрахидрофуран (800 мл) се охлажда от 0 до 5°С и обработва с 52 мл (1,20 мола) метиламин (кондензиран при 0°С). Титаниев тетрахидрохлорид (10 мл, 0,087 мола) се добавя на капки към получения разтвор (интензивна реакция), като реагиращата смес се разбърква по време на добавянето при температура под 10° С. След прибавянето реагиращата смес се разбърква в продължение на 17 часа при стайна температура под азот и след това се филтрува. Твърдите частици се промиват напълно с тетрахидрофуран и комбинираните филтрати се сгъстяват под вакуум до 600 мл, за да се отстрани излишния метиламин. Понататъшното изпаряване на аликвотна част до сухо и превръщането в прах с хексан дава шифовата база (т. т. 145-146°С).
Концентратът, съдържащ шифовата база се хидрогенира в продължение на 2 часа върху 5,0 г 10% Pd/C катализатор при атмосферно налягане и стайна температура, подаването на водорода се прекратява след 2-часова реакция. След отстраняване на катализатора чрез филтрация, реагиращата смес се изпарява под вакуум до получаване на утайка. Утайката се разтваря в безводен етер (1 л) и полученият разтвор се обработва с хлороводород, при което се получава бяла утайка. Утайката се комбинира с продукта от втория пункт, като се започва с 0,15 мола 4-(3,4-дихлорфенил)-
3,4-дихидро-1-(2Н)нафталинон. Комбинирана HCI сол, която съдържа около 70% цисрацемат и 30% трансрацемат на №метил-4-(3,4дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрахидро-1-нафталинамин хидрохлорид, се разтваря в горещ метанол (21). При добавянето на етер (1200 мл) и охлаждане в продължение на една нощ се утаява съединението от заглавието (47 г, т. т. 290-291°С). Супернатантата се изпарява под вакуум до сухо и утайката се превръща в прах с ацетон. Прахообразната утайка (около 90% цисрацемат, 10% трансрацемат) се рекристализира от метанол:етер (1:1), за да се получат още 20 г от съединението от заглавието (т. т. 289-290°С). Общият добив (67 г) от нафталинон е 68% (елементен анализ: изчислено 59,58% С, 5,29% Н, 4,09% N, 31,04% С1; намерено 59,79% С, 5,40% Н, 4,16% N, 30,83% С1).
Пример 2. Цис-(18)-Х-метил-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4тетрахидро-1-нафтиламин хидрохлорид
Разпределя се 67,1 г цис-(18)(1К)-К-метил-4-(3,4-дихлорфенил)-
1,2,3,4-тетрахидро-1-нафтиламин хидрохлорид между 20% водна NaOH и етилацетат, за да се получи разтвор на цисрацематна свободна основа (60,2 г, 0,197 мола) в етилацетат. Този разтвор се разтваря в чист етанол (600 мл) и полученият разтвор се обработва с D-(-) бадемова киселина (29,94 г, 0,197 мола). Получената смес се загрява на парна баня, която въздейства на разтвора, и след това се оставя в продължение на една нощ при стайна температура, при което се получават бели твърди кристали. Твърдата част се отделя чрез филтриране, промива се с етер и се изсушава с въздух (38,7 г, т. т. 188-189°С). След това се рекристализира от горещ чист етанол (32,6 г, т. т. 190-19ГС). Допълнително образуване на кристали се получава (4,4 г, т. т. 190°С191°С) чрез изпаряване на матерния разтвор под вакуум до утайки, следвано от кристализация на утайките от кипящ етанол (150 мл).
Комбинираните кристали на бадемовата киселина се суспендират в етилацетат. Етилацетатната суспензия се обработва с 10% воден разтвор на NaOH, превръщайки по този начин амина в свободна основа. Полученият разтвор на етилацетат след това се изсушава, разрежда се с етер (21) и след това се обработва с излишния газообразен хлороводород, за да се получи желатинова суспензия, която кристализира в продължение на една нощ. Полученият кристален продукт HCI сол се отделя чрез филтриране, промива се с етер и се изсушава на открито (125,96 г, 39% добив, т. т. 243-245ОС, IaId23=+37,9° (СН3ОН, С=2); елементен анализ: изчислено 59,59% С, 5,29% Н, 4,09% N, 31,04% С1; намерено 59,42% С, 5,24% Н, 4,05% N, 30,84% С1.
Пример 3. Цис-(П<)-П-метил-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4тетрахидро-1-нафтиламин хидрохлорид
По начин, подобен на описания в пример 2, се получава посоченото съединение чрез използване на L-(+) бадемова киселина на мястото на D-(-) бадемова киселина като избрано утаяващо средство (т. т. 243-245°С, laid23=-37,25° (метанол), елементен анализ: изчислено 59,58% С, 5,29% Н, 4,09% N; намерено 58,43% С, 5,57% Н, 3,91% N).
Пример 4-6. Цис-]Ч-метил-(4-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрахидро-1нафтиламин хидрохлорид
По начин, подобен на описания в примери 1-3, се получава посоченото съединение от търговски достъпния 4-хлоробензофенон и разделено на неговите енантиомерни форми:
Пр. Енан- т. т. (a]j) молекулярн Елементен анализ
No. тиомер (°C) (метан а формула Изчислено% Намерено%
с н N С Н N
4 рацемат 267- 0 269 CpHisNCl .НС1 66,2 4 6,21 4,55 66,3 3 6,32 4,61
5 IS 232- +38,9° 234 C17H18NCI .НС1 - - - - - -
6 IR 232- -41,0 234 C17H18NC1 .НС1 - - - - - -
Пример 7. Цис-(18)(1К)-М-мешил-4-(4-флуорфенил)-1,2,3,4тетрахидро-1-нафтиламин хидрохлорид
А) 3-етоксикарбонил-4-(4-флуорфенил)-4-фенилбут-3-енова киселина
Разтвор на търговски достъпния4-флуорбензофенон (42 г, 0,21 мола), диетилов сукцинат (43,6 г, 0,25 мола) и калиев t-бутоксид (23,7 г, 0,21 мола) в t-бутанол (250 мл) се разбърква при температура на обратния хладник в продължение на 6 часа и при стайна температура в продължение на още 16 часа. Реагиращата смес след това се подкиселява с 6N хидрохлоридна киселина (200 мл), изпарява се под вакуум, за да се отстрани t-бутанолът и се извлича с етер (2 х 250 мл). Комбинираният етерен екстракт се извлича с 10% воден амониев хидрохлорид (2 х 350 мл). Комбинираният воден екстракт се промива с етер (2 х 200 мл), преподкиселява с 6 N хидрохлорна киселина и отново се извлича с етер (2 х 400 мл). Комбинираният етерен екстракт се изсушава (MgSC>4), филтрува се и се изпарява под вакуум до масло, което кристализира чрез разтваряне в хексан (100 мл), следвано от драскане по колбата, за да се започне кристализация (48 г, 70% добив, т. т. 98-99°С); елементен анализ: изчислено 69,50% С, 5,22% Н, 5,78% F; намерено 69,34% С, 5,36% Н, 6,09% F).
Б) 4-(4-флуорфенил)-4-фенилбут-3-енова киселина
3-етоксикарбонил-4-(4-флуорфенил)-4-фенилбут-3-енова киселина (47 г, 0,143 мола) се добавя към сме на кристализирала оцетна киселина (1000 мл) и 48% водна хидробромидна киселина (500 мл) и получената смес се разбърква при температура на обратния хладник в продължение на 16 часа. След това реагиращата смес се сгъстява под вакуум и концентратът се извлича с етер(3 х 500 мл). Комбинираният терен екстракт се извлича с 4% воден амониев хидроксид (5 х 200 мл). Комбинираният воден екстракт се подкиселява с 6N хидрохлоридна киселина до pH 6,5 и отново се извлича с етер (3 х 250 мл). Комбинираният етерен екстракт се изсушава (MgSO4), филтрира се и се изпарява под вакуум до масло, което се втвърдява при престояване. Превръщане в прах с хексан дава 15 г от посочения продукт (47% добив, т. т. 98-100°С; елементен анализ: изчислено 74,99% С, 5,11% Н, 7,41% F; намерено 74,69% С, 5,40% Н, 7,17% F).
В) 4-(4-флуорфенил)-4-фенилбутанова киселина
Разтвор на 4-(4-флуорфенил)-4-фенил-3-енова киселина (15 г, 0,068 мола) в етанол (200 мл) се хидрогенира върху 1,0 г от 10% Pd/C катализатор в продължение на 2 часа при стайна температура и 50 psi Щ. След това реагиращата смес се филтрира и се. изпарява под вакуум, за да се получи твърда маса, която се рекристализира от смес ва сгаер/пстролесв етер (10,6 г, 70% добив, т. т. 75-75,5°С; елементен анализ: изчислено 74,40% С, 5,85% Н, 7,36% F; намерено 74,62% С, 5,87% II, 7,15% F).
Г) 4-(4-флуорфенил)-алфа-тетралон
4-(4-флуо|>фенил)-4-фенилбутанова киселина (5 г, 0,019 мола) се обработва с безводна хидрофлуорна киселина (20 мл) и получената смес се разбърква в продължение на 16 часа при стайна температура. След това реакционната смес се разрежда с вода (100 мл) и се извлича с етер (200 мл). Етерният екстракт се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 мл), промива се с вода (50 мл), изсушава се 'MGSO^, филтрира се и се изпарява под вакуум, за да се получи твърда маса, която се рекристализира в кипящ хексан (3,2 г, 69% добив, т. т. 74-75°С; елементен анализ: изчислено 79,98% С, 5,45% И, намерено 80,00% С, 5,66% Н).
Д) Съединение съгласно заглавието (циерацемат)
Разтвор на 4-(4-флуорфепил)-алфа-тетралон (3,0 г, 0,012 мола) в толуол се охлажда до 10°С и се обработва при тази температура с метиламин (2,0 г, 0,064 мола) и слсд това с титанисв тетрахлорид 22 (добавя се на капки, 1,73 г, 0,009 мола). След това реакционната смес се разбърква в продължение на 16 часа при стайна температура, филтрира се и се изпарява под вакуум, за да се получи непреработена (сурова) 1-имин твърда маса, непреработеният имин се разтваря 6 метанол (50 мл), метаноловият разтвор се обработва с натриев бикарбонат (1,0 г, 0,026 мола) и получената смес се разбърква в продължение на 16 часа при стайна температура. След това реакционната смес се изпарява под вакуум до маслена твърда маса, която се разтваря в етер (200 мл). Етерният разтвор се промива с вода (3 х 50 мл), изсушава се (MgSO^, филтрира се и се изпарява под вакуум до масло. Маслото се хроматографира върху силикагел, при използване на етилацетат/хексан/диетиламин (16/16/0,3) като елуент, за да се отделят цис- и трансизомерите. Първо се елуира цисизомерът и превръща в своята хидрохлорна сол чрез обработване на елуираните фракции с газообразен хлороводород. Тази хидрохлоридна сол се рекристализира от смес на метанол и етер, за да се получи 380 мг от съединението от заглавието (цисрацемат, 11% добив, т. т. 281-282°С; елементен анализ: изчислено 69,98% С, 6,56% Н, 4,80% N; намерено 69,79% С, 6,48% Н, 4,78% N).
Пример 8-14
По начин, подобен на описания в примери 2, 3 и 7 се получават следните цисизомери от подходящо заместени бензофенони и в определени случаи, разделени на техните енантиомерни форми
γ
CF3 Cl 1R 228- -28,5° C^Hn^Cl.
229,5 HQ
h-1
co to
Ω Ω Ω
id 4 4
co co co
Q Ω K
►A s XJ
v> £ P S w
B si B si
P o P o
o 00
c> p
№
X K X
Ω Ω Ω
4 4 4
co co co
>-« >- S TJ
jo СЛ pj £
»5 а
Ю и co N> 8 00 8 to l·-» Ф £ OO
to to to cn 1 cn
8 cn Ch l·-»
o o +
CO to
Ω
Z co P ω w oo ffi
СП Ch bO
Я
Ω и
Д
ι
to co jU
CO
& O £
У» s
S
Й. co 'U
СП Ф
Ό * z
Η*
СП Ch h-« to
Ch
Ch
Ό
ω
cn cn oo
• *n
I а(+)-10-камфоросулфонна киселина и (-)-Ю-камфоросулфонна киселина се използват на мястото на О-(-)-бадемова киселина и (-)(+^бадемовата киселина, за да разтворят рацемата от пример 8 в енантиомери от пример 9 и 10.
Подходящо заместените бензофенонови изходни материали за примери 8-14 се получават, както е посочено по-долу за 4трифлуорметилбензофенон.
А) 4-трифлуорметилбензофенон
2,91М фенилмагнезиев бромид (90 мл, 0,26 мола) се добавя на капки в продължение на 45 мин към разтвор на 4-трифлуорметилбензонитрил (40 г, 0,23 мола) в етер (400 мл) и получената смес се разбърква в продължение на 3 дни при стайна температура. След това реагиращата смес се охлажда в баня с ледена вода, обработва се бавно с наситен воден разтвор на амониев хлорид (150 мл) и след това се обработва с IN НС1 (100 мл). Етерният слой се отстранява и водният слой се извлича с етер (2 х 200 мл). Трите етерни слоя се комбинират, промиват се с IN НС1 (2 х 100 мл), промиват се с вода (2 х 200 мл), изсушават се (MgSO^, обработват се с активен въглен, филтруват се и се изпаряват под вакуум, за да се получи твърда маса, която след това се кристализира от 200 мл горещ хексан (36 г, 62% добив, т. т. 107-108°С). Аналитична проба от посоченото съединение се рекристализира от хексан (т. т. 116-118°С).
Пример 15. Цис-(18)(1И)-1Ч-мегпил-4-(4-хлорфенил)-7-хлор-
1,2,3,4-тетрахидро- 1-нафтиламин хидрохлорид
По начин, подобен на посочения в пример 7 А-В и Д посоченото съединение се получава (цисрацемат) от търговски достъпния 4,4'дихлорбензофенон (т. т. 300-301°С, елементен анализ: изчислено 59,58% С, 5,29% Н, 4,09% N; намерено 59,64% с, 5,06% н, 4,13% N). На мястото на стъпка 7 се използва следната процедура.
Г) 4-(4-хлорфенил)-7-хлоро-алфа-тетралон
4,4-ди(4-хлорфенил)бутанова киселина (3,5 г, 0,0113 мола) се обработва с полифосфорна киселина (80 г) и получената смес се обработва в продължение на 4 часа при температура 120°С. Сместа от реакцията се изсипва след това върху натрошен лед и продуктът се извлича с етер (3 х 150 мл). Комбинираният етерен екстракт се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (3 х 100 мл), промива се с вода (100 мл), изсушава се (MgSO4), филтрира се и се изпарява под вакуум, за да се получи желаният тетралон (2,2 г, 67% добив, т. т. 106-107°С).
Пример 16. Цис-(18)(1И)-метил-4-(4-бромфенил)-1,2,3,4тетрахидро-1-нафтиламин хидрохлорид
По начин, подобен на описания в пример 7 А, Б и Д и пример 15 Г, посоченото съединение (цисрацемат) се получава от търговски достъпния 4-бромобензофенон (т. т. 274-275°С, елементен анализ: изчислено 57, 89% С, 5,43 Н, 3,97% N, намерено 57,48% с, 5,29% н, 3,95% N). На мястото на стъпка 7С се използва следната процедура. В) 4-(4-бромфенил)-4-фенилбутанова киселина
Разтвор на 4-(4-бромфенил)-4-фенилбут-3-пеларгонова киселина (5,0 г, 0,0157 мола) в ледена оцетна киселина (50 мл) се обработва с 56,9% водна йодоводородна киселина (22,5 мл) и червен фосфор (4,5 г) и получената смес се разбърква под обратен хладник в продължение на 16 часа. Реакционната смес след това се охлажда при стайна температура, разрежда се с наситен воден разтвор на натриев хлорид (250 мл) и се извлича с метиленхлорид (250 мл). Екстрактът се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид (2 х 100 мл), изсушава се (MgSC^) и се изпарява под вакуум до желаното производно на бутанова киселина, което се използва в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване (5 г масло, 99% добив).
Пример 17. Цис-(18)(1И)-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4тетрахидро-1-нафтиламин хидрохлорид
A) 1-xugpokcu- 1-(4-метоксифенил)тетралин
Получава се разтвор на 4-броманизол (25 гр 0,134 мола) в тетрахидрофуран. Магнезий (3,24 гр 0,123 мола) се обработва с малки порции от този разтвор и се нагрява до започване на реакцията (55°С). Остатъкът от разтвора се добавя на капки и след приключване на добавянето сместа се разбърква в продължение на 2 часа при 55°С. Реагиращата смес след това се охлажда до стайна температура и бавно се добавя разтвор на 1-тетралон (17,92 г, 0,123 мола) в тетрахидрофуран (100 мл). Разбъркването продължава при стайна температура в продължение на 16 часа след приключване на добавянето. Етер (200 мл) и вода (200 мл) се добавят след това към реагиращата смес., последователно от 10% воден разтвор на амониев хлорид (100 мл). Етерният пласт се отделя, изсушава се (MgSC>4), филтрира се и се изпарява под вакуум до масло, което се използва без по-нататъшно пречистване в следващата стъпка (18 г, 58% добив).
Б) 1-(4-метоксифенил)-3,4-дихидро-нафталин
Разтвор на 1-хидрокси-1-(4-метоксифетил)тетралин (18 г, 0,071 мола) в толуол (250 мл) се обработва с паратолуолсулфонова киселина (5 г) и полученият разтвор се разбърква под обратен хладник в продължение на 16 часа при пълно отстраняване на водата с помощта на тръбата на Дийн-Старк. Реакционната смес се охлажда след това до стайна температура, промива се последователно с 10% воден разтвор на натриев бикарбонат (100 мл), вода ((100 мл) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 мл), изсушава се (MgSO4) и се изпарява под вакуум до масло, което се пречиства чрез тънкослойна хроматография върху силикагел елуиране с хексан-толуолов градиент), за да се получи 12 г от посоченото съединение (67% добив, масло).
B) 1-(4-метоксифенил)тетралин
1-(4-метоксифенил)-3,4-дихидро-нафталин (12 г, 0,051 мола) се добавя към смес от 10% Pd върху въглен (1,0 г) и етанол (250 мл) и се хидрогенира в продължение на 4 часа при стайна температура и 50 psi от Н2 Реагиращата смес след това се филтрира и се изпарява под вакуум до масло, което се използва в следващата стъпка без понататъшно пречистване.
Г) 4-хидрокси-4-(4-метоксифенил)- 1-тетралоп
1-(4-метоксифенил)тетралин (11,2 г, 0,047 мола) се разтваря в разтвор на калиев перманганат (36,7 г) в ацетон (1,61 мл) и вода (33 мл) и полученият разтвор се разбърква под обратен хладник в продължение на още 16 часа. Този процес продължава до пълното приключване на тр реакционни цикъла. След третия период на 16часова реакция реагиращата смес се филтрира, обработва се с активен въглен, филтрира се и се изпарява под вакуум до получаване на утайка. Утайката се свързва с етилацетат (200 мл) и разтворът от етилацетат се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид (200 мл), филтрира се, промива се отново с наситен воден разтвор на натриев хлорид (200 мл), изсушава се (MgSC^), филтрира се, изпарява се под вакуум, за да се получи твърда маса, която прекристализира от смес на етилацетат и хексан (3,9 г, 23% добив). Д) М-метил-4-хидрокси-(4-метоксифенил)- 1,2,3,4-тетрахидро-1- нафтиламин
Разтвор на 4-хидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-тетралон (3,9 г, 0,0138 мола) в тетрахидрофуран (40 мл) се охлажда до 0°С и охладеният разтвор се обработва с метиламин (5 мл), след което се прибавя на капки титаниев тетрахлорид (1 мл). Получената смес се разбърква в продължение на 16 часа при стайна температура, филтрира се и се изпарява под вакуум до масло, което се разтваря в чист (абсолютен) етанол (20 мл). Етаноловият разтвор се обработва с натриев борхидроксид (1,0 г, 0,0264 мола) и се разбърква продължение на 1 час при стайна температура. Реагиращата смес след това се изпарява под вакуум до утайка и утайката се свързва с етилацетат (125 мл). Етила цетатният разтвор се промива с вода (125 мл), промива се с наситен воден разтвор на натриев хлорид (125 мл), изсушава се (MgSC>4), филтрира се и се изпарява под вакуум до масло, което се използва в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване (3,4 г, 83% добив, смес от цис- и трансизомери).
Е) М-метил-4-(4-метоксифенил)- 1,2-дихидро- 1-нафтиламин хидрохлорид
Разтвор на М-метил-4-хидрокси-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4тетрахидро-1-нафтиламин (1,9 г, 0,0069 мола), смес от цис- и трансизомери в етер (50 мл) се обработва с газообразен хлороводород. След това разтворът се изпарява под вакуум до получаване на бяло твърдо вещество, което се прекристализира от етилацетат (1.5 г, 72% добив, т. т. 221-222°С).
Ж) Съединение от заглавието (цисрацемат)
М-метил-4-(4-метоксифенил)- 1,2-дихидро- 1-нафтиламин хидрохлорид (1,5 г, 0,0049 мола) се смесва с етанол (30 мл) и 10% паладий върху въглен (250 мг) и се хидрогенира в продължение на 4 часа при стайна температура и 45 psi от Н2. Реагиращата смес след това се филтрира и се изпарява под вакуум до утайка. Утайката се хроматографира върху силикагел (елуиране с етилацетат, съдържащ 1% амониев хидроксид), за да се отделят цис- и трансизомерите. Цисизомерът се превръща в хидрохлоридна сол, която се прекристализира от смес от хлороформ и етер (221 мг, 15% добив, пъ т. 224-226°С; елементен анализ: изчислено 71,15% С, 7,29% Н, 4,61% N, намерено 70,61% С, 7,52% Н, 4,64% N).
Примери 18-19
По начин, подобен на описания в пример 17, следните съединения (цисрацемати) се получават от 2-бром-анизол и 3-броманизол.
е g
ο Ο
Ό *·
£ So Ή
№ ο
LU ο
Пример 20. Цис-(18)(1И)-метил-4-(2,4-дихлорфенил)-1,2,3,4тетрахидро-1-нафтиламин хидрохлорид
По начин, подобен на описания в пример 15, посоченото съединение (цисрацемат, т. т. 288-289°С) се получава от 2,4дихлорбензофенон.
Пример 21. 1-№метил-4-(4-хлорфенил)-7-метокси-1,2,3,4тетрахидро-1-нафтиламин хидрохлорид
По начин, подобен на описания в пример 17 А, Г до Е, посоченото съединение (цисрацемат) се получава от търговски достъпните 4-бромхлорбензин и 6-метокси-1-тетралон. Стъпки Б и В на пример 17 се изпускат. Прилага се следната процедура на мястото на 17Ж.
Ж) Съединение от заглавието (цисрацемат)
Разтвор на М-метил-4-(4-хлорфенил)-7-метокси-1,2-дихидро-1нафтиламин хидрохлорид (1,6 г, 4,8 мола) в етанол:тетрахидрофуран се обработва с PtC>2 катализатор (1,0 г), наситен с газообразен НС1 и се хидрогенира в продължение на 2 часа при стайна температура и 50 psi от Щ. Продуктът, изолиран от реакцията, се превръща в свободна основа и се хроматографира върху силикагел (елуиране с етилацетат, съдържащ 1% амониев хидроксид), за да се отделят цис- и трансизомерите. Цисизомерът се превръща в хидрохлоридна сол, която се кристализира от етилацетат (300 мг, 19% добив, т. т. 276-277°С; елементен анализ: изчислено 63,91% С, 6,26% Н, 4,14% N, намерено 63,60% С, 6,40% Н, 3,99% N).
Пример 22. Цис-(18)(1И)-НДЯ-диметил-4-(3-трифлуорметилфенил)-1,2,3,4-тетрахидро-1-нафтиламин малеат
По начин, описан в пример 7А-Г, посоченото съединение (цисрацемат) се получава от 3-трифлуорметил-бензофенон (т. т. 120-121°С, 1/4 мола ЩО на мол от посоченото съединение; елементен анализ: изчислено 62,79% С, 5,61% Н, 3,18% N, намерено
62,97% С, 5,49% Η, 3,11% Ν). На мястото на 7Д се използва следната процедура.
Д) Съединение от заглавието (цисрацемат)
Разтвор на 4-(3-трифлуорметилфенил)-алфа-тетралон (3,0 г, 0,010 мола) в толуол (50 мл) се обработва при охлаждане в ледена баня с диметиламин (3 мл, 0,045 мола), последвано добавяне на капки на 1,2 мл, 0,011 мола титаниев тетрахлорид. Сместа на реакцията се разбърква в продължение на 16 часа при стайна температура, филтрира се и се изпарява под вакуум, за да се получи твърдата суровина 3,4-дихидро-1-диметиламино-4-арилнафталин. Суровият енамин се добаВя към смес ледена киселина (5 мл), натриев борхидрид (1,3 г, 0,034 мола) и тетрахидрофуран (50 мл), и получената смес се разбърква 8 продължение на 3 часа при стайна температура. След това реакционната смес се изпарява под Вакуум до маслена твърда маса, която се обработва с Вода (100 мл) и се извлича с етер (200 мл). Етерният екстракт се изсушава (MgSC^), филтрира се и се изпарява под Вакуум до масло. Маслото се хроматографира върху силикагел, при използване на смес от 0,5% диетиламин/хексан като елуент, за да се отделят цис- и трансизомерите. Първо се отделя цисизомерът. Отделените фракции се изпаряват под вакуум, разтварят се няколко пъти В метанол и се изпаряват отново под вакуум до масло (0,99 г). Маслото се разтваря в метанол (15 мл) и метаноловият разтвор се обработва с малеинова киселина (0,36 г, 0,0031 мола), нагрява се до разтваряне на киселината и след това се изпарява под вакуум до полутвърда маса, която се кристализира чрез разтваряне в етилацетат, последвано от добавяне на етер (0,80 г, 18% добив).
Пример 23-24. По начин, подобен на описания в пример 22, се получават следните съединения (цисрацемати) от подходящо заместени бензофенони:
Пр. Y m. m. молекулярна Елементен анализ
No. (°C) формула
Изчислено% Намерено%
С Н N С Н N
23 CF3 114- C19H20NF3. 63,44 5,56 3,22 63,57 5,64 3,25
146 С4Н4О4
24 С1 125- C18H2oNC1 . 64,39 6,75 4,17 64,25 6,82 4,02
126 2/4 H2O.HCI
Пример 25. Блокада на синаптозомалното покачване на
серотонин (5НТ), допаминерин (DA) и норепинефрин (NE) ин витро посредством цис-( 18)-М-метил-4-(3,4-дихлорфснил)- 1,2,3,4-тетрахидро-1-нафтиламин хидрохлорид.
Използват се мъжки плъхове Sprague-Dawley CD с тегло 180220 г (Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.). Непреработена синаптозомална фракция от тъкан от тялото на плъха стратиум (за повишаване на 5НТ и DA) или хипоталмус (за повишаване на NE) се получава чрез хомогенизиране на тъканта (25 мл/г мокро) в ледено-студена 0,32М захароза , съдържаща 1мг/мл глюкоза, 0,000IM EDTA и трис(хидроксиметил)аминометан до pH 7,4. Хомогенната смес се центрофугира при 1000 х г в продължение на 10 мин при 0 до 4°С, пелетата (гранула) се отделя и плуващата отгоре маса се центрофугира при 17000 х г в продължение на 20 мин при 0 до 4°С. Получената пелета се суспендира отново в леденостуден 0,32М захарен разтвор (pH 7,4) при 10 мл/г оригинална тъкан (мокра) за корпус стриатум и 5 мл/г оригинална тъкан (мокра) за хипоталмус. Получава се инкубационен буферен разтвор: 26мМ трис(хидрокси-метил)аминометан, приспособен (регулиран) към pH 7,4 с НС1, съдържащ 124 мМ NaCl 4,5мМ КС1 , 1,2мМ КН2РО4, 1,ЗмМ MgC12.6H2O, 0,001мМ аскорбинова киселина,
0,0125мМ ниаламидов хидрохлорид и 2,8мМ СаС12. Дубликатна 0,1 мл аликвотна част от суспензията на тъканта се инкубира в продължение на 10 мин при 37°С с 0,02 мл от разтвор, съдържащ известно количество от посоченото съединение на теста (опита) и 1,0 мл от инкубационния буферен разтвор, съдържащ допълнително 1 мг/мл глюкоза и 0,0001мМ белязан моноамин (^4С-5НТ, ^4C-DA или 3H-NE). След инкубацията смесите се филтрират през 0,45 микронен Милипорест филтри и филтрите се промиват с инкубационния буферен разтвор, филтрираните материали се разтварят в 1,0 мл от 2-метоксиетанол и се анализират за радиоактивност посредством сцинтилационно броене (покачване при 0°С, взето като радиационно чисто). Покачването се изчислява като пикомола 5НТ, DA или NE на мг протеин (протеинът се определя чрез измерване с фолин-фенолов реагент). IC50, концентрацията на посоченото изпробвано съединение (изразени като микромола на литър 6 около 1 мл инкубационна смес), забавящи покачването с 50% от това, изчислено за изпробваното съединение свободни контролни аликвотни части, се определя с диаграми за задържане % покачване към концентрация в линейнологаритмични координати, която е 0,060 микромоларна за 51 IT, 1,3 микромоларна за DA u 0,54 микромоларна за NE. Съотношението на 1С5о(5НТ) към
IC5o(NE)eO,ll.
Примери 26-49. По начин, подобен на описания 6 пример 25, блокадата на синаптозомалното покачване се определя ин витро за посочените по-долу съединения.
При- IC50 (микромола/литър)а IC50
мер No. Съединение от пример No. Тяло Хипоталмус Стратиум (5HT)ic50
NE (NE)
5НТ ОА
26 1 0,074 0,52 0,72 0,10
27 3 0,46 0,32 0,30 1,5
28 4 0,26 1,4 1,4 0,19
29 5 0,46 3,5 5,0 0,092
30 6 2,1 1,5 1,2 1,7
31 7 1,7 4,7 2,3 0,74
32 8 0,82 7,8 9,8 0,084
33 9 1,1 6,4 9,4 0,12
34 10 2,2 5,6 12 0,18
35 11 0,25 2,5 2,5 0,10
36 12 0,22 1,5 4,3 0,051
37 13 0,35 6,8 3,6 0,10
38 14 1,3 0,55 2,4 0,54
39 15 0,30 1,3 2,2 0,14
40 16 0,19 1,6 1,4 0,14
41 17 0,70 4,2 3.0 0,23
42 18 4,2 11 2,3 1,8
43 19 7,6 5,0 1,4 5,4
44 20 0,5 1,7 0,31 1,61
45 21 0,19 0,44 0,47 0,40
46 22 0,19 7,0 0,89 0,21
47 23 0,35 12 14 0,025
48 24 0,24 5,6 1,2 0,20
49 ^сравни- 3,5 5,1 1,9 1,8
телен а Н - висока активност, М - средна активност, I - слаба активност.
За 5НТ u DA покачване блокада:
H, IC50 по-малко om 1 микромолар, М, IC50 1-5 микромолара
I, IC50 по-голямо om 5 микромолара. Няма блокада за покачване на NE
II, IC50 по-малко от 0,1 микромолара, М, IC50 0, 1-0,5 микромолара, I, IC50 по-голямо от 0,5 микромолара бЦис-(18)(Ш)-М-метил-4-фенил- 1,2,3,4-тетрахидро- 1-нафтиламинхидрохлорид (US 4 029 731)
Пример 50. Усилване на 5-хидрокситриптофан-възбудени симптоми на поведение ин виво посредством uuc-(IS)-N-MemuA-4(3,4-дихлорфенил)- 1,2,3,4-тетрахидро- 1-нафтиламинхидрохлорид.
На група от 10 затворени Swiss-Webster CD мъжки мишки с тегло 17-21 г (Charles River Laboratories, Inc.; Wilmington, Mass) ce дават различни дози през устата от посоченото съединение и 100 мг/кг телесно тегло интраперитонално - дози от 5хидрокситриптофан (5НТР) един час по-късно. Дозата от 5НТР сама по себе си не дава никакви ефекти върху поведението, но предизвиква синдром, включващ тремори в мишката, третирана с блокери на серотонинното покачване. За наличието на този синдром мишките се преценяват от сляп наблюдател около 10-20 мин след третирането им с 5НТР. Стойността на ED50 (нивото на оралната доза, при което симптомът се проявява) се определя на 1,0 мг/кг телесно тегло за тремора.
Примери 51-67. По начин, подобен на описания в пример 50, усилване на 5-хидрокситриптофан-възбудени тремори се определя ин виво за следните съединения, посочени по-долу.
Пример No.
Съединение от пр.
No.
ED50, (мг/кг орално)
51 1 3,2-5,6
52 3 б
53 4 10-32
54 5 а
55 6 а
56 7 б
57 8 10-32
58 9 <32
59 10 б
60 11 10-32
61 12 1,0-3,2
62 13 3,2-10
63 14 б
64 18 б
65 22 3, 2-10
66 23 32-56
67 сравнителен пример0 б
а Не се наблюдават тремори при 10 мг/кг, изпробвана най-висока доза 6 Не се наблюдават тремори при 32 мг/кг, изпробвана най-висока доза с Цис-(18)(Ш)-Н-метил-4-фснил- 1,2,3,4-тетрахидро- 1-нафтиламинхидрохлорид (US 4 029 731).
Пример 68. Способност на uuc-(IS)-N-MemuA-4-(3,4дихлорфенил)- 1,2,3,4-тетрахидро- 1-нафтиламинхидрохлорид да противодейства на възбудената с резерпин хипотермия при мишки ин виво.
Определен брой Swiss-Webster CD мъжки мишки (17-21 г Charles River) се поставят в стая с околна температура 20°С. Мишките се поставят поотделно в пластмасови къщички с картонена основа. Всички мишки се инжектират с резерпин подкожно при 2 мг/кг телесно тегло и се оставят при 20°С в продължение на 18 часа. След това се измерва ректалната температура на мишките и те се разделят на групи от по пет за опит. Всяка група получава през устата или физиологичен разтвор (контролна група), или посоченото съединение за опита (10 мг/кг телесно тегло) и ректалните температури се измерват 2 часа след това. Средната телесна температура в (+SD) в петте мишки, третирани с посоченото съединение, е 20,3 ± 0,3°С втория час след третирането, а средната телесна температура е 20,4 ± 1,2°С на втория час при мишките от контролната група. Този резултат е в съответствие с други показатели в тази област, че противодействието на резерпиновата хипотермия съответства на задържането на покачването на норепинефрина, но не и на задържането на покачването на серотонина.
Пример 69. Способност на nuc-(IS)-N-MemuA-4-(3,4дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрахидро- 1-нафтиламинхидрохлорид да противодейства на парахлорамфетамин (РСА)-отделяне на серотонин от мозъка на плъхове ин виво.
Серотонинпокачващите блокери показват зависим от дозата антагонизъм на серотонинотделящото действие на РСА, лекарство (опиат), който изисква 5НТ покачване в 5НТ невроните да прояви своето действие (ефект). Sprague Dawley CD мъжки плъхове (180-220 г, Charles River) на групи от пет получават едновременно по две инжекции или посоченото съединение за опита (при различно нива на дозировка) + 6,6 мг/кг телесно тегло РСА, вода + 6,6 мг/кг телесно тегло РСА, или вода + вода (контролна група). След 4 часа мишките се обезглавяват и целият им мозък се подлага на анализ за съдържание на серотонин по метода на Богдански. Хомогенни части от мозъка в 0,lN IIC1 се алкализират с боратен буферен разтвор и се извличат с бутанол. Разтварящата фаза след това се екстрахира с
0, IN HC1. Водните екстракти се подкиселяват с концентриран НС1 и характерната флуоресценция на серотонина се измерва посредством спектрофотофлуорометър. ED$o, т. е. дозата, която дава 50% връщане на РСА-отделянето на серотонин, се определя графично в линейнологаритмични координати на 0,2 мг/кг телесно тегло.
Пример 70. Намаляване на поведението на отчаяние ин виво (модифициран метод) посредством uuc-(IS)-N-MemuA-4-(3,4дихлорфенил)- 1,2,3,4-тетрахидро- 1-нафтиламинхидрохлорид.
Използва се модификация на процедурата, описана от Porsolt et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 229, p.p. 327-336 (1977). Определен брой Swiss-Webster CD мъжки мишки c тегло 25-30 г (Charles River Laboratories, Inc.; Wilmington, Mass) се поставят при стандартни лабораторни условия поне една седмица преди опита. Групи от по десет мишки след това се инжектират подкожно или с определена доза от посоченото опитно съединение, или с разтворител (5% емулгатори : 5% етанол : 90% обикновен физиологичен разтвор). Един час по-късно мишките се поставят поотделно в еднолитрови чаши, съдържащи 7 см 25°С вода. Две минути след началото на потапянето на всяка мишка се наблюдава през всеки 30 с за наличието на неподвижност, характеризираща се като плуваща неподвижност във водата. Правят се общо десет наблюдения, като всяко едно е обозначено с : 0 - животното се движи, плува, опитва се да избяга, или I - животното е неподвижно. След това броят на положителните наблюдения за всяка мишка се събира и за групата от десет се изчислява средната стойност на неподвижност. С цел анализ на дозата, необходима за отговор, тези данни се превръщат в % МРЕ (максимално възможен ефект) стойности, определени като:
усреднена контролна група - усреднена опитна група усреднена контролна група
За различните дози от посоченото съединение на опита се получават солидните % МРЕ стойности:
Доза, мг/кг_____________% МРЕ
0,10 7,9
0,32 24
1,00 17
3,20 41
10,0 57
17,8 57
32,0 66
От горните данни за % МРЕ50 стойности, т. е. дозата, произвеждаща 50% намаляване на неподвижността, отнасяща се до контрола, се определя чрез линеен регресен анализ на 7,6 мг/кг телесно тегло за посоченото съединение на опита.
Примери 71-77. По начин, подобен на описания в пример 70, намалението на поведението на отчаяние ин виво се определя за посочените по-долу съединения.
Пример, No. Съединение от пример No. МРЕ50, мг/кг
71 1 4,5
72 3 19
73 7 138
74 11 42а
75 18 >32
76 22 б
77 сравн. примера г
а % МРЕ пада от 45 при 32 мг/кг на 10 при 56 мг/кг отразявайки очевидно предозиране. % МРЕ данни над 32 мг/кг доза не са включени при изчислението на МРЕ50.
6 Не е наблюдаван ефект върху неподвижността (отнасяща се към контролната група) при доза 56 мг/кг, θ Цис~(18)(П<)-?{-метил-4-фенил- 1,2,3,4-тетрахидро- 1-нафтиламинхидрохлорид г Не е наблюдаван ефект върху неподвижността (отнасяща се към контролната група) при доза 32,0 мг/кг.

Claims (22)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Производни на цис-4-фенил-1,2,3,4-mempaxugpo- 1-нафтиламин с обща формула техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли, в която формула Rj е от група, състояща се от водород и метил, R2 е метил, Z е от група, състояща се от 3-хлорфенил, 4хлорфенил, 4-метоксифенил, 3-трифлуорметилфенил, 4трифлуорметилфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил и З-трифлуорметил-4-хлорфенил, и W е от група, състояща се от водород, флуор, хлор, бром, трифлуорметил и алкокси с 1 до 3 въглеродни атома, като посоченото съединение е или (1S)енантиомер или рацемична смес на (18)-енантиомер със съответния (1И)-енантиомер.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, където W е водород.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 2, където Z е избран от група, състояща се от 3,4-дихлорфенил, 3-трифлуорметилфенил, 4хлорфенил, 4-бромфенил и З-трифлуорметил-4-хлорфенил.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, където W е 7-хлор.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, където Rj е водород.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1, където Rj е метил.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 5, където W е водород и Z е
    3,4-дихлорфенил.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 5, където W е водород и Z е 4бромфенил.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 5, където W е водород и Z е 4хлорфенил.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 5, където W е водород и Z е 3трифлуорметилфенил.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 5, където W е водород и Ze 3трифлуорметил-4-хлорфенил.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 6, където W е водород и Z е 4хлорфенил.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 6, където W е водород и Z е 3трифлуорметилфенил.
  14. 14. Съединение съгласно претенция 6, където Rj е водород и Z е 4хлорфенил.
  15. 15. Съединение съгласно претенции 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14, където посоченото съединение е (18)-енантиомер.
  16. 16. Съединение съгласно претенции 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14, което е рацемична смес от (18)-енантиомер със съответстващия (1И)-енантиомер.
  17. 17. Съединение съгласно претенция 7, което е (18)-енантиомер.
  18. 18. Съединение съгласно претенция 7, което е рацемична смес от (18)-енантиомер със съответстващия (1И)-енантиомер.
  19. 19. Метод за борба с умствените депресии при умствено подтиснати субекти, характеризиращ се с това, че се състои във въвеждане в посочения субект на ефективно количество съединение съгласно претенция 1.
  20. 20. Метод за борба с умствените депресии при умствено подтиснати субекти, характеризиращ се с това, че се състои във въвеждане в посочения субект на ефективно количество съединение съгласно претенция 7.
  21. 21. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно за борба с умствени депресии количество съединение съгласно претенция 1 като основна активна съставка и фармацевтично приемлив носител.
  22. 22. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно за борба с умствени депресии количество съединение съгласно претенция 7 като основна активна съставка и фармацевтично приемлив носител.
BG096071A 1979-11-01 1992-03-16 Производни на цис-4-фенил-1,2,3,4-тетрахидро-1-нафталамин с антидепресивно действие BG60333B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/090,240 US4536518A (en) 1979-11-01 1979-11-01 Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60333B2 true BG60333B2 (bg) 1994-11-30

Family

ID=22221931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG096071A BG60333B2 (bg) 1979-11-01 1992-03-16 Производни на цис-4-фенил-1,2,3,4-тетрахидро-1-нафталамин с антидепресивно действие

Country Status (38)

Country Link
US (1) US4536518A (bg)
EP (1) EP0030081B1 (bg)
JP (1) JPS605584B2 (bg)
KR (2) KR840002001B1 (bg)
AT (1) ATE2668T1 (bg)
AU (1) AU517357B2 (bg)
BA (2) BA97150B1 (bg)
BG (1) BG60333B2 (bg)
CA (1) CA1130815A (bg)
CS (4) CS238609B2 (bg)
DD (2) DD155615A5 (bg)
DE (2) DE19775012I2 (bg)
DK (1) DK153390C (bg)
EG (1) EG15527A (bg)
ES (2) ES496443A0 (bg)
FI (1) FI68806C (bg)
GR (1) GR70781B (bg)
HK (1) HK82284A (bg)
HR (2) HRP930199B1 (bg)
HU (1) HU182224B (bg)
IE (1) IE50395B1 (bg)
IL (1) IL61374A (bg)
IN (2) IN159643B (bg)
LU (1) LU88330I2 (bg)
LV (2) LV5456A3 (bg)
MX (1) MX5980E (bg)
MY (1) MY8500326A (bg)
NL (1) NL940018I1 (bg)
NO (2) NO148996C (bg)
NZ (1) NZ195407A (bg)
PH (1) PH17319A (bg)
PT (1) PT72004B (bg)
SG (1) SG56584G (bg)
SI (2) SI8012798A8 (bg)
SU (2) SU1014467A3 (bg)
UA (2) UA6311A1 (bg)
YU (2) YU41951B (bg)
ZA (1) ZA806726B (bg)

Families Citing this family (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
US4777288A (en) * 1987-06-11 1988-10-11 Pfizer Inc. Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative
US4839104A (en) * 1987-06-11 1989-06-13 Pfizer, Inc. Process for preparing sertraline intermediates
FR2623802B1 (fr) * 1987-11-26 1990-05-04 Lucien Laboratoires Derives d'amino-4 trifluoromethyl-1 tetralines. leur preparation et leur application en therapeutique
US4855500A (en) * 1988-05-04 1989-08-08 Pfizer Inc. Process for preparing a ketimine
FR2632633B1 (fr) * 1988-06-08 1991-04-05 Delalande Sa Procede de preparation de 4-aryl-1-tetralones
US4981870A (en) * 1989-03-07 1991-01-01 Pfizer Inc. Use of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives in the treatment of psychosis, inflammation and as immunosuppressants
US4940731A (en) * 1989-08-30 1990-07-10 Pfizer Inc. Method of treating premature ejaculation using sertraline
ATE96999T1 (de) * 1989-08-30 1993-11-15 Pfizer Verwendung von sertralin zur behandlung von abhaengigkeiten von chemischen stoffen.
US5130338A (en) * 1989-08-30 1992-07-14 Pfizer Inc. Method of treating chemical dependencies using sertraline
US4962128A (en) * 1989-11-02 1990-10-09 Pfizer Inc. Method of treating anxiety-related disorders using sertraline
FR2665443B1 (fr) * 1990-08-03 1992-11-06 Lucien Laboratoires Derives d'amino-4-methyl-1-tetralines, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5082970A (en) * 1991-03-06 1992-01-21 Pfizer Inc. Process for recycling amine isomer
GB9114947D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline
GB9114948D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
US5196607A (en) * 1992-02-14 1993-03-23 Pfizer Inc. Process for preparing ketone enantiomer
US5248699A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 Pfizer Inc. Sertraline polymorph
US5288916A (en) * 1993-03-25 1994-02-22 Bend Research, Inc. Enantiomeric resolution of 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenone
DK0724552T3 (da) * 1993-11-30 1997-12-22 Pfizer Fremgangsmåde til fremstilling af chiralt tetralon
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
US6410794B1 (en) 1994-12-16 2002-06-25 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones
US6455736B1 (en) 1994-12-16 2002-09-24 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired sertraline and sertraline analogs
AU5966196A (en) * 1995-06-08 1997-01-09 Eli Lilly And Company Methods of treating cold and allergic rhinitis
US6548084B2 (en) * 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
DE69607904T2 (de) * 1995-08-16 2000-10-05 Eli Lilly And Co., Indianapolis Potenzierung von Serotonin-Wirkstoffresponz
US5734083A (en) * 1996-05-17 1998-03-31 Torcan Chemical Ltd. Sertraline polymorph
HU222341B1 (hu) * 1996-12-18 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás sertralin előállítására és az eljárásban alkalmazott intermedier
TW403740B (en) * 1997-06-10 2000-09-01 Novartis Ag Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide
IL152330A0 (en) * 1997-07-01 2003-05-29 Pfizer Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline
US20040208926A1 (en) * 1997-07-01 2004-10-21 Pfizer Inc Solubilized sertraline compositions
US20030133974A1 (en) * 1997-07-01 2003-07-17 Curatolo William John Encapsulated solution dosage forms of sertraline
DE69713353D1 (de) * 1997-12-11 2002-07-18 Torcan Chemical Ltd Sertralin-Polymorph mit verbesserter Wasserlöslichkeit
IN191358B (bg) * 1998-01-16 2003-11-29 Pfizer Prod Inc
WO1999046233A1 (fr) * 1998-03-09 1999-09-16 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Derives de l'alcool benzylique
HUP0101322A3 (en) * 1998-03-18 2002-06-28 Ciba Sc Holding Ag Process for the cis-selective catalytic hydrogenation of cyclohexylidenamines
FR2777000B1 (fr) * 1998-04-01 2002-09-27 Catalys Procede de preparation de la sertraline racemique
ES2188095T3 (es) 1998-04-15 2003-06-16 Pfizer Prod Inc Carboxamidas heterociclicas.
US6054614A (en) * 1998-04-23 2000-04-25 Ciba Specialty Chemicals Corporation Process for the preparation of tetralone imines for the preparation of active pharmaceutical compounds
HU226423B1 (en) * 1998-05-05 2008-12-29 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for producing a 1(2h)-naphtalene-1-ylidene derivative
HU226424B1 (en) * 1998-05-05 2008-12-29 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for producing enantiomer mixture for preparation of sertraline
IN182588B (bg) 1998-05-12 1999-05-08 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
DE19830201A1 (de) * 1998-07-07 2000-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Mittel mit antidepressiver Wirkung
PL348119A1 (en) * 1998-10-13 2002-05-06 Pfizer Prod Inc Sertraline oral concentrate
US6727283B2 (en) 1998-10-13 2004-04-27 Pfizer Inc. Sertraline oral concentrate
IL132500A0 (en) 1998-10-29 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Stereoselective microbial reduction of a racemic tetralone
AU1031500A (en) * 1998-11-03 2000-05-22 Dandy A/S Sucrose fatty acid esters for use as increased release of active ingredients
US6518284B2 (en) * 1998-11-18 2003-02-11 Faes, Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos S.A. 4-substituted piperidines
EP1133459B1 (en) * 1998-11-27 2006-01-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride form v
US6500987B1 (en) * 1998-11-27 2002-12-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride polymorphs
EP1634865A1 (en) * 1998-11-27 2006-03-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Sertraline hydrochloride polymorphs
ES2245639T3 (es) * 1999-03-01 2006-01-16 Pfizer Inc. Compuestos 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina utiles en terapia.
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
US6593496B1 (en) 1999-06-09 2003-07-15 Pfizer Inc Process for preparing sertraline from chiral tetralone
MXPA02000867A (es) * 1999-07-29 2002-07-30 Ciba Sc Holding Ag Proceso para la hidrogenacion catalitica cis selectiva de ciclohexilidenaminas.
US6495721B1 (en) * 1999-08-09 2002-12-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride Form II and methods for the preparation thereof
IN185109B (bg) * 1999-09-01 2000-11-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd
DK174219B1 (da) * 1999-10-27 2002-09-30 Gea Farmaceutisk Fabrik As Forbedret syntese af racemisk sertralin
US7442838B2 (en) * 1999-10-29 2008-10-28 Ciba Specialty Chemicals Corp. Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
TWI260315B (en) * 1999-10-29 2006-08-21 Ciba Sc Holding Ag Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
US20050119351A1 (en) * 1999-10-29 2005-06-02 Van Der Schaaf Paul A. Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
WO2001036377A1 (en) 1999-11-16 2001-05-25 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of ketimines
WO2001036378A1 (en) * 1999-11-16 2001-05-25 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of ketimines
US6380200B1 (en) 1999-12-07 2002-04-30 Pfizer, Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications
AU780771B2 (en) * 1999-12-21 2005-04-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel sertraline hydrochloride polymorphs, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
EP1239839A2 (en) 1999-12-23 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Hydrogel-driven layered drug dosage form comprising sertraline
IN187170B (bg) 2000-01-04 2002-02-23 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
CN1232481C (zh) * 2000-03-14 2005-12-21 特瓦制药工业有限公司 制备(+)－顺－舍曲林的方法
AU2001257022B2 (en) * 2000-04-13 2005-02-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Abeta 42 lowering agents
IN192343B (bg) * 2000-05-26 2004-04-10 Ranbaxy Lab Ltd
US6630504B2 (en) 2000-08-31 2003-10-07 Pfizer Inc. Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
DE60119047D1 (de) * 2000-08-31 2006-06-01 Pfizer Phenoxyphenylheterozyklen als Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
US6482440B2 (en) 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
EP1397343A1 (en) * 2001-05-31 2004-03-17 Orion Corporation Fermion Process for preparing sertraline hydrochloride polymorphic form ii
US6723878B2 (en) 2001-06-15 2004-04-20 Orion Corporation Fermion Method for preparing sertraline
EP1401800A1 (en) * 2001-06-15 2004-03-31 Orion Corporation Fermion A novel process for the preparation of (is-cis) -4-(3, 4-dichlorophenyl) -1, 2, 3, 4 - tetrahydro-n-methyl-1-naphthalenamine
EP1434763B1 (en) * 2001-10-12 2018-01-17 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamyl vasopressin v1a antagonists
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
AU2003251290A1 (en) * 2002-04-29 2003-11-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of polymorphic form ii of sertraline hydrochloride, pharmaceutical formulations and methods of administration thereof
AU2003254475A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-16 Cipla Limited Sertraline
RU2310647C2 (ru) * 2002-11-07 2007-11-20 Торрент Фармасьютикалз Лтд Способ получения полиморфной формы гидрохлорида сертралина
US20040131672A1 (en) * 2003-01-07 2004-07-08 Nilobon Podhipleux Direct compression pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient with poor flowing properties
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS
WO2004087732A2 (en) * 2003-03-11 2004-10-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of (1s, 4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-naphthylamine
TW200503991A (en) * 2003-04-14 2005-02-01 Teva Pharma Hydrogenation of imine intermediates of sertraline with catalysts
JP2007502329A (ja) * 2003-05-23 2007-02-08 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド セルトラリン組成物
US20050070577A1 (en) * 2003-07-03 2005-03-31 Pfizer Inc. Compositions containing a serotonin selective reuptake inhibitor and a 5-HT2A receptor antagonist
KR20060040676A (ko) * 2003-07-11 2006-05-10 미리어드 제네틱스, 인크. 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제학적 방법, 투약 방법및 제형
US7189876B2 (en) * 2003-07-15 2007-03-13 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica S.P.A. Methods for preparing sertraline hydrochloride polymorphs
EP1646605A1 (en) * 2003-07-15 2006-04-19 Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A. Sertraline hydrochloride form ii and methods for the preparation thereof
HU227495B1 (en) * 2003-07-21 2011-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing of imine intermediate
EP1660432A2 (en) * 2003-09-05 2006-05-31 Teva Pharmaceutical Industries Limited A recycling process for preparing sertraline
BRPI0414343A (pt) 2003-09-12 2006-11-07 Pfizer combinações que compreendem ligantes de alfa-2-delta e inibidores da reabsorção de serotonina/noradrenalina
KR20060087560A (ko) * 2003-09-12 2006-08-02 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 알파-2-델타 리간드 및 ｓｓｒｉ 및/또는 ｓｎｒｉ를포함하는 우울증 및 불안 장애 치료용 조합물
AU2004283196B2 (en) * 2003-09-17 2011-08-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Fused heterocyclic compounds
RU2376279C2 (ru) * 2003-11-04 2009-12-20 Сипла Лимитед Способ получения полиморфов ингибитора повторного захвата серотонина (варианты)
WO2005051488A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Combination of dopamine agonists and monoamine reuptake inhibitors
ES2347152T3 (es) * 2003-11-26 2010-10-26 Pfizer Products Inc. Derivados de aminopirazol como inhibidores de gsk-3.
CA2548917C (en) 2003-12-11 2014-09-23 Sepracor Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
US20070293538A1 (en) * 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
WO2005102366A2 (en) * 2004-04-19 2005-11-03 Philip Maxwell Satow Lithium combinations, and uses related thereto
EP1742535A4 (en) * 2004-05-06 2008-10-15 Cydex Pharmaceuticals Inc MASTER TASTE PREPARATIONS CONTAINING SERTRALINE AND SULFOALKYLETHER CYCLODEXTRIN
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020853A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
US7345201B2 (en) * 2005-02-23 2008-03-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing sertraline
JP2008534504A (ja) 2005-03-22 2008-08-28 アゼヴァン ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 月経前障害を治療するためのβラクタミルアルカン酸
JP2006265169A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Tokuyama Corp アルキリデンコハク酸化合物の製造方法
GB0507090D0 (en) * 2005-04-07 2005-05-11 Sandoz Ag Process for preparing polymorphic form ll of sertraline hydrochloride
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
TW200716595A (en) * 2005-04-22 2007-05-01 Wyeth Corp Chromane and chromene derivatives and uses thereof
GT200600165A (es) * 2005-04-22 2007-03-14 Derivados dihidrobenzofuranos y usos de los mismos
MX2007013021A (es) * 2005-04-22 2008-01-11 Wyeth Corp Derivados de benzofuranil-alcanamina y usos de los mismos como agonistas de 5-ht2c.
AR056980A1 (es) 2005-04-22 2007-11-07 Wyeth Corp Derivados de dihidrobenzofurano, composiciones farmaceuticas, y uso de los mismos
US20060252825A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-09 Wyeth Crystal forms of {[(2r)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride
EP1885683A2 (en) * 2005-06-03 2008-02-13 Hetero Drugs Limited A highly stereoselective synthesis of sertraline
WO2007008317A2 (en) * 2005-06-09 2007-01-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of sertraline hydrochloride form i
NZ561375A (en) * 2005-06-27 2011-06-30 Biovail Lab Int Srl Bupropion hydrobromide, and crystalline forms, compositions, and uses of this compound
CA2614289A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Braincells, Inc. Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
SI1910346T1 (sl) 2005-07-19 2019-08-30 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Antagonist beta-laktamil fenilalalina, cisteina in serin vasopresina
US7598255B2 (en) * 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
JP5438975B2 (ja) * 2006-01-06 2014-03-12 サノビオン ファーマシューティカルズ インク テトラロン系モノアミン再取り込み阻害剤
US20070213562A1 (en) * 2006-01-23 2007-09-13 Ami Zoran Recycling process for preparing sertraline
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
CA2644662A1 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Wyeth New therapeutic combinations for the treatment of depression
WO2007119247A2 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Unichem Laboratories Limited Improved manufacturing procedure for the preparation of polymorphic form ii of cis-(1s)-n-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthleneamine hydrochloride (sertraline hydrochloride)
TR200808115T1 (tr) * 2006-04-28 2009-03-23 Sandoz Ag 4(S,R)-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalin-l-ilid n]metilamin'ın Hazırlanması için Proses.@
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7518019B2 (en) * 2006-06-01 2009-04-14 Hetero Drugs Limited Processes for preparing sertraline hydrochloride crystalline forms
US20100279990A1 (en) * 2006-06-13 2010-11-04 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Antiproliferative compounds, compositions and methods of use
US7893053B2 (en) * 2006-06-16 2011-02-22 Theracos, Inc. Treating psychological conditions using muscarinic receptor M1 antagonists
WO2008006099A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
US20060257475A1 (en) * 2006-08-17 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stable Sertraline Hydrochloride Formulation and Method
JP2010502722A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
US20100016274A1 (en) * 2006-09-14 2010-01-21 Koppel Gary A Beta-lactam cannabinoid receptor modulators
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
FR2909376A1 (fr) * 2006-11-30 2008-06-06 Cerep Sa Procedes de preparation de la desmethulsertraline ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
WO2008083204A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by melatoninergic ligands
AU2008204800A1 (en) * 2007-01-11 2008-07-17 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis with use of modafinil
CA2594198A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-20 Apotex Pharmachem Inc. A novel process for the preparation of sertraline hydrochloride form ii
US20090062399A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched sertraline
US20110034565A1 (en) 2008-04-18 2011-02-10 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
EP2291181B9 (en) 2008-04-18 2013-09-11 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Captodiamine for the treatment of depression symptoms
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9260413B2 (en) * 2010-03-04 2016-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
EP2380595A1 (en) 2010-04-19 2011-10-26 Nlife Therapeutics S.L. Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types
WO2011163231A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Theracos, Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
US9376424B2 (en) 2010-07-01 2016-06-28 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating post traumatic stress disorder
KR20140045925A (ko) 2011-03-17 2014-04-17 루핀 리미티드 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 방출조절형 약제학적 조성물
KR101340270B1 (ko) * 2011-11-10 2013-12-10 보령제약 주식회사 (+)-시스-서트랄린의 선택적인 제조방법
CN104603110B (zh) * 2012-10-18 2016-08-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为mGluR5受体活性的调节剂的乙炔基衍生物
US9802925B2 (en) 2014-03-28 2017-10-31 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
WO2015193921A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Council Of Scientific And Industrial Research An organocatalytic asymmetric synthesis of antidepressants
EP3180340B1 (en) * 2014-08-11 2018-10-10 Hydra Biosciences, Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione derivatives
EP3180337B1 (en) * 2014-08-11 2018-10-10 Hydra Biosciences, Inc. Pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione derivatives
WO2016023831A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Hydra Biosciences, Inc. Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-2,4(3h,5h)-dione derivatives
WO2016023832A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Hydra Biosciences, Inc. Thieno- and furo[2,3-d]pyrimidine-2,4[1h,3h]-dione derivatives as trpc5 modulators for the treatment of neuropsychiatric disorders
WO2017053459A1 (en) 2015-09-21 2017-03-30 S.C. Johnson & Son, Inc. System for mixing and dispensing
AU2018333051B2 (en) 2017-09-15 2024-03-21 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating brain injury
WO2020043716A1 (en) 2018-08-27 2020-03-05 Katholieke Universiteit Leuven Pharmacological targeting of de novo serine/glycine synthesis

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2887509A (en) * 1956-11-05 1959-05-19 Lilly Co Eli Hydroxybenzoyl benzoate salt of beta-(o-chlorophenyl)-beta-hydroxyethyl isopropylamine
US3704323A (en) * 1969-12-23 1972-11-28 Squibb & Sons Inc Indane derivatives
US4029731A (en) * 1974-11-06 1977-06-14 Pfizer Inc. Aminophenyltetralin compounds
US4045488A (en) * 1974-11-06 1977-08-30 Pfizer Inc. Aminophenyltetralin compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NL940018I1 (nl) 1994-10-17
IN159643B (bg) 1987-05-30
HRP930199B1 (en) 1996-02-29
LV5457A3 (lv) 1994-03-10
KR840002000B1 (ko) 1984-10-27
ZA806726B (en) 1981-10-28
KR830004202A (ko) 1983-07-06
HRP931527B1 (en) 1996-04-30
EP0030081A1 (en) 1981-06-10
CS238609B2 (en) 1985-12-16
ES8201949A1 (es) 1982-01-16
IL61374A (en) 1983-10-31
FI68806B (fi) 1985-07-31
PT72004B (en) 1981-08-31
IE802259L (en) 1981-05-01
DK153390B (da) 1988-07-11
EG15527A (en) 1987-04-30
CS238617B2 (en) 1985-12-16
ES506892A0 (es) 1982-09-01
FI68806C (fi) 1985-11-11
SI8310672A8 (en) 1996-04-30
NO148996C (no) 1984-01-25
SI8012798A8 (sl) 1994-12-31
JPS605584B2 (ja) 1985-02-12
UA6311A1 (uk) 1994-12-29
UA6301A1 (uk) 1994-12-29
BA97150B1 (bs) 1998-12-28
CS238618B2 (en) 1985-12-16
IE50395B1 (en) 1986-04-16
ATE2668T1 (de) 1986-03-15
HK82284A (en) 1984-11-09
ES8207123A1 (es) 1982-09-01
YU41951B (en) 1988-02-29
US4536518A (en) 1985-08-20
IN159644B (bg) 1987-05-30
KR840002001B1 (ko) 1984-10-27
YU279880A (en) 1983-09-30
EP0030081B1 (en) 1983-03-02
NO1996011I1 (no) 1996-09-24
DD155615A5 (de) 1982-06-23
LU88330I2 (fr) 1994-05-04
MY8500326A (en) 1985-12-31
BA97149B1 (bs) 1998-12-28
SU1014467A3 (ru) 1983-04-23
AU6389780A (en) 1981-05-07
YU42846B (en) 1988-12-31
DK395280A (da) 1981-05-02
NO803258L (no) 1981-05-04
ES496443A0 (es) 1982-01-16
GR70781B (bg) 1983-03-23
AU517357B2 (en) 1981-07-23
YU67283A (en) 1983-10-31
FI803398L (fi) 1981-05-02
CA1130815A (en) 1982-08-31
PH17319A (en) 1984-07-20
NO148996B (no) 1983-10-17
DE19775012I2 (de) 2001-02-08
MX5980E (es) 1984-09-12
SU1034602A3 (ru) 1983-08-07
LV5456A3 (lv) 1994-03-10
IL61374A0 (en) 1980-12-31
DD203045A5 (de) 1983-10-12
HU182224B (en) 1983-12-28
DE3062225D1 (en) 1983-04-07
CS354291A3 (en) 1992-12-16
JPS5686137A (en) 1981-07-13
DK153390C (da) 1988-12-05
SG56584G (en) 1985-03-08
NZ195407A (en) 1984-05-31
PT72004A (en) 1980-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60333B2 (bg) Производни на цис-4-фенил-1,2,3,4-тетрахидро-1-нафталамин с антидепресивно действие
US4556676A (en) Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
US4476136A (en) Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof
PT946493E (pt) Processo de preparacao de um derivado naftalenamina
JPS599540B2 (ja) 薬剤としての有効な新活性インダン誘導体の製法
TWI270540B (en) Process for phenylacetic derivatives
RU2232753C2 (ru) 4-замещенные пиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения заболеваний центральной нервной системы
JP2010535174A (ja) Ｎ−ピペリジン−４−イルメチルアミド誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのその使用
SU845777A3 (ru) Способ получени цис-4а-фенил-2,3,4,4а,5,6,7,7A-ОКТАгидРО-1H-2-пиРиНдиНОВ или иХфАРМАцЕВТичЕСКи пРиЕМлЕМыХ СОлЕй
KR840002020B1 (ko) 트랜스-4-페닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 유도체의 제조방법
NZ526874A (en) Process for preparing (+/-) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine
WO2005121074A2 (en) Processes for the preparation of sertraline hydrochloride
US3903165A (en) Ethynylaryl amines and processes for their preparation
JPS624250A (ja) ベンズ三置換−２−アミノテトラリン
JP2012508783A (ja) エプリバンセリンヘミフマラートの調製方法
EP1073645A2 (en) Process for the preparation of tetralone imines for the preparation of active pharmaceutical compounds
JPH0367066B2 (bg)
PL101297B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych m-dioksano-5-metyloamin
JPH03178953A (ja) 置換フェニルアセトアミド
JP2008506645A (ja) ５−ｈｔ／ｎａ取り込み阻害剤としての置換されたアミノ化合物