ES2245639T3 - Compuestos 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina utiles en terapia. - Google Patents

Compuestos 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina utiles en terapia.

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ES2245639T3
ES2245639T3 ES00901861T ES00901861T ES2245639T3 ES 2245639 T3 ES2245639 T3 ES 2245639T3 ES 00901861 T ES00901861 T ES 00901861T ES 00901861 T ES00901861 T ES 00901861T ES 2245639 T3 ES2245639 T3 ES 2245639T3
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ES
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alkyl
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tetrahydro
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Donald Stuart Middleton
Alan Stobie
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Pfizer Inc
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que R1 y R2 representan independientemente H o alquilo C1-6; R3 representa fenilo sustituido con al menos un grupo seleccionado de entre halo, CF3, OCF3, CN, OH, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; y R4, R5 y R11 representan independientemente H o -(CH2)n-A, representando n 0, 1 ó 2, con la condición de que al menos uno de R4, R5 y R11 sea distinto de H; A representa: CONR6R7 o SO2NR6R7, en los que R6 y R7 representan independientemente H, cicloalquilo C3-6 o alquilo C1-6, estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre OH, CO2H, cicloalquilo C3-6, NH2, CONH2, alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6 y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O); además, R6 y R7, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden representar un anillo de pirrolidina o piperidina (anillos que están opcionalmente sustituidos con OH o CONH2) o un anillo de morfolina (que estáopcionalmente sustituido con CONH2); CO2R8, en el que R8 representa H o alquilo C1-6.

Description

Compuestos 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina útiles en terapia.
Esta invención se refiere a compuestos de 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina útiles en el tratamiento o prevención de una diversidad de trastornos, incluyendo aquellos en los que está implicada la regulación de la función del transportador de monoamina, tales como depresión, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastornos de abuso de sustancias y disfunción sexual, incluyendo eyaculación precoz, y a formulaciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.
La Patente europea Nº 30081 describe un grupo de compuestos de 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina indicados como antidepresivos, que incluyen el clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (véase el Ejemplo 2 de este documento). Este compuesto se conoce como sertralina y está disponible como LUSTRAL^{TM} y ZOLOFT^{TM}. La Patente europea Nº 30081 también describe el clorhidrato de N-metil-4-(4-clorofenil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (véase el Ejemplo 21 de este documento).
La Patente europea Nº 415613 describe el uso de sertralina en el tratamiento de la eyaculación precoz. También proporciona una vaga indicación de que algunos de los otros compuestos descritos en la patente de la sertralina pueden ser eficaces en el tratamiento de la eyaculación precoz.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula I,
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en la que
R^{1} y R^{2} representan independientemente H o alquilo C_{1-6};
R^{3} representa fenilo sustituido con al menos un grupo seleccionado de entre halo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, OH, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}; y
R^{4}, R^{5} y R^{11} representan independientemente H o -(CH_{2})_{n}-A, representando n 0, 1 ó 2, con la condición de que al menos uno de R^{4}, R^{5} y R^{11} sea distinto de H;
A representa:
CONR^{6}R^{7} o SO_{2}NR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7} representan independientemente H, cicloalquilo C_{3-6} o alquilo C_{1-6},
estando el grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre OH, CO_{2}H, cicloalquilo C_{3-6}, NH_{2}, CONH_{2}, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6} y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O);
además, R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden representar un anillo de pirrolidina o piperidina (anillos que están opcionalmente sustituidos con OH o CONH_{2}) o un anillo de morfolina (que está opcionalmente sustituido con CONH_{2});
CO_{2}R^{8}, en el que R^{8} representa H o alquilo C_{1-6};
NR^{9}R^{10}, en el que R^{9} y R^{10} representan independientemente H, alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con OH o alcoxi C_{1-6}), (alquilo C_{1-6})SO_{2}-, (alquilo C_{1-6})CO-,H_{2}NSO_{2}- o H_{2}NCO-;
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, NH_{2}, OH, =O y CONHCH_{3};
S(O)_{x}(alquilo C_{1-6}), en el que x representa 0, 1 ó 2;
OH;
CN;
NO_{2}; o
alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre SO_{2}NH_{2} y CONH_{2};
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que contienen un centro básico son, por ejemplo, sales de adición de ácidos no tóxicas formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos carboxílicos, con amoniaco o con ácidos organosulfónicos. Los ejemplos incluyen las sales clorhidrato, bromhidrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, camsilato, amonio, metanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato. Los compuestos de fórmula I que contienen un centro ácido también pueden formar sales de metales farmacéuticamente aceptables, en particular, sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, no tóxicas, con bases. Los ejemplos incluyen las sales de calcio, sodio y potasio. Para una revisión de las sales farmacéuticas aceptables véase J. Pharm, Sci., 1977, 66, 1.
"Halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Los grupos alquilo que pueden representar o comprender R^{1-5} y R^{11} pueden ser de cadena lineal o ramificada.
Los anillos heterocíclicos que puede representar o comprender A pueden estar saturados o insaturados. Un anillo heterocíclico específico que puede comprender R^{6} o R^{7} es furanilo. Los anillos heterocíclicos específicos que puede representar A incluyen oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, piridinilo y pirimidinilo.
Como R^{4} y R^{5} se definen independientemente, cuando ambos representan -(CH_{2})_{n}-A, la naturaleza de estos dos grupos no es necesariamente la misma. Esto mismo se aplica a otros sustituyentes que se definen independientemente.
Los compuestos de fórmula I pueden poseer uno o más centros quirales y, por lo tanto, existir en varias formas estereoisoméricas. Todos los estereoisómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la presente invención. Los compuestos racémicos pueden separarse usando HPLC preparativa y una columna con una fase quiral estacionaria, o pueden resolverse para producir enantiómeros individuales utilizando procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica. Además, los compuestos intermedios quirales pueden resolverse y usarse para preparar compuestos quirales de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en una o más formas tautoméricas. En el alcance de la presente invención se incluyen todos los tautómeros y mezclas de los mismos. Por ejemplo, una reivindicación de 2-hidroxipiridinilo también incluiría su forma tautomérica, \alpha-piridonilo.
La invención también incluye compuestos marcados con radioisótopos de fórmula I.
Los grupos preferidos de compuestos incluyen aquellos en los que:
(a) NR^{1}R^{2} representa NH(alquilo C_{1-6}), más preferiblemente N(H)metilo;
(b) R^{3} representa fenilo disustituido con halo, más preferiblemente 3,4-diclorofenilo;
(c) R^{4} representa H;
(d) R^{5} representa -(CH_{2})_{n}-A;
(e) R^{11} representa H;
(f) A representa CONR^{6}R^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7} o NO_{2};
(g) uno de R^{6} y R^{7} representa H y el otro representa H o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con OH;
(h) n representa 0; y
(i) la estereoquímica es como se muestra en la fórmula Ia,
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en la que R^{1-5} y R^{11} son como se han definido anteriormente.
Otro grupo de compuestos que puede mencionarse es el de los compuestos de fórmula I',
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en la que
R^{1} y R^{2} representan independientemente H o alquilo C_{1-6}; R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se han definido en la fórmula I y representan
CONR^{6}R^{7} o SO_{2}NR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7} representan independientemente H, cicloalquilo C_{3-6} o alquilo C_{1-6},
estando el grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre OH, CO_{2}H, cicloalquilo C_{3-6}, NH_{2}, CONH_{2}, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6} y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O);
además, R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden representar un anillo de pirrolidina o piperidina (anillos que están opcionalmente sustituidos con OH o CONH_{2}) o un anillo de morfolina (que está opcionalmente sustituido con CONH_{2});
CO_{2}R^{8}, en el que R^{8} representa H o alquilo C_{1-6};
NR^{9}R^{10}, en el que R^{9} y R^{10} representan independientemente H, alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con OH o alcoxi C_{1-6}), (alquilo C_{1-6})SO_{2}-, (alquilo C_{1-6})CO-, H_{2}NSO_{2}- o H_{2}NCO-;
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, NH_{2}, OH, =O y CONHCH_{3};
S(O)_{x}(alquilo C_{1-6}), en el que x representa 0, 1 ó 2;
OH;
CN;
NO_{2}; o
alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre SO_{2}NH_{2} y CONH_{2};
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención también proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye:
(a) cuando R^{4}, R^{5} o R^{11} representa CONR^{6}R^{7}, la reacción de un compuesto de fórmula II,
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en la que R^{1-3} son como se han definido anteriormente, el grupo R^{4a}, R^{5a} o R^{11a} correspondiente representa yodo y los demás grupos representan H o -(CH_{2})_{n}-A, siendo n y A como se han definido anteriormente; con CO y una amina de fórmula III,
IIIHNR^{6}R^{7}
en la que R^{6} y R^{7} son como se han definido anteriormente, en presencia de un catalizador de Pd(0);
(b) cuando R^{4}, R^{5} o R^{11} representa SO_{2}NR^{6}R^{7}, la reacción de un compuesto de fórmula IV,
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en la que R^{1-3} son como se han definido anteriormente, el grupo R^{4b}, R^{5b} o R^{11b} correspondiente representa SO_{2}Cl y los demás grupos representan H o -(CH_{2})_{n}-A, siendo n y A como se han definido anteriormente; con una amina de fórmula III, como se ha definido anteriormente;
(c) cuando R^{4}, R^{5} o R^{11} representa CO_{2}(alquilo C_{1-6}), la reacción de un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente; con CO y un alcanol C_{1-6} en presencia de un catalizador de Pd(0);
(d) cuando R^{4}, R^{5} o R^{11} representa NO_{2}, la reacción de un compuesto de fórmula V,
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en la que R^{1-3} son como se han definido anteriormente; con un nitrato de metal alcalino y un ácido sulfónico;
(e) cuando R^{4}, R^{5} o R^{11} representa un anillo heterocíclico unido al resto de la molécula por un átomo de N, la reacción de un compuesto de fórmula II como se ha definido anteriormente; con un compuesto heterocíclico que contiene un grupo NH en el anillo, en presencia de un catalizador de cobre;
(f) cuando R^{4}, R^{5} o R^{11} representa un anillo heterocíclico unido al resto de la molécula por un átomo de C, la reacción de un compuesto de fórmula VI,
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en la que R^{1-3} son como se han definido anteriormente, el grupo R^{4f}, R^{5f} o R^{11f} correspondiente representa un grupo de fórmula F,
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y los demás grupos representan H o -(CH_{2})_{n}-A, siendo n y A como se han definido anteriormente; con un compuesto heterocíclico que contiene un grupo C-Br o C-I en el anillo, en presencia de un catalizador de Pd(0);
(g) cuando R^{4}, R^{5} o R^{11} representa un anillo heterocíclico unido al resto de la molécula por un átomo de C, la reacción de un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente; con un compuesto heterocíclico que está opcionalmente sustituido con yodo en el átomo de C mediante el cual el anillo heterocíclico se unirá al resto de la molécula, en presencia de butil litio y un catalizador de Pd(0);
(h) cuando R^{4}, R^{5} o R^{11} representa S(O)_{x}(alquilo C_{1-6}), la reacción de un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente; con un compuesto de fórmula VII,
VIINaS(alquilo C_{1-6})
en presencia de un catalizador de cobre o paladio, seguido de oxidación, si se desea, para dar compuestos en los que x es 1 ó 2;
(i) cuando R^{4}, R^{5} o R^{11} representa CN, la reacción de un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente; con cianuro de cinc, en presencia de un catalizador de Pd(0);
(j) cuando R^{4}, R^{5} o R^{11} representa CH_{2}CH_{2}SO_{2}NR^{6}R^{7} o CH_{2}CH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-6}), la reacción de un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente; con un compuesto de fórmula IX,
IXCH_{2}=CHA^{k}
en la que A^{k} representa SO_{2}NR^{6}R^{7} o SO_{2}(alquilo C_{1-6}) según sea apropiado, siendo R^{6} y R^{7} como se han definido anteriormente, en presencia de un catalizador de Pd(II), seguido de reducción del alqueno resultante;
(k) cuando R^{4}, R^{5} o R^{11} representa CH_{2}CH_{2}CO_{2}(alquilo C_{1-6}), la reacción de un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente; con un compuesto de fórmula X,
XCH_{2}=CHCO_{2}(alquilo C_{1-6})
en presencia de un catalizador de Pd(II), seguido de reducción del alqueno resultante; o
(l) cuando uno de R^{1} y R^{2} representa alquilo C_{1-6} y el otro representa H, la eliminación del grupo protector de un compuesto de fórmula XI,
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en la que R^{3-5} y R^{11} son como se han definido anteriormente y Pg es un grupo protector;
y cuando se desee o sea necesario, la conversión del compuesto resultante en una sal farmacéuticamente aceptable o viceversa.
En el procedimiento (a), la reacción se realiza preferiblemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción (por ejemplo, dimetilformamida), a una temperatura elevada. Los catalizadores de Pd(0) adecuados incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio.
En el procedimiento (b), la reacción se realiza preferiblemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción (por ejemplo, diclorometano o acetonitrilo), a temperatura ambiente o a una temperatura aproximada.
En el procedimiento (c), la reacción se realiza preferiblemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción (por ejemplo, dimetilformamida), a una temperatura elevada. El disolvente puede ser el alcanol C_{1-6} reactivo (por ejemplo, metanol). Los catalizadores de Pd(0) adecuados incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio.
En el procedimiento (d), la reacción se realiza preferiblemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción (por ejemplo, ácido trifluoroacético), a una temperatura inferior a la temperatura ambiente. El nitrato de metal alcalino puede ser nitrato potásico y el ácido sulfónico puede ser ácido tríflico.
En el procedimiento (e), la reacción se realiza preferiblemente sin disolvente, a una temperatura elevada (por ejemplo, 160ºC) en presencia de una base tal como carbonato potásico.
En el procedimiento (f), la reacción se realiza preferiblemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción (por ejemplo, dioxano/agua), a una temperatura elevada. Los catalizadores de Pd(0) adecuados incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio. Preferiblemente, también está presente carbonato de cesio.
En el procedimiento (g), la reacción se realiza preferiblemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción (por ejemplo, éter dietílico o tetrahidrofurano), a una temperatura elevada. Los catalizadores de Pd(0) adecuados incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio. Preferiblemente, también está presente cloruro de cinc.
En el procedimiento (h), la reacción se realiza preferiblemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción (por ejemplo, etilenglicol), a una temperatura elevada y en presencia de una base tal como carbonato potásico. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio y acetato de paladio. Los agentes oxidantes adecuados incluyen peróxido de hidrógeno y ácido trifluoroacético.
En el procedimiento (i), los catalizadores de paladio adecuados incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio. La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción (por ejemplo, dimetilformamida), a una temperatura elevada.
En los procedimientos (j) y (k), la reacción se realiza preferiblemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción (por ejemplo, acetonitrilo), a una temperatura elevada. Los catalizadores de Pd(II) adecuados incluyen acetato de paladio. Preferiblemente, también están presentes tri(o-tolil)fosfina y trietilamina. El alqueno resultante puede reducirse usando tosilhidrazina en tolueno a una temperatura elevada.
En el procedimiento (l), los grupos protectores adecuados incluyen terc-butiloxicarbonilo. En este caso, el grupo protector se retira preferiblemente por la acción de HCl, por ejemplo burbujeando gas HCl a través de una solución del compuesto de fórmula XI o añadiendo una solución saturada de HCl en un disolvente tal como diclorometano a un compuesto de fórmula XI. Preferiblemente, la reacción se realiza por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo, a 0ºC.
La invención también proporciona compuestos de fórmulas II, IV, VI y XI como se han definido anteriormente. Cuando R^{4} representa H, los compuestos de fórmulas II, IV y VI pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula V como se muestra en el siguiente esquema (en el que R^{1-3} son como se han definido anteriormente) y como se ilustra en los Ejemplos adjuntos:
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Los compuestos de fórmula V se describen en la Patente europea Nº 30081. El siguiente procedimiento general se indica en la página 5 de la Patente europea Nº 30081 y se usa para producir sertralina (el compuesto en el que W representa H y cada uno de X e Y representa Cl):
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Los compuestos de fórmula I pueden convertirse en otros compuestos de fórmula I usando técnicas conocidas, como se ilustra por los ejemplos. Por ejemplo, cuando A representa:
(1) NH_{2}, puede convertirse en OH mediante la reacción con ácido fórmico y anhídrido acético y después, la formamida resultante puede hacerse reaccionar con nitrito sódico y ácido sulfúrico concentrado;
(2) NH_{2}, puede convertirse en NH(alquilo C_{1-6}) mediante aminación reductora con un aldehído C_{1-6} y triacetoxiborohidruro sódico;
(3) CO_{2}(alquilo C_{1-6}), puede reducirse a CH_{2}OH, que puede convertirse, a su vez, en CH_{2}Cl, pudiendo experimentar ambos grupos una diversidad de reacciones;
(4) CO_{2}(alquilo C_{1-6}), puede convertirse en CONR^{6}R^{7} por reacción con HNR^{6}R^{7};
(5) NO_{2}, puede convertirse en NH_{2} mediante reacción con polvo de hierro y cloruro cálcico;
(6) OH, puede convertirse en alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, mediante reacción con Cl-(alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido);
(7) CN, puede convertirse en CH_{2}NH_{2} mediante reducción usando hidruro de litio y aluminio;
(8) CN, puede convertirse en CONH_{2} mediante reacción con ácido sulfúrico concentrado; y
(9) CONH_{2}, puede convertirse en CH_{2}NH_{2} mediante reacción con B_{2}H_{6} en tetrahidrofurano (véase Kruijtzer et al., Tetrahedron Lett, vol 38(30), 1997, págs. 5335-5338), que después puede hacerse reaccionar con MeSO_{2}Cl en piridina (véase Ito et al, Chem Pharm Bull, vol 25(7), 1977, págs. 1732-1739) para dar un grupo de fórmula CH_{2}NHSO_{2}Me.
Cuando R^{4}, R^{5} o R^{11} representa CH_{2}OH, puede convertirse en CH_{2}Cl mediante reacción con cloruro de hidrógeno y cloruro de tionilo, grupo que puede experimentar desplazamiento del átomo de cloro, por ejemplo, por un compuesto heterocíclico que contiene un grupo NH, dando compuestos de fórmula I en la que n es 1. El grupo CH_{2}Cl también puede reaccionar con tiourea e hidróxido sódico (véase Yamada et al., J. Med. Chem., vol 39(2), 1996, págs. 594-604) dando un grupo de fórmula CH_{2}SH, que después puede hacerse reaccionar con KNO_{3} y SO_{2}Cl_{2} en CH_{3}CN (véase Park et al., Chem Lett, vol 8, 1992, págs. 1483-1486) dando un grupo de fórmula CH_{2}SO_{2}NH_{2}.
En los procedimientos (a)-(k) anteriores, la reacción preferiblemente se realiza para producir un compuesto de fórmula I en la que uno de R^{4} y R^{5} es -(CH_{2})_{n}-A y el otro es H y R^{11} es H.
Como se ilustra en el Ejemplo 88 más adelante, puede introducirse un átomo de yodo en la posición 6 del anillo de 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina usando dicloroyodato de benciltrimetilamonio, dando acceso a los compuestos de fórmula I en la que tanto R^{4} como R^{5} representan independientemente (-CH_{2})_{n}-A. En los compuestos de este tipo, cuando R^{5} representa NH_{2}, este grupo puede reemplazarse por hidrógeno mediante reacción con nitrito de terc-butilo para dar compuestos en los que R^{4} representa (-CH_{2})_{n}-A y R^{5} representa H (véase el Ejemplo 90, mostrado más adelante).
Como se ilustra en el Ejemplo 112 más adelante, puede introducirse un átomo de bromo en la posición 8 del sistema de 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina usando N-bromosuccinimida, dando acceso a los compuestos de fórmula I en la que R^{11} representa -(CH_{2})_{n}-A.
Los compuestos de fórmulas III, V, VII, IX y X son conocidos o se pueden obtener usando técnicas conocidas.
Será evidente para los especialistas en la técnica que, durante la síntesis de un compuesto de fórmula I, puede ser necesario proteger y desproteger los grupos funcionales susceptibles de reaccionar. Esto puede conseguirse por técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, por T W Greene y P G M Wuts, John Wiley and Sons Inc, 1999. Los compuestos de fórmula XI en los que el grupo amina en la posición 1 del sistema de 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina está protegido, se ilustran mediante los ejemplos adjuntos.
Los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles porque tienen actividad farmacológica en los animales, incluyendo los seres humanos. Más particularmente, son útiles en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno en el que está implicada la regulación de la función de transportador de monoamina. Los estados de enfermedad que pueden mencionarse incluyen hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión después de un infarto de miocardio, depresión sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en la infancia y depresión post-parto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés post-traumático, trastorno de pérdida de personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias a sustancias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiacepinas), cefaleas en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y disminución cognitiva relacionada con la edad (ARCD)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasospasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo cambios en la motilidad y en la secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), hemicrania paroxismal crónica, cefalea (asociada con trastornos vasculares), labilidad emocional, llanto patológico y trastornos del sueño (cataplejía).
Los trastornos de interés particular incluyen depresión, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastornos de abuso de sustancias y disfunción sexual, incluyendo (en particular) la eyaculación precoz. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse solos o como parte de una terapia de combinación.
La eyaculación precoz puede definirse como la eyaculación persistente o recurrente antes, durante o poco después de la penetración del pene del compañero sexual. También puede definirse como la eyaculación que se produce antes de lo deseado por el individuo [véase "The Merck Manual", 16ª edición, pág. 1576, publicado por Merck Research Laboratories, 1992].
Así pues, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un compuesto farmacéutico.
Además se proporciona una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención además proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno en el que está implicada la regulación de la función del transportador de monoamina, por ejemplo, depresión, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastornos de abuso de sustancias o disfunción sexual, incluyendo la eyaculación precoz.
Para uso humano, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán mezclados con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado con respecto a la vía de administración prevista y a la práctica farmacéutica convencional.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse por vía oral, bucal o sublingual en forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, pulsátil o controlada.
Tales comprimidos pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico y glicina, disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.
También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de la leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden administrarse por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o pueden administrarse por técnicas de infusión. Para tal administración parenteral, lo mejor es usarlos en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación y, convenientemente, se suministran en forma de un inhalador de polvo seco o de una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente a presión, bomba, pulverizador o nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1, 2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca comercial registrada]) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial registrada]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la dosis unitaria puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propulsor como disolvente, que puede contener además un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitano. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla de polvo de un compuesto de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Como alternativa, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse en forma de un supositorio o pesario o pueden aplicarse por vía tópica en forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, pomada o polvos medicinales para uso externo. Los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, también pueden administrarse por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo, mediante el uso de un parche cutáneo. También pueden administrarse por la vía pulmonar o rectal.
También pueden administrarse por vía ocular, particularmente para el tratamiento del ojo. Para uso oftálmico, los compuestos pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica con el pH ajustado y estéril o, preferiblemente, como soluciones en solución salina isotónica con el pH ajustado y estéril, opcionalmente en combinación con un conservante tal como cloruro de bencilalconio. Como alternativa, pueden formularse en una pomada tal como vaselina.
Para aplicación tópica a la piel, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden formularse como una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla con uno o más de los siguientes compuestos: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, pueden formularse como una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes compuestos: aceite mineral, monoestearato de sorbitano, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, ceras de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Se prefiere la administración oral. Preferiblemente, la administración se realiza poco antes de que se requiera el efecto.
Sin limitarse por ninguna teoría, se cree que los compuestos de fórmula I son inhibidores de la recaptación de la serotonina (SRI). Se prefieren los compuestos que inhiben selectivamente la recaptación de la serotonina, pero no la de la noradrenalina o la dopamina.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen la ventaja de que son inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (y, por lo tanto, es probable que tengan pocos efectos secundarios), tienen un rápido inicio de la acción (lo que les hace adecuados para la administración poco antes de que se requiera el efecto), son más potentes o tienen otras propiedades más deseables que los compuestos de la técnica anterior.
La actividad biológica de los compuestos de fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables puede demostrarse en el siguiente ensayo:
Ensayo A
Captación de aminas ^{3}H-biogénicas en células de riñón humanas embrionarias que expresan el transportador humano de la serotonina (5-HT), de la noradrenalina o de la dopamina Cultivo Celular
Se cultivaron células de riñón humanas embrionarias (HEK-293) transfectadas de forma estable con el transportador humano de la serotonina (hSERT), el transportador humano de la noradrenalina (hNET) o el transportador humano de la dopamina (hDAT), con técnicas convencionales de cultivo de células (las células se dejaron crecer a 37ºC y con un 5% de CO_{2} en un medio de cultivo DMEM (suplementado con suero de ternero fetal (FCS) dializado al 10%, 1-glutamina 2 mM y 250 \mug/ml de geneticina)). Las células se recogieron para el ensayo produciendo una suspensión celular de 750.000 células/ml.
Determinación de la potencia inhibidora
Todos los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO al 100% y se diluyeron en tampón de ensayo dando las concentraciones de ensayo apropiadas. Los ensayos se realizaron en placas de fondo de filtro de 96 pocillos. Las células (7500 células/pocillo de ensayo) se pre-incubaron en tampón de ensayo convencional que contenía el compuesto de ensayo, un inhibidor convencional o un vehículo del compuesto (DMSO al 1%) durante 5 minutos. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de sustratos de ^{3}H-Serotonina, ^{3}H-Noradrenalina o ^{3}H-Dopamina. Todas las reacciones se realizaron a temperatura ambiente en un incubador de agitación. Los tiempos de incubación fueron de 5 minutos para los ensayos hSERT y hDAT y de 15 minutos para el ensayo hNET. Las reacciones se terminaron retirando la mezcla de reacción mediante el uso de un tubo múltiple al vacío seguido de un lavado rápido con tampón de ensayo enfriado con hielo. Después se cuantificó la cantidad de ^{3}H-sustrato incorporado en las células.
Las placas de ensayo se secaron en un horno de microondas, se añadió líquido de centelleo y se midió la radiactividad. La potencia de los compuestos de ensayo se cuantificó como valores de CI_{50} (concentración del compuesto de ensayo necesaria para inhibir en un 50% la captación específica del sustrato marcado con radioisótopos en las células).
Composición de Tampón de Ensayo Convencional
Clorhidrato de Trizma (26 mM)
NaCl (124 mM)
KCl (4,5 mM)
KH_{2}PO_{4} (1,2 mM)
MgCl_{2}.6H_{2}O (1,3 mM)
Ácido ascórbico (1,136 mM)
Glucosa (5,55 mM)
pH 7,40
CaCl_{2} (2,8 mM)
Pargilina (100 \muM)
Nota: El pH del tampón se ajustó a 7,40 con NaOH 1 M antes de la adición de CaCl_{2} y pargilina.
Resumen de los Parámetros de Ensayo
Ensayo de hSERT Ensayo de hDAT Ensayo de hNET
Concentración celular por pocillo de ensayo 75.000 75.000 75.000
Concentración de sustrato ^{3}H-5HT ^{3}H-Dopamina ^{3}H-Noradrenalina
(50nM) (200nM) (200nM)
Tiempo de incubación (minutos) 5 5 15
La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos, en los que se usan las siguientes abreviaturas:
amoniaco 0,88solución de hidróxido amónico concentrado, 0,88 SG
BOC
terc-butiloxicarbonilo
DMAP
4-N,N-dimetilaminopiridina
EDC
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
Et_{2}O
éter dietílico
h
hora
HOBT
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
min
minuto
DMSO
dimetilsulfóxido
EtOAc
acetato de etilo
EM
Espectro de masas
RMN
resonancia magnética nuclear
TBTU
tetrafluoroborato de O-benzotiazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
Ejemplo 1
Cis-(1S)-N-metil-7-carboxamido-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (a) Cis-(1S)-N-metil-7-yodo-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
12
Se añadió N-yodosuccinimida (19,7 g, 0,088 moles) a una solución agitada de cis-(1S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina Sertralina, véase la Patente europea 0030081, Ejemplo 2) (30 g, 0,098 moles) y ácido trifluorometanosulfónico (29 ml) en diclorometano (150 ml) a 0ºC. La reacción se agitó durante 16 h y se añadió una porción más de N-yodosuccinimida (4,41 g, 0,0196 moles). Después de 7 horas, se añadió una solución acuosa 2N de hidróxido sódico (200 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (200 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida dando un aceite pardo. El compuesto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 50:50:1 de acetato de etilo:pentano:dietilamina, dando el compuesto del subtítulo en forma de un aceite amarillo (29,5 g, 79%). EM m/z 431 (M)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,79 (1H, m), 1,99 (3H, m), 2,53 (3H, m), 3,66 (1H, t), 3,92 (1H, dd), 6,54 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,22 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,73 (1H, s).
(b) Cis-(1S)-N-metil-7-carboxamido-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
13
El producto de yoduro de la etapa (a) (0,25 g, 0,00058 moles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,033 g, 0,00003 moles) y trietilamina (0,12 ml) en etanol amoniacal (15 ml) se calentaron a 80ºC a una presión de 690 kPa en una atmósfera de monóxido de carbono durante 3 horas. La reacción se enfrió, el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 97:3:0,5 a 90:10:2 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, dando el compuesto del subtítulo en forma de una espuma blanca (0,0,3 g, 13%). EM m/z 348 (M)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,90 (1H,m), 2,06 (3H, m), 2,57 (3H, s), 3,81 (1H, t), 4,02 (1H, dd), 6,90 (1H, d), 6,97 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,38 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,93 (1H, s).
Se proporciona una ruta alternativa para el compuesto del título del Ejemplo 1 en las etapas (c) y (d) mostradas a continuación:
(c) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-ciano-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
14
Se añadieron cianuro de cinc (0,07 g, 0,0006 moles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,08 g, 0,00007 moles) a una solución agitada del yoduro producido en la etapa (a) (0,37 g, 0,0085 moles) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con éter dietílico (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 97,5:2,5:0,25 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trató con una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (15 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en metanol (15 ml) y el disolvente se eliminó al vacío, dando el compuesto del subtítulo (0,173 g, 62%). EM m/z 330 (M)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 2,13 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,70 (3H, s), 4,00 (1H, dd), 4,40 (1H, t), 7,02 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,49 (2H, m), 8,17 (1H, s).
(d) Cis-(1S)-N-metil-7-carboxamido-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
15
Una solución del nitrilo producido en la etapa (c) (1,3 g, 0,0039 moles) en ácido sulfúrico concentrado (40 ml) se calentó a 100ºC durante 70 minutos. La mezcla se enfrió y se vertió en agua (300 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), los extractos orgánicos se reunieron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 90:10:2 a 80:20:3 de di-
clorometano:metanol:amoniaco 0,88, dando el compuesto del título (0,34 g, 25%), idéntico al obtenido en la etapa (b).
Usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1(b), se prepararon las siguientes amidas mediante la reacción del yoduro producido en el Ejemplo 1(a) y la amina apropiada:
16 
\newpage
Ejemplo 6
Cis-(1S)-N-metil-7-(N-metilamido)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (a) Cis-(1S)-N-metil-7-(metoxicarbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
El producto de yoduro del Ejemplo 1(a) (0,5 g, 0,0012 moles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,067 g, 0,00006 moles) y trietilamina (0,27 ml) en metanol (12 ml) se calentaron a 80ºC a una presión de 690 kPa en una atmósfera de monóxido de carbono durante 2 horas. La reacción se enfrió, el disolvente se eliminó a presión reducida y la mezcla de reacción bruta se repartió entre carbonato potásico acuoso saturado (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 100:0 a 97:3 de diclorometano:metanol, dando el compuesto del subtítulo (0,424 g, 100%). EM m/z 364 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,83 (1H, m), 2,05 (3H, m), 2,55 (3H, s), 3,77 (1H,t), 3,92 (3H, s), 4,21 (1H, dd), 6,89 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,37 (1H, d), 7,77 (1H, d), 8,05 (1H, s).
(b) Cis-(1S)-N-metil-7-(N-metilamido)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
18
Una solución del producto de éster de la etapa (a) (0,15 g, 0,0004 moles) en metilamina etanólica (5 ml) se calentó a 100ºC durante 16 horas. La reacción se enfrió, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 100:0:0 a 95:5:0,5 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88. El disolvente se eliminó a presión reducida, el producto se destiló azeotrópicamente en tolueno (3 x 5 ml) y después se agitó con éter dietílico (10 ml) dando el compuesto del título. (0,07 g, 47%).^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,83 (1H, m), 2,03 (3H, m), 2,55 (3H, s), 3,02 (3H, d), 3,75 (1H, t), 4,00 (1H, dd), 6,17 (1H, a), 6,85 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,21 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,82 (1H, s). EM m/z 363 (MH)^{+}.
Ejemplo 7
Cis-(1S)-N-metil-7-(N-(carboximetil)amido)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (a) Cis-(1S)-N-metil-7-(N-metoxicarbonilmetil)amido)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
El producto de yoduro de la etapa (a) (0,4 g, 0,0009 moles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,054 g, 0,00005 moles), clorhidrato de éster metílico de glicina (1,16 g, 10 equivalentes) y trietilamina (0,32 ml) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se calentaron a 100ºC en una atmósfera de monóxido de carbono durante 14 horas. La reacción se enfrió, el disolvente se eliminó a presión reducida y la mezcla de reacción bruta se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 97:3:0,25 a 90:10:2 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, dando el compuesto del subtítulo (0,28 g, 72%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,96 (1H, m), 2,11 (3H, m), 2,58 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,05 (3H, m), 4,20 (1H, t), 6,89 (1H, d), 7,02 (1H, d), 7,27 (1H, s), 7,36 (1H, d), 7,62 (1H, d), 8,12 (1H, s). EM m/z 421 (MH)^{+}.
(b) Cis-(1S)-N-metil-7-(N-(carboximetil)amido)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
19
Una solución del producto de éster de la etapa (a) (0,274 g, 0,00065 moles) y ácido clorhídrico acuoso 2N (4 ml) en dioxano (10 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó sobre gel de sílice con un gradiente de 90:10:2 a 80:20:3 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 dando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (0,148 g, 56%). ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta; = 1,79-2,15 (4H, m), 2,50 (3H, d), 3,67 (2H, s), 4,09 (1H, m), 4,15 (1H, m), 6,71 (5/8H, d), 6,80 (3/8H, d), 7,23 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,59-7,72 (1H, m), 8,12 (3/8H, s), 8,38 (5/8H, s).
Ejemplo 8
Cis-(1S)-N-metil-7-sulfonamido-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (a) Sulfato ácido de cis-(1S)-N-metil-7-clorosulfonil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución agitada vigorosamente de ácido trifluoroacético (60 ml), se añadió clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (sertralina, 20 g, 0,0584 moles) en porciones. A esta solución incolora se añadió cuidadosamente ácido clorosulfónico (20 ml, 0,292 moles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Después se añadió una porción más de ácido clorosulfónico (20 ml) y la reacción se agitó durante 24 horas. La mezcla se vertió en agua con hielo (1 l) y el sólido se retiró por filtración y se secó por succión. El precipitado blanco se disolvió en diclorometano (700 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del subtítulo (21,1 g, 72%) en forma de una espuma blanca.
(b) Cis-(1S)-N-metil-7-sulfonamido-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
20
Una solución del producto de cloruro de sulfonilo de la etapa (a) (0,38 g) en diclorometano (10 ml) se añadió a una solución saturada de etanol amoniacal (10 ml) y la reacción se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con éter dietílico (20 ml) y se lavó con agua (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La solución se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 95:5:0,5 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto después se destiló azeotrópicamente con diclorometano y éter dietílico dando el compuesto del título (0,117 g). EM m/z 385 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{4}-MeOH): \delta; = 1,93 (1H, m), 2,08 (3H, m), 2,50 (3H, s), 3,30 (1H, s), 3,82 (1H, m), 4,13 (1H, t), 6,96 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,38 (1H, s), 7,43 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,95 (1H, s).
Ejemplo 8A
Preparación alternativa de cis-(1S)-N-metil-7-sulfonamido-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3, 4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución de clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3, 4-tetrahidro-1-naftalenamina (375 g, 1,09 moles) en diclorometano (2875 ml) se añadió ácido clorosulfónico (728 ml, 10,9 moles) durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. Después se añadió cloruro de tionilo (158 ml, 2,19 moles) durante aproximadamente 5 minutos y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó lentamente en una solución de agua (3125 ml) y ácido trifluoroacético (232 ml) durante aproximadamente 2 horas, manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. Después, la fase orgánica se separó y se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 750 ml.
La solución anterior se añadió a una mezcla de amoniaco 0,88 (750 ml) en acetonitrilo (2,5 l), manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC (refrigeración con un baño de agua con hielo) y la suspensión resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y en agitación durante 16 horas. El sólido se retiró por filtración, se lavó con acetonitrilo (375 ml) y se secó al vacío a 60ºC durante 16 horas produciendo el compuesto del título bruto (387 g, 85% p/p, 78%). Este producto se añadió a metanol (1875 ml) y la suspensión se agitó a reflujo durante 16 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado blanco se retiró por filtración, se lavó con metanol (375 ml) y se secó a 60ºC al vacío durante 4 horas dando el compuesto del título (246 g, 58% en sertralina.HCl).
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 8(b), se prepararon las siguientes sulfonamidas mediante reacción del cloruro de sulfonilo producido en el Ejemplo 8(a) y la amina apropiada:
21
22
23
\hskip0,4cm 1. Mezcla de dioxano/diclorometano usada como disolvente.
\hskip0,4cm 2. \begin{minipage}[t]{137mm}Etanol/diclorometano usados como disolvente. Trietilamina (5 equivalentes) añadida a la reacción.\end{minipage}
\hskip0,4cm 3. Amina usada como una solución en agua. Trietilamina (5 equivalentes) añadida a la reacción.
\hskip0,4cm 4. Dioxano usado como disolvente.
\hskip0,4cm 5. Etanol usado como disolvente.
\hskip0,4cm 6. \begin{minipage}[t]{137mm}Etanol/diclorometano usados como disolvente. Trietilamina (10 equivalentes) añadida a la reacción. Amina usada como una solución en agua.\end{minipage}
Ejemplo 32
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(2-carboxietil(sulfonamido))-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
24
A una solución del producto del Ejemplo 31 (1,3 g, 0,0027 moles) en dioxano (20 ml) se añadió una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (5 ml) y la reacción se calentó a 90ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (x1) y diclorometano (x5). Se añadió éter dietílico y la solución se filtró. El sólido se recogió y se secó, dando el compuesto del título (1,07 g, 81%) en forma de un polvo blanco. EM m/z 457 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{4}-MeOH): \delta; = 2,08 (1H, m), 2,16-2,44 (3H, m), 2,52 (2H, t), 2,88 (3H, s), 3,17 (2H, t), 4,26 (1H, m), 4,36 (1H, s), 4,84 (4H,s), 7,14 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,48 (1H, s), 7,52 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,12 (1H, s).
Ejemplo 33
Cis-(1S)-N-metil-7-carboxi-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (a) Cis-(1S)-N-metil-7-(etoxicarbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
El compuesto del subtítulo se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 6(a), pero sustituyendo el metanol por etanol.
(b) Cis-(1S)-N-metil-7-carboxi-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
25
Una solución del éster etílico de la etapa (a) (0,14 g, 0,00037 moles) en dioxano (10 ml) y ácido clorhídrico acuoso 2N (3 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 80:20:3 a 80:20:5 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, dando el compuesto del título (0,121 g, 93%). EM m/z 350 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta; = 1,78-2,10 (4H, m), 2,53 (3H, s), 3,98 (1H, a), 4,13 (1H, m), 6,72 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,46 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,65 (1H, d), 8,38 (1H, s).
Ejemplo 34
Cis-(1S)-N-metil-7-(metanosulfonamidometil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (a) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(aminometil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
Una solución del producto de nitrilo del Ejemplo 1(c) (1,22 g, 0,0037 moles) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió a una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (0,42 g, 0,011 moles) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC. Después de 1 hora, la reacción se calentó a 50ºC durante 3 horas, se enfrió en un baño de hielo y se inactivó con una solución acuosa 2N de hidróxido sódico (5 ml). La reacción se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 93:7:1 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 y el disolvente se eliminó a presión reducida dando una goma que se hizo azeotrópica con diclorometano (3 x 10 ml). El producto se trató con una solución saturada de gas cloruro de hidrógeno en éter dietílico (5 ml) y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del subtítulo en forma de un sólido blanco (0,96 g). EM m/z 335 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{4}-MeOH): \delta; = 1,94-2,38 (4H, m), 2,85 (3H, s), 4,16 (2H, s), 4,19 (1H, dd), 4,47 (1H, t), 7,00 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,41 (2H, m), 7,50 (1H, d), 7,72 (1H, s).
(b) Cis-(1S)-N-metil-7-(metanosulfonamidometil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
26
Una solución del producto de amina de la etapa (a) (0,27 g, 0,00066 moles) en diclorometano (20 ml) se enfrió en un baño de agua con hielo y a esta solución se añadió una solución de trietilamina (0,234 g, 0,0023 moles) en diclorometano (10 ml) seguida de una solución de cloruro de metanosulfonilo (0,076 g, 0,00066 moles) en diclorometano (20 ml) añadida durante 20 minutos. Después de 2 horas, el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 93:7:1 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,155 g, 57%). EM m/z 413 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,82 (1H, m), 2,02 (3H, m), 2,53 (3H, m), 2,93 (3H, s), 3,63 (1H, t), 3,97 (1H, t), 4,30 (2H, s), 6,80 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,09 (1H, d), 7,22 (1H, s), 7,36 (2H, m).
Ejemplo 35
Cis-(1S)-N-metil-7-((N-acetil)aminometil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
27
Una solución del producto de amina del Ejemplo 34(a) (0,15 g, 0,00037 moles) en diclorometano (15 ml) se enfrió en un baño de agua con hielo y a esta solución se añadió trietilamina (0,123 g, 0,0012 moles). Después de 5 minutos, se añadió cloruro de acetilo (0,031 g, 0,00039 moles). Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 68 horas. Se añadió diclorometano (20 ml) y la reacción se lavó con agua (20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 95:5:0,5 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,042 g, 30%). EM m/z 377 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{4}-MeOH): \delta; = 1,97 (1H, m), 1,99 (3H, s), 2,22 (3H, m), 2,84 (3H,s), 4,15 (1H, dd), 4,36 (2H, s), 4,45 (1H, a), 6,86 (1H, d), 7,18 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,49 (1H, s).
Ejemplo 36
Cis-(1S)-N-metil-7-((N-aminosulfonil)aminometil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
28
A una solución del producto de amina del Ejemplo 34(a) (0,155 g, 0,00046 moles) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió cloruro de sulfamoílo (Chem. Abstract., 1958, 52, 19655f) (0,051 g, 0,00044 moles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas. La reacción se enfrió, se vertió en una solución acuosa de carbonato potásico al 10% (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice con una mezcla 93:7:1 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,055 g, 29%). EM m/z 414 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{4}-MeOH): \delta; = 1,83 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,63 (3H, s), 4,22 (3H, s), 5,10 (1H, dd), 6,95 (2H, m), 7,10 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,59 (1H, s).
Ejemplo 37
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-((N-aminocarboxi)aminometil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
29
A una suspensión del producto de amina del Ejemplo 34(a) (0,251 g, 0,00061 moles) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió trietilamina (175 \mul). Después de 5 minutos, la reacción se enfrió en un baño de hielo, se añadió isocianato de trimetilsililo (80 \mul) y la reacción se dejó agitar durante 15 minutos. Después, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (1 ml), la reacción se agitó durante 5 minutos y después se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y solución acuosa de carbonato potásico al 10% (25 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. Después el residuo se disolvió en acetato de etilo caliente, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 93:7:1 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material obtenido después se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 96:4 a 94:6 de acetato de etilo:dietilamina y el disolvente se eliminó a presión reducida. Después, este material se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 93:7:1 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trató con una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (5 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en metanol (5 ml) y el disolvente se eliminó al vacío dando el compuesto del título (0,055 g, 24%). EM m/z 378 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{4}-MeOH): \delta; = 1,97 (1H, m), 2,19 (3H, m), 2,80 (3H, s), 4,14 (1H, dd), 4,28 (2H, s), 4,37 (1H, a), 6,86 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,40 (2H, m), 7,47 (1H, d).
\newpage
Ejemplo 38
Cis-(1S)-N-metil-7-(3-(5-metil-1,2,4-oxadiazolil))-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (a) Cis-(1S)-N-metil-7-(aminooximil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina 
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30 
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A una solución de clorhidrato de hidroxilamina (1,67 g, 0,024 moles) en agua (30 ml) se añadió carbonato sódico (2,54 g, 0,024 moles). Esta solución después se añadió a una solución del producto de nitrilo del Ejemplo 1(c) (1,06 g, 0,0032 moles) en metanol (60 ml) y la reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción se enfrió, se repartió entre diclorometano (50 ml) y agua (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico y se secó dando el compuesto del subtítulo (1,1 g), que se usó sin purificación adicional. EM m/z 366 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,85 (1H, m), 2,05 (3H, m), 2,54 (3H, m), 3,76 (1H, m), 3,99 (1H, m), 4,91 (1H, s), 6,79-6,90 (1H, m), 6,95 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,40-7,57 (1H, m), 7,66 (0,5H, s), 7,93 (0,5H, s).
(b) Cis-(1S)-N-metil-7-(3-(5-metil-1,2,4-oxadiazolil))-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina 
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31 
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El producto de amidoxima de la etapa (a) (0,4 g, 0,0011 moles) y acetal dimetílico de N,N-dimetilacetamida (2 ml) se calentaron a reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió y el exceso de acetal dimetílico de N,N-dimetilacetamida se eliminó al vacío. Después, este material se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 97:3:0 a 97:3:1 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88. El producto se recogió y el disolvente se eliminó a presión reducida. Este producto se purificó adicionalmente en gel de sílice eluyendo con una mezcla 95:5:0,5 de acetato de etilo:metanol:amoniaco 0,88, dando el compuesto del título, después de trituración con éter dietílico, en forma de una espuma incolora (0,05 g, 12%). EM m/z 388 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,78 (2H, m), 2,00 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,53 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,94 (1H, t), 4,18 (1H, t), 6,86 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,13 (1H, s), 7,33 (1H, d), 8,01 (1H, d), 8,17 (1H, s).
Ejemplo 39
Cis-(1S)-N-metil-7-(5-(3-metil-1,2,4-oxadiazolil))-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (a) N-Hidroxietanimidamida
A una solución de clorhidrato de hidroxilamina (35 g, 0,5 moles) en etanol (200 ml) se añadió fenolftaleína (0,05 g). Se añadió una solución de etóxido sódico (324 ml, 21% p/v) durante 1 hora. Después de 3 horas, se añadió acetonitrilo (13,8 g), la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se calentó a 40ºC durante 48 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 48 horas, se añadió metanol (1 litro) y el producto bruto se absorbió en sílice. El producto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con una mezcla 9:1 de diclorometano:metanol, dando el compuesto del subtítulo, (20,33 g, 81%). ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta; = 1,60 (3H, s), 5,33 (2H, a), 8,65 (1H, s).
(b) Cis-(1S)-N-metil-7-(5-(3-metil-1,2,4-oxadiazolil))-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
32
Una solución del yoduro del Ejemplo 1(a) (0,3 g, 0,00069 moles), el compuesto de la etapa (a) (0,205 g, 5 eq.), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,40 g) y trietilamina (0,24 ml) en tolueno (5 ml), se calentó a reflujo en una atmósfera de monóxido de carbono durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se repartió entre acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 ml), los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 95:5:0,5 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88. El disolvente se eliminó a presión reducida y el compuesto se purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolventes de 98:2 a 95:5 de diclorometano:metanol. El disolvente se eliminó a presión reducida y el compuesto se purificó finalmente sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 95:5:0,5 de acetato de etilo:metanol:amoniaco 0,88, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro después de trituración con éter dietílico (0,083 g, 31%). EM m/z 388 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,87 (1H, m), 2,09 (3H, m), 2,47 (3H, m), 2,57 (3H, m), 3,80 (1H, t), 4,03 (1H, dd), 6,98 (2H, m), 7,26 (1H, s), 7,37 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,14 (1H, s).
Ejemplos 40 y 41
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(N(2)-1,2,3-triazolil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
y
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(N(1)-1,2,3-triazolil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
33
Una mezcla del yoduro del Ejemplo 1(a) (0,432 g, 0,001 moles), 1,2,3-triazol (1,6 g), polvo de cobre (0,064 g) y carbonato potásico (0,138 g) se calentó a 160ºC durante 7,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre solución acuosa saturada de la sal disódica del ácido etildiamino tetraacético y acetato de etilo (60 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (3 x 60 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida dando una goma. Después, este material se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 100:0 a 95:5 de diclorometano:metanol y después 95:5:0,5 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88. Las fracciones apropiadas que contenían el triazol enlazado a N-2 se concentraron a sequedad a presión reducida, el residuo se recogió en diclorometano (5 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico (2 x 5 ml). El sólido se filtró y se secó a 75ºC durante 4 h dando el primer compuesto del título, clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(N(2)-1,2,3-triazolil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (Ejemplo 40) 9 en forma de un sólido blanco (35 mg). EM m/z 373 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta; = 2,05 (3H, m), 3,30 (1H, m), 3,70 (3H, s), 4,20 (1H, m), 4,55 (1H, s), 6,95 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,65 (2H, dd), 7,95 (1H,d), 8,15 (2H, s), 8,3 (1H, s), 9,30 (2H, s a). Este producto salió de la columna seguido del isómero enlazado a N-1. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se recogió en diclorometano (5 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico (2 x 5 ml). El sólido se filtró y se secó a 75ºC durante 4 h dando el segundo compuesto del título, clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(N(1)-1,2, 3-triazolil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (Ejemplo 41) en forma de un polvo blanco (57 mg). EM m/z 373 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta; = 2,05 (3H, m), 2,21 (1H, m), 2,7 (3H, m), 4,25 (1H, m), 4,55 (1H, s), 7,0 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,60 (2H, m), 7,8 (1H, dd), 8,00 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,30 (1H, a), 9,55 (1H, a).
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Usando el procedimiento general descrito en la preparación de los Ejemplos 40 y 41, se prepararon los siguientes heterociclos enlazados a N mediante reacción del yoduro del Ejemplo 1(a) y el heterociclo apropiado:
34
Ejemplo 45
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(5-(2-amino)piridil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (a) Cis-(1S)-N-metil-7-(boronato)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina 
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35 
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Una solución del producto de yoduro del Ejemplo 1(a) (4,64 g, 0,0107 moles), bis(pinacolato)diboro (3 g), DPPF [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, disponible en Lancaster Synthesis Limited] (0,52 g) y acetato potásico (3,16 g) en dimetilsulfóxido (70 ml), se calentó a 70ºC durante 55 minutos. La reacción se enfrió, se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del subtítulo que se usó sin purificación adicional.
(b) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(5-(2-amino)piridil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
36
Una solución del éster de boronato de la etapa (a) (0,432 g, 0,001 moles), 2-amino-5-bromopiridina (0,173 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,115 g) y carbonato de cesio (0,65 g) en dioxano (12 ml) y agua (4 ml) se calentó a 80ºC durante 4,5 horas. La reacción se enfrió y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se añadió agua (30 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 93:7:1 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88. El disolvente se eliminó a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo (5 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del título (0,04 g). EM m/z 398 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,82 (1H, m), 2,02 (3H, m), 2,55 (3H, s), 3,66 (1H, t), 4,00 (1H, t), 4,48 (1H, s), 6,58 (1H, d), 6,82 (1H, d), 7,00 (1H, d), 7,25 (2H, m), 7,50 (1H, s), 7,65 (1H, dd), 8,30 (1H, s).
Usando el procedimiento general descrito en la preparación del Ejemplo 45, se prepararon los siguientes compuestos mediante reacción del éster de boronato de la etapa (a) y el bromo- o yodo-heterociclo apropiado:
37
Ejemplo 52
Cis-(1S)-N-metil-7-(4-pirazolil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (a) N-1-Etoximetil-4-yodo-pirazol
38
A una solución de 4-yodopirazol (5 g, 0,026 moles) en acetona (40 ml) se añadió carbonato potásico (3,92 g, 0,0284 moles) y la mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió clorometil etil éter (2,66 ml, 0,0284 moles) y la reacción se agitó durante 16 horas. Se añadió agua (100 ml), la mezcla se extrajo con diclorometano (100 ml), los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 9:1 de pentano:acetato de etilo, dando el compuesto del subtítulo (5,77 g, 85%). EM m/z 253 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,18 (3H, t), 3,50 (2H, q), 5,42 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,65 (1H, s).
(b) Cis-(1S)-N-metil-7-(4-(N(1)-etoximetil)pirazolil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
39
A una solución del producto de yodopirazol de la etapa (a) (0,635 g, 0,00276 moles) en éter dietílico (10 ml) a -95ºC en atmósfera de nitrógeno, se añadió n-butil-litio (solución 2,5 M en hexano) (0,00276 moles) y, después de 10 minutos, cloruro de cinc (0,00276 moles) (solución 0,5 M en tetrahidrofurano). Después de 40 minutos, se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,106 g) y una solución del producto de yoduro del Ejemplo 1(a) (0,4 g, 0,00092 moles) en éter dietílico (5 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con solución acuosa saturada de sal disódica del ácido etildiamino tetraacético y se filtró. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 10:10:0,5 de pentano:acetato de etilo:dietilamina, dando el compuesto del subtítulo (0,184 g, 47%). EM m/z 430 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,18 (3H, t), 1,85 (1H, m), 2,04 (3H, m), 2,58 (3H, s), 3,58 (2H,q), 3,75 (1H, t), 3,99 (1H, q), 5,46 (2H, s), 6,80 (1H, d), 7,00 (1H, dd), 7,20 (1H, s), 7,36 (1H, d), 7,48 (2H, m), 7,68 (1H, dd), 7,84 (1H, s).
(c) Cis-(1S)-N-metil-7-(4-pirazolil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
40
A una solución del producto de pirazol de la etapa (b) (0,184 g, 0,00043 moles) en etanol (8 ml) se añadió una solución acuosa de HCl 2N (5 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre carbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el producto bruto que se purificó sobre gel de sílice proporcionando el compuesto del título (0,074 g, 46%). EM m/z 372 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,83 (1H, m), 2,02 (3H, m), 2,58 (3H, s), 3,54 (1H, t), 3,99 (1H, q), 6,80 (1H, d), 7,00 (1H, d), 7,24 (2H, m), 7,34 (1H, d), 7,52 (1H, s), 7,83 (2H, s).
Ejemplo 53
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(3-pirazolil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (a) Cis-(1S)-N-metil-7-(5-(N(1)-etoximetil)pirazolil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina 
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41 
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A una solución de N-etoximetilpirazol (preparada usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 52(a), pero partiendo de pirazol) (0,175 g, 0,00139 moles) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno, se añadió n-butil-litio (solución 2,5 M en hexano) (0,00139 moles) y, después de 10 minutos, cloruro de cinc (0,00139 moles) (solución 0,5 M en tetrahidrofurano). Después de 20 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente, se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,053 g) y el yoduro del Ejemplo 1(a) (0,2 g, 0,00046 moles) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con solución acuosa saturada de sal disódica del ácido etildiamino tetraacético y se filtró. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 80:20:5 de pentano:acetato de etilo:dietilamina, dando el compuesto del subtítulo (0,154 g, 78%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 0,90 (3H, t), 1,29 (3H, m), 1,88 (1H, m), 2,04 (3H, m), 3,74 (3H, m), 4,01 (1H, m), 5,44 (2H, s), 6,40 (1H, s), 6,98 (1H, d), 7,02 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,62 (1H, d).
(b) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(3-pirazolil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina 
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42 
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A una solución del pirazol de la etapa (a) (0,15 g, 0,00038 moles) en etanol (10 ml) se añadió ácido clorhídrico acuoso 2N (2 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 48 horas. La reacción se enfrió, la capa acuosa se eliminó por decantación y el material restante se disolvió en etanol y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 80:20:5 de pentano:acetato de etilo:dietilamina dando el compuesto del título (0,045 g, 32%). El producto se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío produciendo la sal clorhidrato. EM m/z 372 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{4}-MeOH): \delta; = 1,30 (1H,s), 2,01 (1H, m), 2,28 (3H, m), 2,90 (3H, s), 3,30 (1H, s), 4,22 (1H, m), 4,59 (1H, a),6,98 (1H, a), 7,04 (1H, dd), 7,24 (1H, dd), 7,49 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,76 (1H, d), 8,00 (1H, s), 8,04 (1H, s).
\newpage
Ejemplo 54
Cis-(1S)-N-metil-7-(3-(N(2)-metil)pirazolil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3, 4-tetrahidro-1-naftalenamina
43
A una solución de N-metilpirazol (0,114 g, 0,00139 moles) en tetrahidrofurano (5 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno, se añadió n-butil-litio (solución 2,5 M en hexano) (0,00139 moles) y, después de 10 minutos, cloruro de cinc (0,00139 moles) (solución 0,5 M en tetrahidrofurano). Después de 45 minutos, la reacción se calentó a 0ºC, se añadieron tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0,053 g) y una solución del producto de yoduro del Ejemplo 1(a) (0,2 g, 0,00046 moles) en tetrahidrofurano (5 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con solución acuosa saturada de sal disódica del ácido etildiamino tetraacético y se filtró. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice dando el compuesto del título (0,015 g). EM m/z 386 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,88 (1H, m), 2,08 (3H, m), 2,57 (2H, s), 3,78 (1H, t), 3,90 (3H, s),4,01 (1, m), 6,30 (1H, d), 6,88 (1H, d), 7,00 (1H, d), 7,17 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,3(1H, d), 7,42 (1H, d), 7,51 (1H, d).
Ejemplo 55
Clorhidrato de Cis-(1S)-N-metil-7-(3-(1,2,4-triazolil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (a) Cis-(1S)-N-metil-7-(3-((2-etoximetil)-1,2,4-triazolil))-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución de N(2)-etoximetil-1,2,4-triazol (preparado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 52(a), pero partiendo con 1,2,4-triazol) (0,176 g, 0,00139 moles) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno, se añadió n-butil-litio (solución 2,5 M en hexano) (0,00139 moles) y, después de 10 minutos, cloruro de cinc (0,00139 moles) (solución 0,5 M en tetrahidrofurano). Después de 20 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,053 g) y el producto de yoduro del Ejemplo 1(a) (0,2 g, 0,00046 moles) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con solución acuosa saturada de sal disódica del ácido etildiamino tetraacético y se filtró. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 80:20:5 de pentano:acetato de etilo:dietilamina, dando el compuesto del subtítulo (0,198 g). EM m/z 431 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 0,86 (3H, m), 1,22 (3H, m), 1,88 (1H, m), 2,08 (3H, m), 2,58 (3H, s), 3,62 (2H, q), 3,80 (1H, q), 4,03 (1H, m), 5,50 (2H, s), 6,92 (1H, d), 7,00 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,27 (1H, s).
(b) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(3-(1,2,4-triazolil))-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
44
A una solución del producto de pirazol de la etapa (a) (0,193 g, 0,00044 moles) en etanol (8 ml) se añadió ácido clorhídrico acuoso 2 N (2 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. La mezcla se neutralizó con carbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 97:3:1 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, dando el compuesto del título. El producto se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío produciendo la sal clorhidrato (0,038 g). EM m/z 373 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{4}-MeOH): \delta; = 2,06 (1H, m), 2,32 (3H, m), 2,92 (3H, s), 4,26 (1H, m), 4,65 (1H, a), 7,12 (1H, d), 7,2 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,28 (1H, s), 9,24 (1H, s).
Ejemplo 56
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(3-(N(2)metil-1,2,4-triazolil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina 
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45 
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A una solución de N(1)-metil-1,2,4-triazol (preparado por el procedimiento descrito en J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1973, 2506) (0,115 g, 0,00139 moles) en tetrahidrofurano (5 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno se añadió n-butil-litio (solución 2,5 M en hexano) (0,00139 moles) y, después de 10 minutos, cloruro de cinc (0,00139 moles) (solución 0,5 M en tetrahidrofurano). Después de 15 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente, se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,053 g) y el producto de yoduro del Ejemplo 1(a) (0,2 g, 0,00046 moles) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con solución acuosa saturada de sal disódica del ácido etildiamino tetraacético y se filtró. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó en gel de sílice eluyendo con una mezcla 100:100:5 de pentano:acetato de etilo:dietilamina dando el compuesto del título (0,130 g). El producto se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío produciendo la sal clorhidrato. EM m/z 387 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{4}-MeOH): \delta; 2,08 (1H, m), 2,30 (3H,m), 2,9 (3H, s), 3,31 (1H, s), 4,10 (3H, s), 4,30 (1H, m), 4,65 (1H, s), 7,21 (1H, d),7,28 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,65 (1H, m), 7,74 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,39 (1H, s).
Ejemplo 57
Cis-(1S)-N-metil-7-(5-(N(1)metil-1,2,3-triazolil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina 
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46 
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A una solución de N(1)-metil-1,2,3-triazol (preparada por el procedimiento general descrito en J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1973, 2506) (0,115 g, 0,00139 moles) en tetrahidrofurano (2 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno, se añadió n-butil-litio (solución 2,5 M en hexano) (0,00139 moles) y, después de 15 minutos, cloruro de cinc (0,00139 moles) (solución 0,5 M en tetrahidrofurano). La reacción se calentó a 0ºC, se añadieron tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0,053 g) y una solución del producto de yoduro del Ejemplo 1(a) (0,2 g, 0,00046 moles) en tetrahidrofurano (5 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió solución acuosa saturada de sal disódica del ácido etildiamino tetraacético, la mezcla se agitó durante 30 minutos, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y con salmuera y se secó (MgSO_{4}). La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 100:2,5:1 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, dando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo pálido (0,148 g, 83%). EM m/z 387 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,90 (1H, m), 2,05 (3H, m), 2,55 (3H, s), 3,77 (1H, t), 4,04 (1H, t), 4,10 (3H, s),6,93 (1H, dd), 7,00 (1H, dd), 7,16 (1H, dd), 7,26 (1H, s), 7,38 (1H, dd), 7,46 (1H, s),7,70 (1H, s).
Ejemplo 58
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(4-(1,2,3-triazolil))-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (a) N(1)-etoximetil-1,2,3-triazol
A una solución de 1,2,3-triazol (10 g, 0,147 moles) en acetona (55 ml), enfriada en un baño de agua con hielo, se añadió gota a gota carbonato potásico (20,3 g, 0,147 moles) seguido de clorometil etil éter (13,4 ml, 0,147 moles). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 60 horas. La acetona se eliminó al vacío y el residuo se suspendió en diclorometano (100 ml), se filtró, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró de nuevo y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de 1:1 a 0:100 de hexano:diclorometano, dando el compuesto del subtítulo.
(b) Cis-(1S)-N-metil-7-(4-(3-(etoximetil)-1,2,3-triazolil))-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución de N(1)-etoximetil-1,2,3-triazol (0,353 g) en tetrahidrofurano (5 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno se añadió n-butil-litio (solución 2,5 M en hexano) (0,00139 moles) y, después de 15 minutos, cloruro de cinc (0,00139 moles) (solución 0,5 M en tetrahidrofurano). La reacción se calentó a 0ºC, se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,053 g) y una solución del producto de yoduro del Ejemplo 1(a) (0,4 g, 0,00093 moles) en tetrahidrofurano (5 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa saturada de sal disódica del ácido etildiamino tetraacético, la mezcla se agitó durante 1 hora, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y con salmuera y se secó (MgSO_{4}). La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 100:100:5 de acetato de etilo:pentano:dietilamina, dando el compuesto del subtítulo en forma de una espuma amarilla pálida (0,5 g), que se usó sin purificación adicional. EM m/z 431 (M)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,20 (7H, m), 2,56 (3H, s), 3,56 (2H, q), 3,77 (1H, t), 4,03 (1H, t), 5,67 (2H, s), 6,93 (1H, dd), 7,00 (1H, dd), 7,27 (1H, s), 7,40 (2H, m), 7,65(1H, d), 7,79 (1H, s).
(c) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(4-(1,2,3-triazolil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
47
A una solución del triazol de la etapa (b) (0,5 g, 0,00093 moles) en etanol (15 ml), se añadió solución acuosa de HCl 2 N (7 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el etanol se eliminó al vacío. El residuo se basificó con solución acuosa de hidróxido sódico 2 M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el producto bruto que se purificó sobre gel de sílice. El producto se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío produciendo la sal clorhidrato (0,24 g). EM m/z 373 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta; = 2,05 (3H, t), 2,20 (1H, m), 2,70 (3H, t), 2,90 (1H, m), 4,18 (1H, t), 4,49 (1H, t), 6,85 (1H, dd), 7,33 (1H, dd), 7,60 (2H, m), 7,73 (1H, dd), 8,21 (1H, s), 8,35 (1H, s), 9,25 (1H, d), 9,35 (1H, d).
Ejemplo 59
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(tiometil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
48 
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Una solución del producto de yoduro del Ejemplo 1(a) (1,3 g, 0,02 moles), metiltiolato sódico (0,147 g) y polvo de cobre (0,128 g) en etilenglicol (5 ml) se calentó a 150ºC durante 30 minutos. Después de 1 hora, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de sal disódica del ácido etildiamino tetraacético, la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (4 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 100:0:0 a 95:5:0,5 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, produciendo la base libre (0,22 g, 32%). El producto se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío produciendo el compuesto del título. EM m/z 352 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta; = 2,00 (3H, m), 2,20 (1H, s), 2,50 (3H, s), 2,65 (3H, d), 4,10 (1H, m), 4,4 (1H, s), 6,65 (1H, d), 7,18 (1H,d), 7,30 (1H, d), 7,60 (3H, m).
Ejemplo 60
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(metilsulfinil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina 
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49 
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A una solución del producto de sulfuro del Ejemplo 59 (0,154 g) en ácido trifluoroacético (2 ml) se añadieron 0,3 ml de una solución de H_{2}O_{2} al 30% (8,6 ml) que se llevó a 25 ml con ácido trifluoroacético a 0ºC. Después de 24 horas, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre solución acuosa de hidróxido sódico 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice con un gradiente de 100:0:0 a 95:5:0,5 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, produciendo la base libre. El producto se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío y se trituró con éter dietílico produciendo el compuesto del título, (0,05 g). EM m/z 368 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta; = 2,05 (3H, m), 2,25 (1H, m), 2,70 (3H, d), 2,80 (3H, d), 4,20 (1H, m), 4,50 (1H, s), 6,95 (1H, m), 7,35 (1, d), 7,60 (3H, m), 8,00 (1H, d), 9,40
(2H, d).
Ejemplo 61
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(metilsulfonil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina 
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50 
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A una solución del producto de sulfuro del Ejemplo 59 (0,282 g) en ácido trifluoroacético (4 ml), se añadieron 2,2 ml de una solución de H_{2}O_{2} al 30% (8,6 ml) que se llevó a 25 ml con ácido trifluoroacético a 0ºC. Después de 24 horas a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre solución acuosa de hidróxido sódico 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de disolventes de 100:0:0 a 95:5:0,5 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, produciendo la base libre. El producto se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío y se trituró con éter dietílico produciendo el compuesto del título, (0,120 g). EM m/z 384 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta; = 2,05 (3H, m), 2,30 (1H, m), 2,7 (3H, s), 3,30 (3H, s), 4,25 (1H, t), 4,60 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,60 (2H, dd), 7,80 (1H, d), 8,30 (1H, s).
\newpage
Ejemplo 62
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(2-(metilsulfonil)etil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (a) Cis-(1S)-N-metil-7-(2-(metilsulfonil)vinil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina 
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51 
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Una solución del producto de yoduro del Ejemplo 1(a) (1,3 g, 0,003 moles), metilvinilsulfona (0,478 g, 0,0045 moles), acetato de paladio (0,056 g), tri(o-tolil)fosfina (0,304 g, 0,001 moles) y trietilamina (1,25 ml) en acetonitrilo (15 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa de carbonato potásico al 10%. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de disolventes de 100:0:0 a 95:5:0,5 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, produciendo el compuesto del subtítulo, (0,9 g, 73%). EM m/z 410 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,85 (1H, m), 2,00 (3H, m), 2,55 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,75 (1H, m), 4,00 (1H, t), 6,85 (3H, m), 7,25 (2H, m), 7,35 (1H, d), 7,60
(2H, d).
(b) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(2-(metilsulfonil)etil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3, 4-tetrahidro-1-naftalenamina 
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52 
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Una solución del producto de vinilsulfona del Ejemplo 62(a) (0,615 g, 0,0015 moles) y tosilhidrazina (1,4 g, 0,0075 moles) en tolueno seco (20 ml) se calentó a reflujo durante 7 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el residuo se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de disolventes de 100:0:0 a 95:5:0,5 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, produciendo la base libre. El producto se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío y se trituró con éter dietílico produciendo el compuesto del título (0,390 g). EM m/z 412 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta; = 2,00 (3H, m), 2,20 (1H, m), 2,65 (3H, d), 3,00 (3H, s), 3,05 (3H, m), 3,40 (2H, m), 4,10 (1H, t), 4,40 (1H, s), 6,70 (1H, d), 7,10 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,60 (1H, d), 9,05 (2H, s).
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 62, se prepararon las siguientes etilsulfonamidas mediante la reacción del producto de yoduro del Ejemplo 1(a) y la vinilsulfonamida apropiada:
53
Ejemplo 66
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(2-metilcarbamoiletil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (a) Cis-(1S)-N-metil-7-(2-etoxicarbonilvinil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
54
El compuesto del subtítulo se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6a(a), usando el producto de yoduro del Ejemplo 1(a) y acrilato de etilo (rendimiento = 84%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,33 (3H, t), 1,83 (1H, m), 2,02 (3H, m),2,57 (3H, s), 3,71 (1H, t), 3,98 (1H, dd), 4,28 (2H, q), 6,42 (1H, d), 6,82 (1H, d), 6,97 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 7,28 (1H, dd), 7,37 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,68 (1H, d). EM m/z 404 (MH)^{+}.
(b) Cis-(1S)-N-metil-7-(2-etoxicarboniletil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
55 
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El compuesto del subtítulo se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 62(b), usando el producto de la etapa (a) y tosilhidrazina (rendimiento = 70,4%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,26 (3H, t), 1,82 (1H, m), 2,00 (3H, m), 2,53 (3H, s),2,61 (2H, t), 2,92 (2H, t), 3,69 (1H, t), 3,94 (1H, dd), 4,14 (2H, q), 6,70 (1H, dd), 6,95 (2H, dt), 7,20 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,34 (1H, d). EM m/z 406 (MH)^{+}.
(c) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(2-metilcarbamoiletil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
56
El producto de éster de la etapa (b) (0,19 g) y metilamina (5 ml) (solución al 33% en etanol) se calentaron a 100ºC durante 16 horas. La reacción se enfrió y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de disolventes de 87:12:1 a 95:5:1 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, produciendo la base libre. El producto se disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío y se trituró con éter dietílico produciendo el compuesto del título, (0,142 g, 68%). ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta; = 2,00 (3H, m), 2,21 (1H, m), 2,40 (2H, t), 2,54 (3H, d), 2,67 (3H, s), 2,80 (2H, t), 4,08 (1H, t), 4,35 (1H, a), 6,65 (1H, d), 7,10 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,48 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,60 (1H, d), 7,80 (1H, d), 9,15 (2H, a). EM m/z 391 (MH)^{+}. Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 66(c), se prepararon las siguientes amidas mediante reacción del producto de éster del Ejemplo 66(b) y la amina apropiada:
57
Ejemplo 69
Cis-(1S)-N-metil-7-(2-carboxietil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
58
A una solución del producto de éster del Ejemplo 66(b) (1,0 g, 0,0025 moles) en agua (15 ml) y metanol (60 ml) se añadió hidróxido de litio (0,419 g) y la reacción se calentó a reflujo durante 1,25 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío. Se añadió agua (30 ml) y el pH se ajustó a 5-6 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 2 N. La suspensión se extrajo con una mezcla de acetato de etilo y metanol (9:1, x 3). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (x 3), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El sólido se trituró con pentano:éter (19:1) dando el compuesto del título (0,80 g) en forma de un sólido de color crema-blanco. EM m/z 400 (MNa)^{+}. ^{1}H-RMN (Datos seleccionados) (CDCl_{3}): \delta; = 2,44 (3H, s), 2,50 (1H, m), 3,65-3,03 (3H, m), 3,94 (1H, m), 4,29 (1H, m), 6,78 (1H, d).
Ejemplo 70
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(2-propanamido)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina 
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59 
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El producto ácido del Ejemplo 69 (0,57 g, 0,0015 moles) se convirtió en la sal clorhidrato usando una solución de HCl en éter y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), se enfrió en un baño de agua con hielo y después se añadieron cloruro de oxalilo (0,2 ml) y N,N-dimetilformamida (cat). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El disolvente se eliminó y el sólido se trituró con diclorometano. El cloruro de ácido se disolvió en diclorometano (10 ml), se añadió a una solución de amoniaco metanólico saturado (5 ml) y se enfrió en un baño de agua con hielo. Después de 21 horas, el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla 93:7:1 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, produciendo la base libre, (18%). Se disolvieron 0,1 g de este producto en acetato de etilo (2 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío y se trituró con éter dietílico produciendo el compuesto del título. (CDCl_{3}): \delta; = 1,80 (1H,m), 1,98 (3H, m), 2,52 (5H, m), 2,92 (2H, t), 3,66 (1H, t), 3,96 (1H, q), 5,32 (1H, s), 6,71 (1H, d), 6,95 (2H, dd), 7,21 (2H, dd), 7,34
(1H, d).
Ejemplo 71
Cis-(1S)-N-metil-7-(hidroximetil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina 
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60 
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A una solución del producto de éster del Ejemplo 6(a) (3,53 g, 0,096 moles) en tetrahidrofurano (100 ml) a temperatura ambiente se añadió una solución de hidruro de di-isobutilaluminio en tetrahidrofurano (29 ml, solución 1 M) durante 15 minutos y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron 4 ml más de una solución de hidruro de di-isobutilaluminio en tetrahidrofurano y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió metanol (5 ml) seguido, cuidadosamente, de una solución acuosa saturada de cloruro amónico con refrigeración con agua. Se añadió acetato de etilo (200 ml) y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El sólido se trituró con éter dietílico dando el compuesto del título (2,15 g). Las aguas madre se purificaron sobre gel de sílice usando una mezcla 93:7:1 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 como disolvente, dando una segunda producción del compuesto del título, (0,34 g, rendimiento total = 76%). EM m/z 336 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,85 (1H, m), 2,02 (3H, m), 2,53 (3H, s), 3,73 (1H, t),3,95 (1H, dd), 4,67 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 7,11 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,40 (1H, s).
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Ejemplo 72
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(N(1)-1,2,3-triazolilmetil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (a) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(clorometil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución del producto de alcohol del Ejemplo 71 (0,34 g) en tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente, se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2 ml) seguido de cloruro de tionilo (0,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del subtítulo, (0,42 g, 100%). EM m/z 354 (M)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta; = 2,05 (3H, m), 2,27 (1H, m), 2,69 (3H, t), 4,14 (1H, t), 4,43(1H, a), 4,74 (2H, s), 6,78 (1H, dd), 7,33 (2H, dd), 7,60 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,71 (1H, d), 9,2 (1H, a), 9,3 (1H, a).
(b) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(N(1)-1,2,3-triazolilmetil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
61
A 1,2,3-triazol (1 g) a 120ºC se añadió el compuesto (72a) (0,2 g) durante 10 minutos y la reacción se calentó a 120ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla 93:7:1 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 como disolvente, produciendo la base libre (0,049 g). El producto se disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío y se trituró con éter dietílico produciendo el compuesto del título (51 mg, 23%). EM m/z 387 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta; = 2,00 (3H, m), 2,25 (1H, m), 2,65 (3H, s), 4,11 (1H, t), 4,39 (1H, a), 5,60 (2H, s), 6,75 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,60 (3H, m), 7,74 (1H, s), 8,25 (1H, s), 9,20 (2H, a).
Ejemplo 73
Cis-(1S)-N-metil-7-((metiltio)metil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
62
A una solución del producto de cloruro del Ejemplo 72(a) (0,1 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió metiltiolato sódico (0,55 g) y la reacción se calentó a 75ºC durante 3 horas. La reacción se enfrió, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida produciendo el compuesto del título, (0,08 g). EM m/z 366 (MH)^{+}.
Ejemplo 74
Cis-(1S)-N-metil-7-((metilsulfonil)metil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
63
A una solución del producto de sulfuro del Ejemplo 73 (0,073 g, 0,0002 moles) en alcohol isopropílico (2 ml), tetrahidrofurano (0,4 ml) y agua (0,2 ml), enfriada con un baño de agua con hielo, se añadió OXONE® (2KHSO_{5}.KHSO_{4}.K_{2}SO_{4}, 0,061 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una porción adicional de OXONE® (0,061 g). Después de 20 minutos, se añadieron algunas gotas de amoniaco 0,88 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla 93:7:1 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (diluido 1:1 con diclorometano) como disolvente, produciendo el compuesto del título (0,06 g, 75%). EM m/z 398 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,82 (1H, m), 2,0 (3H, m), 2,54 (3H, m),2,80 (3H, s), 3,73 (1H, t), 3,98 (1H, t), 4,2 (2H, t), 6,82-7,42 (6H, m, Ar).
Ejemplo 75
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-((metilsulfinil)metil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina 
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64 
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A una solución del producto de sulfuro del Ejemplo 73 (0,290 g, 0,00079 moles) en alcohol isopropílico (8 ml), tetrahidrofurano (1,6 ml) y agua (0,8 ml), enfriada en un baño de agua con hielo, se añadió OXONE® (0,27 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla 93:7:1 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (diluido 1:1 con diclorometano). El producto se disolvió en acetato de etilo y se añadieron éter dietílico (2 ml) y una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío y se trituró con éter dietílico produciendo el compuesto del título, (0,128 g). EM m/z 382 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,82 (1H, m), 2,01 (3H, m), 2,5 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,70 (1H,t), 3,95 (1H, m), 6,8-7,38 (6H, m, Ar).
Ejemplo 76
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-((N-metilsulfonamido)metil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina 
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65
Etapas (i)-(v)
Preparación de N-[(benciloxi)metil]-(ciano)-N-metil-metanosulfonamida (i) 2-(Clorosulfonil)acetato de metilo
A una solución de metiltioglicolato (1,3 kg, 12,25 moles) en diclorometano (9 litros) se añadió hielo (4,5 litros). Se burbujeó lentamente gas cloro a través de la solución, manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC, hasta que la solución mantuvo una coloración verde clara. La solución se desgasificó con nitrógeno para eliminar el exceso de cloro, se recogió la fase orgánica y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del subtítulo (1,758 kg, 83%), que se usó sin purificación adicional. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 3,91 (3H, s), 4,63 (2H, s).
(ii) 2-[(Metilamino)sulfonil]acetato de metilo
A una solución del producto de la etapa (i) (75 g) en tetrahidrofurano (150 ml) a 5ºC se añadió una solución de metilamina en tetrahidrofurano (solución 2 M, 435 ml) durante una hora. Se dejó que la suspensión amarilla se calentara a temperatura ambiente y, después de una hora, se añadió agua (750 ml). Se añadió acetato de etilo (750 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 ml). Los extractos orgánicos se reunieron y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el compuesto del subtítulo (40,2 g), que se usó sin purificación adicional. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 2,90 (3H, m), 3,75 (3H, s), 4,05 (2H, s), 4,77 (1H, a).
(iii) 2-{[[(Benciloxi)metil](metil)amino]sulfonil}acetato de metilo
A una solución de t-butóxido potásico (14,76 g) en tetrahidrofurano (100 ml) a 5ºC se añadió una solución del producto de la etapa (ii) (20 g) en tetrahidrofurano (50 ml) durante dos horas. Después de una hora más, se añadió una solución de bencil clorometil éter (34,35 g) en tetrahidrofurano (50 ml) durante 20 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Después de una hora, se añadió agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y los extractos orgánicos se reunieron. El disolvente se eliminó a presión reducida dando el producto bruto que se usó sin purificación adicional.
(iv) 2-{[[(Benciloxi)metil](metil)amino]sulfonil}acetamida
A una solución del producto de la etapa (iii) (60 g) en tetrahidrofurano (60 ml) se añadió una solución de amoniaco 0,880 (180 ml). Después de 18 horas, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró a presión reducida, se añadió tolueno y la solución se concentró y después se calentó a reflujo y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La suspensión se filtró, se lavó con tolueno y se secó al vacío a 40ºC, dando el compuesto del título (30%), que se usó sin purificación adicional. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): 2,94 (3H, s), 4,00 (2H, s), 4,50 (2H, s), 4,65 (2H, s), 7,22-7,42 (6H, m), 7,69 (1H, a).
(v) N-[(Benciloxi)metil](ciano)-N-metilmetanosulfonamida
A una solución de N,N-dimetilformamida (4,96 ml) en tetrahidrofurano (100 ml) a 5ºC se añadió cloruro de oxalilo (5,28 ml). Después de 30 minutos, se añadió una solución del producto de la etapa (iv) (15 g, 0,055 moles) en tetrahidrofurano (50 ml), manteniendo la temperatura a 5ºC. Después de 30 minutos, se añadió piridina (9,36 ml), la reacción se calentó a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se reunieron y el disolvente se eliminó a presión reducida produciendo el compuesto del título (13,11 g), que se usó sin purificación adicional. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 3,80 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,60 (2H, s), 4,80 (2H, s), 7,30-7,41 (5H, m).
(a) Cis-(1S)-N-metil-7-(((N-metil-N-benciloximetil)sulfonamido)cianometil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución de hidruro sódico (0,24 g) en tolueno (12 ml) y DME (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución del producto de la etapa (v) (0,726 g) en tolueno (3 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,231 g) y se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente. Se añadió una solución del producto de yoduro del Ejemplo 1(a) (0,864 g) en tolueno (3 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 96 horas. La reacción se enfrió, se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando 100:0 a 95:5 de diclorometano:metanol como disolvente, dando el compuesto del subtítulo, (1,1 g). EM m/z 558 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,80 (1H, m), 2,00 (3H, m), 2,50 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,15 (1H, m), 3,75(1H, m), 4,00 (1H, t), 4,60 (4H, m), 6,90-7,70 (11H, m, Ar).
(b) Cis-(1S)-N-metil-7-(((N-metil-N-benciloximetil)sulfonamido)metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución de hidróxido potásico (0,605 g) en agua (15 ml) se añadió una solución del producto de nitrilo de la etapa (a) (1,0 g) en etanol (15 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 68 horas. La reacción se enfrió, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del subtítulo, (0,8 g), que se usó sin purificación adicional. EM m/z 533 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,60 (3H, m), 1,80 (1H, m), 2,50 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,70 (1H, m), 3,95 (1H, m), 4,20 (2H, s), 4,50 (4H, s), 6,80-7,70 (11H, m).
(c) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-((N-metilsulfonamido)metil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución del producto de la etapa (b) (0,28 g) en metanol (20 ml) y agua (10 ml) se añadió hidróxido de paladio (0,05 g) y ácido metanosulfónico (0,2 ml) y la reacción se calentó a 60ºC en una atmósfera de hidrógeno a 414 kPa durante 20 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un filtro Arbacel^{TM}. Se añadió agua al filtrado, la solución se hizo básica con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de disolventes de 100:0:0 a 95:5:0,5 de diclorometano:metanol:amoniaco, produciendo la base libre. El producto se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío, se trituró con éter dietílico y se secó, produciendo el compuesto del título, (0,080 g). EM m/z 413 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta; = 2,00 (3H, m), 2,30 (1H, m), 2,55 (2H, d), 3,30 (3H, s), 4,10 (1H, m), 4,25 (2H, q), 4,40 (1H, s), 6,75 (1H, d), 7,00 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,60 (2H, m), 9,20 (1H, s), 9,30 (1H, s).
Ejemplo 77
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-((carboxamido)metil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
66
(a) Cis-(1S)-N-metil-N-terc-butoxicarbonil-7-(metoxicarbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución de éster producido en el Ejemplo 6(a) (4,3 g) en tetrahidrofurano (50 ml) y di-isopropiletilamina (1,68 g) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (2,84 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, se añadió tolueno y la solución se lavó con agua (x 2) y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando 9:1 de pentano:acetato de etilo, produciendo el compuesto del subtítulo (4,4 g, 80%). EM m/z 481 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,54 (9H, s), 1,79 (2H, m), 2,02 (1H, m), 2,29 (1H, m), 2,66 (3H,s), 3,91 (3H, s), 4,22 (1H, a), 5,30 (0,45 H, a), 5,49 (0,55H, a), 6,79 (1H, d), 7,05 (1H,d), 7,07 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,91 (1H, s).
(b) Cis-(1S)-N-metil-N-terc-butoxicarbonil-7-(carboxi)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
Una solución del carbamato producido en la etapa (a) (2,0 g) en metanol (120 ml) y agua (30 ml), junto con hidróxido de litio monohidrato (0,724 g) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el residuo se disolvió en agua (60 ml) y el pH se ajustó a 3-4 usando una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico. La solución se extrajo con diclorometano (x5), los orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el compuesto del subtítulo, (1,81 g), que se usó sin purificación adicional. EM m/z 467 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,55 (9H, s), 1,80 (2H, m),2,05 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,66 (3H, s), 4,22 (1H, a), 5,32 (0,45H, a), 5,50 (0,55H,a), 6,80 (1H, dd), 7,05 (1H, dd), 7,10 (1H, s), 7,34 (1H, d), 7,90 (1H, dd), 8,00 (1H,a).
(c) Cis-(1S)-N-metil-N-terc-butoxicarbonil-7-(diazometilcarbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución de la sal sódica de (77b) (8,0 g) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC, se añadió N,N-dimetilformamida (cat.) seguido de cloruro de oxalilo (3,2 g, 1,5 eq.) durante 30 minutos. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La solución se enfrió a 0ºC, se añadió una solución de diazometano (2 equivalentes) en éter dietílico (100 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se enfrió de nuevo a 0ºC, se añadió una solución de diazometano (2 equivalentes) en éter dietílico (100 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas más. Se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 1 hora, eliminando el exceso de diazometano y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se repartió entre éter dietílico y ácido cítrico acuoso al 10%, la fase orgánica se separó y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla 3:1 de pentano:acetato de etilo como disolvente, produciendo el compuesto del subtítulo, (3,7 g, 46%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,52 (9H, s), 1,79 (2H, m), 2,02 (1H, m), 2,28 (1H, m), 2,65 (3H, t), 4,21 (1H, a), 5,30 (0,45H, a), 5,48 (0,55H, a), 5,87 (1H, s), 6,79 (1H, d), 7,04 (1H, d), 7,08 (1H, s), 7,34 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,61 (1H, s).
(d) Cis-(1S)-N-metil-N-terc-butoxicarbonil-7-(metoxicarbonilmetil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución del compuesto producido en la etapa (c) (0,173 g) en metanol (4 ml) se añadió trietilamina (1 ml) y óxido de plata (I) (0,024 g) y la mezcla se sonicó en un baño de ultrasonidos durante 35 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla 4:1 de pentano:acetato de etilo como disolvente, produciendo el compuesto del subtítulo, (57%). EM m/z 495 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,53 (9H, s), 1,75 (2H, m), 2,00 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,62 (3H, s), 3,62 (2H, s), 3,73 (3H, s), 4,15 (1H, a), 5,30 (0,45H, a), 5,47 (0,55H, a), 6,80 (1H, a), 6,91 (1H, d), 7,09 (3H, m), 7,33 (1H, d).
(e) Cis-(1S)-N-metil-N-terc-butoxicarbonil-7-(carboximetil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución del éster producido en la etapa (d) (0,1 g) en metanol (4 ml) y agua (1 ml) se añadió hidróxido de litio monohidrato (0,042 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,25 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se añadió agua y el pH se ajustó a 2 usando ácido clorhídrico acuoso 2 N. La solución se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida, dando el compuesto del título (96%), que se usó sin purificación adicional. EM m/z 481 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,52 (9H,s), 1,75 (2H, m), 2,00 (1H, m), 2,27 (1H, m), 2,63 (3H, s), 3,65 (2H, s), 4,15 (1H, a),5,29 (0,45H, a), 5,46 (0,55H, a), 6,80 (1H, a), 6,93 (1H, d), 7,12 (3H, m), 7,32 (1H,d).
(f) Cis-(1S)-N-metil-N-terc-butoxicarbonil-7-((carboxamido)metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución del ácido producido en la etapa (e) (0,092 g), hidroxibenzotriazol (0,041 g), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (0,046 g) y carbonato amónico (0,038 g) en dioxano (4 ml) se añadió diisopropiletilamina (0,087 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el compuesto del subtítulo (98%), que se usó sin purificación adicional. EM m/z 480 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):\delta; = 1,52 (9H, m), 1,75 (2H, m), 2,00 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,62 (3H, s), 3,56 (2H,s), 4,15 (1H, t), 5,29 (0,45H, a), 5,41 (0,55H, a), 5,50 (1H, a), 5,69 (1H, a), 6,81 (1H,d), 6,94 (1H, d), 7,10 (3H, m), 7,32 (1H, d).
(g) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-((carboxamido)metil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
Una solución del compuesto producido en la etapa (f) (0,091 g) en diclorometano (5 ml) se enfrió en un baño de agua con hielo y la solución se saturó con gas cloruro de hidrógeno. La reacción se agitó durante 1 hora, el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (x3) y después se trituró con éter dietílico, dando el compuesto del título, (0,065 g, 91%). EM m/z 363 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{4}-MeOH): \delta; = 1,98 (1H, m), 2,22 (3H, m), 2,88(3H, s), 3,58 (2H, s), 4,15 (1H, dd), 4,48 (1H, t), 6,88 (1H, d), 7,24 (2H, dt), 7,45 (2H,s), 7,50 (1H, d).
Ejemplo 78
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-((N-metilcarboxamido)metil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
67
(a) Cis-(1S)-N-metil-N-terc-butoxicarbonil-7-((N-metilcarboxamido)metil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
Una solución del producto de éster del Ejemplo 77(d) (0,043 g) en etanol (0,5 ml) y metilamina en etanol (solución al 33%) (0,5 ml) se calentó a 90ºC durante 3 horas. La reacción se enfrió, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de sílice usando 98:2:0,25 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 como disolvente, dando el compuesto del subtítulo (0,033 g, 77%). EM m/z 495 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,52 (9H, s), 1,25 (2H, m), 2,00 (1H, m), 2,25 (1H,m), 2,63 (3H, s), 2,80 (3H, d), 3,54 (2H, s), 4,15 (1H, a), 4,29 (0,45H, a), 5,42 (0,55H,a), 6,82 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,08 (3H, m), 7,32 (1H, d).
(b) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-((N-metilcarboxamido)metil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
Una solución del producto de la etapa (a) (0,033 g) en diclorometano (5 ml) se enfrió en un baño de agua con hielo y la solución se saturó con gas cloruro de hidrógeno. La reacción se agitó durante 1 hora, el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (x3) y después se trituró con éter dietílico, dando el compuesto del título, (0,023 g, 85%). EM m/z 377 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 2,06 (2H, m), 2,21 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,55 (3H, s),2,72 (3H, d), 3,32 (1H, d), 3,47 (1H, d), 3,95 (1H, a), 4,12 (1H, a), 6,66 (1H, a), 6,83 (1H, d), 7,18 (2H, m), 7,21 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,43 (1H, s), 7,70 (1H, s).
Ejemplo 79
Cis-(1S)-N-metil-7-(nitro)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
68
A una solución agitada de clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3, 4-tetrahidro-1-naftalenamina (7,8 g, 0,0228 moles) en ácido trifluoroacético (70 ml) en un baño de agua con hielo se añadió ácido tríflico (7 ml) seguido de nitrato potásico (2,32 g, 0,0228 moles). Después de 1,5 horas, la reacción se vertió en una mezcla de hielo y amoniaco 0,88 y se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 99,8:0,2 a 99,2:0,8 de diclorometano:metanol, dando el compuesto del título (3,8 g, 44%). [que contenía aprox. un 5% del isómero 5-nitro]. EM m/z 351 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,8-2,1(4H, m), 2,5 (3H, s), 3,8 (1H, t), 4,1 (1H, m), 6,9 (1H, dd), 7,0 (1H, d), 7,2 (1H, s), 7,4(1H, d), 7,9 (1H, dd), 8,3 (1H, s).
Ejemplo 80
Cis-(1S)-N-metil-7-(amino)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina 
\vskip1.000000\baselineskip
69
A una solución del producto del Ejemplo 79 (14,7 g, 0,0419 moles) en etanol acuoso al 85% (300 ml) se añadió polvo de hierro (21,1 g, 0,376 moles) y cloruro cálcico (2,1 g, 0,019 moles) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió y se filtró a través de Arbacel^{TM}, eluyendo con acetato de etilo. El filtrado recogido se concentró a presión reducida, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 98:2 de diclorometano:metanol a 90:10:1 de diclorometano:metanol:amoniaco, dando el compuesto del título (9 g, 67%). EM m/z 321 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,8-2,1 (4H, m), 2,6 (3H, s), 3,7 (2H, a), 3,8 (1H,m), 3,9 (1H, m), 6,5 (1H, d), 6,6 (1H, d), 6,9 (1H, s), 7,0 (1H, d), 7,2 (1H, s), 7,3 (1H,d), que estaba precedido en la columna por el isómero 5-amino que se aisló en estado puro mediante una cromatografía adicional, eluyendo con una mezcla 99,8:0,2 de diclorometano:metanol (390 mg, 3%). EM m/z 321 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, datos parciales): \delta; = 1,8-2,2 (4H, m), 3,8 (1H, m), 4,0 (1H, m), 6,6 (1H, d), 6,9 (1H, d), 7,0 (1H, d), 7,1 (1H, t), 7,3 (1H, d).
Ejemplo 81
Cis-(1S)-N-metil-7-((metilsulfonil)amino)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
70
(a) Cis-(1S)-N-metil-N-terc-butoxicarbonil-7-(amino)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución del producto de amina del Ejemplo 80 (0,65 g, 0,00202 moles) en una mezcla de dioxano (8 ml), agua (2 ml) e hidróxido sódico acuoso 1 N (2 ml), enfriada en un baño de agua con hielo, se añadió una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (0,442 g, 0,00202 moles). Después de 1 hora, la reacción se ajustó a pH 4 usando una solución acuosa de ácido cítrico al 5% y se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 99,8:0,2 de diclorometano:metanol, dando el compuesto del subtítulo, (0,33 g, 39%). EM m/z 421 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})(datos seleccionados): \delta; = 1,5 (9H, s), 1,7 (2H, m), 2,0 (1H,m), 2,26 (1H, m), 2,6 (2H, s), 4,1 (1H, t).
(b) Cis-(1S)-N-metil-N-terc-butoxicarbonil-7-((metilsulfonil)amino)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución de la amina preparada en la etapa (a) (0,32 g) y trietilamina (0,328 ml) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente, se añadió anhídrido metanosulfónico (0,273 g) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadieron agua y trietilamina (0,328 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se agitó en una solución de hidróxido sódico acuoso 1 N:dioxano (1:1) durante 0,5 horas, se extrajo en acetato de etilo (x2), los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el compuesto del subtítulo, (0,337 g, 89%). EM m/z 518 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,56 (9H, s), 1,75 (2H, m), 2,00 (1H, m), 2,24 (1H,m), 2,63 (3H, s), 3,04 (3H, s), 4,17 (1H, m), 5,41 (1H, m), 6,36 (1H, m), 6,78-7,36 (6H, m, Ar).
(c) Cis-(1S)-N-metil-7-((metilsulfonil)amino)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución del producto de la etapa (b) (0,12 g) en diclorometano, enfriada en un baño de agua con hielo, se añadió ácido trifluoroacético (0,275 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadió diclorometano (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se vertió en una solución enfriada de amoniaco 0,880:agua (1:3) y se extrajo con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 95:5:0,5 de diclorometano:metanol:amoniaco, dando el compuesto del título (0,06 g, 63%). EM m/z 416 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,8-2,0 (4H, m), 2,6 (3H, s), 3,0 (3H, s), 3,8 (1H, m), 4,0 (1H, m), 6,78-7,38 (6H, m,Ar).
Ejemplo 82
Cis-(1S)-N-metil-7-(N-metil(metilsulfonil)amino)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (a) Cis-(1S)-N-metil-N-terc-butoxicarbonil-7-(N-metil(metilsulfonil)amino)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
71
A una solución del compuesto del Ejemplo 81(b) (0,23 g) en acetona (2 ml) se añadió carbonato potásico (0,067 g) y yoduro de metilo (0,09 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre carbonato potásico acuoso al 10% y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 99,5:0,5 de diclorometano:metanol, dando el compuesto del subtítulo, (0,15 g, 63%). EM m/z 530 (MNH_{4})^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,5 (9H, s), 1,8 (2H, m), 2,0 (1H, m), 2,3 (1H, m), 2,6 (3H, s), 2,9 (3H, s), 3,3 (3H, s), 4,2 (1H, s), 5,5 (1H, m), 6,8-7,3 (6H, m, Ar).
(b) Cis-(1S)-N-metil-7-(N-metil(metilsulfonil)amino)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
72
A una solución del producto de la etapa (a) (0,15 g) en diclorometano, enfriada en un baño de agua con hielo se añadió ácido trifluoroacético (0,23 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadió diclorometano (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se vertió en una solución enfriada de amoniaco 0,88:agua (1:1) y se extrajo con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 98:2 de diclorometano:metanol, dando el compuesto del título, (0,082 g, 67%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,8-2,0 (4H, m), 2,7 (3H, s), 2,9 (3H, s),3,2 (3H, s), 3,3 (1H, m), 4,0 (1H, m), 6,8-7,4
(6H, m).
Usando el procedimiento del Ejemplo 82, se prepararon las siguientes sulfonamidas usando el producto de sulfonamida del Ejemplo 81(b) y el agente alquilante apropiado:
73
Ejemplo 85
Cis-(1S)-N-metil-7-(N-(4)-1,2,4-triazolil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
74
A una solución del producto del Ejemplo 80 (0,4 g, 0,00125 moles) en tolueno (10 ml) se añadió N'-[(E)-(dimetilamino)metilideno]-N,N-dimetilhidrazonoformamida (J. Chem. Soc. (C), 1967, 1664) (0,212 g) y ácido p-toluenosulfónico (0,284 g) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se basificó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de 100:100:5 de acetato de etilo:pentano:dietilamina a 100:5:5 de acetato de etilo:metanol:dietilamina, produciendo el compuesto del título, (0,194 g, 42%). EM m/z 373 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,93 (1H, m), 2,07 (3H, m), 2,57 (3H,s), 3,78 (1H, t), 4,06 (1H, t), 6,97 (1H, dd), 6,99 (1H, dd), 7,13 (1H, dd), 7,22 (1H, d),7,39 (1H, dd), 7,50 (1H, d), 8,46 (2H, s).
Ejemplo 86
Cis-(1S)-N-metil-7-hidroxi-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
75
(a) Cis-(1S)-N-metil-N-formil-7-(N-formilamino)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
Se añadió ácido fórmico (2,45 ml) a una solución agitada de anhídrido acético (4,9 ml), enfriado en un baño de agua con hielo. Esto se calentó a 50ºC durante 0,25 h, se enfrió a 5ºC y se añadió a una solución del producto del Ejemplo 80 (1,37 g) en ácido fórmico (2,6 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió agua con hielo y la mezcla se extrajo con diclorometano (x2). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de 100:0 a 95:5 de diclorometano:metanol, produciendo el compuesto del subtítulo, (1,1 g, 74%). EM m/z 377 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,95 (3H, m), 2,30 (1H, m), 2,75 (2H, d), 2,80 (1H, d), 4,20 (1H, m), [4,70 (m), 5,70 (t), 1H], 6,80-8,70 (6H, Ar).
(b) Cis-(1S)-N-metil-N-formil-7-(hidroxi)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución del producto de la etapa (a) (0,995 g) en acetona (28,5 ml) se añadió una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (5,7 ml) y agua (28,5 ml) en un baño de agua con hielo. Se añadió nitrito sódico (0,217 g), se agitó en el baño de agua con hielo durante 0,5 horas y después se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 75ºC durante 2 horas, se enfrió en un baño de agua con hielo y se basificó con una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. La reacción se extrajo con acetato de etilo (x 3), los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de 100:0 de diclorometano:metanol a 95:5 de diclorometano:metanol, produciendo el compuesto del subtítulo, (0,66 g, 66%). EM m/z 350 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 2,00 (4H, m), 2,8 (3H, m), 4,15 (1H, m), [4,70(m), 5,70 (m), 1H], 6,60-8,3 (6H, Ar).
(c) Cis-(1S)-N-metil-7-hidroxi-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución del producto de la etapa (b) (0,64 g) en dioxano (10 ml) se añadió ácido clorhídrico acuoso 6 M (15 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 3,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y se añadió agua. La solución se basificó usando una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico, se extrajo con acetato de etilo (x3) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de 100:0:0 a 95:5:0,5 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, produciendo el compuesto del título. EM m/z 322 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,80 (1H, m), 2,00 (3H, m), 2,50 (3H, s), 3,70 (1H,t), 3,95 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,65 (1H, d), 6,85 (1H, d), 6,95 (1H, dd), 7,15 (1H, d), 7,30 (1H, d).
Ejemplo 87
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(carboxamidometiloxi)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
76
(a) Cis-(1S)-N-metil-N-terc-butoxicarbonil-7-(hidroxi)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución del producto del Ejemplo 86 (0,4 g, 0,00124 moles) en diclorometano (15 ml) y di-isopropiletilamina (0,23 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,297 g, 0,00136 moles). Después de 22 horas, la reacción se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico (x3) y agua (x3). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 9:1 a 5:1 de pentano:acetato de etilo, dando el compuesto del subtítulo (0,41 g). EM m/z 422 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):\delta; = 1,53 (9H, s), 1,7 (2H, m), 1,96 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,6 (3H, d), 4,08 (1H, s),5,38 (1H, m), 6,51 (1H, s), 6,70 (2H, dd), 6,82 (2H, m), 7,04 (1H, d), 7,30 (1H, d).
(b) Cis-(1S)-N-metil-N-terc-butoxicarbonil-7-(carboxamidometiloxi)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución del producto de la etapa (a) (0,03 g) en tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente, se añadió hidruro sódico (0,0025 g, dispersión al 80% en aceite) y se agitó durante 10 minutos. Se añadió cloroacetamida (0,0072 g) y la reacción se calentó a 50-60ºC durante 2 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. Se añadió agua (15 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (x3). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el compuesto del subtítulo, que se usó sin purificación adicional. EM m/z 496 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (datos parciales) (CDCl_{3}): \delta; = 1,50 (9H, s), 1,74 (2H, m), 2,0 (1H, m), 2,25(1H, m), 2,62 (3H, s), 4,14 (1H, m), 5,50 (1H, d), 6,78 (2H, m), 6,90 (1H, d), 7,07 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,35 (1H, d).
(c) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(carboxamidometiloxi)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución del producto de la etapa (b) (0,034 g) en diclorometano (0,4 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,054 ml). Después de 1,5 horas, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa acuosa se basificó (pH 10) con solución de amoniaco y se extrajo con diclorometano (x2). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 93:7:1 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, dando la base libre (0,01 g). El producto se disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío, se trituró con éter dietílico y se secó, produciendo el compuesto del título (16 mg). EM m/z 379 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,82 (1H, m), 1,9 (1H, m), 2,00 (2H, t), 2,52(3H, s), 3,67 (1H, t), 3,95 (1H, t), 4,51 (2H, s), 5,59 (1H, s), 6,53 (1H, s), 6,74 (3H,m), 6,95 (2H, dt), 7,20 (1H, s), 7,35 (1H, d).
Ejemplo 88
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-6-(carboximetil)-7-(metilsulfonil)amino)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
77
(a) Cis-(1S)-N-metil-N-terc-butoxicarbonil-6-yodo-7-amino-4-(3,4-(diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución del producto del Ejemplo 81(a) (1,55 g, 0,00368 moles) en diclorometano (35 ml) y metanol (14 ml) se añadió carbonato cálcico (0,52 g, 0,00519 moles) y dicloroyodato de benciltrimetilamonio (1,4 g, 0,00402 moles) y la reacción se agitó durante 4 horas. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (50 ml) y se extrajo con diclorometano (x2). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con una mezcla 95:5 a 9:1 de pentano:acetato de etilo, obteniéndose el compuesto del subtítulo (0,867 g, 43%). EM m/z 564 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; 1,50 (9H, s), 1,65 (2H, m), 1,93 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,62 (1,8H, s), 2,64 (1,2H, s), 4,06 (3H, m), 5,16 (0,4H, a), 5,36 (0,6H, a),6,57 (1H, s), 6,83 (1H, m), 7,09 (1H, s), 7,12 (1H, s), 7,34 (1H, d).
(b) Cis-(1S)-N-metil-N-terc-butoxicarbonil-6-(yodo)-7-((bis-metilsulfonil)amino)-4-(3,4-(diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución del compuesto de la etapa (a) (0,627 g, 0,00115 moles) en diclorometano (10 ml), enfriada en un baño de agua con hielo, se añadió trietilamina (0,4 ml, 0,00287 moles) y cloruro de metanosulfonilo (0,195 ml, 0,00252 moles) y la reacción se agitó durante 17 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano (25 ml) y agua (25 ml), la fase acuosa se extrajo con diclorometano (15 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con una mezcla 85:15 a 4:1 de pentano:acetato de etilo, dando el compuesto del subtítulo, (0,705 g, 87%). EM m/z 720 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,50 (9H, s), 1,77 (2H, a), 1,99 (1H, m),2,24 (1H, m), 2,64 (3H, s), 3,42 (2,1H, s), 3,49 (0,9H, a), 3,58 (0,9H, a), 3,63 (2,1H,s), 4,15 (1H, m), 5,23 (0,3H, a), 5,39 (0,7H, a), 6,73 (1H, a), 7,16 (1H, s), 7,37 (1H, d), 7,55 (1H, s).
(c) Cis-(1S)-N-metil-N-terc-butoxicarbonil-6-(yodo)-7-((metilsulfonil)amino)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución del compuesto de la etapa (b) (0,705 g, 0,001 moles) en dioxano (9 ml) se añadió hidróxido sódico acuoso 2 M (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El dioxano se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (40 ml) y acetato de etilo (30 ml). La fase acuosa se acidificó (pH 4) mediante la adición de ácido cítrico acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del título (0,62 g, 99%). EM m/z 642 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,53 (9H, s), 1,75 (2H, m),1,96 (1H, m), 2,23 (1H, m), 2,66 (3H, s), 3,04 (3H, s), 4,12 (1H, m), 5,25 (0,35H, a),5,36 (0,65H, a), 6,60 (1H, s), 6,80 (1H, d), 7,09 (1H, s), 7,40 (3H, m).
(d) Cis-(1S)-N-metil-N-terc-butoxicarbonil-6-(metoxicarbonil)-7-((metilsulfonil)amino)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución del producto de la etapa (c) (0,283 g, 0,00045 moles) en metanol (10 ml) se añadió trietilamina (0,095 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,026 g) y la reacción se calentó a 80ºC en una atmósfera de monóxido de carbono a 690 kPa durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó sobre sílice usando una mezcla 3:1 de pentano:acetato de etilo, obteniéndose el compuesto del subtítulo (0,235 g, 93%). EM m/z 574 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,54 (9H, s), 1,77 (2H, m), 2,01(1H, m), 2,26 (1H, m), 2,66 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,19 (1H, m), 5,27 (0,25H, a), 5,39 (0,75H, a), 6,79 (1H, d), 7,09 (1H, s), 7,36 (1H, d), 7,55 (1H, s), 7,63 (1H, s), 10,3 (1H, s).
(e) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-6-(metoxicarbonil)-7-((metilsulfonil)amino)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de una solución del producto de la etapa (d) (0,037 g) en diclorometano (5 ml), enfriada con un baño de agua con hielo, durante 10 minutos. La reacción se agitó durante 40 minutos y el disolvente se eliminó a presión reducida produciendo el compuesto del título (0,032 g). EM m/z 455 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{4}-MeOH): \delta; = 1,99 (1H, m), 2,17 (3H, m), 2,88 (3H, s), 3,18 (3H,s), 3,83 (3H, s), 4,19 (1H, dd), 4,56 (1H, t), 7,24 (1H, dd), 7,47 (1H, d), 7,53 (1H,d), 7,61 (1H, s), 7,80 (1H, s).
Ejemplo 89
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-6-(carboxi)-7-((metilsulfonil)amino)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina 
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78
(a) Cis-(1S)-N-metil-N-terc-butoxicarbonil-6-(carboxi)-7-((metilsulfonil)amino)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución del producto del Ejemplo 88(d) (0,185 g, 0,00033 moles) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió agua (5 ml) e hidróxido de litio monohidrato (0,03 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se calentó a 50ºC durante 7 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas más. El tetrahidrofurano se eliminó a presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano (30 ml) y agua (30 ml) y se acidificó con una solución acuosa de ácido cítrico al 30%. La capa acuosa se lavó con diclorometano y los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el compuesto del subtítulo (0,177 g, 98%). EM m/z 560 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,55 (9H, s), 1,77 (2H, m), 2,01 (1H, m), 2,26 (1H, m), 2,67 (0,6H, a), 2,72 (2,4H, s), 3,07 (3H, s), 4,18 (1H, m), 5,34 (1H, a), 6,81 (1H, d), 7,08 (1H, s), 7,36 (1H, d), 7,53 (1H, a), 7,70 (1H, a), 10,15 (0,2H, a), 10,18 (0,8H, s).
(b) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-6-(carboxi)-7-(metilsulfonil)amino)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
79
Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de una solución del compuesto de la etapa (a) (0,021 g) en diclorometano (5 ml), enfriada en un baño de agua con hielo, durante 20 minutos. La reacción se agitó durante 17 horas y el disolvente se retiró a presión reducida produciendo el compuesto del título (0,017 g, 92%). EM m/z 443 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{4}-MeOH): \delta; = 1,99 (1H, m), 2,26 (3H, m), 2,89 (3H, s), 3,17(3H, s), 4,18 (1H, m), 4,55 (1H, a), 7,22 (1H, d), 7,50 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,79 (1H,s).
Ejemplo 90
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-6-(2-(sulfonamido)etil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
80
(a) Cis-(1S)-N-metil-N-terc-butoxicarbonil-6-yodo-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A N,N-dimetilformamida (1 ml) a 60ºC se añadió nitrito de terc-butilo (0,07 ml), seguido de una solución del producto del Ejemplo 88(a) (0,24 g, 0,00044 moles) en N,N-dimetilformamida (1 ml). Después de 10 minutos, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de 95:5 a 9:1 de pentano:acetato de etilo, produciendo el compuesto del subtítulo (0,134 g, 57%). EM m/z 549 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,51 (9H, s), 1,74 (2H, a), 1,96 (1H, m), 2,23 (1H, m), 2,62 (3H, s), 4,13 (1H, m), 5,21 (0,35H, a), 5,40 (0,65H, a), 6,79 (1H, a), 6,95 (1H, a), 7,10 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,36 (1H, d), 7,58 (1H, d).
(b) Cis-(1S)-N-metil-N-terc-butoxicarbonil-6-(2-sulfonamido)vinil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
El compuesto del subtítulo se preparó por el procedimiento general descrito en el Ejemplo 62(a), usando el producto de la etapa (a) y vinilsulfonamida. EM m/z 528 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,53 (9H, s), 1,75 (2H, a), 2,01 (1H, m), 2,27 (1H, m), 2,63 (3H, s), 4,19 (1H, m), 4,72 (2H, s), 5,28 (0,4H, a), 5,45 (0,6H, a), 6,83 (2H, m), 7,11 (3H, m), 7,35 (3H, m).
(c) Cis-(1S)-N-metil-N-terc-butoxicarbonil-6-(2-(sulfonamido)etil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
El compuesto del subtítulo se preparó por el procedimiento general descrito en el Ejemplo 62(b), usando el compuesto de la etapa (b). EM m/z 530 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,51 (9H, s), 1,73 (2H, m), 1,98 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,62 (3H, s), 3,07 (2H, m), 3,34 (2H, m), 4,16 (1H, a), 4,54 (2H, a), 5,27 (0,3H, a), 5,42 (0,7H, a), 6,80 (2H, a), 7,11 (3H, m), 7,36 (1H, m).
(d) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-6-(2-(sulfonamido)etil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
El compuesto del título se preparó por el procedimiento del Ejemplo 89(b), partiendo del compuesto de la etapa (c). EM m/z 413 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{4}-MeOH): \delta;= 1,99 (1H, m), 2,23 (3H, m), 2,83 (3H, s), 3,01 (2H, m), 3,22 (2H, m), 4,17 (1H, dd), 4,46 (1H, a), 6,83 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,3 (1H, d), 7,43 (1H, s), 7,53 (2H, m).
Ejemplo 91
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-6-(carboxi)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina 
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81 
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(a) Cis-(1S)-N-metil-N-terc-butoxicarbonil-6-(metoxicarbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
El compuesto del subtítulo se preparó por el procedimiento del Ejemplo 6(a), partiendo del producto del Ejemplo 90(a). EM m/z 481 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta;= 1,50 (9H, s), 1,74 (2H, a), 2,01 (1H, m), 2,27 (1H, m), 2,62 (3H, s), 3,85 (3H, s),4,24 (1H, m), 5,29 (0,4H, a), 5,46 (0,6H, a), 6,78 (1H, a), 7,05 (1H, s), 7,30 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,92 (1H, d).
(b) Cis-(1S)-N-metil-N-terc-butoxicarbonil-6-(carboxi)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
El compuesto del subtítulo se preparó por el procedimiento del Ejemplo 89(a), partiendo del compuesto de la etapa (a). EM m/z 467 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta;= 1,54 (9H, s), 1,76 (2H, m), 2,02 (1H, m), 2,28 (1H, m), 2,64 (3H, s), 4,24 (1H, m),5,31 (0,4H, a), 5,50 (0,6H, a), 6,79 (1H, m), 7,04 (1H, s), 7,33 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,97 (1H, d).
(c) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-6-(carboxi)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
El compuesto del título se preparó por el procedimiento del Ejemplo 89(b), partiendo del producto del Ejemplo 91(b). EM m/z 350 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{4}-MeOH): \delta; = 1,99 (1H, m), 2,25 (3H, m), 2,86 (3H, s), 4,24 (1H, dd), 4,56 (1H, t), 7,20 (1H, d), 7,44 (1H, s), 7,52 (1H, d), 7,59 (1H, s), 7,62 (1H, d), 7,99 (1H, d).
Ejemplo 92
Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-6-(metoxicarbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
82
El compuesto del título se preparó por el procedimiento del Ejemplo 89(b), partiendo del producto del Ejemplo 91(a). EM m/z 364 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{4}-MeOH): \delta; = 2,01 (1H, m), 2,24 (3H, m), 2,86 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,23 (1H, dd), 4,57 (1H, a), 7,20 (1H, d), 7,43 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,57 (1H, s), 7,66 (1H, d), 7,98 (1H, d).
Ejemplo 93
Cis-(1S)-N-metil-6-sulfonamido-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
83
(a) Cis-(1S)-N-metil-N-terc-butoxicarbonil-6-(sulfonamido)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución del producto del Ejemplo 90(a) (0,522 g, 0,001 moles) y tiourea (0,114 g, 0,0015 moles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió dicloruro de bis(trietilfosfina)níquel (0,0366 g) y cianoborohidruro sódico (solución 1 M en tetrahidrofurano) (0,15 ml). La reacción se calentó a 60ºC durante 4 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió una solución de hidróxido sódico acuoso (1 N, 5 ml), la reacción se agitó durante 1 hora y se basificó usando solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La reacción se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida dando un tiol bruto (0,49 g), que se usó sin purificación adicional. Una solución del tiol bruto (0,1 g) en acetonitrilo (2 ml) se enfrió en un baño de agua con hielo y se añadieron cloruro de sulfurilo (0,08 g) y nitrato potásico en polvo (0,06 g). Después de 1 hora, se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en solución saturada de metanol amoniacal y se dejó en reposo durante 16 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó sobre sílice eluyendo con una mezcla 97,5:2,5 de diclorometano:metanol, dando el compuesto del subtítulo, (0,031 g). EM m/z 501 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,54 (9H, s), 1,80 (2H, m), 2,06 (1H, m), 2,29 (1H, m), 2,65 (3H, s), 4,25 (1H, a), 4,80 (2H, a), 5,30(0,45H, a), 5,47 (0,55H, a), 6,79 (1H, d), 7,08 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,54 (1H, s), 7,80 (1H, d).
(b) Cis-(1S)-N-metil-6-sulfonamido-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
A una solución del producto de la etapa (a) (9,031 g) en diclorometano (5 ml) enfriada en un baño de agua con hielo, se añadió gas cloruro de hidrógeno hasta que la solución se saturó. Después de agitar durante 1 hora, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (x2) y se trituró con éter dietílico. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó sobre sílice eluyendo con una mezcla 93:7:1 de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, dando el compuesto del título (0,15 g). EM m/z 385 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,86 (1H, m),2,00 (1H, m), 2,07 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,75 (1H, t), 4,04 (1H, t), 4,70 (2H, a), 6,94(1H, dd), 7,21 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,40 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,74 (1H, dd).
\newpage
Ejemplo 94
Clorhidrato de (5S,8S)-8-(3,4-diclorofenil)-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida (a) (1S,4S)-6-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)carbonil]-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
A una solución del compuesto del Ejemplo 91(b) (0,155 g, 0,00034 moles) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml) a 0ºC se añadió trietilamina (0,055 ml, 0,00039 moles) y TBTU (0,12 g, 0,00037 moles) y la reacción se agitó durante 1 hora.
(b) (1S,4S)-6-(aminocarbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
Una porción de la solución preparada en la etapa (a) (0,6 ml) se añadió a una solución agitada de amoniaco 0,88 (1 ml) y la reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (20 ml) y con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano (1:1), dando el compuesto del subtítulo, (0,037 g). EM m/z 466 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,50 (9H, s), 1,77 (2H, m), 2,02 (1H,m), 2,29 (1H, m), 2,64 (3H, s), 4,24 (1H, m), 5,30-5,47 (1H, a), 5,63 (1H, a), 5,87(1H, a), 6,79 (1H, m), 7,06 (1H, s), 7,33 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,67 (1H, d).
(c) Clorhidrato de (5S,8S)-8-(3,4-diclorofenil)-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida
84
Al producto de la etapa (b) (0,037 g) se añadió una solución saturada de HCl en diclorometano a 0ºC. Después de 70 minutos, el disolvente se eliminó al vacío produciendo el compuesto del título (0,028 g). EM m/z 349 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD):\delta; = 2,02 (1H, m), 2,24 (3H, m), 2,87 (3H, s), 4,24 (1H, m), 4,55 (1H, m), 7,19 (1H,d), 7,43 (1H, s), 7,50 (2H, m), 7,64 (1H, d), 7,83 (1H, d).
Ejemplo 95
Clorhidrato de (5S,8S)-8-(3,4-diclorofenil)-N-(2-hidroxietil)-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida (a) (1S,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-6-{[(2-hidroxietil)amino}carbonil}-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de una porción de la solución producida en el Ejemplo 94(a), usando el procedimiento del Ejemplo 94(b), pero usando etanolamina como amina en lugar de amoniaco. EM m/z 514 (MNa)^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,52 (9H, s), 1,76 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,27 (2H, m), 2,62 (3H, s), 3,58 (2H, m), 3,80 (2H, t), 4,23 (1H, m), 5,30-5,46 (1H, a), 6,58 (1H, t a), 6,79 (1H, d), 7,04 (1H, s), 7,33 (3H, m), 7,65 (1H, d).
(b) Clorhidrato de (5S,8S)-8-(3,4-diclorofenil)-N-(2-hidroxietil)-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida 
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85
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del Ejemplo 94(c). EM m/z 393 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta; = 2,01 (1H, m), 2,25 (3H, m), 2,87 (3H, s), 3,43 (2H, m), 3,64 (2H, t), 4,25 (1H, dd), 4,55 (1H, m), 7,19 (1H, dd), 7,41 (1H, d), 7,46 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,82 (1H, d).
Ejemplo 96
Clorhidrato del ácido 3-[(5S,8S)-8-(3,4-diclorofenil)-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil]propanoico (a) (E)-3-[(5S,8S)-5-[(terc-Butoxicarbonil)(metil)amino]-8-(3,4-diclorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil]-2-propenoato de etilo
A una solución del compuesto del Ejemplo 90(a) (0,217 g, 0,00041 moles) en acetonitrilo (10 ml) se añadió trietilamina (0,17 ml, 0,00122 moles), tri-o-tolilfosfina (0,05 g, 0,00016 moles), acetato de paladio (0,0018 g, 0,00008 moles) y acrilato de etilo (0,05 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 75 minutos. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de acetato de etilo/pentano [5:95] a acetato de etilo/pentano [7,5:92,5], dando el compuesto del subtítulo (0,163 g). EM m/z 522 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,32 (3H, t), 1,54 (9H, s), 1,76 (2H, m), 2,10 (1H, m),2,26 (1H, m), 2,63 (3H, s), 4,12 (3H, m), 5,28-5,46 (1H, a), 6,34 (1H, d), 6,79 (1H,a), 7,10 (2H, s), 7,23 (1H, d), 7,78 (1H, d).
(b) 3-[(5S,8S)-5-[(terc-Butoxicarbonil)(metil)amino]-8-(3,4-diclorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil]propanoato de etilo
A una solución del producto de la etapa (a) (0,163 g, 0,00032 moles) en tolueno (10 ml) se añadió tosilhidrazina (0,3 g, 0,00161 moles) y la reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. La reacción se enfrió y la solución se decantó y se concentró al vacío dando un residuo que se purificó sobre sílice, eluyendo con solución de acetato de etilo/pentano [7,5:92,5], obteniéndose el compuesto del subtítulo (0,125 g). EM m/z 523 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,20 (3H, t), 1,50 (9H, s), 1,71 (2H, m),1,95 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,55 (2H, t), 2,60 (3H, s), 2,85 (2H, t), 4,08 (2H, q), 4,15(1H, m), 5,27-5,43 (1H, m), 6,78 (2H, m), 7,08 (3H, m), 7,33 (1H, d).
(c) Ácido 3-[(5S,8S)-5-[(terc-Butoxicarbonil)metil)amino]-8-(3,4-diclorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil]propanoico
A una solución del producto de la etapa (b) (0,125 g, 0,00025 moles) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió agua (5 ml) e hidróxido de litio (0,025 g, 0,0006 moles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y después a 50ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con ácido cítrico acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del subtítulo (0,118 g). EM m/z 495 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,51 (9H, s), 1,72 (2H, m), 2,00 (1H, m), 2,27 (1H, m), 2,62 (5H, m),2,87 (2H, t), 4,16 (1H, m), 5,28-5,43 (1H, m), 6,80 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,33 (1H, d).
(d) Clorhidrato del ácido 3-[(5S,8S)-8-(3,4-diclorofenil)-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil]propanoico 
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86 
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Se burbujeó gas HCl a través de una solución del producto de la etapa (c) (0,02 g) en acetato de etilo (5 ml) a 0ºC durante 15 minutos. Después de 45 minutos, la reacción se concentró al vacío dando el compuesto del título. EM m/z 378 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta; = 1,96 (1H, m), 2,20 (3H, m), 2,48 (2H, t), 2,81 (5H, m),4,16 (1H, m), 4,44 (1H, m), 6,80 (1H, s), 7,17 (1H, d), 7,24 (1H, s), 7,41 (2H, m), 7,48 (1H, d).
\newpage
Ejemplo 97
Clorhidrato de (5S,8S)-8-(3,4-diclorofenil)-N-metil-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida (a) (1S,4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-6-[(metilamino)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de una porción de la solución preparada en el Ejemplo 94(a) (0,6 ml, 0,000083 moles), usando el procedimiento del Ejemplo 94(b), pero usando metilamina (1 ml, solución 2M en tetrahidrofurano) como amina en lugar de amoniaco. Rendimiento = 0,035 g. EM m/z 480 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,51 (9H, s), 1,76 (2H, m), 2,01 (1H, m), 2,28 (1H, m), 2,61 (3H, s), 2,96(3H, d), 4,22 (1H, m), 5,30-5,48 (1H, m), 6,03 (1H, s), 6,79 (1H, m), 7,04 (1H, s), 7,27 (1H, m), 7,36 (2H, m), 7,64 (1H, d).
(b) Clorhidrato de (5S,8S)-8-(3,4-diclorofenil)-N-metil-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida
87
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del Ejemplo 94(c). EM m/z 363 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta; = 2,02(1H, m), 2,24 (3H, m), 2,83 (3H, s), 2,87 (3H, s), 4,24 (1H, m), 4,56 (1H, m), 7,20(1H, d), 7,41 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,79 (1H, d).
Ejemplo 98
Clorhidrato de (5S,8S)-8-(3,4-diclorofenil)-N,N-dimetil-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida (a) (1S,4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-6-[(dimetilamino)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de una porción de la solución producida en el Ejemplo 94(a) (0,6 ml, 0,000083 moles), usando el procedimiento del Ejemplo 94(b) pero usando dimetilamina (1 ml, solución 2 M en tetrahidrofurano) como amina en lugar de amoniaco. Rendimiento = 0,033 g. EM m/z 494 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,50 (9H, m), 2,01 (1H, m), 2,27 (1H, m), 2,63 (3H, s), 2,93 (3H,s), 3,05 (3H, s), 4,19 (1H, m), 5,28-5,47 (1H, m), 6,79 (1H, d), 7,00 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,23 (1H, m), 7,33 (2H, m).
(b) Clorhidrato de (5S,8S)-8-(3,4-diclorofenil)-N,N-dimetil-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida
88
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del Ejemplo 94(c). EM m/z 377 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta; = 2,02 (1H, m), 2,26 (3H, m), 2,86 (6H, s), 3,00 (3H, s), 4,22 (1H, m), 4,54 (1H, m), 6,92(1H, s), 7,22 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,45 (1H, s), 7,65 (1H, d).
\newpage
Ejemplo 99
2-{(5S,8S)-8-(3,4-Diclorofenil)-5-(metilamino)-3-[(metilsulfonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil}-1-etanosulfonamida (a) (1S,4S)-6-[(E)-2-(Aminosulfonil)etenil]-4-(3,4-diclorofenil)-7-[(metilsulfonil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
A una solución del producto del Ejemplo 88(c) (0,112 g, 0,00018 moles) en acetonitrilo (5 ml) se añadió trietilamina (0,075 ml, 0,00054 moles), tri-o-tolilfosfina (0,022 g, 0,000072 moles), acetato de paladio (0,0008 g, 0,0000036 moles) y vinilsulfonamida (0,024 g, 0,00022 moles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/pentano (1:1), dando el compuesto del subtítulo (0,057 g). EM m/z 626 (MNa)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,52 (9H, s), 1,77(2H, m), 2,10 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,66 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,18 (1H, m), 5,25 (2H, a), 5,40 (1H, m), 6,79 (2H, m), 7,10 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,37 (1H, d), 7,76 (1H, d).
(b) (1S,4S)-6-[2-(Aminosulfonil)etil]-4-(3,4-diclorofenil)-7-[(metilsulfonil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
A una solución del producto de la etapa (a) (0,051 g, 0,000084 moles) en tolueno (5 ml) se añadió tosilhidrazina (0,078 g, 0,00042 moles) y la reacción se calentó a reflujo durante 17 horas. La reacción se enfrió y la solución se decantó y se concentró al vacío dando un residuo que se purificó sobre sílice eluyendo con una solución de acetato de etilo/diclorometano [40:60] dando el compuesto del título (0,01 g). EM m/z 628 (MNa)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,51 (9H, s), 1,73 (2H, m), 1,99 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,64 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,18 (2H, m), 3,36 (2H, t), 4,15 (1H, m), 4,94 (2H, a), 5,26-5,38 (1H, m), 6,76 (1H, m), 6,87 (1H, s), 6,93 (1H, a), 7,08 (1H, s), 7,17 (1H, s), 7,36 (1H, d).
(c) 2-{(5S,8S)-8-(3,4-Diclorofenil)-5-(metilamino)-3-[(metilsulfonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil}-1-etanosulfonamida
89
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (b), usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 94(c). EM m/z 506 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD):\delta; = 1,98 (1H, m), 2,22 (3H, m), 2,84 (3H, s), 3,13 (5H, m), 3,22 (2H, m), 4,19 (1H, m), 4,48 (1H, m), 6,93 (1H, s), 7,20 (1H, d), 7,45 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,57 (1H, s).
Ejemplo 100
Clorhidrato de (5S,8S)-8-(3,4-diclorofenil)-5-(metilamino)-3-[(metilsulfonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida (a) (1S,4S)-6-(Aminocarbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-7-[(metilsulfonil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
A una solución del compuesto del Ejemplo 89(a) (0,065 g, 0,00012 moles) en dioxano (5 ml) a temperatura ambiente se añadió trietilamina (0,025 ml), 0,00018 moles), HOBT (0,022 g, 0,00014 moles), clorhidrato de EDC (0,034 g, 0,00018 moles) y carbonato amónico (0,023 g, 0,00024 moles). Después de 16 horas, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (15 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó al vacío produciendo un residuo que se purificó sobre sílice usando un gradiente de disolventes de acetato de etilo/pentano [1:1] a acetato de etilo/pentano [3:2], produciendo el compuesto del subtítulo (0,05 g). EM m/z 559 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,53 (9H, s), 1,74 (2H, m), 1,99 (1H, m), 2,17(1H, m), 2,68 (3H, s), 3,05 (3H, s), 4,08 (1H, m), 5,30 (1H, m), 5,77 (1H, m), 6,19(1H, a), 6,78 (1H, d), 7,09 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,48 (1H, s), 10,63 (1H, s).
(b) Clorhidrato de (5S,8S)-8-(3,4-diclorofenil)-5-(metilamino)-3-[(metilsulfonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida 
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90 
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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del Ejemplo 94(c). EM m/z 422 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta; = 1,97 (1H, m), 2,21 (3H, m), 2,87 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,21 (1H, dd), 4,53 (1H, m), 7,18 (1H, dd), 7,40 (1H, s), 7,44 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,77 (1H, s).
Ejemplo 101
(5S,8S)-8-(3,4-Diclorofenil)-N-(2-hidroxietil)-5-(metilamino)-3-[(metilsulfonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida (a) (1S,4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-6-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-7-[(metilsulfonil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del Ejemplo 89(a), usando el procedimiento del Ejemplo 100(a), pero usando etanolamina en lugar de carbonato amónico. EM m/z 603 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,52 (9H, s), 1,74(2H, m), 2,00 (1H, m), 2,10 (1H, a), 2,15 (1H, m), 2,66 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,53 (2H,m), 3,77 (2H, m), 4,18 (1H, m), 5,27-5,37 (1H, m), 6,58 (1H, t), 6,79 (1H, d), 7,10 (2H, m), 7,36 (1H, d), 7,49 (1H, s), 10,42 (0,3H, a), 10,53 (0,7H, a).
(b) (5S,8S)-8-(3,4-Diclorofenil)-N-(2-hidroxietil)-5-(metilamino)-3-[(metilsulfonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida 
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91 
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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del Ejemplo 94(c). EM m/z 486 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta; = 1,98(1H, m), 2,20 (3H, m), 2,87 (3H, s), 3,40 (2H, m), 3,61 (2H, t), 4,21 (1H, m), 4,52(1H, m), 7,16 (1H, d), 7,33 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,75 (1H, s).
Ejemplo 102
(5S,8S)-8-(3,4-Diclorofenil)-N,N-dimetil-5-(metilamino)-3-[(metilsulfonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida (a) (1S,4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-6-[(dimetilamino)carbonil]-7-[(metilsulfonil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del Ejemplo 89(a), usando el procedimiento del Ejemplo 100(a) pero usando una solución de dimetilamina en etanol en lugar de carbonato amónico. EM m/z 587 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN(CDCl_{3}): \delta; = 1,53 (9H, s), 1,75 (2H, m), 2,00 (1H, m), 2,28 (1H, m), 2,67 (3H, s), 2,98(6H, a), 3,07 (3H, s), 4,14 (1H, m), 5,28-5,41 (1H, m), 6,78 (1H, d), 6,85 (1H, s), 7,08(1H, s), 7,32 (1H, d), 7,40 (1H, s), 8,04 (1H, a).
(b) (5S,8S)-8-(3,4-Diclorofenil)-N,N-dimetil-5-(metilamino)-3-[(metilsulfonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida
92
El compuesto del título se preparó a partir de la etapa (a), usando el procedimiento del Ejemplo 94(c). EM m/z 470 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta; = 1,96(1H, m), 2,26 (3H, m), 2,79 (3H, s), 2,88 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,19 (1H, dd), 4,50 (1H, dd), 6,82 (1H, s), 7,20 (1H, dd), 7,44 (1H, d), 7,51 (1H, d), 7,67 (1H,s).
Ejemplo 103
Clorhidrato de 3-[(5S,8S)-8-(3,4-Diclorofenil)-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil]propanamida (a) (1S,4S)-6-[3-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-iloxi)-3-oxopropil]-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
A una solución del compuesto del Ejemplo 96(c) (0,098 g, 0,0002 moles) en acetonitrilo (3 ml) en un baño de agua con hielo se añadió clorhidrato de EDC (0,045 g, 0,00023 moles) y HOBT (0,035 g, 0,00023 moles). Después de 5 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 horas.
(b) (1S,4S)-6-(3-Amino-3-oxopropil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
A una porción de la solución producida en la etapa (a) (1 ml) se añadió una solución de amoniaco 0,88 (1 ml) y clorhidrato de EDC (0,02 g, 0,0001 moles) y la reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con solución acuosa de ácido cítrico al 10% (20 ml) y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/pentano [3:1] a acetato de etilo puro, dando el compuesto del título (0,03 g). EM m/z 494 (MNH_{4})^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,50 (9H, s), 1,70 (2H, m), 1,98 (1H, m), 2,23 (1H, m), 2,45(2H, t), 2,60 (3H, s), 2,87 (2H, t), 4,13 (1H, m), 5,27-5,40 (2H, m), 5,53 (1H, a), 6,80 (2H, m), 7,02 (1H, s), 7,10 (2H, m), 7,32 (1H, d).
(c) Clorhidrato de 3-[(5S,8S)-8-(3,4-Diclorofenil)-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil]propanamida
93
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (b), usando el procedimiento del Ejemplo 94(c). EM m/z 377 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta; = 1,95(1H, m), 2,20 (3H, m), 2,40 (2H, t), 2,81 (5H, m), 4,16 (1H, dd), 4,44 (1H, m), 6,80(1H, s), 7,16 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 7,43 (2H, m), 7,50 (1H, d).
Ejemplo 104
Clorhidrato de 3-[(5S,8S)-8-(3,4-diclorofenil)-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil]-N-metilpropanamida (a) (1S,4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-6-[3-(metilamino)-3-oxopropil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
A una solución del compuesto del Ejemplo 103(a) (1 ml) se añadió una solución 2 M de metilamina en tetrahidrofurano (1 ml) y la reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (20 ml) y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:pentano (1:1) a (3:1) de acetato de etilo:pentano, dando el compuesto del título, (0,017 g). EM m/z 509 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN(CDCl_{3}): \delta; = 1,50 (9H, s), 1,70 (2H, m), 1,97 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,39 (2H, m),2,61 (3H, s), 2,71 (3H, d), 2,87 (2H, m), 4,13 (1H, m), 5,27-5,42 (2H, m), 6,78 (2H, m), 7,02 (1H, s), 7,11 (2H, m), 7,33 (1H, d).
(b) Clorhidrato de 3-[(5S,8S)-8-(3,4-diclorofenil)-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil]-N-metilpropanamida 
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94 
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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del Ejemplo 94(c). EM m/z 391 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta; = 1,97 (1H, m), 2,20 (3H, m), 2,35 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,80 (5H, m), 4,16 (1H, m), 4,43 (1H, m), 6,75 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,47 (3H, m).
Ejemplo 105
3-[(5S,8S)-8-(3,4-Diclorofenil)-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil]-N-(2-hidroxietil)propanamida (a) (1S,4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-60{3-[(2-hidroxietil)amino]-3-oxopropil}-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
A una solución del compuesto del Ejemplo 103(a) (1 ml) se añadió tetrahidrofurano (1 ml) y etanolamina (0,1 ml, 0,00166 moles) y la reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (20 ml) y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:pentano (9:1) a acetato de etilo al 100%, dando el compuesto del subtítulo, (0,022 g). EM m/z 521 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,49 (9H, s), 1,70 (2H, m), 1,96 (1H, m), 2,23 (2H,m), 2,41 (2H, m), 2,61 (3H, s), 2,87 (2H, m), 3,32 (2H, m), 3,61 (2H, m), 4,12 (1H, m), 5,25-5,38 (1H, m), 5,78 (1H, a), 6,78 (2H, m), 7,07 (3H, m), 7,32
(1H, d).
(b) 3-[(5S,8S)-8-(3,4-Diclorofenil)-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil]-N-(2-hidroxietil)propanamida 
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95 
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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del Ejemplo 94(c). EM m/z 421 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta; = 1,93(1H, m), 2,20 (3H, m), 2,36 (2H, t), 2,80 (5H, m), 3,18 (2H, t), 3,50 (2H, t), 4,13 (1H,dd), 4,44 (1H, m), 6,79 (1H, s), 7,17 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 7,41 (2H, m), 7,49 (1H,d).
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Ejemplo 106
Clorhidrato de 3-{(5S,8S)-8-(3,4-Diclorofenil)-5-(metilamino)-3-[(metilsulfonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil}propanamida
96
(a) (E)-3-{(5S,8S)-5-[(Terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-8-(3,4-diclorofenil)-3-[(metilsulfonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil}-2-propenoato de etilo
A una solución del producto del Ejemplo 88(c) (0,2 g, 0,32 moles) en acetonitrilo (10 ml) se añadió trietilamina (135 \mul), tri-o-tolilfosfina (38 mg), acetato de paladio (14 mg) y acrilato de etilo (40 \mul, 0,37 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en acetato de etilo (50 ml), se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, agua y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de acetato de etilo/pentano [25:75] a [35:65], produciendo el compuesto del subtítulo (172 mg, 90%). EM m/z 614 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,25 (3H, t), 1,51 (9H, s), 1,77 (2H, m), 2,00 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,65 (3H, s), 3,03 (3H, s), 4,21 (3H, m), 5,27-5,40 (1H, m), 6,26 (1H, d), 6,80 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,20 (1H, s), 7,33 (1H, m), 7,84 (1H, m).
(b) 3-{(5S,8S)-5-[(Terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-8-(3,4-diclorofenil)-3-[(metilsulfonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil}propanoato de etilo
A una solución del producto de la etapa (a) (172 mg, 0,29 mmoles) en tolueno (10 ml) se añadió tosilhidrazina (300 mg) y la reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se colocó en un congelador durante 16 horas. La solución se separó del precipitado por decantación y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de acetato de etilo/diclorometano [5:95] a [7,5:92,5]. EM m/z 616 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,20 (3H, t), 1,72 (2H, m),1,96 (1H, m), 2,23 (1H, m), 2,61 (2H, m), 2,63 (3H, s), 2,84 (2H, m), 3,05 (3H, s), 4,10 (3H, m), 5,23-5,40 (1H, m), 6,78 (2H, m), 7,06 (1H, s), 7,24 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,85 (1H, m).
(c) Ácido 3-{(5S,8S)-5-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-8-(3,4-diclorofenil)-3-[(metilsulfonil)amino]-6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil}propanoico
A una solución del producto de la etapa (b) (124 mg, 0,21 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (solución 1 M, 2 ml) y la reacción se agitó a 45ºC durante 22 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el tetrahidrofurano se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y agua y se acidificó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el compuesto del subtítulo (105 mg, 89%).^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,48 (9H, s), 1,97 (1H, m), 2,23 (1H, m), 2,62 (5H, m), 2,76-3,03 (5H, m), 4,12 (1H, m), 5,14-5,40 (1H, m), 6,78 (2H, m), 7,08 (1H, s), 7,22 (1H, s), 7,34 (1H, d), 7,83 (1H, a).
(d) (1S,4S)-6-(3-Amino-3-oxopropil)-4-(3,4-diclorofenil)-7-[(metilsulfonil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
A una solución del producto de la etapa (c) (37 mg, 0,065 mmoles) en dioxano (3 ml) se añadió hidroxibenzotriazol (11 mg), clorhidrato de EDC (19 mg) y carbonato amónico (19 mg) y la reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de acetato de etilo/pentano [1:1] a acetato de etilo puro, dando el compuesto del subtítulo (62%). EM m/z 592 (MNa)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,50 (9H, s), 1,71 (2H, m), 1,97(1H, m), 2,22 (1H, m), 2,54 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,76-3,95 (2H, m), 3,04 (3H, s), 4,10 (1H, m), 5,23-5,40 (1H, m), 5,56 (1H, a), 5,63 (1H, a), 6,75 (1H, s), 6,80 (1H, dd), 7,06 (1H, s), 7,25 (1H, m), 7,35 (1H, d), 8,79 (1H, a).
(e) Clorhidrato de {(5S,8S)-8-(3,4-diclorofenil)-5-(metilamino)-3-[(metilsulfonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil}propanamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (d), usando el procedimiento del Ejemplo 94(c). EM m/z 470. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta; = 1,94 (1H, m),2,22 (3H, m), 2,43 (2H, t), 2,85 (5H, m), 3,07 (3H, s), 4,16 (1H, dd), 4,44 (1H, m), 6,85 (1H, s), 7,19 (1H, dd), 7,43 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,55 (1H, s).
Ejemplo 107
Clorhidrato de 3-{(5S,8S)-5-(3,4-diclorofenil)-8-(metilamino)-2-[(metilsulfonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil}-propanamida
97
(a) (1S,4S)-7-amino-4-(3,4-diclorofenil)-8-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
A una solución del producto del Ejemplo 81(a) (24,85 g, 59 mmoles) en diclorometano (500 ml) y metanol (200 ml), enfriado en un baño de agua con hielo, se añadió carbonato cálcico (11,4 g, 114 mmoles) y dicloroyodato de benciltrimetilamonio (30,8 g, 88,5 mmoles). Después de 6 h, la reacción se vertió en solución acuosa de tiosulfato sódico al 5% (800 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de tiosulfato al 5%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con éter dietílico:pentano, dando el compuesto del subtítulo. EM m/z 547 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,50-1,57(9H, m), 1,77 (1H, m), 1,88 (1H, m), 1,98 (1H, m), 2,61 (3H, m), 3,90 (1H, m), 4,24 (2H, s), 5,00-5,14 (1H, m), 6,62 (2H, m), 6,95 (1H, m), 7,21 (1H, d), 7,38 (1H, dd).
(b) (E)-3-[(5S,8S)-2-Amino-8-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-5-(3,4-diclorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]-2-propenoato de etilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el procedimiento del Ejemplo 106(a), partiendo del producto de la etapa (a) anterior. Rendimiento = 69%. EM m/z 519 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,32 (3H, m), 1,43-1,51 (9H, m), 1,84 (2H, m), 1,97 (1H,m), 2,03 (1H, m), 2,53-2,56 (3H, m), 3,94 (3H, m), 4,22 (2H, m), 5,19-5,37 (1H, m), 6,23 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,67 (1H, m), 6,94 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,62 (1H, m).
(c) (E)-3-[(5S,8S)-2-[Bis(metilsulfonil)amino]-8-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-5-(3,4-diclorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]-2-propenoato de etilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (b) anterior, usando el procedimiento del Ejemplo 88 (b). EM m/z 692 (MH)^{+}.
(d) 3-[(5S,8S)-2-[(Bis(metilsulfonil)amino]-8-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-5-(3,4-diclorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]propanoato de etilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (c), usando el procedimiento del ejemplo 106(b), usando el compuesto (c) anterior. Rendimiento = 40%. EM m/z 699 (MNa)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,25 (3H, m), 1,52(9H, m), 1,95 (2H, m), 2,05 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,43 (1H, m), 2,58 (3H, s), 2,62-2,77 (1H, m), 2,93 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,61 (3H, s), 4,01 (1H, m), 4,17 (1H, m), 5,30-5,47 (1H, m), 6,84 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,17 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,41 (1H, d).
(e) Ácido 3-{(5S,8S)-8-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-5-(3,4-diclorofenil)-2-[(metilsulfonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil}propanoico
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (d) anterior, usando el procedimiento del Ejemplo 106(c). Rendimiento = 61%. EM m/z 593 (MNa)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,49-1,55 (9H, m), 1,90 (2H, m), 2,03 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,62 (5H, m), 2,87 (1H, m), 3,03 (4H, m), 3,97 (1H, m), 5,17-5,43 (1H, m), 6,79 (1H, d), 6,96 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,37 (2H, m).
(f) (1S,4S)-8-(3-Amino-3-oxopropil)-4-(3,4-diclorofenil)-7-[(metilsulfonil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (e) anterior, usando el procedimiento del Ejemplo 106(d). Rendimiento = 22%. EM m/z 592 (MNa)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,49-1,56 (9H, m), 1,92 (2H, m), 2,03 (1H, m),2,13 (1H, m), 2,37-3,14 (10H, m), 3,97 (1H, m), 5,28-5,41 (1H, m), 5,49-5,72 (2H, m), 6,79 (1H, m), 6,97 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,38 (2H, m), 9,50-9,66 (1H, m).
(g) Clorhidrato de 3-{(5S,8S)-5-(3,4-Diclorofenil)-8-(metilamino)-2-[(metilsulfonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil}-propanamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (f), usando el procedimiento del Ejemplo 94(c). Rendimiento = 100%. EM m/z 470 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta; = 1,93 (1H, m), 2,14 (2H, m), 2,53 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,94 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,17 (3H, m), 4,17 (1H, dd), 4,78 (1H, m), 6,81 (1H, d), 7,22 (1H, dd), 7,30 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,52 (1H, d).
Ejemplo 108
(1S,4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-N-metil-6-(metilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
98
(a) (1S,4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-6-(metilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
A una solución del producto del Ejemplo 90(a) (532 mg, 1 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió tiourea (114 mg), (Et_{3}P)_{2}NiCl_{2} (37 mg) seguido de cianoborohidruro sódico (0,15 ml, solución 1 M en tetrahidrofurano) y la reacción se calentó a 60ºC durante 4 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 1 N (5 ml). Después de 1 h, se añadió ácido cítrico acuoso al 10% y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el tiol bruto (490 mg).
A una solución del tiol anterior (343 mg) en acetona (15 ml) se añadió carbonato de cesio (325 mg) seguido de yoduro de metilo (142 mg). Después de 1 h, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:pentano, dando el compuesto del subtítulo (181 mg, 51%). EM m/z 453 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,50 (9H, s), 1,70 (2H, m), 1,98 (1H, m), 2,23 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,12 (1H, s), 5,26-5,41 (1H, m), 6,80 (2H, s), 7,13 (3H, m), 7,33 (1H, d).
(b) (1S,4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-N-metil-6-(metilsulfanil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del Ejemplo 94(c). EM m/z 351 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,81 (1H, m), 2,00 (3H, m), 2,35 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,70 (1H, s), 3,96 (1H, t), 6,70 (1H, s), 6,96 (1H, d), 7,11 (1H, d), 7,28 (1H, m), 7,32 (1H, d), 7,37 (1H, d).
Ejemplo 109
(1S,4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-N-metil-6-(metilsulfinil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
99
(a) (1S,4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-6-(metilsulfinil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
A una solución del producto del Ejemplo 108(a) (60 mg, 0,13 mmoles) en isopropanol:tetrahidrofurano:agua (10:2:1) (3 ml), enfriada en un baño de agua con hielo, se añadió en porciones OXONE^{TM} (peroximonosulfato potásico, 50 mg). Después de 2 horas, se añadió agua y la solución se basificó con NaOH 2 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, dando el compuesto del subtítulo (55 mg, 89%). EM m/z 485 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,51 (9H, s), 1,79 (2H, m), 2,02 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,63 (3H, s), 2,68 (3H, s), 4,26 (1H, m), 5,30-5,50 (1H, m), 6,79 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,2-7,6 (4H, m).
(b) (1S),4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-N-metil-6-(metilsulfinil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del Ejemplo 94(c). EM m/z 368 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,87 (1H, m), 2,06 (3H, m), 2,54 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,78 (1H, d), 4,05 (1H, q), 6,95 (1H, m), 7,09 (1H, d), 7,23 (1H, s), 7,37 (1H, dd), 7,50 (1H, d), 7,59 (1H, m).
Ejemplo 110
(1S,4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-N-metil-6-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (a) (1S,4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-6-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del Ejemplo 108(a), usando el procedimiento del Ejemplo 109(a), pero usando 2 equivalentes de OXONE^{TM}, y dejando calentar la reacción a temperatura ambiente. EM m/z 501 (MNH_{4})^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,53 (9H, s), 1,80 (2H, m), 2,06 (1H, m), 2,31 (1H, m), 2,67 (3H, s), 3,03 (3H,
s), 4,29 (1H, s), 5,32-5,49 (1H, a), 6,78 (1H, d), 7,07 (1H, s), 7,37 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,58 (1H, s), 7,82 (1H, d).
(b) (1S,4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-N-metil-6-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del Ejemplo 94(c). EM m/z 384 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,89 (1H, m), 2,08 (3H, m), 2,56 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,80 (1H, t), 4,08 (1H, t), 6,94 (1H, d), 7,22 (1H, s), 7,39 (1H, d), 7,43 (1H, s), 7,65 (1H, d), 7,77 (1H, d).
Ejemplo 111
Ácido 2-[(5S,8S)-5-(3,4-diclorofenil)-8-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil]acético
100
(a) 2-[(5S,8S)-5-(3,4-diclorofenil)-8-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil]acetato de metilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del Ejemplo 77(d), usando el procedimiento del Ejemplo 94(c). EM m/z 379 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,81 (1H, m), 2,00 (3H, m), 2,53 (3H, s), 3,60 (2H, s), 3,70 (4H, s), 3,94 (1H, dd), 6,75 (1H, d), 6,95 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,26 (2H, m), 7,34 (1H, d).
(b) Ácido 2-[(5S,8S)-5-(3,4-Diclorofenil)-8-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil]acético
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del Ejemplo 77(e). EM m/z 365 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta; = 1,73 (1H, m), 1,92 (3H, m), 2,39 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,68 (1H, d), 4,03 (1H, dd), 6,60 (1H, d), 6,99 (1H, d), 7,14 (1H, d), 7,29 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,52 (1H, d).
Ejemplo 112
3-[(5S,8S)-5-(3,4-Diclorofenil)-8-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]-N-metilpropanamida
101
(a) (1S,4S)-7-Amino-8-bromo-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
A una solución del producto del Ejemplo 81(a) (632 mg, 1,5 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml) enfriada en una baño de agua con hielo se añadió una solución de N-bromosuccinimida (280 mg, 1,05 eq.) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con Et_{2}O (10 ml) y EtOAc (10 ml), se lavó con H_{2}O y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con hexano:EtOAc, dando el compuesto del subtítulo (300 mg, 40%). EM m/z 500 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,53 (9H, s), 1,75-2,02 (3H, m), 2,18 (1H, a), 2,62 (3H, d), 3,91 (1H, m), 4,19 (2H, s), 5,19-5,30 (1H, a), 6,61 (2H, m), 6,98 (1H, t), 7,22 (1H, d), 7,37 (1H, d).
(b) (1S,4S)-8-Bromo-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
A una solución de nitrito de t-butilo (35 \mul) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) a 60ºC se añadió una solución del compuesto de la etapa (a) (100 mg, 0,2 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano, dando el compuesto del subtítulo. Este material, contaminado con aproximadamente un 30% del producto de eliminación 3,4-deshidro, podría usarse sin purificación adicional.
Para obtener una muestra pura, se burbujeó gas HCl a través de una solución del bromuro bruto anterior (269 mg) en diclorometano, enfriado en un baño de agua con hielo, hasta que la solución se saturó. La reacción se agitó durante 30 minutos, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano. Este producto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, dando 8-bromosertralina (107 mg, 50%). EM m/z 383 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta; = 1,55 (1H, t), 1,72 (1H, a), 1,84 (1H, a), 2,11 (2H,a), 2,41 (3H, s), 3,70 (1H, s), 4,08 (1H, m), 6,66 (1H, d), 7,01 (1H, t), 7,18 (1H, d), 7,45 (2H, m), 7,57 (1H, d).
La amina anterior después se convirtió en 112(b) usando (BOC)_{2}O (1,5 eq.), DMAP (0,1 eq.) y di-isopropiletilamina (1,5 eq.) en tetrahidrofurano (75%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,54 (9H, s), 1,90 (2H, m), 2,04 (1H, a), 2,19 (1H, a), 2,60 (3H, s), 3,99(1H, a), 5,25-5,35 (1H, a), 6,83 (1H, d), 6,96 (1H, m), 7,02 (1H, t), 7,23 (1H, m), 7,39 (1H, d), 7,44 (1H, d).
(c) (E)-3-[(5S,8S)-8-[(Terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-5-(3,4-diclorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]-2-propenoato de etilo y (Z)-3-[(5S,8S)-8-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-5-(3,4-diclorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]-2-propenoato de etilo
Los compuestos del subtítulo se prepararon a partir del producto de la etapa (b), usando el procedimiento del Ejemplo 106(a). EM m/z 503 (MH)^{+}.
(d) 3-[(5S,8S)-8-[(Terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-5-(3,4-diclorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]propanoato de etilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de los productos de la etapa (c), usando el procedimiento del Ejemplo 106(b). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,26 (3H, t), 1,55 (9H, s), 1,92 (2H, m), 2,08 (2H, a), 2,55 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,84-3,00 (2H, m), 4,01 (1H, a), 4,13 (2H, q), 5,32-5,46 (1H, m), 6,75 (1H, d), 6,96 (1H, t), 7,11 (2H, m), 7,23 (1H, m), 7,37 (1H, d).
(e) (1S,4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-8-[3-(metilamino)-3-oxopropil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
Una solución del compuesto del Ejemplo 112(d) (110 mg) en solución de metilamina al 33% en etanol (2,5 ml) se calentó a 110ºC durante 4 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexano, dando el compuesto del subtítulo (73 mg). EM m/z 490 (MH)^{+}.
(f) 3-[(5S,8S)-5-(3,4-Diclorofenil)-8-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil-N-metilpropanamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (e), usando el procedimiento del Ejemplo 94(c), usando el compuesto (e) anterior. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,66 (1H, t), 1,95 (1H, m), 2,01 (1H, m), 2,28 (1H, d), 2,56 (3H, s), 2,62(2H, q), 2,77 (3H, s), 3,04 (2H, t), 3,86 (1H, s), 3,95 (1H, m), 6,20 (1H, a), 7,00 (1H, d), 7,07 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,35 (12H, d).
102
Ejemplo 113
Ácido (5S,8S)-5-(3,4-diclorofenil)-8-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenocarboxílico (a) 3-[(5S,8S)-8-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-5-(3,4-diclorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil}-2,3-dihidroxipropanoato de etilo
A una solución del producto del Ejemplo 112(c) (745 mg, 1,48 mmoles) en acetona (21 ml) a temperatura ambiente se añadió una solución de N-metilmorfolina-N-óxido (520 mg, solución al 10% en peso) y después tetróxido de osmio (15 mg, 4% en peso en H_{2}O) y la reacción se agitó durante 48 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el diol intermedio (774 mg, 97%) que se usó sin purificación adicional. EM m/z 539 (M)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,08-1,40 (3H, m), 1,40-1,65 (9H, m), 1,80-2,25 (4H, m), 2,63 (3H, d), 3,22-3,34 (1H, m), 3,95-4,43 (4H, m), 5,05-5,60 (2H, m), 6,87 (1H, t), 6,98 (1H, m), 7,26 (2H, m), 7,37 (1H, d), 7,52-7,68 (1H, m).
(b) (1S,4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-8-formil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
A una solución del producto de la etapa (a) (774 mg, 1,44 mmoles) en dioxano (12,7 ml) a temperatura ambiente se añadió una solución de peryodato sódico (338 mg, 1,58 mmoles) en agua (4,3 ml) y la reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/pentano, dando el compuesto del subtítulo (503 mg, 81%). EM m/z 437 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,50 (9H, s), 1,80-2,02 (3H, m), 2,18 (1H, a), 2,52 (3H, s), 4,19 (1H, s), 5,78-5,98 (1H, a), 6,90 (1H, d), 7,16 (2H, m), 7,37 (1H, t), 7,38 (1H, d), 7,75 (1H, d), 10,16 (1H, s).
(c) Ácido (5S,8S)-8-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-5-(3,4-diclorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenocarboxílico
A una solución del producto de la etapa (b) (382 mg, 0,88 moles) en terc-butanol (22 ml) y 2-metil-2-buteno (6 ml) a temperatura ambiente se añadió gota a gota durante 10 minutos una solución de NaClO_{2} (856 mg, 10,75 eq.) y KH_{2}PO_{4} (970 mg, 8,1 eq.) en H_{2}O (9 ml). Después, la reacción se agitó durante 16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, se repartió entre EtOAc y H_{2}O y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH, dando el compuesto del subtítulo (423 mg, 94%). EM m/z 450. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,49 (9H,s), 1,78-2,00 (3H, a), 2,14 (1H, a), 2,58 (3H, s), 4,12 (1H, m), 5,50-5,82 (1H, a), 6,94 (1H, a), 7,06 (1H, d), 7,34 (2H, a), 7,35 (1H, d), 7,60
(1H, s).
(d) Ácido (5S,8S)-5-(3,4-diclorofenil)-8-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenocarboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (c), usando el procedimiento del Ejemplo 94(c). EM m/z 350 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta; = 1,94 (2H, m), 2,25 (1H, q), 2,41 (1H, d), 2,76 (3H, s), 4,20 (1H, m), 4,95 (1H, a), 6,97 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,40 (1H, t), 7,59 (1H, s), 7,65 (1H, d), 7,94 (1H, d), 8,42 (0,5H, a), 8,76 (0,5H, a).
Ejemplo 114
Clorhidrato de (5S,8S)-5-(3,4-diclorofenil)-8-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenocarboxamida (a) (1S,4S)-8-(Aminocarbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
A una solución del producto del Ejemplo 113(c) (88 mg, 0,2 mmoles) en dioxano (1,5 ml) a temperatura ambiente, se añadió HOBT (41 mg, 1,5 eq.), N,N-diisopropiletilamina (87 \mul, 2,5 eq.), clorhidrato de EDC (46 mg, 1,2 eq.) y carbonato amónico (39 mg, 1,2 eq.) y la reacción se agitó durante una noche. La mezcla se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O, la fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}:MeOH, dando el compuesto del subtítulo (71 mg, 81%). EM m/z 449 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,42 (9H, s), 1,81 (2H, a), 1,96 (1H, a), 2,17 (1H, a), 2,69 (3H, a), 4,13 (1H, m), 5,38-5,80 (3H, a), 6,87-7,02 (2H, m), 7,22 (2H, m), 7,35 (2H, m).
(b) Clorhidrato de (5S,8S)-5-(3,4-diclorofenil)-8-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenocarboxamida
Se burbujeó gas HCl a través de una solución del producto de la etapa (a) (69 mg) en diclorometano (5 ml) y se enfrió en un baño de agua con hielo hasta que la solución se saturó. Después de 1,5 h, el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el compuesto del título (54 mg, 91%). EM m/z 340 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO):\delta; = 1,90 (2H, a), 2,12 (1H, q), 2,40 (1H, d), 2,93 (3H, s), 4,16 (1H, m), 4,42 (1H, a), 6,86 (1H, d), 7,38 (2H, m), 7,52 (1H, d), 7,64 (2H, m), 7,38 (2H, m), 7,52 (1H, d), 7,64 (2H, m), 8,08 (1H, s), 8,44 (1H, s), 9,02 (1H, a), 9,32 (1H, a).
Ejemplo 115
Clorhidrato de (5S,8S)-5-(3,4-diclorofenil)-N-metil-8-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenocarboxamida (a) (1S,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-8-[(metilamino)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del Ejemplo 113(c), usando el procedimiento del Ejemplo 114(a), pero usando metilamina en THF en lugar de carbonato amónico y una mezcla de disolventes 1:0,5 de CH_{2}Cl_{2}:THF, dando el compuesto del subtítulo. (52%). EM m/z 463 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,44 (9H,s), 1,83 (3H, a), 1,96 (1H, a), 2,18 (1H, a), 2,70 (3H, a), 2,95 (3H, d), 4,12 (1H, m), 5,73 (2H, m), 6,90 (2H, m), 7,19 (3H, m), 7,35 (1H, m).
(b) Clorhidrato de (5S,8S)-5-(3,4-diclorofenil)-N-metil-8-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenocarboxamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del Ejemplo 94(c) (Rendimiento = 100%). EM m/z 353 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta; = 1,93 (2H, m), 2,16 (1H, q), 2,40 (1H, d), 2,70 (3H, s), 2,92 (3H, s), 4,17 (1H, m), 4,39 (1H, a), 6,87 (1H, d), 7,38 (2H, m), 7,49 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,68 (1H, s), 8,96 (1H, m), 9,04 (1H, a), 9,12 (1H, a).
\newpage
Ejemplo 116
Clorhidrato de (5S,8S)-5-(3,4-Diclorofenil)-N,N-dimetil-8-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenocarboxamida (a) (1S,4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-8-[(dimetilamino)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del Ejemplo 113(c), usando el procedimiento del Ejemplo 115(a), pero usando clorhidrato de dimetilamina en lugar de metilamina (rendimiento = 80%). EM m/z 477 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,48 (9H, s), 1,63-2,13 (4H, m), 2,58-2,83 (5H, a), 2,99 (3H, m), 3,10 (1H, m), 4,11 (1H, m), 5,42 (1H, m), 6,90 (2H, m), 7,15 (3H, m), 7,35 (1H, d).
(b) Clorhidrato de (5S,8S)-5-(3,4-Diclorofenil)-N,N-dimetil-8-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenocarboxamida
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del Ejemplo 94(c) (rendimiento = 57%). EM m/z 378 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta; = 1,96 (2H, m), 2,12 (1H, q), 2,39 (1H, d), 2,70 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,16 (1H, m), 4,30 (1H, a), 6,79 (1H, d), 7,33 (2H, m), 7,42 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,72 (1H, s), 8,78 (1H, a), 9,21 (1H, a).
Ejemplo 117
(5S,8S)-5-(3,4-Diclorofenil)-N-(2-hidroxietil)-8-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenocarboxamida (a) (1S,4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-8-{[2-hidroxietil)amino]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del Ejemplo 113(c), usando el procedimiento del Ejemplo 115(a), pero usando etanolamina en lugar de metilamina (rendimiento = 80%). EM m/z 493 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta; = 1,37 (9H, m), 1,64 (1H, a), 1,73 (1H, a), 1,87 (1H, a), 2,05 (1H, m), 3,29 (2H, m), 3,47 (2H, m), 4,25 (1H, m), 4,56 (1H, m), 5,55 (1H, a), 6,92 (1H, d), 7,00-7,40 (4H, m), 7,57 (1H, t), 8,06 (1H, d).
(b) (5S,8S)-5-(3,4-Diclorofenil)-N-(2-hidroxietil)-8-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenocarboxamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del Ejemplo 94(c) (rendimiento = 100%). EM m/z 393 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta; = 1,92 (2H, m), 2,16 (1H, q), 2,40 (1H, d), 2,71 (3H, s), 3,37 (2H, m), 3,56 (2H, m), 4,15 (1H, m), 4,36 (1H, a), 4,84 (1H, m), 6,88 (1H, d), 7,37 (2H, m), 7,50 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,68 (1H, s), 8,96 (1H, s), 9,10 (1H, a), 9,24 (1H, a).
Ejemplo 118
Clorhidrato de 2-[(5S,8S)-5-(3,4-diclorofenil)-8-metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]-1-etanosulfonamida
103
(a) (1S,4S)-8-[(E)-2-(Aminosulfonil)etenil]-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del Ejemplo 112(b), usando el procedimiento del Ejemplo 106(a), pero usando vinilsulfonamida en lugar de acrilato de etilo (rendimiento = 227 mg, 89%). EM m/z 528 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,58 (9H, s), 1,73 (1H, m), 1,88 (1H, m), 1,98 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,40 (3H, s), 4,12 (1H, m), 5,14 (2H, s), 5,39 (1H, m), 6,66 (1H, d), 6,85 (1H, d), 7,00 (1H, d), 7,10 (1H, s), 7,25 (1H, m), 7,37 (1H, d), 7,65 (1H, d).
(b) (1S,4S)-8-[2-(Aminosulfonil)etil]-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del Ejemplo 106(b).
(c) Clorhidrato de 2-[(5S,8S)-5-(3,4-diclorofenil)-8-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]-1-etanosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (b), usando el procedimiento del Ejemplo 94(c). EM m/z 413 (MH)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; = 1,73 (1H, m), 1,85 (1H, q), 2,00 (1H, m), 2,32 (1H, d), 2,57 (3H, s), 3,26 (2H, m), 3,48 (1H, m), 3,69 (1H, m), 3,88 (1H, s), 3,95 (1H, m), 6,67 (1H, m), 6,97 (1H, d), 7,10 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,38 (1H, d).
Ejemplo 119
Actividad Biológica
Se ensayaron varios compuestos con respecto a su capacidad de inhibir la captación de serotonina por transportadores de serotonina humanos como se describe en el Ensayo A. Los compuestos que tenían un valor de CI_{50} menor o igual a 100 nM incluían los compuestos del título de los Ejemplos 1-4, 6-31, 33-35, 37, 39-53, 55, 56, 58-68, 70-72, 74, 76-87, 89-91 y 93.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula I,
104
en la que
R^{1} y R^{2} representan independientemente H o alquilo C_{1-6};
R^{3} representa fenilo sustituido con al menos un grupo seleccionado de entre halo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, OH, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}; y
R^{4}, R^{5} y R^{11} representan independientemente H o -(CH_{2})_{n}-A, representando n 0, 1 ó 2, con la condición de que al menos uno de R^{4}, R^{5} y R^{11} sea distinto de H;
A representa:
CONR^{6}R^{7} o SO_{2}NR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7} representan independientemente H, cicloalquilo C_{3-6} o alquilo C_{1-6},
estando el grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre OH, CO_{2}H, cicloalquilo C_{3-6}, NH_{2}, CONH_{2}, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6} y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O);
además, R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden representar un anillo de pirrolidina o piperidina (anillos que están opcionalmente sustituidos con OH o CONH_{2}) o un anillo de morfolina (que está opcionalmente sustituido con CONH_{2});
CO_{2}R^{8}, en el que R^{8} representa H o alquilo C_{1-6};
NR^{9}R^{10}, en el que R^{9} y R^{10} representan independientemente H, alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con OH o alcoxi C_{1-6}), (alquilo C_{1-6})SO_{2}-, (alquilo C_{1-6})CO-, H_{2}NSO_{2}- o H_{2}NCO-;
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, NH_{2}, OH, =O y CONHCH_{3};
S(O)_{x}(alquilo C_{1-6}), en el que x representa 0, 1 ó 2;
OH;
CN;
NO_{2}; o
alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre SO_{2}NH_{2} y CONH_{2};
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que NR^{1}R^{2} representa NH(alquilo C_{1-6}).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{3} representa fenilo disustituido con halo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{4} representa H.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{5} representa -(CH_{2})_{n}-
A.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{11} representa H.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que A representa CONR^{6}R^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7} o NO_{2}.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que uno de R^{6} y R^{7} representa H y el otro representa H o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con OH.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que n representa 0.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estereoquímica mostrada en la fórmula Ia,
105
en la que R^{1-5} y R^{11} son como se definen en la reivindicación 1.
11. Un compuesto según se define en la reivindicación 1, para su uso como producto farmacéutico.
12. Una formulación farmacéutica que contiene un compuesto según se define en la reivindicación 1 y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de un compuesto según se define en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un trastorno en el que está implicada la regulación de la función transportadora de monoamina.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el trastorno es depresión, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastornos de abuso de sustancias o disfunción sexual, incluyendo la eyaculación precoz.
15. Un procedimiento para la producción de un compuesto según se define en la reivindicación 1, que incluye:
(a) cuando R^{4}, R^{5} o R^{11} representa CONR^{6}R^{7}, la reacción de un compuesto de fórmula II,
106
en la que R^{1-3} son como se han definido en la reivindicación 1, el grupo R^{4a}, R^{5a} o R^{11a} correspondiente representa yodo y los demás grupos representan H o -(CH_{2})_{n}-A, siendo n y A como se han definido en la reivindicación 1; con CO y una amina de fórmula III,
IIIHNR^{6}R^{7}
en la que R^{6} y R^{7} son como se han definido en la reivindicación 1, en presencia de un catalizador de Pd(0);
(b) cuando R^{4}, R^{5} o R^{11} representa SO_{2}NR^{6}R^{7}, la reacción de un compuesto de fórmula IV,
107
en la que R^{1-3} son como se han definido en la reivindicación 1, el grupo R^{4b}, R^{5b} o R^{11b} correspondiente representa SO_{2}Cl y los demás grupos representan H o -(CH_{2})_{n}-A, siendo n y A como se han definido en la reivindicación 1; con una amina de fórmula III, como se ha definido anteriormente;
(c) cuando R^{4}, R^{5} o R^{11} representa CO_{2}(alquilo C_{1-6}), la reacción de un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente; con CO y un alcanol C_{1-6} en presencia de un catalizador de Pd(0);
(d) cuando R^{4}, R^{5} o R^{11} representa NO_{2}, la reacción de un compuesto de fórmula V,
108
en la que R^{1-3} son como se han definido en la reivindicación 1; con un nitrato de metal alcalino y un ácido sulfónico;
(e) cuando R^{4}, R^{5} o R^{11} representa un anillo heterocíclico unido al resto de la molécula por un átomo de N, la reacción de un compuesto de fórmula II como se ha definido anteriormente; con un compuesto heterocíclico que contiene un grupo NH en el anillo, en presencia de un catalizador de cobre;
(f) cuando R^{4}, R^{5} o R^{11} representa un anillo heterocíclico unido al resto de la molécula por un átomo de C, la reacción de un compuesto de fórmula VI,
109
en la que R^{1-3} son como se han definido en la reivindicación 1, el grupo R^{4f}, R^{5f} o R^{11f} correspondiente representa un grupo de fórmula F,
110
y los demás grupos representan H o -(CH_{2})_{n}-A, siendo n y A como se han definido en la reivindicación 1; con un compuesto heterocíclico que contiene un grupo C-Br o C-I en el anillo, en presencia de un catalizador de Pd(0);
(g) cuando R^{4}, R^{5} o R^{11} representa un anillo heterocíclico unido al resto de la molécula por un átomo de C, la reacción de un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente; con un compuesto heterocíclico que está opcionalmente sustituido con yodo sobre el átomo de C mediante el cual el anillo heterocíclico se unirá al resto de la molécula, en presencia de butil litio y un catalizador de Pd(0);
(h) cuando R^{4}, R^{5} o R^{11} representa S(O)_{x}(alquilo C_{1-6}), la reacción de un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente; con un compuesto de fórmula VII,
VIINaS(alquilo C_{1-6})
en presencia de un catalizador de cobre o paladio, seguido de oxidación, si se desea, para dar compuestos en los que x es 1 ó 2;
(i) cuando R^{4}, R^{5} o R^{11} representa CN, la reacción de un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente; con cianuro de cinc, en presencia de un catalizador de Pd(0);
(j) cuando R^{4}, R^{5} o R^{11} representa CH_{2}CH_{2}SO_{2}NR^{6}R^{7} o CH_{2}CH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-6}), la reacción de un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente; con un compuesto de fórmula IX,
IXCH_{2}=CHA^{k}
en la que A^{k} representa SO_{2}NR^{6}R^{7} o SO_{2}(alquilo C_{1-6}) según sea apropiado, siendo R^{6} y R^{7} como se han definido en la reivindicación 1, en presencia de un catalizador de Pd(II), seguido de reducción del alqueno resultante;
(k) cuando R^{4}, R^{5} o R^{11} representa CH_{2}CH_{2}CO_{2}(alquilo C_{1-6}), la reacción de un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente; con un compuesto de fórmula X,
XCH_{2}=CHCO_{2}(alquilo C_{1-6})
en presencia de un catalizador de Pd(II), seguido de reducción del alqueno resultante; o
(l) cuando uno de R^{1} y R^{2} representa alquilo C_{1-6} y el otro representa H, la eliminación del grupo protector de un compuesto de fórmula XI,
111
en la que R^{3-5} y R^{11} son como se han definido en la reivindicación 1 y Pg es un grupo protector;
y cuando se desee o sea necesario, la conversión del compuesto resultante en una sal farmacéuticamente aceptable o viceversa.
16. Los compuestos de fórmulas II, IV, VI y XI como se definen a continuación:
112
en la que R^{1} y R^{2} representan independientemente H o alquilo C_{1-6};
R^{3} representa fenilo sustituido con al menos un grupo seleccionado de entre halo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, OH, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6};
uno de R^{4a}, R^{5a} o R^{11a} representan yodo y los demás grupos representan H o -(CH_{2})_{n}-A, representando n 0, 1 ó 2; y
A representa:
CONR^{6}R^{7} o SO_{2}NR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7} representan independientemente H, cicloalquilo C_{3-6} o alquilo C_{1-6},
estando el grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre OH, CO_{2}H, cicloalquilo C_{3-6}, NH_{2}, CONH_{2}, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6} y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O);
además, R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden representar un anillo de pirrolidina o piperidina (anillos que están opcionalmente sustituidos con OH o CONH_{2}) o un anillo de morfolina (que está opcionalmente sustituido con CONH_{2});
CO_{2}R^{8}, en el que R^{8} representa H o alquilo C_{1-6};
NR^{9}R^{10}, en el que R^{9} y R^{10} representan independientemente H, alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con OH o alcoxi C_{1-6}), (alquilo C_{1-6})SO_{2}-, (alquilo C_{1-6})CO-, H_{2}NSO_{2}- o H_{2}NCO-;
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, NH_{2}, OH, =O y CONHCH_{3};
S(O)_{x}(alquilo C_{1-6}), en el que x representa 0, 1 ó 2;
OH;
CN;
NO_{2}; o
alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre SO_{2}NH_{2} y CONH_{2};
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
113
en la que R^{1-3} son como se han definido anteriormente;
uno de R^{4b}, R^{5b} o R^{11b} representa SO_{2}Cl y los demás grupos representan H o -(CH_{2})_{n}-A, siendo n y A como se han definido anteriormente.
114
en la que R^{1-3} son como se han definido anteriormente;
uno de R^{4f}, R^{5f} o R^{11f} representa un grupo de fórmula F,
115
y los demás grupos representan H o -(CH_{2})_{n}-A, siendo n y A como se han definido anteriormente.
116
en la que R^{3} representa fenilo sustituido con al menos un grupo seleccionado de entre halo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, OH, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}; y
R^{4}, R^{5} y R^{11} representan independientemente H o -(CH_{2})_{n}-A, representando n 0, 1 ó 2, con la condición de que al menos uno de R^{4}, R^{5} y R^{11} sea distinto de H;
A es como se ha definido anteriormente;
y Pg es un grupo protector.
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