JP2012508783A - エプリバンセリンヘミフマラートの調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
i)エプリバンセリンベースをフマル酸の存在下で加熱し、および次いで冷却する段階、
ii)播種する段階、
iii)静止期を介して温度を低下させる段階、
iv)濾過し、および洗浄する段階
により、エプリバンセリンベースを、沸点が100℃超の極性溶媒、または沸点が100℃超の極性溶媒の混合物の存在下でフマル酸の作用により異性化させ、および結晶化させることを特徴とする。
b)4−ヒドロキシベンズアルデヒドを、溶媒中で2−フルオロアセトフェノンと縮合させて2−フルオロヒドロキシカルコンを形成させる段階;
c)段階b)において得られた2−フルオロヒドロキシカルコンを、溶媒中で、段階a)において得られたジメチルアミノアセトキシムと縮合させてエプリバンセリンベースを形成させる段階;
d)エプリバンセリンベースを溶媒から結晶化させる段階
により、エプリバンセリンベースを得ることができる。
80kgの2−フルオロアセトフェノンおよび67kgの4−ヒドロキシベンズアルデヒドを、エタノール中で溶解させる。エタノール性塩酸溶液(少なくとも64kg)を混合物に添加し、次いで媒体を30℃未満の温度において5時間15分の間撹拌する。媒体を冷却し、2−フルオロヒドロキシカルコンの結晶化を確認し、この生成物を濾別し、トルエンにより洗浄し、次いで真空下で60℃未満の温度において乾燥させる。
Claims (18)
- エプリバンセリンヘミフマラートを調製する方法であって、以下の段階:
i)エプリバンセリンベースをフマル酸の存在下で加熱し、および次いで冷却する段階、
ii)播種する段階、
iii)静止期を介して温度を低下させる段階、
iv)濾過し、および洗浄する段階
により、エプリバンセリンベースを、沸点が100℃超の極性溶媒、または沸点が100℃超の極性溶媒の混合物の存在下でフマル酸の作用により異性化させ、および結晶化させることを特徴とする方法。 - 極性溶媒がイソブタノールである、請求項1に記載の方法。
- 極性溶媒がn−ブタノールである、請求項1に記載の方法。
- 極性溶媒がn−ペンタノールである、請求項1に記載の方法。
- 極性溶媒の混合物がイソブタノール/DMF混合物である、請求項1に記載の方法。
- 得られる生成物が、(1Z,2E)−1−(2−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−エン−1−オンO−[2−(ジメチルアミノ)エチル]オキシムヘミフマラートである、請求項1に記載の方法。
- 段階i)において、混合物を105℃に加熱し、および次いで100℃に冷却することを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 段階ii)において、播種を、(1Z,2E)−1−(2−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−エン−1−オンO−[2−(ジメチルアミノ)エチル]オキシムヘミフマラートを用いて実施することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 段階iii)において、2つの静止期の間の温度を、1時間当たり5℃だけ低下させ、70℃に下げることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 段階iii)において、静止期の持続時間が30分から6時間の間であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 段階iii)において、静止期の持続時間が4時間から6時間の間であることを特徴とする、請求項1または7に記載の方法。
- 段階a)において、塩基がKOHであり、および極性溶媒がTHFであることを特徴とする、請求項9に記載の合成方法。
- 段階b)において、溶媒がエタノール性塩酸溶液であることを特徴とする、請求項9に記載の合成方法。
- 段階c)において、溶媒がn−ブタノールであることを特徴とする、請求項9に記載の合成方法。
- 段階d)において、溶媒がトルエンであることを特徴とする、請求項9に記載の合成方法。
- 請求項1に記載の方法に従って得られ、および99.5%超の(Z,E)異性体の割合を含む1−(2−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−エン−1−オンO−[2−(ジメチルアミノ)エチル]オキシムヘミフマラート。
- 請求項1に記載の方法に従って得られ、および0.5%未満の(E,E)異性体の割合を含む1−(2−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−エン−1−オンO−[2−(ジメチルアミノ)エチル]オキシムヘミフマラート。
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