CS354291A3 - Cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives withanti-depressive activity - Google Patents

Cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives withanti-depressive activity Download PDF

Info

Publication number
CS354291A3
CS354291A3 CS913542A CS354291A CS354291A3 CS 354291 A3 CS354291 A3 CS 354291A3 CS 913542 A CS913542 A CS 913542A CS 354291 A CS354291 A CS 354291A CS 354291 A3 CS354291 A3 CS 354291A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
cis
compound
group
compound according
tetrahydro
Prior art date
Application number
CS913542A
Other languages
English (en)
Inventor
Willard M Welch
Charles A Harbert
Kenneth B Koe
Allen R Kraska
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22221931&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS354291(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS354291A3 publication Critical patent/CS354291A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
    • C07C209/16—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Deriváty cis-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu santidepresivním účinkem
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů, eis-4-fenyl-l,2,3,4--tetrahydro-l-naftalenaminu a antidepresivním účinkem, farma-ceutických prostředků na bázi těchto derivátů a způsobupotlačování mentálních depresí u savců·
Dosavadní stav techniky Léky používané při léčení- mentálních depresía apatie spadají obecně do jedné z následují cíchskupins (1) blokátory synaptické. absorpce norepinafrinuj C2) inhibitory monoaminooxidázy;'a .í :
,s v -í i »4* * - v “ í-· y·'*. J psychomotorická stimulancia»>». -*>, >, · “ -v :'?«‘„«r 7 f i.-
Serotonin, stejně jakomoj?epinefrin,.jeznámja- £ ,ΐ .-i* ''Λ Α» ‘ν'» -v Λ ko důležitý posel ("measenger") podílející-se na přenosu ner-vových impulzů v mozku· Tito poslové jsou uvolňováni na speci-fických mí stechna presynaptických buňkách a pfrt jímán*, za..... účelem dokončení přenosu impulzu, na specifických místech napostsynaptických buňkách· Jejich účinek je ukončen, metabolic-kou přeměnou nebo absorpcí do presynaptických .buněk·
Antidepresivní účinek dvou nových léků z posled-ní doby, zimelidinu a fluvoxaminu, je přičítán jejich schop-nosti selektivně blokovat absorpci serotoninu (v porovnání sblokováním norepinefrinu)· Předpokládá se tudíž, Že lékyschopné blokovat presynaptickou absorpci serotoninu v mozkua tím omezovat abnormality na sousedních postsynaptickýchreceptorových místech, budou zahrnovat další hlavní skupinuantidepresivních činidel· - 2 - V patentech. Spojených států amerických č. 4 029 731 a 4 045 488 jsou uváděny řady 4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-sminů a substituovaných aminů, které jsou po-užitelné jako antidepresiva. Trans-izomemí formy těchto slouSenin podle dosavadního stavu techniky vykazují mnohem vyššíantidepreaivní účinek než odpovídající cis-izomeraí formy.Výhodné provedení, anantiomer tran3-(lfi)-Iř-metyl-4-fenyl--1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, vykazuje vynikající účinnostpři blokování synaptické absorpce norepinefrinu.
Podstata vynálezu
Podle vynálezu bylo neočekávatelně zjištěno,žeurčité nové deriváty 4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naf talén-..aminu jsou použitelné jako antidepresiva. Sada nových-slouče-nin podle vynálezu zahrnuje cis-izómerní zásady o obecnémvzorci
(I) a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami,přičemž v obecném vzorci (I) se vybere ze skupiny zahrnující atom vodíku anormální alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku; B2 znamená normální alkylovou skupinu obsahujícíod 1 do 3 atomů uhlíku; 3 - Z znamená skupinu
ve které X a X se oba vyberou ze skupiny zahrnující atom vodíku,atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormetylovou skupinu,elkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů, uhlíku a kyano-vou skupinu, přičemž přinejmenším jeden ze substituentů X a Xje jiný než atom vodíku; a V se vybere ze skupiny zahrnující, atom vodíku,atom fluoru, atom chloru, atom hromu, trifluormetylovouskupi-nu a alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku· Výraz "cia-izomerní" se vztahuje k relativní polo-zeskupin NR-^Rg® 2 na cyklohexénovém· kruhu (tj. obě skupiny’ jsou orientovány na stejná straná kruhu)» Jelikož oba atomyuhlíku v poloze la4 obecného vzorce (I) jsou nesymetrickysubstituovaná, mé,každý z cis-izomemích typů sloučenin dvěopticky aktivní enántiomeraí formy, označované (vzhledem k ato-mu uhlíku v poloze 1) jako thecÍs-(lR) a cis-(lS) enantiomery·Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je enantiomer cia-(lS)--H-metyl-4-(3,4-dichlorfenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naf talen-amin a jeho farmaceuticky přijatelné soli·
Vynález zahrnuje nové antidepresivní sloučeniny oobecném vzorci (I); nové farmaceutické prostředky obsahujícíúčinné množství sloučeniny o obecném vzorci (I) pro potlačová-ní mentálních depresí, jako účinnou složku společné a farmaceu-ticky přijatelnou nosičovou látkou; a nový způsob potlačovánímentálních depresí mentálně derivovaných osob, který zahrnujeaplikaci účinného množství sloučeniny o obecném vzorci (I)těmto osobám· - 4 -
Sloučeniny podle vynálezu vykazuji, antidepresivnía anorektickou účinnost in vivo u savců, včetně lidí. Přinej-menším podstatný podíl této účinnosti pochází z jejich schop-nosti blokovat synaptickou absorpci serotoninu (5-hydroxy-triptaminu). Sloučeniny podle vynálezu vykazují zanedbatelnouinhibici monoaminooxidázy, zanedbatelné anticholinergní účin-ky a zanedbatelnou psychomotorickou stimulaci. Účinky na kar-diovaskulární systém jsou nepatrné.
Mezi farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyse-linami patří soli, které jsou ne toxické v podávaných dávkách.Farmaceuticky přijatelné adiční soli volných zásad podle vyná-lezu s kyselinami se připraví prostým zpracováním volnýchzásad a různými minerálními a organickými kyselinami za tvor-by netoxických adičních solí, jako jsou hydroehlorid, hydro-bromid, hydrojodid, síran, kyselý síran, fosforečnan, kyse-lý fosforečnan, octan, mléčnan, maleinan, ftimaran, citronan,kyselý citronan, vínan, kyselý vínan, jantaran, glukonát asacharát. ..... VySSÍ farmaceutická účinnost cia-izomemích slou-čenin o obecném vzorci <I) je obsažena v jejich. (1S) -enántio-memích formách. Jedna výhodná skupina-sloučenin o obecnémvzorci CD je tudíž tvořena ClS)*ehantíomery a racemickýmisměsemi (1S) a (IR) -enant iomérů uvedených sloučenin. Tatovýhodná skupina je dále označovaná jako skupina A·
Jedna výhodná podskupina sloučenin skupiny A jetvořena sloučeninami, ve kterých: znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu; B^ znamená metylovou skupinu; aZ se vybere ze skupiny zahrnující 3-chlorfenylo- vou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 3-trifluormetylfenylovouslupinu, 4-trifluormetylfenylovou skupinu, 3,4-dichlorfenylovouskupinu, 3-bromfenylovou skupinu, 4-bromfenylovou skupinu, 4-metoxyfenylovou skupinu a 3-trifluormetyl-4-chlorřenylovouskupinu.
Tyto sloučeniny vykazují účinnost při blokování synaptické ab- - 5 - sorpce, které je vysoce selektivní pro serotonin oproti nor-epinefrinn.Toto je důležitá farmakologická vlastnost, jeli-kož se například předpokládá, že selektivní blokování synap-tlcké absorpce serotoninu je výhodná pro léčení určitých, typůmentálních depresí·
DalSí výhodná podskupina sloučenin se skupi-ny je tvořena sloučeninami, ve kterýchs znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu; &amp;2 znamená metylovou skupinu; V znamená atonrvodíku a ...... Z se vybere ze skupiny zahrnující 3,4-dichlor- metylovou skupinu, 3-trifluormetylfenylovou skupinu, 4-chlor-fenylovou skupinu, 4-bromfenylovou skupinu a 3-trifluormetyl--4-chlorfenylovousin^>inu.
Tyto sloučeniny vykazují vysoce žádoucí kombinaci vynikající ''‘'i'·''' účinnosti při blokování absorpce serotoninu s vynikající se-lektivitou· . ·\·ν/’A? ·’ J/;·'' /"·< .· i.. --v ' . — .-zi?-;;;.' ~ -l··'.ζ^·>· .. *'< .L. , ÍZJ<.;Obzvláfitč výhodná jsou následují císloučeni- ny, bud v ClS)-enantiomemí formě nebo v (}JS)(1B) racemickéforntá^^a jejich farmaceuticky přijatelná ediční soli a kyse-linami! cÍa-N-metyl-4-(3,4-dichlorfenyl) -1,2,3,4-tetra-hydro-l-naftalenamin; cis-N-metyl-4-C4-bromf enyl) -1>2, 3,4-tetrahydro- -1-naf talenamin; eis-K-aetyl-4-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro- -1-naftalenamin; cis^K-metyl-4-(3-trifluormetylfenyl)-l,2,3,4-> -tetrahydro-l-naftalenamin; cis-!Miatyl-4-(3-trifluormetyl-4-chlorfenyl)--1,2,3,4-1 etrahydro-l-naf talenamin; cis-N, N-dimetyl-4- (4-chlorf enyl) -1,2,3,4-tetra-hydro-l-naftalenamin; - 6 - cis-N, N-dimetyl-4- (3-trifluormetylf enyl) -1,2,3,4- l -tetrahydro-l-naftalenamin; a eis-N-metyl-4- (4-chlorfenyl) -7-chlor-l,2,3,4--tetrahydro-l-naftalenamin.
Zajímavý Je táž (lR)-enantiomer cis-N-metyl-4-- (3,4-dichlorfenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu, kterývykazuje překvapivě dobrou blokovací účinnost absorpce nor-epinefrinu a serotoninu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být vyrobeny po-stupy znánými podle dosavadního stavu techniky. Sloučeniny,ve kterých R^ znamená atom vodíku a ani X ani X neznamenajíalkoxylovou skupinu, mohou být připraveny z příslušného vý-chozího substituovaného benzofenonu podle následujícího re-akčního schématu:
-Ί -
Csmšs cis- a trans-racewátů)
Prvním stupněm ve shora uvedené eyntéze je zásadoukat alyzaváná Stobbeho kondenzace substituovaného benzofenonus dietylsukcinátem. Dalším stupněm je hydrolýza a defcarboxylá-ce, například pomocí HSr. Vzniklá 4,4-diaryl-3-buténová kyse-lina. se redukuje, například vodíkem na katalyzátoru nebo po-mocí HI a červeného fosforu, za vzniku kyseliny 4,4-diaryl-máselné· následujícím stupněm je cyklizace za vzniku substi-tuovaného tetralonu, v přítomnosti například HP, kyseliny po-lyíosforečné nebo thionylchloridu a poté AlCl^· Substituovanýtetralon se kondenzuje s příslušným primárním aminem ^NSgv přítomnosti kyselého katalyzátoru, například TiCl^, zavzniku 1-iminu, který se potom redukuje na 1-alkylamin (směscis- a trans-racemátů), například katalytickou hydrogenaeinebe pomocí komplexního hydridu kovu·
Ty sloučeniny, ve kterých znamená alkylovou ~skupinu a ani Xani X neznamenají alkoxylovou skupinu, mohoubýt též připraveny pomocí shora uvedeného reakčního schématu·Kondenzace substituovaného tetralonu pomocí příslušného sekun-dárního aminu NHEtjB^ v přítomnosti kyselého katalyzátoru, na-příklad TiCl^, vede k 3, 4-dihydro-l-dialkylaminové sloučenině,která j e potom redukovaná ha 1,2,3,4-tetrahydro-l-dialkylaminCsmšs cis— a trans-racemátů), například pomocí borohydridusodného v přítomnosti kyseliny octové·
Určité výchozí substituované benzofenony jsou ob-chodně dostupné, například 4-chlorbenzofenon, 4,4*-dichlor-benzofenon, 4-fluorbenzofenoa a 4-brombenzofenon· Benzofenony,které nejsou obchodně dostupné, mohou být připraveny různýmiběžnými postupy podle dosavadního stavu techniky, jako jereakce substituovaného bezoylchloridu s benzénem v přítomnos-ti AlCl^, nebo reakce fenylmagnesiumbromidu, případná (substi-tuovaný fenyl)magnesiumbromidu se substituovaným benzonitri-lem.
Ty sloučeniny, ve kterých B^ znamená atom vodíku, 9 včetně sloučenin, ve kterých bud X nebo X (nebo obojí) znamena-jí alkoxylovou skupinu, mohou být táž připraveny z 1-tetra-lonu nebo jeho substituovaného derivátu podle následujícíhoreakčního schématu:
X
X - 10 -
(směs cis- a trans-racemátů)
Prvním stupněm ve shora uvedené syntéza je reakcetetralonu s příslušným Grignardovým činidlem, následovaná hy-drolýzou. Vzniklá sloučenina se dehydratuje pomocí kyselinya potá následuje hydrogenace za vzniku 1-(substituovaný fenyl)--tetralinu (případná substituovaného substituentem W). lato 11 - sloučenina se oxiduje manganistanem draselným v přítomnostivody za tvorby derivátu 4-hydroxy-l-tetralonu. Tento substi-tuovaný tetralon se kondenzuje s příslušným primárním aminemH^RR^ v přítomnosti kyselého katalyzátoru, například TiCl^,za tvorby 1-iminu, který se potom redukuje na 1-alkylamin,například pomocí komplexního hydridu kovu. Vzniklý 4-hydroxy--1-alkylamin se dehydratuje kyselinou a dehydratovaný produktse hydrogenuje za tvorby 1,2,3,4-tetrahydro-l-alkylaminovésloučeniny (směs cis- a trans-racemátů). V některých přípa-dech mohou být vypuštěny druhý stupeň (dehydratace) a třetístupeň (hydrogenace) ve shora uvedené syntéze.
Sloučeniny, ve kterých znamená alkylovouskupinu, mohou být též připraveny podle <&amp;ora uvedeného re-akčního schématu. Kondenzační reakce 4-hydrozy-l-tetraXono-vého derivátu s příslušným sekundárním aminem HHR^R^ v přítom-nosti kyselého katalyzátoru, například Tid^, vede k 3,4-dihyd-ro-4«aryl-4-hydroxy-l-dialkylnaftalenaminn, který se potomredukuje né 1,2,3,4-tetrahydro-4-aryl-4-hydroxy-l-dialkylnsf-talenamin, například pomocí borohydridu sodného v přítomnosti .kyseliny octové . Zbytek postupu syntézy zůstává nezměněn.
Určité z výchozích látek na bázi případněsubstituovaného tetralonu jsou obchodně dostupné, včetně 1-tetraloxsx. Sloučeniny» které nejsou obchodně dostupné mohoubýt připraveny postupy známými podle dosavadního stavu tech-niky·
Produkty shora popsaných způsobů syntézy jsousměsi cis- a trans-izomerů. Tyto izomery mohou být oddělenymetodami známými podle dosavadního stavu techniky, napříkladfrakční krystalizací nebo chrornátografií. Trens-izomemí slou-čeniny jsou detailněji popsány v patentové přihlášce autorů^nálezu s názvem "Antidepreesant Derivátivee oř Trane-4-f enyl--1,2,3,4-tetrahydro-l-naphtalenamina", patentová přihláškaSpojených států amerických č. 184 447, podáno 5«září 1983.
Rozdělení racemických cis-izomeraích sloučenin - 12 podle vynálezu na CIS)- a (IR)-enantiomery se dosáhne zpraco-váním roztoku volná zásady cis-racemátu opticky aktivní selek-tivní srážecí kyselinou, jako je D-C-) kyselina mandlová, L-C+) kyselina mandlová, C+)-10-kafTsulfonová kyselina neboC-)-lQ-kafrsulfonová kyselina, přičemž méně rozpustná formadiastereomemí soli se následně izoluje jako krystalická sra-ženina·
Adiční soli a kyselinami volných zásad o obecnémvzorci (I) (buď v racemické nebo v opticky aktivní formě) mo-hou být připraveny obvyklými způsoby známými podle dosavadní-ho stavu techniky, jako je smísení zásaditého aminu ve vhodnémrozpouštědle s příslušnou kyselinou a oddělení soli odpařenímnebo vysrážením po přidání kapaliny, která nerozpouští sůl.Hydrochloridové soli mohou být snadno připraveny průchodemchlorovodíku přes roztok aminu v organickém rozpouštědle· Účinnost sloučenin podle vynálezu jako antidepre—siv a příslušné farmakologické vlastnosti byly studovány na 1 základě '' ' : '..Γ' <·?'" , CD jejich, schopnosti podpořit úsilímyšío unik-nutí z plovací nádrže Czkouáka chování v kritické situaci,"behavioral despa&amp;r", Porsoltových myší), C2) j ej ich schopnosti potencionovat 5-hydroxytryp-tofanem vyvolané symptomy chování u myší in vivu, O) jejich schopnosti antagonizovat aktivitu p--chloramfetaminu k depleci aero tóninu v krysím mozku in vivo, (4) jejich schopnosti blokovat absorpci aerotóninu,norepinefrinu a dopaminu synaptickými buňkami krysího mozkuin vitro metodou Koe, B., Journal of Pharmacology and Experi-mental Therapeutics, 199 (3), str. 649 - 661 C1976), a C5) jejich schopnosti působit proti respirinem vy-volané hypotermii u myší in vivo (viz patent Spojených státůamerických č. 4 029 731)·
Jak bylo již shora naznačeno, jsou cis-izomemí - 13 sloučeniny podle vynálezu snadno použitelné pro terapeutic-ké účely jako antidepresivní činidla. Popsané cis-izomernísloučeniny podle vynálezu mohou být aplikovány jako antidepre-siva buč orálně nebo parenterálné bez toho, že by způsobova-ly jakékoliv významné nepříznivé boční účinky u subjektu, kte-rému jsou podávány. Tyto sloučeniny s sntidepresivním účinkemse obecně aplikují v dávkách v rozmezí od přibližně 0,3 mgdo přibližně 10 mg na kg tělesné hmotnosti za den, ikdyž sejistě vyskytnou i odchylky v závislosti na stavu léčeného sub-jektu a na daném způsobu aplikace. V souvislosti a použitím sloučenin podle vy-nálezu pro léčení derivovaných subjektů je třeba poznamenat,že sloučeniny mohou být aplikovány buč samostatně nebo. vkombinaci, s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkamijedním ze shora uvedených způsobů aplikace, a že tato apli-kace může být prováděna jak v jednoduchých nebo v násobných,dávkách.
Konkrétně mohou být nová sloučeniny podle vy-nálezu aplikovány v ěiroké ěkéle různých. forem. pro podávání,,tij. mohou být kombinován a různými farmaceuticky přijatel-nými inertními nosičovými látkami do podoby tablet, kapslí,pastilek, dražé, prášků, spreji, vodných suspenzí» injekto-vatelných roztoků, tinktur, syrupů a podobně. Mezi vhodné no- sičové látky patří pevné zředovaeí látky nebo plniva, steril-ní vodná media a různá netoxická organická rozpouštědla atd.Farmaceutické prostředky pro orální aplikaci mohou být navícoslazeny nebo ochuceny pomocí Činidel, která jsou pro tentoúčel běžně používána. Sloučeniny podle vynálezu jsou obecně 4 přítomny v těchto dávkovačích formách v koncentracích od přibližně 0,5$ do přibližně 90$ hmotnostních na celou aoěa,tj · v množstvích, která budou dostatečná pro vytvoření žá-dané jednotkové dávky. Sloučeniny podle vynálezu mohou exis-tovat v různých morfo logických podobách, tj. mohou tvořitrůzné krystalické formy. 14
Pro účely orální aplikace mohou být použity ta-blety obsahující různá vehikula, jako je citronan sodný, uhli-čitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, společně s různými rozvolnovadly, jako je Škrob a výhodně bramborový Škrob nebomanihotový Škrob, kyselina alginová a určitá komplexní kře-mičitany, a dále mohou být přítomná různé pojivové látky, jako je polyvinylpyrolidon, sacharóza, želatina a arabskáguma· Pro účely tabletace se často používají též mazadla, ja-ko je stearan hořečnatý, laurylsíran sodný, talek a podobně.Pevné směsi podobného typu mohou být též použity jako nápl-ně v měkkých a tvrdých plněných kapslích se želat lnovým oba-lem; výhodné směsi tohoto typu budou též obsahovat laktózunebo mléčný cukr, jakož i vysokomolekulámí polyetylénglyko-
Jestliže se mají vodné suspenze a/hebo tinkturypoužít pro orální aplikaci, může být podstatná aktivní slož-ka kombinována s různými sladidly nebo příchutěmi, barvivýa v případě potřeby emulgátory a/hebo suspenzními činidly,společně s ředidly,1 jako jsou voda, etanol, propylénglykol, "M κ4'·Λΐ ' II, 4 J - 4 ’ %» yi., "i S M fa , i í(;r glycerín a jejich různé kombinace*
Pro účely parenterální . aplikace mohou být použi-ty roztoky sloučenin podle vynálezu v sezamovém nebo podzem-nieovém oleji nebo ve vodném propylénglykolu nebo N,N-dime- tylformsmidu, jakož i sterilní vodné roztoky ve vodě rozpust-ných, netoxických adiSních solí s minerálními a organickýmikyselinami, které byly vyjmenovány výSe. Tyto vodné roztokyby měly být v případě potřeby upraveny pomocí pufru a kapalnéředidlo by mělo být nejprve izotonizováno pomocí dostatečnéhomnožství solanky nebo glukózy* Tyto konkrétní vodné roztokyjsou obzvláětě výhodné pro účely intravenózníeh, intramus-kuláraích, subkutánních a intraperitonálních injekcí. Ste-rilní vodná media pro tyto účely se snadno získají pomocípostupů známých podle dosavadního stavu techniky. - 15 následující příklady ilustrují vynález, ale nik-terak nelimitují Jeho rozsah· Příklady provedení vynálezu Přikladl
Hydrochlorid cis-(lS) (lR)-N-metyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4--tetrahydro-l-naftalehaminu (A) 3,4-dichlorbenzofenon
Bezvodý JULCl^ (219 g, 1,64 mol) byl přidán počástech během 35- 40 minutové periody do promíchávaného roz-toku 3,4-dichlorben2»yl chloridu (313,5 g; 1,50 mol) v benzé-nu (1,125 1) a dichlormetanu (75'ml), přičemž smis byla běhempřídavků udržována nateplotě' 3 až 5°C. Eeakční směs bylaudržována při;teplotě 0 až ,5°C po dobu daláí hodiny a potombyla nalita na 2,5 litru směsi led/voda a promíchávána až dorozložení konplexu.
Organická a vodná vrstva byly potom oddělenya organická vrstva byla spojena s Jedním etylacetátovým propla-chem vodná vrstvy· Vzniklý organický roztok byl promyt dvakrátvodou a Jednou nasyceným solným roztokem, vysušen (bezvodý
MgSO^), zpracován aktivním uhlím a odpařen ve vakuu, čímž sezískala špinavě bílá pevná látka, která krystalizovala ze 400ml horkého roztoku etylacetát-pentan. Výtěžek: 156 g, 41»
Bod tání: 100 - 102°C
Elementární analýza:
Teoretická složení: 62,21» C; 3,21» H; 28,25» ClAnalýza: 62,17» C; 3,46» H; 28,06» Cl· (B) Kyselina 3~etoxykarbonyl-4-(3,4~dichlorfenyl)-4-fenyl-3--butánová - 16 vyvezeš; : i··;!,· ·< ;ν>4 ίι *MW<···· ;'·ί éteru.Bod tání:
Roztok 3,4-dichlorbenzofenonu (393 gi 1,58 mol) vt-butylalkoholu (1500 ml) byl zpracováván postupně pomocít-butoxidu draselného (169 g; 1,5 mol) a dietylsukcinátu(402 ml; 2,4 mol)· Probíhala slabě exotermní reakce a původněSirý roztok se změnil na pevnou hmotu· Reakčhí směs se pomaluzahřála k refluxu, při kterém ae směs změnila na promíchávatelnou bílou suspenzi, která byla promíchávána pod refluxem vatmosféře dusíku po dobu přibližně 16 hodin· Reakčhí směsbyla potom ochlazena a nalita do 2 litrů směsi led/voda·
Vzniklá směs byla okyselena 10% HC1 a extrahovánaetylacetátem (3 x 1 litr)· Spojené etylacetátové extraktybyly extrahovány pomocí 1N roztoka NH^OH (3x1 litr) a spoje-ný vodný zásaditý extrakt byl promyt etylacetátem (2 litry),ochlazen na 0 až 5°C, pomalu okyselen na pH pod 1,0'pomocíkoncentrované HC1 a extrahován etylacetátem (4 x 2 litry) .Spojená etylacetátové extrakty byly vysušeny (MgSO^) a odpa-řeny pod vakuem na světle žlutý olej, mírně kontaminovanýdietylsukcinátem. 477 g, 80%. ·> ř ' ' , ' » ; '·· s '
Analytický vzorek se nechal krystalizovat z patrol 126 - 130°C.
Elementární analýza:
Teoretická složení: 60,17% C; 4,26% H; 18,70% ClAnalyticky stanoveno: 60,73% C; 4,35% H; 18,61% Cl· (C) Kyselina 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-fenyl-3-butánová
Suspenze kyseliny 3-etoxykarbonyl-4-(3,4-dichlorfe-nyl)-4-fenyl-3-buténové (227 g; 0,60 mol) ve 48% vodném rozto-ku HBr/Ledová kyselina octová (1:1; 1,,80 litru) byla promíchá-vána při refluxu po dobu 36 hodin a potom byla ochlazena napokojovou teplotu· Z reakční směsi se izolovala dekantací vod-né vrstvy pryskyřice, která byla dále rozpuštěna v etylacetá-tu (2 litry)· Vzniklý organický roztok byl extrahován 10%vodným roztokem HH^OH (2x2 litry). 17 -
Spojené extrakty byly ochlazeny na 0 až 5°C, po-malu okyseleny na pK pod 1,0 koncentrovanou HG1 a extrahoványetylacetátem (4x1 litr)· Spojené etylacetátové extrakty bylypromyty vodou, vysušeny (MgSO^) a odpařeny ve vakuu na světlehnědý olej (120 g), který byl krystalizován z hexanu (91,4 g;50% výtěžek).
Bod tání: 115 - 120°C.
Analytický vzorek žádaného produktu se nechal re-kryštalizovat z horké směsi etylacetát/hexan.
Elementární analýza:
Teoretické složení: 62,58% C; 5,94% H; 25,10% 01Analýza: 62,66% 0; 4,02% H; 25,22% 01. (D) Kyselina 4-(5,4-dichlorfenyl)-4-fenylmáselná
Roztok kyseliny 4-(5,4-dichlorfenyl)-4-fenyl-5--buténové (225 g; 0,75 mol)_v etýlacetátu (2 litry) byl hydro*genovánna 8 gramech katalyzátoru 5% Pd/O při atmosférickémtlakua při pokojové teplotě, až do ukončení spotřeby vodíku(přibližné 24 hodin) . ^Katalyzátor/'byl' oddělen filtrací a .f v filtrát byl odpařen ve vakuu na světle hnědý olej obsahujícístopy rozpouštědla (přibližně 100% výtěžek)·
Analytický vzorek titulní sloučeniny se nechalkrystalizovat z hexanu.
Bod tání: 118 - 120°CElementární analýza:
Teoretické složení: 62,17% 0; 4,57% H; 22,94% 01• Analýza: 62,08% Oj 4,56% H; 25,16% Cl.
(E) 4- (5,4-dichl orífenyl) -5,4-dihydro-l- (2H) -naftalenon
Roztok kyseliny 4-(5,4-dichlorfenyl)-4-fenyli>á-selné (228 g; 0,74 mol) v toluenu (1,2 litru) byl zpracovánpomocí thionylchloridu (66 ml; 0,90 mol) a vzniklý roztokbyl zahříván k refluxu po dobu 75 minut, přičemž se Jímal plynnýHC1 unikající ze zahřívané reakční směsi. Reakční roztok byl potom odpařen ve vakuu na přibližně 230 g světle hnědého ole- je. 18
Olej byl rozpuštěn v sirouhlíku (360 ml) a vznik-lý roztok byl přidán do dobře promíchávané suspenze AlClj(1,3 kg; 12,5 mol) v sirouhlíku (1,20 litru), přičemž bylareakční směs udržována na teplotě pod 8°C během periody přídav-ku a vytvořila se hnědá hmota· Po dokončení přídavků byla reak-ční směs promíchávána po dobu přibližně 16 hodin při pokojovéteplotě a potom byla pomalu nalita na led (prudká reakce) ·Vzniklá suspenze byla extrahována etylacetátem (2. x 4 litry)·Spojené extrakty byly promyty vodou, potom nasyceným vodnýmroztokem hydrouhličitanu sodného, vysušeny a odpařeny ve va-kuu na zbytek,; který se nechal krystalizovat z hexanu (300ml) za vzniku žádaného produktu. Výtěžek: '104,1 g (48%)
Bod tání: , 99 - 101°C
Elementární analýza:
Teoretické složení: 66,00% C; 4,16%H ι'Γ;,’Ζίϊ’4ζΛΖ'ί'· ·Λ : —:
Analýza: 66,06% C; 4,23% H. (F) Titulní sloučenina (cis-racemát)
Roztok 4’(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l-(2H)-naftalenonu (50 g; 0,17 mol) v tetrahydrofuranu (800 ml) byl ochlazen na 0 až 5°C a zpracován s 52 ml (1,20 mol) metylaminu(kondenzovaného při 0°C). Do vzniklé reákční směsi byl po kap-kách přidán chlorid titaničitý (10 ml; 0,067 mol) za prudkéreakce a reakční směs byla promíchávána během přídavků za tep-loty pod 1O°C* Fo dokončení přídavků byla reakční směs promí-chávána po dobu 17 hodin při pokojové teplotě pod dusíkem apotom byla zfiltrována. Pevné podíly byly dokonale promytytetrahydrofuranem a spojené filtráty byly zak oncentrovány vevakuu na 600 ml, aby se odstranil přebytek metylaminu. Dalšímodpařením alikvótu do sucha a rozetřením 3 hexanem se získalaSchiffova zásada (bod tání 145 - 146°C).
Koncentrát obsahující Schiffovu zásadu byl hydro-genován po dobu 2 hodin na 5,0 g katalyzátoru 10% Pd/C při 19 atmosférickém tlaku a pokojové teplotě» Spotřeba vodíku skon-čila během 2 hodinové reakění periody· Po odstranění kataly-zátoru. filtraci byla reakční směs odpařena pod vakuem na zbytek·Zbytek byl rozpuštěn v bezvodém éteru (1 litr) a vzniklý roz-tok byl zpracován plynným chlorovodíkem na bílou sraženinu·
Shora uvedená sraženina byla sloučena s pro-duktem z druhá syntézy» při které se vycházelo z 0,15 molu 4- ( 3,4-dichlorfenyl) -3,4-dihydro-l- (2H) naftalenonu· Sp olečnémnožství hydrochloridové soli, které obsahovalo přibližně70% cia-racemátu a 30% trans-racemátu hydro chloridu B-metyl--4- (3,4-dichlorf enyl )-1,2,3,4-tatrahydro-l-naf talenaminu,bylo rozpuštěno v horkém metanolu (2 litry)· Po přídavku éte-ru (1 200 ml) a dalazení přes noo se vysrážel žádaný produkt· Vý g
Bod tání: 290 -291°G.
Kalová voda byla odpařena ve vakuu a zbytekbyl rozetřen s acetonem· Rozetřený zbytek (přibližně 90%cis-racemátu, 10% trans-racemátu) se nechal rekrýstalizóvatze směsi metanol/éter (1:1), čímž se získalo další množství20 g produktu·
Bod tání: 289 - 29O°C.
Celkový výtěžek (67 g) z naftalenonu tvořil 68%·
Elementární analýza:
Teoretické složení: 59,38% C; 5,29% H; 4,09% N; 31,04% ClAnalýza: 59,79% C; 5,40% H; 4,16% 30,83% Cl·
Příklad Z
Hydrochlorid cis- (1S) -N-metyl-4- ( 3,4-dichlorf enyl) -1,2,3,4--tetrahydro-l-naf talenaminu 67,1 gramu hydrochloridu cis-(lS)(lR)-N-metyl--4- (3,4-dichlorf enyl) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naf talenaminu by-lo rozděleno mezi 20% vodný roztok NaOH a etylacetát, aby sezískal roztok cis-racemátu volné zásady (60,2 g; 0,197 mol) - 20 ▼ etylaeetátu. Tento roztok byl rozpuštěn v absolutním etanolu(600 ml) a vzniklý roztok byl zpracován pomocí kyselinyD-(-)-mandlové (29,94 g; 0,197 mol). Vzniklá směs byla zahří-vána na parní lázni, aby se dosáhlo rozpuštění a potom bylaponechána při pokojové teplotě přes noc, čímž se vytvořilabílá krystalická pevná látka· Pevná látka byla oddělena fil-trací, propláchnuta éterem a vysušena vzduchem (38,7 gramu;bod tání 188 - 189°C) a potom rekrystalizována ž horkéhoabsolutního etanolu (32,6 gramu; bod tání 190 - 191°C). Dal-ší množství (4,4 gramu; bod tání 190 - 191°C) bylo získánoodpařením kalové vody ve vakuu na zbytek, následovaným krysta-lizací zbytku z vroucího etanolu (130 ml)·
Spojená množství mandlanové soli byl> suspen-dována v etylaeetátu (přibližná 2 litry). Suspenze v etylace-tátu byla zpracována 10% vodným roztokem NaOH, čímž se pře-vedl amin na volnou zásadu. Vzniklý etylacetátový roztok bylpotom vysušen, zředěn éterem (2 litry) a poté zpracován po-mocí přebytku plynného chlorovodíku, Čímž se vytvořila zgelo-vatělá suspenze, která se nechala přes noc krystalizovat·Krystalický produkt chlorovodíkové soli byl oddělen filtrací,promytéterem a vysušen na vzduchu· Výtěžek: 25,96 g; 39%
Bod tání: 243 - 245°C Z * + 37,9° (CEjOH, 02)
Elementární analýza:
Teoretické složení: 59,58% C; 5,29% H; 4,09% N; 31,04% ClAnalýza: 59,42% 0; 5,24% H; 4,05% E; 30,84% Cl. Příklad 3
Hydrochlorid cis- (IR) -N-metyl-4- (3,4-dichlorfenyl) -1,2,3,4--tetrehydro-l-naftalenaminu
Podobným způsobem, jak bylo popsáno v postupupodle příkladu 2 byla připravena titulní sloučenina za použi-tí kyseliny L-(+)-mandlové namístě kyseliny D-(-)-mandlové, - 21 jako selektivního srážecího činidla.
Bod tání: 243 - 245°C Z cx /jp * «37» 25° (metanol)
Elementární analýza:
Teoretické složení: 59,56% G; 5,29% H; 4,09% NAnalýza: 58,43% Cj 5,57% H; 3,91% N. Příklady 4 - 6
Hydrochlorid cis-N-metyl-4- (4-chlorfenyl) -1,2,3,4-t etrahydro--1-naftalensminu
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v postupupříkladu 1 až 3» byla připravena titulní sloučenina z obchod-né dostupného 4-chlorbenzafenonu a byla rozdSLena na sváenantiomerní formy. Výsledky jsou shrnuty v následující ta-bulce. · ' V''·1*1 ' > -i; ···>·-, ·/ ./v>>
- 22 -
Tabulka o «9 s Ή fí β ΦΦ XSJo *3 t o <u
A I... χβ r4 e oΛ φΗ ο Π σν -Η \ a tu Η
VO <Λ 04 \Ο σ\ οχ Μ U3 Μ3 ΙΛ ΙΛ 04 ·» νθ
Tf 04 « κο Μ> § d ό"* r4 § • γΊ §
J 4-; ď* © σ» ·» &amp; 1 | + 'a 1 1 1 Ch ** Χ0 » νο οχ +» 1 04 04 Χ*χ 1 I 1 •d ο • ε- 04 ο ο 1 νο σ> CQ 1 04 1 04 ό ο «* γΗ τ Μ* Ο 04
I 04 Γ> 04 «9 Μ 1 &amp; • 1 1 3* Μ *tΟ Q, ιη νο - 23 Příklad 7
Hydrochlorid cis-(lS) (1B)-N—metyl-4-(4-fluorfenyl)-l,2,3,4tetrahydro-l-naftalenaminu (A) Kyselina 3-etoxykarbonyl-4-(4-fluorfenyl)-4-fenyl-3-buténová
Boztok obchodná dostupného 4-fluorbenzofenonu(42 g; 0,21 mol), dietylsukcinátu (43,6 g; 0,25 mol) a t-buto-xidu draselného (23,7 g; 0,21 mol) v t-butanolu (230 ml) by-la promícháván při refluxu po dobu 6 hodin a potom při poko-jové teplotě dalSich 16 hodin? Beakění směs byla potom okyselena 6ΙΪ kyselinou chlorovodíkovou (200 ml), odpařena ve vakuu,aby se odstranil t-butanol a extrahována éterem (2 x 250 ml).Spojené éterové extrakty byly extrahovány 10$ vodným roztokemhydroxidu amonného (2 x 350 ml)·
Spojené vodné extrakty byly pro myty éterem(2 x 200 ml), opět okyseleny pomocí 6HÍ kyseliny chlrovodíkováaí opát extrahovány éterem '(2 x 400 ml)· Spojený éterový ex-trakt byl vyaufiexi (MgSO^), ^filtrován a opařen ve vakua naolej, který se nechal krystalizovat po rozpuštění v hexanu(100 ml). Výtěžek: 48 g, 70$
Bod tání: 98 - 99°C
Elementární analýza:
Teoretické složení: 69,30$ G; 5,22$ H; 5,78$ PAnalýza: 69,34$ C; 5,36$ Hj 6,09$ P. (B) Kyselina 4-(4-fluorfenyl)-4-fenyl-3-buténová
Kyselina 3-etoxykarbonyl-4-(4-fluorfenyl)-4-ře-nyl-3-buténová (47 g i 0,143 mol) byla přidána do směsi ledovékyseliny octové' (1000 ml) a 48$ vodného roztoku kyselinybromovodíkové (500 ml) a vzniklá směs byla promíchávána přirefluxn po dobu 16 hodin· Beakění směs tyla potom zakoncentro-vána ve vakuu a koncentrát byl extrahován éterem (3 x 500 ml)· - 24 -
Spojený éterový extrakt byl extrahován 4% vodným roztokemhydroxidu amonného (5 x 200 ml). Spojený vodný extrakt bylokyselen pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové na pH 6,5 a ex-trahován opět éterem (3 x 250 ml)· Spojený éterový extraktbyl vysušen (MgSO^), žfiltrován a odpařen ve vakuu na olej,který samovolně ztuhl· Rozetřením a hexanem se získal titul-ní produkt· Výtěžek: 15 g, 47%
Bod tání: 98 - 100°C
Elementární analýza:
Teoretické složení: 74,99% C; 5,11% H; 7,41% FAnalýza: 74,69% Gj 5,40% H; 7,17% F. (C) Kyselina 4-(4-fluorfenyl)-4-fenylmáselná
Roztok kyseliny 4-(4-fluorfenyl) -4-fenyl-3-bu-ténové (15 Si 0,068 mol) v etanoltt (200 ml) bylhydrogenovánna 1,0 g katalyzátoru 10% Pd/O po dobu 2 hodin při pokojovéteplotě a tlaku IL> 350 kP a. Reakění směs byla potom zfáltrovánaa odpařena ve vakuu; čímž ae získala pevná látka, která bylarekrystalizována ze směsi éter/fretroléter (s výtěžkem 10,6 g,70%). ‘ ‘ ·
Bod tání: 75 - 75,5°G
Elementární analýza:
Teoretické složení: 74,40% Gj 5,85% H; 7,36% FAnalýza: 74,62% C; 5,87% H; 7,15% F. (B) 4-(4-fluorfenyl)-alfa-tetralon
Kyselina 4-(4-fluorfenyl)-4-fenylmáselná (5 g;0,019 mol) byla zpracována pomocí bezvodé kyseliny fluorovo-díkové (20 ml) a vzniklá směs byla promíchávána po dobu 16hodin při pokojové teplotě· Potom byla reakění směs zředěnavodou (100 ml) a extrahována éterem (200 ml). Éterový extrakt byl promyt nasyceným vodným roz-tokem hydrodhliěitanu sodného (50 ml), promyt vodou (50 ml),vysušen (MgSO^), žfiltrován a odpařen ve vakuu, čímž se zís-kala pevná látka, která se nechala rekrystalizovat ze vroucího - 25 - hexanu· Výtěžek: 3,2 g; 69%
Bod tání: 74 * 75°C
Elementární analýza:
Teoretická složení: 79,98% G; 5,45% HAnalýza: 80,00% 0; 5,66% H. (E) Titulní sloučenina (cis-racemát)
Roztok 4-(4-fluorfenyl)-alfa-tetralonu (3,0 g$0,012 mol) v toluenu (50 ml) byl ochlazen na10°C a při tátoteplotě byl zpracován pomocí metylaminn (2,0 g} 0,064 mol) apotom chloridu titaníčitáho (přídavek po kapkách, 1,73 g;0,009 mol)· Reakění směs bylá potom promíchávána při pokojováteplotě po dobu 16 hodin, zfiltrována a očfcařena ve vakuu,čímž se získala pevná látka, surový 1-imin.
Surový 1-imin byl rozpuštěn v metanolu (50 ml),do metanolováho roztoku byl přidán borohydrid sodný (1,0 g;0,026 mol) a vzniklá směs byla promíchávána po dobu 16 hodinpři^pokojovétepIjotě.Reakční směs byla potom odpařenaveva- ř AHa “· «4^ /?λ Λ p ifajt. u 'í*»-‘ ' Ί. kuuna olajovitý zb&amp;tek,který byl rozpuštěn v éteru (200 nl)«Éterový roztok byl promyt vodou (3 x 50 ml), vysušen (MgSO^),zfiltrován a odpařen ve vakuu na olej·
Olej byl separován chromatograf icky na silikage-lu za použití směsi etylacetát/hexan/dietylemin (16/16/0,3)jako elučního činidla pro separaci cis* a trans-izomerů.
Nejprve byly vytěsněny podíly obsahující cis-izomer a byly pře-vedeny na hydro chloridovou sůl působením plynnáho chlorovodíkuna vytěsněná frakce· Tato hydrochloridová sůl se nechala rekryatalizovat ze směsi metanol/áter, čímž se získala titulní slou-čenina ve formě cis-racemátu· Výtěžek: 380 mg, 11%
Bod tání: 281 - 282°C
Elementární analýza:
Teoretická složení: 69,98% 0; 6,56% H; 4,80% NAnalýza: 69,79% G; 6,48% Hj 4,78% N. - 26 - Příklady 8-14
Podobným způsobem jako v postupech popsaných vpříkladech 2, 3 a 7 byly připraveny cis-izomerní sloučeniny,uvedené v následující tabulce, z příslušných substituovanýchbenzofenonů a v některých případech byly separovány na svéenantiomemí formy:
- 27 “ o M*
Tabulka o oa a a • M ·
rM r4O O
pM
O I» » I»
It1I
JQII I 3
i X i i
II III»
«9 I> I
I
+» I« I»I co co <o co «o co <o a g g g g g g
222 2 S S C a S3 a a a a a 3¾ S 13 13 3 o o o o o o o
O Θ00 O o o00 ΙΛ CM - co :
O <p r\ O O OJ 1 1 1 o m f 1 1 t ΙΛ '·,; rH W ·» 1 t 1 CM | 8 g «Μ- ΙΑ R O\i CM 1 1 1 ΙΛ CM CM ; CM : CM CM 1 O «*' ·» 1 1 1 1 « 1 O 1 e- • CO t- A COí ώ CO 1 S**" 1 <M 3 O <5 IA CM CM 1 1 CM CM· CM CM : CM 1 +» +» í 1 2 3 i 1 2 9 !
Offl
co co <O β 6 6 « g g g *s
(H
O 3
*4 Ή I a *> i a .a a co co co co b &amp; &amp; s ce a 00 σ> O H CM CO M·
d rH cH rH H 00 trs
·» I tn » » I 00 i os *·· i
CM M3 28 c* c- • t t co r-l
«I •Φ •ΦΌ
·» ·» I cs os e-trs o\' * ·* f trs í?· . ot so «*\0I-( CM 1 o 3 H 1 P ej - w : ► - 1 I P I SO t trs 1 3 + » S" Sm* ». ř Φ I ♦ » XD 1 0 > • L·, x f’Šíí 1 α 0 ο r α 1 r 1 '· t co *0 o 1 > Μ
Tabulka (pokračování) <B a 1 o o os a <D < H r+ trs (0 a » * r 1 ·* «* i—t O I Φ •Φ es a 1 X» 1 O es J4 I VO <o 00 O a t w r 1 «* « •rl l trs trs •Φ P I Φ M o 1 1 •Φ -Φ H <0 I CM CM CM e-» o t w 1 1 ·» «* f es es 1 vo \O trs «* t
·» ·» I Ό 0 H OAt dM ®*4 Mp4 *> a} toco os o
CM
pH <rs <0
pH
JM Ή fe Q. £ o a a p φ o 0 ρ β 0
7 3XX Ή 01 £ §o £
rH
XD Ό
M
O fc s
fM 0
sS
rO I - 29 - Příslušné substituované výchozí benzofenony bylypro příklady 8 až 14 připraveny způsobem popsaným níže pro4-trifluormetylbenzofenon. (A) 4-trifluormetylbenzofenon 2,9111 fenylmagneziumbromid (90 ml; 0,26 mol) bylpo kapkách přidán během 45 minutové periody do roztoka4-trifluormetylbenzonitriln (40 g; 0,23 mol) v éteru (400 ml)a vzniklá směs byla promíchávána po dobu 3 dní při pokojovéteplotě. ReakSní směs byla potom ochlazena v lázni led/voda,byl do ní přidán pomalu nasycený roztok chloridu amonného(150 ml) a potom. 1H HG1 (100 ml) . Éterová vrstva byla odstraněna a vodná vrstva by·la extrahována éterem (2 x 200 ml) · Tyto tři. éterová vrstvybyly spojeny, promyty UT HG1 (2 x 100 ml), promyty vodou (2 x200 ml), vysušeny (MgSO^), zpracovány aktivním uhlím, zfiltro-vány a odpařeny ve‘ vakuu na pevnou látku, která se potom ne- chala krystalizovat z 200 ml horkéhu hexanu. «Výtěžek:/;
Bod: tání: 10T -/L08% ·’ ·' ' ''' ,· .„•‘tM.· .ji'’ V-." >'··
Analytický vzorek produktu tgfl rekrystalizován z hexanu.
Bod tání: 316-118% Příklad 15
Hydrochlorid cis-(lS) (lR)-N-metyl-4-(4-chlorfenyl)-7-chlor--1,2,3, 4-tetrafaydřo-l-naf talenaminu
Podobným postupem, který byl popsán v příkladu7 A-C a E byla titulní sloučenina (eis-racemát) připravena zobchodně dostupného 4,4'-dichlorbenzofenoixi.
Elementární analýza:
Teoretické složení: 59,58% G; 5,29% H; 4,09% NAnalýza: 59,64% C; 5,06% H; 4,13% N. 30
Namísto postupu 7D byl použit následující postup: (D) 4-(4-chlorfenyl)-7-chlor-alfa-tetralon
Kyselina 4,4-di(4-chlorfenyl)máselná (3,5 g; 0,0113mol) byla smí sena a kyselinou polyfosforečnou (80 g) a vzniklásměs se nechala reagovat po dobu 4 hodin při teplotě 120°C.Heakční směs byla potom nalita na rozdrcený led a produktbyl extrahován éterem (3 x 150 ml) · Spojené éterové extraktybyly promyty nasyceným vodným roztokem hydrouhličitanu sod-ného (3 x 100 ml), vysušeny (MgSO^), zfiltrovány a odpařenyve vakuu, čímž se získal žádaný tetralon* Výtěžek: 2,2 g, 67%
Bod tání: 106 107°C. B řík1 ad 1 6
Hydrochlorid cis-(lS) ClR)-N-metyl-4-(4-bromfenyl)-l,2,3,4--tetrahydro-l-naftalehaminu
Podobným způsobem, Jak bylo popsáno v postupu po-dle příkladu 7 AyB a E a příkladu 15D byla připravena titulnísloučenina (cis-racemát) z obchodně dostupného 4-brombenzofe-nonu. ’
Bod tání: 274 - 275°C
Elementární analýza:
Teoretické složení: 57,89% 0; 5,43% Hí 3,97% NAnalýza: 57,48% C; 5,29% H; 3,95% N.
Namísto postupu podle 7C byl použit následující postup; (O Kyselina 4-(4-břomfenyl)-4-fenylmáselná
Do roztoku kyseliny 4-(4-bromfenyl)-4-fenyl-3-buté· nové (5,0 g; 0,0157 mol) v ledové kyselině octové (50 ml) byl přidán 56,9% vodný roztok kyseliny jodovodíkové (22,5 ml) a červený fosfor (4,5 g) a vzniklá směs byla promíchávána při teplotě refluxu po dobu 16 hodin. Poté byla reakční směs - 31 ochlazena na pokojovou teplotu, zředěna nasyceným vodným roz-tokem chloridu 3odného (250 ml) a extrahována metylenchloridem,250 ml. Extrakt byl pramyt nasyceným vodným roztokem chloridusodného (2 x 100 ml), vysušen (MgSO^) a odpařen ve vakuu zavzniká žádaného derivátu kyseliny máselné, který byl použitv následujícím stupni zpracování bez dalšího čistění. Výtěžek: 5g, olej, přibližně 99%. Příklad 17
Hydrochlorid cia-(lS) (lR)-H-metyl-4-(4-metoxyfenyl)-l,2,3,4--tetrahydro-l-naftalehaminu (A) 1-Hydroxy-l- ( 4-aet oxyfenyl) t etral in
Byl připraven roztok 4-bromanisolu (25 g; 0,134 mol) v tetrahydrofUranu (100 ml)· Do hořčíku (3,24 g;0,123 mol) bylo přidáno malé množství tohoto roztoku a* Směsbyla zahřóta až do naběhnutí reakce (55°C) · Zbytek roztokubyl přidáván po kapkách a po dokončení přídavků se směs promí-chóvala při teplotě 55 O po dobu 2 hodin» Potom byla reakční 'směs ochlazena na pokojovou teplotu a pomalu byl přidán roz-tok 1-tetralonu (17,92 g; 0,123 mol) v tetrahydrofUranu (100ml). Po dokončení přídavku se pokračovalo v promíchávání připokojové teplotě po dobu 16 hodin. Do reakční směsi byl potompřidán éter (200 ml) a voda (200 ml), následované 10% vodnýmroztokem chloridu amonného (100 ml) · éterová vrstva byla od-dělena, vysušena (MgSO^), odfiltrována, a odpařena ve vakuu naolej, který byl v dalším stupni zpracování použit bez dalšíhočistění. Výtěžek: 18 g, 58%. (B) 1- (4-Met oxyfenyl) -3,4-dihydronaf talén
Roztok. l-hydroxy-l-(4-metoxyf enyl)tetralinu(18 g; 0,071 mol) v toluenu (250 ml) byl smísen s kyselinoupara-toluensulfonovou (5 mg) a vzniklý roztok byl promíchávánpři refluxu po dobu 16 hodin, přičemž byla kompletně odstraňo- - 32 - vána voda pomocí lapače Lean-Stark. Reakční směs byla potomochlazena na pokojovou teplotu, promyta postupně 10% vodnýmroztokem hydrouhličitanu sodného (100 ml), vodou (100 ml) anasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysušena naMgSO^ a odpařena ve vakuu za vzniku oleje, který byl čištěnchromatograficky na silikagelu za použití gradientu hexan--toluen jako elučního činidla. Výtěžek: 12 g, 67%, olej. (C) l-(4-Metoxyfenyl)tetralin l-(4-Metoxyfenyl)-3,4-dihydronaftalén (12 gj0,051 mol) byl přidán do směsi katalyzátoru 10% Pd na uhlíku(1,0 g) a etanolu (250 ml) a hydrogenován po dolní 4 hodinpři pokojové teplotě a tlaku vodíku 0,35 MPa. Reakční směsbyla potom zfiltrována; a odpařena ve vakuu na olej, který bylpoužit v dalším stupni bez dalšího čistění. Výtěžek: 11,2 g, 92,5%. (D) 4-Hydroxy-4-(4-metoxyfenyl)-l-tetralon l-(4-Metoxyfenyl)tetralin (11,2 g, 0,047 mol)byl rozpuštěn v roztoku manganistanu draselného (36,7 g) vacetonu (1,6 litru) a vody (33 ml) a vzniklý roztok byl pro-mícháván pod refluxem po do bu l6 hodin. Reakční směs byla po-tom zfiltrována, zpracována opět manganistanem draselným(36,7 g) a přimíchávána pod refluxem dalších 16 hodin. V tom-to postupu se pokračovalo až do proběhnutí 3 reakčních cyklů.
Po třetí 16 hodinové reakční periodě byla reak-ční směs zfiltrována, zpracována pomocí aktivního uhlí, od-filtrována a odpařena ve vakuu na zbytek. Zbytek byl převedendo etylacetátu (200 ml) a etylacetátový roztok byl promytnasyceným vodným roztokem chloridu sodného (200 ml), odfiltro-ván, znovu promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného(200 ml), vysušen (SágSO^) a odpařen ve vakuu na pevnou látku,která krystalizovala ze směsi etylacetát/bexan. Výtěžek: 3,9 g (23%). - 33 - (E) N-metyl-4-hydroxy-4- ( 4-metoxyfenyl) -1,2,3,4-tetrahydro--1-naftalenamin
Roztok 4-hydr oxy-4~ (4-met oxyf enyl)-1-tet ralonu (3,9 g; 0,0138 mol) v tetrahydrofuranu (40 ml) byl ochlazenna 0°C a do ochlazeného roztoka byl přidán met ylamin (5 ml),následovaný chloridem titaničitým (1 ml), který byl přidávánpo kapkách. Vzniklá amée byla promíchávaná 16 hodin při poko-jové teplotě, odfiltrována a odpařena ve vakuu na olej, kterýbyl rozpuštěn v absolutním etanolu (20 ml) · Do roztoku eta-nolu byl přidán borohydrid sodný (l»0 g, 0,0264 mol) a směsbyla promíchávaná 1 hodinu při pokojové teplotě. Poté bylareakční směs odpařena ve vakuu na zbytek a zbyt ek byl převe-den do etylacetátu (125 ml)·
Etylacetátový roztok byl promyt vodou (125ml), promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (125ml), vysušen (MgSO^), zfiltrován a odpařen ve vakuu na olej,který byl použit v dalším stupni zpracování bez dalšího Sis-ít&amp;xí. Výtěžek! 3,4 g, 8335, směs cis- a trans-izomerů. (Z) Hydrochlorid N-metyl-4-(4-met oxyf enyl)-1,2-dihydro-l--naftalenaminu
Na roztok N-metyl-4-hydroxy-4-(4-metoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu (1,9 g; 0,0069 mol, směseis- a trans-izomerů) v éteru (50 ml) se působilo plynnýmchlorovodíkem. Roztok byl poté odpařen ve vakuu za vznikubílé pevné látky, která byla rekrystalizována z etylacetátu·Výtěžek: 1,5 g, 7296
Bod tání: 221 - 222°C. (G) Titulní sloučenina (cia-racemát)
Hydrochlorid N-metyl-4-( 4-met oxyfenyl)-l, 2--dihydro-l-naftalenaminu (1,5 g; 0,0049 mol) byl smísen setanolem (30 ml) a katalyzátorem 10% paladia na uhlíku (250mg) a hydrogenován po dobu 4 hodin při pokojové teplotě a - 34 - tlaku vodíku 0,315 MPa. Reakční směs byla potom zfiltrovanáa odpařena ve vakuu na zbytek. Zbytek byl chromatografickyčištěn na sillkagelu (eluce etylacetátem obsahujícím 1% hy-droxidu amonného), čímž se oddělily cis· a trans-izomery.Cis-izomery byly převedeny na hydrochloridovou sůl, kteráse nechala rekrystalizovat ze směsi chloroformu a éteru.Výtěžek: 221 mg, 15%
Bod tání: 224 · 226°C
Elementární analýza:
Teoretické složení: 71,15% C; 7,29% H; 4,61% NAnalýza: 70,61% C; 7,52% H; 4,64% N. Příklady 18-19
Podobným způsobem, jak bylo popsáno v postupupříkladu 17 byly z 2-bromanisolu a 3-bromaaisolu připravenynásledující sloučeniny Ceis-racemáty): NHCHj.Hd
X 35 3 i vo o 55 1 I t* VO íft ·» ·» s> i x<? : Xt : CO 1 1 t- N 1 σ> M5 w 1 «* «» H 1 1 1 e* t- S o (Λ 1 CM : o 1 «h <* i o O i t* t- 1 1 o xf 'a &amp; 1 1 tr> «* tí\ : ·» 0) 1 xť Φ · XS I O 1 C-— " ir\ « 4 c\ ·»- σ\ : « • 1 t* · t- 4* ® I r σ\ · CM ’ £ o I σ\ - X o I ·» ·» « 1 O\ > O 1 1 í 1 KO ; e- O, o 1 CM- CM 1 OS as . 1 p"\ : M* '. 1 \ \ 1 H H ·- · '·: · / 1 H Η- 1 w , 05 . 1 . as 55 O I o. o. ft
CM ¾ o +· <·Ί»
O
Ό O s ~ - $ 7 f- xf
CM £ 7 <o
CM
CM 8
O
I o
Tabulka Ό<0
X
*♦ XPM »O o\ - 36 - Příklad 20
Hydrochlorid cis-(lS) (IR)-N-metyl-4-(2,4-dichlorfenyD-l,2,3,4--tetrahydro-l-naftalehaminu
Obdobným způsobem, jek bylo popsáno v postupupřikladu 15, byla připravena tato sloučenina (cia-racemát,bod táni 288 - 289°C) a 2,4-dichlorbenzofenonu. Příklad 2. 1
Hydrochlorid (IR)-N-metyl-4-(4-chlorfenyl)-7-metoxy-1,2,3,4--tetrahydro-l-nsftalenaminu
Tato sloučenina byla připravena obdobným způ-sobem, jak bylo popsáno v příkladu 17 á, D až P, ve forměcis-racemátu z obchodná dostupných 4-bromchlorbenzénu a6-metoxy-l-tetralonu. Stupně B a C příkladu 17 byly vypuštěny·Namísto stupně zpracování 170 byl použit následující postup:(G) Titulní sloučenina (cia-racemát)
RoztokhydrochloriduN-metyl-4-(4-chlorfenyl)--7-metoxy-l,2-dihydro-l-naftalenaminu (1,6 g; 4,8 mmoX) vesměsi etanol/tetrahydrofuran byl smíseň s katalyzátoremPtOg (1,0 g), nasyceným plynným HC1 a hydrogenován po dobu 2hodin při pokojové teplotě a tlaku vodíku 0,350 MPa. Izolova-ný reakční produkt byl převeden na volnou zásadu a chromato-graficky čištěn na silikagelu za použití etylacetátu obsahu-jícího 1% hydroxidu amonného jako elučního činidla, čímž seseparovaly cis- a trans-izomery· Cis-izomer byl převeden nahydrochloridovou sůl, která se nechala rekrystalizovat zetylacetátu· Výtěžek: 300 mg, 19%
Bod tání: 276 - 277°C
Elementární analýza:
Teoretické složení: 63,91% C; 6,26% H; 4,14% NAnalýza: 63,60% Cj 6,40% H; 3,99% N. 37 P ř í k 1 a d 2 2
Maleinan cis-(lS) (lB)-»,N-dimetyl-4-(3-trifluormetylfenyl)--1 , 2,3,4-t etrahydro-l-naf talaneminu
Obdobným způsobem jako v přikladu 7 A-D bylapřipravena tato sloučenina (cis-racemát) z 3-trifluormetyl-benzofenonu.
Bod tání: 120 - 121°G, 1/4 molu H^Q na mol sloučeninyElementární analýza:
Teoretická složeni: 62,79% C; 3,61% H; 3,18% NAnalýza: 62,97% Oj 5,49% H; 3,12% N.
Namísto stupně zpracováni 7B byl použit násle-dující postup: QB) Titulní sloučenina (cis-racemát)
Do roztoku 4-(3-trifluormetylfenyl)-alfa-tetra-lonu (3,0 g;; 0,010 mol) v toluenu (50 ml) byl za promícháváni a chlazeni, v,ledová,lázni.přidán dimatylamin (3 ml; 0,045 mol)a poté chlorid titaničitý (přídavek po kapkách; 1,2 ml; 0,011mol) -Reakčnísměa byla potom promíchávána při pokojová teplo-tě po dobu 16 hodin,Π byla zfiltrována a odpařena ve vakuu, čímž sa získal surový 3,4-dihydro-l-dimetylaaÍno-4*arylnafta»lán ve formě pevná látky·
Surový produkt byl přidán do směsi ledová ky-seliny octová (5 ml), borohydridu sodného (1,3 g; 0,034 mol)a tetrahydrofUranu (50 ml) a vzniklá směs byla promíchávána3 hodiny při pokojová teplotě· Potom byla reakční směs odpa-řena pod vakuem na olej ovitou pevnou látku, do která byla při-dána voda (100 ml) a byla extrahována éterem (200 ml)· Étero-vý extrakt byl vysušen (idgSO^), zfiltrován a odpařen pod vakuemna olej. Olej byl separován chromatograficky na silikagelu zapoužití směsi 0,3% dietylamin/hexan jako elučního činidla,čímž došlo k oddělení eis- a trana-izomerů. Cis-izomer bylvytěsněn jako první· Vytěsněné frakce byly odpařeny ve vakuu, - 38 - několikrát rozpuštěny v metanolu a opět odpařeny pod vakuemna olej (0,99 s) ·
Olej byl rozpuštěn v metanolu (15 ml) a meta-nolový roztok tyl zpracován pomocí kyseliny maleinové (0,36 g;0,0031 mol), zahřát za účelem rozpuštění kyseliny a potom od-pařen pod vakuem za vzniku polotuhá látky, která se nechalakrystalizovat rozpuštěním v etylacetátu s následným přídav-kem éteru. Výtěžek: 0,80 g, 18%. Příklady 23-24
Obdobným způsobem, který hyl popsán v postupupříkladu 22, byly připraveny následující sloučeniny (cis-ra-cemáty) z příslušných substituovaných benzofenonů: '
X - 39
Tabulka i 1 trs CM 1 1 I CM <9 ! l w i SR t CA Φ 1 1 1 &amp; 1 » * 1 •M- CM 1 © 1 KO CO 1 W 1 1 «* ·» 1 trs Ό 1 i 1 1 1 <0 Λ 1 c* trs i 3 I trs CM 1 «eg 1 * ·» t $ O 1 » es M3 -Φ Ό » 1 1 Q i 1 1 w | Λ 1 CM O- 1 'a šs 1 CM «* r4 I 1 i « 1 I 1 es «Φ · I 1 • 0 >N 1 co trs : 1 O w 1 LCS t- 1 9 f< .1 «* «* 1 Φ © I trs : SO 1 1 H • 1 1 i M +» 1 j © i «Φ Os I i ’Φ es I O o 1 «* ·· 1 « 1 es : «©·· · { i 64 1 Ό : Ό 1 1 1 » • 1 1 1 i 1 1 H 1 1 O i 1 1 w . 1 1 f • 1 » 1 «Φ O ; 1 1 •"•'i- : i 1 o < CM 1 1 : t,*-- 1 Λ r W 1 1 <Ť"7,· » M ‘š 5Φ : t .m 1 • \ 1 i o 1 o · e\ 1 1 1 • • 1 1 1 ev r-4 1 1 1 1 1 O ? 1 1 1 Š o V 1 1 1 » 1 ©f-1 (4 'O 1 1 r 1 1 t 1 Š g 1 1 Os H a 1 1 1 O o 1 1 t 1 I 1 • 1 J ( 1 1 1 » 1 'a » • SO SO 1 1 1 MB 1 ’Φ CM | 1 4* 1 r4 p4 1 1 O r 1 1 1 1 Ό o ( •Φ ' trs 1 J O x_z I «Φ ' CM 1 i 1 CQ ♦ H r4 » 1 1 1 1 » 1 1 1 • 1 1 1 1 » » es 1 « H 1 &amp;4 H 1 1 1 O O 1 1 » 1 t 1 1 1 1 | 1 1 I ! «3 1 J 9 • H © 1 1 1 J4 cí 1 es «Φ f t M 1 CM CM 1 1 *4 M 1 1 1 řM >O 1 1 - 40 - Příklad 25
Blokování synaptické absorpce serotoninu (5HT), dopaminu (BA)a norepinefrinu (NE) in vitro působením bydrochloridu cis-(lS)--N-me tyl-4 (3 * 4-dichlorf enyl) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naf talen-aminu 7 tomto testu byli použiti krysí samciSpraque-Dawley CD o hmotnosti 180-220 g (Charles Hiver Laborato-ries, lne·, Wilmington, Mase·)· Surová sýnaptosomální frakcetkáně corpus striatum krys (pro absorpci 5HT a BA) nebo hypo-thalamu (pro absorpci NE) byla připravena homogenizací tkáně(25 ml/g vlhká tkáně) v ledově studeném 0,32M roztoka sacha-rózy obsahujícím 1 mg/kúL glukózy, 0,000131 EDTA a tris(hydroxy-metyl)aminometan při pH 7,4·
Homogenát byl odstřelován při 1000 g po dobu10 minut při. teplotě 0 - 4°C, koláč byl odstraněn a kalovávoda byla odstřelována při 17 000 g po dobu 20 minut při tep-lotě 0 - 4°C. 7ý3ledný koláč byl resuspendován v ledově stu-deném O,32M roztoka sacharózy o pH7,4 v koncentraci 10 ml/gpůvodní tkáně (vlhké) pro corpus striatum a 5 ml/g původnítkáně (vlhké) pro hypothalamus.
Byl připraven inkubační pufr: Hoztok 26 mMtris(hydroxymetyl)aminometanu, upravený na pH 7,4 pomocí HC1,obsahující 124 mM NaCl, 4,5 mM KOI, 1,2 mM KHgPO^, 1, 3 mMMgCl^.SHgO, 0,001 mM kyseliny askorbové, 0,0125 mM hydrochlo-ridu nialamidu a 2,8 mM CaCl2·
Duplikováné 0,1 ml alikvóty suspenze tkáně by-ly inkubovány po dobu 10 minut při 37°C s 0,02 ml roztoku ob-sahujícího známé množství testované sloučeniny a 1,0 ml inku-bačníhó pufru obsahujícího dále 1 mfc/ínl glukózy a 0,0001 mMznačkovaného monoaminu (^0-5^, ^^C-BA nebo ^H-NE). Po inku-baci byly směsi zfiltrovány přes filtry Milipore o velikostipóru 0,45 mikrometru a filtry byly promyty inkubačním pufrem. 41 -
Odfiltrované látky byly rozpuštěny v 1,0 ml 2-metoxyetanoln aanalyzovány na radioaktivitu kapalinovým scintilačním čítačem(absorpce při O°C byla vzata Jako slepý vzorek)· Absorpce by-la počítána v pikomolech* 5HI, DA nebo NE na mg proteinu(protein byl stanovován měřením Zelinovým fenolickým činid-lem) ·
Hodnota IG^q, koncentrace testované sloučeniny(vyjádřená v mikromolech na 1 litr v přibližná 1 ml inkubačnísměsi) inhibující absorpci z 50% od vypočtené hodnoty prokontrolní alikvóty neobsahující testovanou sloučeninu, bylaodečítána z grafu % inhibice absorpce vs· koncentrace na semi-logaretmickém papíru a byla stanovena 0,060 mikromol pro5HT, 1,5 mikromol pro DA a 0,54 mikromol pro NE· PoměrIC5O(5HT) k ICjqCNB) byl 0,11· P ří klad 26 -49
Obdobným způsobem, který byl popsán v příkladu.. 25» bylo v těchto příkladech stanovováno blokování synsp tickéabsorpce in vitro pro sloučeniny uvedené v tabulce· 42
Tabulka Pří- klad čís- Slouče- nina připra- IO5O (mikromolyAitr)a I050 (5HT) lo véna v příkla-du č. Corpus striatum5HT BA Hypothalamua HE ’ IC50 (NE) 26 1 0,074 0,52 0,72 0,10 2? 3 0,46 0,32 0,30 1,5 28 4 0,26 1,4 1*4 0,19 29 5 0,46 5,0 0,092 30 6 2,1 1*5 1,2 1,7 31 . 7 1,7 4,7 2,3 0,74 32 ' '. 8.·; .'> 0,82 7,8 0,084 33 9 1,1* 6,4 9,4 0,12 34 10 2,2 5,6 12 0,18 35 11 0,25 2,5 2,5 0,10 36 12 0,22 1*5 4,3 0,051 37 13 0,35 6,8 5,6 0,10 38 W 1*3 0,55 2,4 0,54 39 15 0,30 1,3 2,2 0,14 40 16 0,19 1,6 1,4 0,14 41 17 0,70 4,2 3,0 0,23 42 18 4,2 11 2,3 1,8 43 19 7,6 5,0 1,4 5,4 44 20 0,5 1,7 0,31 1,61 45 21 0,19 0,44 0,47 0,40 43
Tabulka (pokračování) 46 22 0,19 7,0 0,89 0,21 47 23 0,35 12 14 0,025 48 24 0,24 5,6 1,2 0,20 49 Srovnávací 3,5 5,1 1»9 1,8 příklad^ a H= vysoká účinnost; M= střední účinnost; L?níaká účinnost
Pro blokování, absorpce 5HT a Dl: H, IC^q ménč než 1 mikromolL, IC^q více než 5 mikromolU, XC^Q 1 až 5 mikromol
Pro blokování absorpce NE: H, IC5Q mán$ než 0,1 mikromol L, XG^g více než 0,5 mikromol M, IC5Q 0,1 až 0,5 mikromol b Hydroc&amp;lorid cis-(1S) (1B) -N-metyl-4-f enyl-1,2,5,4-tetrahydro--1-naftalenaminu (patent Spojených států amerických č. 4 029 731). - 44 - Příklad 50
Potenciace symptomů chování vyvolaných 5-hydroxytryptofanemin vivo prostřednictvím hydrochloridu cis-(lS)-lí-metyl-4-- (3,4-dichlorf eayl) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naf talenaminu
Skupinám 10 vyhladovělých myších samců Swiss-Webster CD o hmotnosti 17 až 21 g (Charles River Laboratories,lne., Wilmington, Mass.) byly podány různé orální dávky tes-tované sloučeniny a hodinu poté intraperitoneální dávky100 mg/fcg tělesné hmotnosti 5-hydroxytrýptofanu (5HTP). Tatodávka 5HTP nezpůsobuje sama o sobě žádné změny v chování,ale způsobuje syndrom zahrnující tremory u myší, kterým byly *podány blokátory absorpce serotoninn·
Myši byly hodnoceny na přítomnost tohoto syndromuprostřednictvím "blind observer" v době 10 - 20 minut poaplikaci 5HTP. Hodnota ED^q (velikost orální dávky, při kteráse syndrom objeví) byla stanovena na 1,0 mg/kg hmotnostipro tremory· Příklady 51 -6 7
Podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu50,byla stanovována potenciace 5-hydroxytryptofanem vyvolanýchtremorů in vivo pro sloučeniny uvedené v následující tabulce: - 45
Tabulka Příklad číslo Sloučenina připravenáv příkladu č. ED50(ag/kg - ,'dávka) 51 1 3,2-5,6 52 3 b 53 4 10-32 54 5 a 55 6 a 56 7 b 57 8 10*32 58 9 máná než 32 59 10 b 60 , ix 10-32 61 ‘Τ; " ν"·.; :· ·;·? 1,0-3,2 62 " _/· ' 3,2-10 ’ .· ’· -.V- *»*' : - 63 14 b 64 18 b 65 22 3,2-10 66 23 32-56 67 Srovnávací příklad® b a Žádné sladovaná tremory u nejvyšáí testovaná dávky 10 mg/kg ° Žádná sledované tremory u nejvySáí testovaná dávky 32 mg/kg c Hydrochlorid cis-(lS)(IR)-N-metyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro--1-naftalenaminu (patent Spojených států amerických δ. 4 029 751). 46 P ř 1 k 1 a d 6 8 Působení hydrochloridu cis~(lS)-N-metyl~4-(3,4-dichlorfenyl)“-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu proti reserpinem vyvolanéhypotermii u myší in vivo
Skupina myších samců Swiss-Webster CD (17 - 21 g,
Charles Hiver) byla umístěna do místnosti o teplotě prostředí20°C. Myši byly individuálně umístěny do plastových komor slepenkovým dnem. Všem myším byl injektovén subkutánně reser-pin v množství 2 mg/kg tělesné hmotnosti a myši byly udržoványpři teplotě 20°C po dobu 18 hodin· Potom byly myším změřenyrektální teploty a myši byly rozděleny do skupin po pěti protestování.''
kg tělesné hmotnosti) apo dvou hodinách byly změřeny rektálníteploty. Průměrná rektální teplota (+S.D.) u pěti myší, kterým
tečnost Je v souladu s ostatními poznatky z tohoto oboru, žepotlačování reserpinem vyvolané hypotermie koreluje s inhibicíabsorpce norepinefrinu, ale nikoliv s inhibicí absorpce šero»tóninu. Příklad 69
Antagonizace para-chloramfetaminem (PCA) vyvolané depleceserotoninu z krysího mozku in vivo působením hydrochloriduci s-(1S) -N-metyl-4- (3 , 4-dichlorf enyl) -1,2,3,4-t etrahyro-1--naftalenaminu
Blokátory absorpce serotoninu vykazují dávkově závislý antagonismus vůči dep leči serotoninu vyvolané PCA,což Je lék vyžadující absorpci 5HT do neuronů 5HT, aby se - 47 - projevil jeho účinek.
Krysí samci Sprague-Dawley SD (180 * 220 g;
Charles River) ve skupinách po pěti obdrželi současná 2podkožní injekce: buč testovanou sloučeninu (v různých dáv-kách) + 6,6 mg/kg tělesná hmotnosti PCI, vodu. + 6,6 mg/kg tě-lesné hmotnosti PCA, nebo vodu +· vodu (kontrolní skupina). 0 4 hodiny později byly krysy dekapitovány a v celém jejichmozku byl stanovován obsah serotoninu metodou Bogdanski.
Homogenát mozku v Q,1N HC1 byl zalkalizován pomocí borita-nového pufru a extrahován butanolem. Organická fáze byla potomextrahována O,1N HC1. Vodné extrakty byly okyseleny koncentro-vanou HC1 a byla měřena vnitřní fluorescence serotoninu ve spektrofo tofluorometru.
Hodnota ΕΒ^θ, tj. dávka poskytující 5Q&amp; elimi-naci PCA-vyvolané deplece serotoninu, byla odečítána z grafuna semilogaretmickém papíru a byla stanovena na 0,1 mg/kgtělesná hmotnosti. Příklad 70,
Potlačení rezignace ("Behavioral Despair") in vivo (modifiko-vaná metoda Porsolt) pomocí hydroehloridu cis-(lS)-H-metyl--4- (214-dichlorfenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naf talenaminu
Byl použit modifikovaný poatup popsaný vPorsolt a kol·, Arch. Int. Pharmacodyn., 229, str. 327-336(1977)· Skupina myších samců Swiss-Webster CL o hmotnosti25 - 30 g (Charles River Laboratories, lne·, Wilmington,
Masa.) byla před začátkem testu držena za standardních laborator-ních podmínek nejméně 1 týden. Skupinám po 10 myěích byla po-tom aplikována podkožní injekce buč dané dávky testovaná slou-čeniny nebo vehikula (5% Emulphor, 5% etanol, 90% fyziologic-ký roztok). 0 hodinu později byly myši umístěny jednotlivě - 48 - do 1 litrových kádinek naplněných do 7 cm vodou o teplotě25°C. Po uběhnutí 2 minut se u každá myši sledovala každých30 sekund ztráta pohyblivosti, charakterizovaná jako pla-vání bez pohybu ve vodě· Bylo provedeno celkem 10 pozorování,přičemž každé bylo ohodnoceno jako: O * zvíře se pohybuje, plave, snaží se uniknout, nebo1 = zvíře nepohyblivé·
Počet positivních sledování byl potom sumarizován pro každoumyš a pro skupinu 10 zvířat byl potom vypočten průměr počtunepobyblivoati.
Pro analýzu odezvy na velikost dávky byla tatodata převedena na hodnoty %MPE (maximální možný účinek), de-finovaný jako: % MPE kontrolní skupiny - průměr test. skupiny
Průměr kontrolní skupiny x 100% • ·' ......
Pro různé dávky testované titulní sloučeninybyly získány následující hodnoty % MPE: - 49 Dávka (mg/kg) % MPE 0,10 7,9 0,32 24 1,00 17 3,20 41 10,0 57 17,8 57 32,0 $6
Ze shora uvedených dat byla lineární regresníanalýzou stanovena hodnota % ΜΡΕ^θ, tj. dávka vyvolávající50% snížení aepohyblivoati vzhledem ke kontrolní skupině,která činila 7,6 mg/kg tělesné hmotnosti pro testovanou slou-čeninu. P ří k1 a dy 7 1 *77
Obdobným způsobem Jak bylo popsáno v příkladu70 bylo potlačeni rezignovaného chování in vivo stanovovánopro níže uvedené -sloučeniny. - 50 - Příklad číslo Sloučenina připravenáv příkladu č. MPE^q (mg/kg) 71 1 4,5 72 3 19 73 7 138 74 11 428 75 18 více než 32 76 22 b 77 Srovnávací příklad0 d 8 % MPB kleslo z 45 při 32,0 mg/kg na 10 při 56,0 mg/kg, cožindikovalo zjevné předávkování» Hodnoty % fiSPB při dávkách,nad 32,0 mg/kg nabyly vzaty do výpočtu ΜΡΒ^θ ,· b žádný pozorovaný vliv na nepohyblivost (vzhledem ke kontrol-ní skupinS) při dávkách 56,Omg/kg c Hydrochlorid cis-(1S) (IR) -N-metyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro--l-naftalenamina (patent Spojených států amerických S. 4 029 731) Žádný pozorovaný vliv na nepohyblivost (vzhledem ke kontrol-ní skupině) při dávkách 32,0 mg/kg.
Průmyslová využitelnost
Typický suchý pevný farmaceutický prostředek sepřipraví se připraví smísením následujících látek v níže uve-dených podílech:
Hydrochlorid cis- (1S) -N-metyl-4- (3,4-dichlorf enyl) -1,2,3,4--tetrahydro-l-naftalenaminu: 50Citronan sodný: 25
Kyselina alginová: 10 51 -
Polyvinylpyrolidon: 10
Stearan hořečnatý: 5
Po dokonalém promísení vysušené směsi se vytla-čí tablety o takové velikosti, že každá z nich obsahuje 100mg aktivní složky· Podobným způsobem se též připraví tabletyobsahující 5, 10, 25 a 50 mg aktivní složky použitím vhodnéhomnožství naftalenaminové soli pro každý případ·
Jiný suchý farmaceutický prostředek se připravíkombinací následujících látek v níže uvedených podílech:
Hydrochlorid cis-(1S) -N-matyl-4-(3,4-dichlorf enyl) -1,2,3,4--tetrahydro-l-naftalenaminu: 50
Uhličitan vápenatý: 20
Polyatylénglykol, průměrná molekulová hmotnost 4000 : 30
Takto získaná míchá tak, aby se získal psměrech jednotný· Potom a<kapsle obsahující tuto fivého množství látky, aby vaktivní složky· armac suchá směs se potom dokonale pro-ráěkový produkt, který bude ve všech připraví měkké a tvrdé želatinovéantickou směs, za použití tako-každé kapsli bylo obsaženo 50 mg

Claims (20)

  1. - 52 - PATENTOVÉ SÁSOKÍ 1« Deriváty cia-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-nafta- lenaminu o obecném vzorci ve kterém
    B^ se vybere ze skupiny zahrnující atom vodíku ámetylovou skupinu; znamená metylovou skup inu; Z se vybere ze skupiny zahrnující 3-ehlorfenylovou sku-pinu, 4-metoxyfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 3--trifluonaetylf enylovou skupinu, 4-trifluormetylfenylovou sku-pinu, 3,4-dichlorfenylovou skupinu, 3-hromfenylovou skupinu,4-bromfenylovou skupifau a 3-trifluormetyl-4-chlorfenylovouskupinu; a V se vybere ze skupiny zahrnující atom vodíku, fluo-ru, chloru, bromu, trifluormetylovou skupinu a alkoxylovou sku-pinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami,přičemž uvedená sloučenina je bud (lS)-enantiomerem nebo race-mickou směsí (lS)-enantiomeru s odpovídajícím (lB)-enantiome- rem· - 53
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve která W znamenáatom vodíku.
  3. 3· Sloučenina podle nároku 2, ve která Z se vybereze skupiny zahrnující 3,4«dichlorfenylovou skupinu, 3-tri-fluormetylfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4-brom-fenylovou skupinu a 3«-trifluormetyl-4*chlorfenylovou skupinu.
  4. 4· Sloučenina podle nároku 1, ve která V znamenáatom chloru v poloze 7·
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, ve která B^ znamenáatom vodíku.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1» ve která B^ znamenámetylovou skupinu*
  7. 7. Sloučenina podle nároku 5, ve která V znamenáatom vodíku a Z znamená 3,4-dichlorfenylovou skupinu·
  8. 8« Sloučenina podle nároku 5, ve které W znamenáatom vodíku a Z znamená 4-bromfenylovou skupinu.
  9. 9· Sloučenina podle nároku 5> ve která V znamenáatom vodíku a Z znamená 4-chlorfenylovou skupinu·
  10. 10« Sloučenina podle nároku 5» ve která V znamenáatom vodíku a Z znamená 3-trifluormetylfenylovou skupinu·
  11. 11. Sloučenina podlé mená atom vodíku a Z znamená fenylovou skupinu. [Jí I ίο < c·: BSS-g· ·< mISi< to rc cn oc —J "nároku *5 /'TO-fcteK'" W zna-3-trifluormethyl-4-chlor-
  12. 12. Sloučenina podle nároku 6 , ve které W zna-mená atom vodíku a Z znamená 4-chlorfenylovou skupinu.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 6 , ve které W zna-mená atom vodíku a Z znamená 3-trifluormethylfenylovouskupinu.
  14. 14. Sloučenina podlemená atom vodíku a Z znamená nároku 6 , ve které4-chlorfenylovou skupinu. zna-
  15. 15. Sloučenina podle nároku 1,2, 3,4, 5,6,8,9 , 10 , 11 , 12 , 13 nebo 14 , která je (1S)-enanti omerem.
  16. 16. Sloučenina podle nároku1 , 2 ,3 , 4 ,5 , 6 , 8 , 9 ,10 ,11 , 12 , 13 nebo 14 , která je racemickousměsí (lS)-enantiomeru s odpovídajícím (IR)-enantiomerem.
  17. 17. Sloučenina podle nárokuenantiomerem. 7 , která je (1S)-
  18. 18. Sloučenina podle nároku 7 ,kou směsi (lS)-enantiomeru s pdpovídajícím která je racemic-(IR) -enanti omerem.
  19. 19. Farmaceutický prostředek pro potlačení mentálnídeprese , vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu podle nároku 1 vúčinném množství pro potlačení mentální deprese a farmaceutic-ky přijatelnou nosičovou látku. deprese
  20. 20. Farmaceutický prostředek pro potlačení mentálnívyznačující se tím, že - 55 - obsahuje jako účinnou složku sloučeninu podle nároku 7 v účinnémmnožství pro potlačení mentální deprese a farmaceuticky při-jatelnou nosičovou látku.
    Zelený
CS913542A 1979-11-01 1991-11-22 Cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives withanti-depressive activity CS354291A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/090,240 US4536518A (en) 1979-11-01 1979-11-01 Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS354291A3 true CS354291A3 (en) 1992-12-16

Family

ID=22221931

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807314A CS238609B2 (en) 1979-11-01 1980-10-29 Production method of new derivatives cis-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene-amines
CS818297A CS238617B2 (en) 1979-11-01 1981-11-11 Preparation method of new derivatives of cis-phenyl-1,2,3,4-tetra-hydro-1-naphtaleneamines
CS818298A CS238618B2 (en) 1979-11-01 1981-11-11 Production method of new derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamines
CS913542A CS354291A3 (en) 1979-11-01 1991-11-22 Cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives withanti-depressive activity

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807314A CS238609B2 (en) 1979-11-01 1980-10-29 Production method of new derivatives cis-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene-amines
CS818297A CS238617B2 (en) 1979-11-01 1981-11-11 Preparation method of new derivatives of cis-phenyl-1,2,3,4-tetra-hydro-1-naphtaleneamines
CS818298A CS238618B2 (en) 1979-11-01 1981-11-11 Production method of new derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamines

Country Status (38)

Country Link
US (1) US4536518A (cs)
EP (1) EP0030081B1 (cs)
JP (1) JPS605584B2 (cs)
KR (2) KR840002001B1 (cs)
AT (1) ATE2668T1 (cs)
AU (1) AU517357B2 (cs)
BA (2) BA97150B1 (cs)
BG (1) BG60333B2 (cs)
CA (1) CA1130815A (cs)
CS (4) CS238609B2 (cs)
DD (2) DD203045A5 (cs)
DE (2) DE3062225D1 (cs)
DK (1) DK153390C (cs)
EG (1) EG15527A (cs)
ES (2) ES496443A0 (cs)
FI (1) FI68806C (cs)
GR (1) GR70781B (cs)
HK (1) HK82284A (cs)
HR (2) HRP930199B1 (cs)
HU (1) HU182224B (cs)
IE (1) IE50395B1 (cs)
IL (1) IL61374A (cs)
IN (2) IN159643B (cs)
LU (1) LU88330I2 (cs)
LV (2) LV5457A3 (cs)
MX (1) MX5980E (cs)
MY (1) MY8500326A (cs)
NL (1) NL940018I1 (cs)
NO (2) NO148996C (cs)
NZ (1) NZ195407A (cs)
PH (1) PH17319A (cs)
PT (1) PT72004B (cs)
SG (1) SG56584G (cs)
SI (2) SI8012798A8 (cs)
SU (2) SU1014467A3 (cs)
UA (2) UA6301A1 (cs)
YU (2) YU41951B (cs)
ZA (1) ZA806726B (cs)

Families Citing this family (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
US4839104A (en) * 1987-06-11 1989-06-13 Pfizer, Inc. Process for preparing sertraline intermediates
US4777288A (en) * 1987-06-11 1988-10-11 Pfizer Inc. Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative
FR2623802B1 (fr) * 1987-11-26 1990-05-04 Lucien Laboratoires Derives d'amino-4 trifluoromethyl-1 tetralines. leur preparation et leur application en therapeutique
US4855500A (en) * 1988-05-04 1989-08-08 Pfizer Inc. Process for preparing a ketimine
FR2632633B1 (fr) * 1988-06-08 1991-04-05 Delalande Sa Procede de preparation de 4-aryl-1-tetralones
US4981870A (en) * 1989-03-07 1991-01-01 Pfizer Inc. Use of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives in the treatment of psychosis, inflammation and as immunosuppressants
US5130338A (en) * 1989-08-30 1992-07-14 Pfizer Inc. Method of treating chemical dependencies using sertraline
US4940731A (en) * 1989-08-30 1990-07-10 Pfizer Inc. Method of treating premature ejaculation using sertraline
DK0415612T3 (da) * 1989-08-30 1993-12-13 Pfizer Anvendelse af sertralin til behandling af afhængigheder af kemiske stoffer
US4962128A (en) * 1989-11-02 1990-10-09 Pfizer Inc. Method of treating anxiety-related disorders using sertraline
FR2665443B1 (fr) * 1990-08-03 1992-11-06 Lucien Laboratoires Derives d'amino-4-methyl-1-tetralines, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5082970A (en) * 1991-03-06 1992-01-21 Pfizer Inc. Process for recycling amine isomer
GB9114947D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline
GB9114948D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
US5196607A (en) * 1992-02-14 1993-03-23 Pfizer Inc. Process for preparing ketone enantiomer
US5248699A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 Pfizer Inc. Sertraline polymorph
US5288916A (en) 1993-03-25 1994-02-22 Bend Research, Inc. Enantiomeric resolution of 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenone
EP0724552B1 (en) * 1993-11-30 1997-10-29 Pfizer Inc. Process for preparing a chiral tetralone
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
US6455736B1 (en) 1994-12-16 2002-09-24 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired sertraline and sertraline analogs
US6410794B1 (en) 1994-12-16 2002-06-25 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones
WO1996041633A1 (en) * 1995-06-08 1996-12-27 Eli Lilly And Company Methods of treating cold and allergic rhinitis
US6548084B2 (en) * 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
EP0759299B1 (en) * 1995-08-16 2000-04-26 Eli Lilly And Company Potentiation of serotonin response
US5734083A (en) * 1996-05-17 1998-03-31 Torcan Chemical Ltd. Sertraline polymorph
HU222341B1 (hu) * 1996-12-18 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás sertralin előállítására és az eljárásban alkalmazott intermedier
TW403740B (en) * 1997-06-10 2000-09-01 Novartis Ag Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide
NZ501251A (en) * 1997-07-01 2001-09-28 Pfizer Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline
US20040208926A1 (en) * 1997-07-01 2004-10-21 Pfizer Inc Solubilized sertraline compositions
US20030133974A1 (en) * 1997-07-01 2003-07-17 Curatolo William John Encapsulated solution dosage forms of sertraline
DE69713353D1 (de) * 1997-12-11 2002-07-18 Torcan Chemical Ltd Sertralin-Polymorph mit verbesserter Wasserlöslichkeit
IN191358B (cs) 1998-01-16 2003-11-29 Pfizer Prod Inc
WO1999046233A1 (fr) * 1998-03-09 1999-09-16 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Derives de l'alcool benzylique
WO1999047486A1 (en) 1998-03-18 1999-09-23 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the cis-selective catalytic hydrogenation of cyclohexylidenamines
FR2777000B1 (fr) 1998-04-01 2002-09-27 Catalys Procede de preparation de la sertraline racemique
EP0957099B1 (en) * 1998-04-15 2002-11-20 Pfizer Products Inc. Heterocyclic carboxamides
US6054614A (en) * 1998-04-23 2000-04-25 Ciba Specialty Chemicals Corporation Process for the preparation of tetralone imines for the preparation of active pharmaceutical compounds
HU226424B1 (en) * 1998-05-05 2008-12-29 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for producing enantiomer mixture for preparation of sertraline
HU226423B1 (en) * 1998-05-05 2008-12-29 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for producing a 1(2h)-naphtalene-1-ylidene derivative
IN182588B (cs) * 1998-05-12 1999-05-08 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
DE19830201A1 (de) * 1998-07-07 2000-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Mittel mit antidepressiver Wirkung
US6727283B2 (en) 1998-10-13 2004-04-27 Pfizer Inc. Sertraline oral concentrate
CN1184962C (zh) * 1998-10-13 2005-01-19 辉瑞产品公司 口服舍曲林浓缩物
IL132500A0 (en) 1998-10-29 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Stereoselective microbial reduction of a racemic tetralone
AU1031500A (en) * 1998-11-03 2000-05-22 Dandy A/S Sucrose fatty acid esters for use as increased release of active ingredients
US6518284B2 (en) * 1998-11-18 2003-02-11 Faes, Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos S.A. 4-substituted piperidines
ATE315544T1 (de) * 1998-11-27 2006-02-15 Teva Pharma Sertralin hydrochlorid form v
EP1637515A1 (en) * 1998-11-27 2006-03-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride polymorphs
US6500987B1 (en) * 1998-11-27 2002-12-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride polymorphs
DE60021859T2 (de) * 1999-03-01 2006-06-01 Pfizer Inc. 1, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naphthalenamin verbindungen zur therapeutsichen verwendung
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
YU32700A (sh) 1999-06-09 2002-03-18 Pfizer Products Inc. Postupak za dobijanje sertralina iz hiralnog tetralona
ATE264831T1 (de) * 1999-07-29 2004-05-15 Ciba Sc Holding Ag Verfahren zur cis-selektiven katalytischen hydrierung von cyclohexylidenaminen
US6495721B1 (en) * 1999-08-09 2002-12-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride Form II and methods for the preparation thereof
IN185109B (cs) * 1999-09-01 2000-11-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd
DK174219B1 (da) * 1999-10-27 2002-09-30 Gea Farmaceutisk Fabrik As Forbedret syntese af racemisk sertralin
TWI260315B (en) * 1999-10-29 2006-08-21 Ciba Sc Holding Ag Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
US7442838B2 (en) * 1999-10-29 2008-10-28 Ciba Specialty Chemicals Corp. Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
US20050119351A1 (en) * 1999-10-29 2005-06-02 Van Der Schaaf Paul A. Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
HUP0203384A3 (en) * 1999-11-16 2006-02-28 Ciba Sc Holding Ag Process for the preparation of ketimines
PT1230212E (pt) 1999-11-16 2005-08-31 Ciba Sc Holding Ag Metodo de embalar elementos de construcao de brinquedo
US6380200B1 (en) 1999-12-07 2002-04-30 Pfizer, Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications
ES2281374T3 (es) * 1999-12-21 2007-10-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Nuevos polimorfos de hidrocloruro de sertralina, procedimientos para su preparacion, composiciones que los contienen y metodos para su utilizacion.
WO2001047498A2 (en) 1999-12-23 2001-07-05 Pfizer Products Inc. Hydrogel-driven layered drug dosage form comprising sertraline
IN187170B (cs) 2000-01-04 2002-02-23 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
AU2001243634B2 (en) 2000-03-14 2006-05-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel process for preparing (+)-cis-sertraline
AU2001257022B2 (en) * 2000-04-13 2005-02-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Abeta 42 lowering agents
IN192343B (cs) * 2000-05-26 2004-04-10 Ranbaxy Lab Ltd
EP1184372B1 (en) * 2000-08-31 2006-04-26 Pfizer Limited Phenoxyphenylheterocycle derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)
US6630504B2 (en) 2000-08-31 2003-10-07 Pfizer Inc. Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
US6482440B2 (en) 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
EP1397343A1 (en) * 2001-05-31 2004-03-17 Orion Corporation Fermion Process for preparing sertraline hydrochloride polymorphic form ii
US6723878B2 (en) 2001-06-15 2004-04-20 Orion Corporation Fermion Method for preparing sertraline
EP1401800A1 (en) * 2001-06-15 2004-03-31 Orion Corporation Fermion A novel process for the preparation of (is-cis) -4-(3, 4-dichlorophenyl) -1, 2, 3, 4 - tetrahydro-n-methyl-1-naphthalenamine
CN101921267A (zh) * 2001-10-12 2010-12-22 阿泽范药品公司 β-内酰胺后叶加压素V1a拮抗剂
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
EP1499581A1 (en) * 2002-04-29 2005-01-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of polymorphic form ii of sertraline hydrochloride, pharmaceutical formulations and methods of administration thereof
WO2004011413A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-05 Cipla Limited Sertraline
RU2310647C2 (ru) * 2002-11-07 2007-11-20 Торрент Фармасьютикалз Лтд Способ получения полиморфной формы гидрохлорида сертралина
US20040131672A1 (en) * 2003-01-07 2004-07-08 Nilobon Podhipleux Direct compression pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient with poor flowing properties
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
WO2004087732A2 (en) * 2003-03-11 2004-10-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of (1s, 4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-naphthylamine
TW200503991A (en) * 2003-04-14 2005-02-01 Teva Pharma Hydrogenation of imine intermediates of sertraline with catalysts
US7186863B2 (en) * 2003-05-23 2007-03-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sertraline compositions
US20050070577A1 (en) * 2003-07-03 2005-03-31 Pfizer Inc. Compositions containing a serotonin selective reuptake inhibitor and a 5-HT2A receptor antagonist
JP2007528857A (ja) * 2003-07-11 2007-10-18 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド アルツハイマー病の処置のための薬学的方法、投与レジメンおよび投薬形態
WO2005012224A1 (en) * 2003-07-15 2005-02-10 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica S.P.A. Sertraline hydrochloride form ii and methods for the preparation thereof
WO2005012225A1 (en) * 2003-07-15 2005-02-10 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica S.P.A. Methods for preparing sertraline hydrochloride polymorphs
HU227495B1 (en) * 2003-07-21 2011-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing of imine intermediate
EP1660432A2 (en) * 2003-09-05 2006-05-31 Teva Pharmaceutical Industries Limited A recycling process for preparing sertraline
KR20060087560A (ko) * 2003-09-12 2006-08-02 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 알파-2-델타 리간드 및 ｓｓｒｉ 및/또는 ｓｎｒｉ를포함하는 우울증 및 불안 장애 치료용 조합물
DE602004024317D1 (de) 2003-09-12 2010-01-07 Pfizer Kombinationen aus alpha-2-delta liganden und serotonin / noradrenalin-wiederaufnahmehemmern
CN103788089A (zh) * 2003-09-17 2014-05-14 詹森药业有限公司 作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物
RU2376279C2 (ru) * 2003-11-04 2009-12-20 Сипла Лимитед Способ получения полиморфов ингибитора повторного захвата серотонина (варианты)
DK1689721T3 (da) * 2003-11-26 2010-09-20 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivater som GSK-3-ihibitorer
WO2005051488A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Combination of dopamine agonists and monoamine reuptake inhibitors
ES2515092T3 (es) 2003-12-11 2014-10-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combinación de un sedante y un modulador neurotransmisor y métodos de mejorar la calidad del sueño y de tratar la depresión
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
US20050233010A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Satow Philip M Lithium combinations, and uses related thereto
CA2565159A1 (en) * 2004-05-06 2005-12-15 Cydex, Inc. Taste-masked formulations containing sertraline and sulfoalkyl ether cyclodextrin
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
TW200640836A (en) * 2005-02-23 2006-12-01 Teva Pharma Processes for preparing sertraline
WO2006102308A2 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamyl vasopressin v1b antagonists
JP2006265169A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Tokuyama Corp アルキリデンコハク酸化合物の製造方法
GB0507090D0 (en) * 2005-04-07 2005-05-11 Sandoz Ag Process for preparing polymorphic form ll of sertraline hydrochloride
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
CA2604916A1 (en) 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
WO2006116165A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Chromane and chromene derivatives and uses thereof
WO2006116218A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Crystal forms of {[(2r)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride
US7368477B2 (en) 2005-04-22 2008-05-06 Wyeth Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof
AU2006239942A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
WO2006129324A2 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Hetero Drugs Limited A highly stereoselective synthesis of sertraline
WO2007008317A2 (en) * 2005-06-09 2007-01-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of sertraline hydrochloride form i
US7884136B2 (en) * 2005-06-27 2011-02-08 Biovail Laboratories International S.R.L. Modified-release formulations of a bupropion salt
CA2614289A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Braincells, Inc. Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
AU2006270039B2 (en) 2005-07-19 2013-07-04 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamyl phenylalanine, cysteine, and serine vasopressin antagonists
US7598255B2 (en) 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
AU2006335174B2 (en) * 2006-01-06 2012-09-06 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
US20070213562A1 (en) * 2006-01-23 2007-09-13 Ami Zoran Recycling process for preparing sertraline
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007231011A1 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Wyeth New therapeutic combinations for the treatment of depression
WO2007119247A2 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Unichem Laboratories Limited Improved manufacturing procedure for the preparation of polymorphic form ii of cis-(1s)-n-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthleneamine hydrochloride (sertraline hydrochloride)
TR200808115T1 (tr) * 2006-04-28 2009-03-23 Sandoz Ag 4(S,R)-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalin-l-ilid n]metilamin'ın Hazırlanması için Proses.@
CA2651813A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7518019B2 (en) 2006-06-01 2009-04-14 Hetero Drugs Limited Processes for preparing sertraline hydrochloride crystalline forms
WO2007146796A2 (en) * 2006-06-13 2007-12-21 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Antiproliferative compounds, compositions and methods of use
US7893053B2 (en) * 2006-06-16 2011-02-22 Theracos, Inc. Treating psychological conditions using muscarinic receptor M1 antagonists
WO2008006099A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
US20060257475A1 (en) * 2006-08-17 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stable Sertraline Hydrochloride Formulation and Method
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100016274A1 (en) * 2006-09-14 2010-01-21 Koppel Gary A Beta-lactam cannabinoid receptor modulators
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
FR2909376A1 (fr) * 2006-11-30 2008-06-06 Cerep Sa Procedes de preparation de la desmethulsertraline ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
WO2008083204A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by melatoninergic ligands
WO2008086483A2 (en) * 2007-01-11 2008-07-17 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis with use of modafinil
CA2594198A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-20 Apotex Pharmachem Inc. A novel process for the preparation of sertraline hydrochloride form ii
US20090062399A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched sertraline
WO2009128058A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
EP2291181B9 (en) 2008-04-18 2013-09-11 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Captodiamine for the treatment of depression symptoms
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9260413B2 (en) * 2010-03-04 2016-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
EP2380595A1 (en) 2010-04-19 2011-10-26 Nlife Therapeutics S.L. Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types
WO2011163231A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Theracos, Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
PL2587919T3 (pl) 2010-07-01 2018-05-30 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Sposoby leczenia zespołu stresu pourazowego
AU2012227936A1 (en) 2011-03-17 2013-10-17 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of selective serotonin reuptake inhibitor
KR101340270B1 (ko) * 2011-11-10 2013-12-10 보령제약 주식회사 (+)-시스-서트랄린의 선택적인 제조방법
EA026941B1 (ru) * 2012-10-18 2017-06-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5
BR112016022575A2 (pt) 2014-03-28 2017-08-15 Azevan Pharmaceuticals Inc Composições e métodos para o tratamento de doenças neurodegenerativas
US10266481B2 (en) 2014-06-20 2019-04-23 Council Of Scientific & Industrial Research Organocatalytic asymmetric synthesis of antidepressants
WO2016023830A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Hydra Biosciences, Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione derivatives
WO2016023825A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Hydra Biosciences, Inc. Pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione derivatives
WO2016023832A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Hydra Biosciences, Inc. Thieno- and furo[2,3-d]pyrimidine-2,4[1h,3h]-dione derivatives as trpc5 modulators for the treatment of neuropsychiatric disorders
JP6667092B2 (ja) * 2014-08-11 2020-03-18 ハイドラ・バイオサイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＨｙｄｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， ＬＬＣ ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン誘導体
JP7405341B2 (ja) 2015-09-21 2023-12-26 エス．シー． ジョンソン アンド サン、インコーポレイテッド 混合及び散布のシステム
BR112020005107A2 (pt) 2017-09-15 2020-11-03 Azevan Pharmaceuticals, Inc. composições e métodos para o tratamento de lesão cerebral
WO2020043716A1 (en) 2018-08-27 2020-03-05 Katholieke Universiteit Leuven Pharmacological targeting of de novo serine/glycine synthesis

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2887509A (en) * 1956-11-05 1959-05-19 Lilly Co Eli Hydroxybenzoyl benzoate salt of beta-(o-chlorophenyl)-beta-hydroxyethyl isopropylamine
US3704323A (en) * 1969-12-23 1972-11-28 Squibb & Sons Inc Indane derivatives
US4029731A (en) * 1974-11-06 1977-06-14 Pfizer Inc. Aminophenyltetralin compounds
US4045488A (en) * 1974-11-06 1977-08-30 Pfizer Inc. Aminophenyltetralin compounds

Also Published As

Publication number Publication date
LU88330I2 (fr) 1994-05-04
JPS605584B2 (ja) 1985-02-12
PH17319A (en) 1984-07-20
KR830004202A (ko) 1983-07-06
EG15527A (en) 1987-04-30
SU1014467A3 (ru) 1983-04-23
BG60333B2 (bg) 1994-11-30
BA97150B1 (bs) 1998-12-28
FI803398L (fi) 1981-05-02
CS238609B2 (en) 1985-12-16
ATE2668T1 (de) 1986-03-15
HRP931527B1 (en) 1996-04-30
ES8207123A1 (es) 1982-09-01
SU1034602A3 (ru) 1983-08-07
CS238617B2 (en) 1985-12-16
CA1130815A (en) 1982-08-31
NO148996C (no) 1984-01-25
BA97149B1 (bs) 1998-12-28
UA6301A1 (uk) 1994-12-29
KR840002001B1 (ko) 1984-10-27
NL940018I1 (nl) 1994-10-17
NO1996011I1 (no) 1996-09-24
HK82284A (en) 1984-11-09
YU279880A (en) 1983-09-30
IL61374A0 (en) 1980-12-31
DK153390B (da) 1988-07-11
EP0030081A1 (en) 1981-06-10
NO148996B (no) 1983-10-17
DE19775012I2 (de) 2001-02-08
IN159643B (cs) 1987-05-30
LV5457A3 (lv) 1994-03-10
JPS5686137A (en) 1981-07-13
IN159644B (cs) 1987-05-30
NO803258L (no) 1981-05-04
CS238618B2 (en) 1985-12-16
SI8310672A8 (en) 1996-04-30
DD203045A5 (de) 1983-10-12
AU517357B2 (en) 1981-07-23
LV5456A3 (lv) 1994-03-10
ES8201949A1 (es) 1982-01-16
EP0030081B1 (en) 1983-03-02
KR840002000B1 (ko) 1984-10-27
AU6389780A (en) 1981-05-07
YU67283A (en) 1983-10-31
ZA806726B (en) 1981-10-28
FI68806C (fi) 1985-11-11
IL61374A (en) 1983-10-31
IE802259L (en) 1981-05-01
MX5980E (es) 1984-09-12
HU182224B (en) 1983-12-28
HRP930199B1 (en) 1996-02-29
GR70781B (cs) 1983-03-23
US4536518A (en) 1985-08-20
UA6311A1 (uk) 1994-12-29
NZ195407A (en) 1984-05-31
PT72004A (en) 1980-11-01
DE3062225D1 (en) 1983-04-07
ES506892A0 (es) 1982-09-01
FI68806B (fi) 1985-07-31
IE50395B1 (en) 1986-04-16
DK153390C (da) 1988-12-05
SI8012798A8 (sl) 1994-12-31
YU42846B (en) 1988-12-31
DK395280A (da) 1981-05-02
ES496443A0 (es) 1982-01-16
PT72004B (en) 1981-08-31
MY8500326A (en) 1985-12-31
SG56584G (en) 1985-03-08
YU41951B (en) 1988-02-29
DD155615A5 (de) 1982-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS354291A3 (en) Cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives withanti-depressive activity
EP0028901B1 (en) Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine and pharmaceutical compositions thereof
Welch et al. Nontricyclic antidepressant agents derived from cis-and trans-1-amino-4-aryltetralins
US3637740A (en) Aminobenzocycloalkane compounds
US4476136A (en) Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof
NO319078B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av racemisk sertralin, samt mellomprodukter ved fremstillingen
IE50878B1 (en) Propenylamines,processes for their production,pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
IL30458A (en) 6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine,its preparation and compositions containing it
GB1596248A (en) Indane derivatives
US3752892A (en) Anorexigenic tetrahydrobenzazepine derivative method and composition thereof
RU2232753C2 (ru) 4-замещенные пиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения заболеваний центральной нервной системы
US3138639A (en) Tertiary amines and a process for producing same
EP0076669A1 (en) Novel 3-phenyl-1-indanamines, pharmaceutical compositions and methods of preparation
Surrey et al. New Amorbacides--VI. The Preparation of some N, N'-Disubstituted-N, N'-bis (haloacyl)-1, 4-xylylenediamines
JPS59497B2 (ja) トランス−４−フエニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの抗抑うつ性誘導体
US3985732A (en) 1,2,3,11A-Tetrahydro-10-methyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-diones
PL129248B1 (en) Method of preparation of novel cis isomer derivatives of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtaleneamine
PL130600B1 (en) Process for preparing novel cis-isomer derivatives of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamine
WO1999055686A2 (en) Process for the preparation of tetralone imines for the preparation of active pharmaceutical compounds