CS238618B2 - Production method of new derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamines - Google Patents
Production method of new derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamines Download PDFInfo
- Publication number
- CS238618B2 CS238618B2 CS818298A CS829881A CS238618B2 CS 238618 B2 CS238618 B2 CS 238618B2 CS 818298 A CS818298 A CS 818298A CS 829881 A CS829881 A CS 829881A CS 238618 B2 CS238618 B2 CS 238618B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- cis
- tetrahydro
- methyl
- formula
- naphthalenamine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 30
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 13
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 10
- IWNWWVPLTTUPBQ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical class C12=CC=CC=C2C(N)CCC1C1=CC=CC=C1 IWNWWVPLTTUPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- -1 norepinephrine Chemical compound 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 13
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 8
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 8
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- XTSOELQVDLSJFM-JZABEEBUSA-N (1r)-n-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](C1=CC=CC=C11)NC)CC1C1=CC=CC=C1 XTSOELQVDLSJFM-JZABEEBUSA-N 0.000 description 2
- DQUHBUPSCAWERK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2CCC1 DQUHBUPSCAWERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHRXAVHXIKEWEU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CCCC2=CC=CC=C12 FHRXAVHXIKEWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVKZCJSFZWEOFW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-n-methyl-1,2-dihydronaphthalen-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(NC)CC=C1C1=CC=C(OC)C=C1 DVKZCJSFZWEOFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- BGPJTIXJFAGUIF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical class C1=CC=C2C(O)CCC(=O)C2=C1 BGPJTIXJFAGUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 102000001435 Synapsin Human genes 0.000 description 2
- 108050009621 Synapsin Proteins 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWNWWVPLTTUPBQ-XJKSGUPXSA-N (1r,4s)-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical class C1([C@@H]2CC[C@H](C3=CC=CC=C32)N)=CC=CC=C1 IWNWWVPLTTUPBQ-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 1
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDBOOALKGJMEAG-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-amine Chemical compound C1CCC2=CC=CC=C2C1(N)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DDBOOALKGJMEAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZAANUYJOGCNLL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)propan-2-ylazanium;chloride Chemical compound Cl.CC(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 DZAANUYJOGCNLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical class C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- DWNXGZBXFDNKOR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1F DWNXGZBXFDNKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXQHMVSYDKTZRJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydronaphthalen-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(O)C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 FXQHMVSYDKTZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAXNFPNHCGAXIW-RUMBQWAVSA-N Cl.CN[C@@H]1CCC(C2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound Cl.CN[C@@H]1CCC(C2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC IAXNFPNHCGAXIW-RUMBQWAVSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- 239000010200 folin Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000013284 inhibition of norepinephrine uptake Effects 0.000 description 1
- 230000008517 inhibition of serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000012154 norepinephrine uptake Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000037047 psychomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N zimeldine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CN(C)C)\C1=CC=C(Br)C=C1 OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N 0.000 description 1
- 229960002791 zimeldine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
- C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
- C07C209/16—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
- C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů cis-4-fenylll,2,3,4--terahydro-l-nafíalenamlnů.
Látky, užívané k léčbě mentální deprese a · apatie spadají obvykle do tří kategorií:
1) hlokátory příjmu norepinefriuu na .synapsích,
2) .inhibitory mmioaminooxldázy a
3) Jatky, stimulující psychomotorickou činnost.
Serotonin, stejně jako norepinefrin je důležitou chemickou látkou, která se účastní přenosu nervových impulsů v mozku. Látky tohoto typu se uvolňují na specifických místech presynaptických buněk a jsou přijímány na specifických místech postsynaptických buněk. Jejich účinek je pak ukončen metabolismem nebo příjem těchto látek do presynaptických buněk. V současné době byla antidepresivní účinnost dvou nových látek, zimelidinu a fluvoxaminu připisována jejich schopnosti selektivně blokovat příjem serotoninu, který je srovnatelný s blokádou norepinefrinu. V poslední době se uznává názor, že sloučeniny, které jsou schopné blo kovat příjem serotoninu před synapsemi v mozku a tím i vyrovnávat abnormální účinky serotoninu na postsynaptických receptorech, budou další velkou skupinou antidepresivních látek.
V US patentech č. 4 029 731. a 4 045 488 se popisuje řada 4-fenyl-l,2,3,4-tetraliydro-ftaJon-l-aminů a substituovaných aminů, které je možno· použít jako antidepresivní látky. Trans-isomery těchto sloučenin mají daleko větší antidepresivní účinnost než odpovídající cis-isomerní formy. Nojvýhoduější .látkou, popsanou ve svrchu uvedených spisech je enantiomer trans- (1H ] -N-methyl-4-f enyl-1,2,3,4-tettahydro-l-naftalenarainu a jeho z farmaceutického1 hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami, které mají vynikající účinek pokud jde o blokování norepinerfrinu na synapsích.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že některé cis-isomerní deriváty 4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu jsou cenné jako antidepresivní látky. Sloučeniny, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu je tedy možno popsat jako cis-isomerm báze obecného vzorce I
kde
R znamená alkyl s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku,
X a Y znamená atom fluoru, chloru nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, za předpokladu, že alespoň jeden z těchto substientů je odlišný od atomů vodíku,
W znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Pod pojmem „cis-isomer“ se rozumí relativní orientace skupin NHR a
na cyklohexanovém kruhu, znamená to, že jsou obě orientovány na téže straně kruhu. Protože uhlíkové atomy 1 a 4 na obecném vzorci I jsou asymetricky substituovány, bude mít každý cis-isomer dva opticky aktivní enantiomery, které budou označovány vzhledem k uhlíkovému atomu v poloze 1 jako enantiomery cis [IR] a cis-(lS). Výhodnou sloučeninou je enantiomer cis-(lSj-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl) . 1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenamin a jeho z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby nových derivátů cís-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydlxo·l-nafealenaminu obecného vzorce I
kde
R znamená alkyl s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku,
X a Y znamená atom fluoru, chloru nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž alespoň 1 ze substituentů je odlišný od vodíku,
W znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, jakož i z farmaceutického· hlediska přijatelných adičních solí těchto sloučenin a kyselinami, vyznačující se tím, že se
a) hydrogenuje sloučenina obecného vzorce V
fV) kde
R, W, X a Y mají svrchu uvedený význam, vodíkem za přítomnosti katalyzátoru ze skupiny vzácných kovů za vzniku směsi volných cis- a trans^-isomerů obecného· vzorce I,
b) cis-isomer obecného vzorce I se ze získané směsi izoluje a
c) v případě potřeby ee с^зотег obecného vzorce I převede na z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl s kyselinami.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu mají antidepresivní účinek a snižují chuť k jídlu u savců včetně člověka. Alespoň podstatná část tohoto účinku je způsobena schopností těchto látek blokovat příjem serotoninu (5-hydroxytryptaminu) na synapsích. Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu způsobují zanedbatelnou inhibici monoaminooxidázy a mají nepatrný anticholínergiií účinek a nepatrně působí psychomotorickou stimulaci. Vlivy na srdeční a cévní systém jsou minimální.
Pod pojmem „z farmaceutického hlediska přijatelné“ adiční soli s kyselinami se rozumí takové soli, které jsou netoxické v používaných dávkách. Soli, přijatelné z farmaceutického hlediska se z volných bází, vyrobených způsobem podle vynálezu připravují tak, že se tyto báze uvedou v reakci s různými anorganickými nebo organickými kyselinami, které tvoří netoxické adiční soli jako jsou hydrocililorldy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, maleáty, fumaráty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, glukonáty a sacharáty.
Vetší část farmaceutické účinnosti cis-isomerních sloučenin obecného vzorce I je vázána na (lSj-enantiomerní soli těchto látek. Výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I tedy zahrnuje (1S ) -enantiomer racemické směsi [1SJ- a (1H j-enantiomerů těchto sloučenin. Tato výhodná skupina sloučenin bude dále nazývána skupina A.
Výhodnou skupinou sloučenin skupiny A jsou ty látky, v nichž se volí ze skupmy 3-clilorfenyl, 4-chlorfenyl,
3- trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl,
3,4-dichlorfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl,
4- methoxyfenyl a 3-trífluormethyl-4-chlorfe- nyl. .
Tyto sloučeniny působí blokádu příjmu na synapsích, která je vysoce selektivní pro serctonin ve srovnání s norepinefrinem. Jde o velmi závažný farmakologický účinek, protože se obecně uznává, že selektivní blokáda přijmu serotoninu na synapsin je příznivá při léčbě některých typů mentálních depresí.
Dalšími výhodnými sloučeninami skupiny A jsou ty látky, v ' nichž se volí ze skupiny 3,4-dichlorfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4-chlorfenyl, 4-bromfenyl a 3-trifluormethyl-4-chlorfenyl. Tyto sloučeniny mají vysoce žádoucí kombinaci velmi dobré blokády příjmu serotoninu a vysokou selektivitu.
Zvláště cenné jsou následující sloučeniny, a to v (lS)-enantiomerní formě nebo v (1S) [lR] racemické formě, jakož i jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska:
cis-N-methyl-4- {3,4-dichlorfenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamm, cis-N-methyl-4- (4-bromfenyl ] -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin, cis-N-methyl-4- (4-chlorfenyl ] -l,2,3,4-tetrahydro-lmaftalenamin, cis-N-methyl-4-(3-trifluormethylfenylJ-l^^^-tetrahydro-l-naftalenamin, cis-N-methyl-4- (3-trif lourmethyl-4-chlorf enyl ] -1,2,3,4- tetrahydro-l-naftalenamin, cis-N, N-dimethyl-4- ( 3,4-dichlorfenyl )-l^^^-tetrahydro-l-naftalenamin, cis-N, N-dimethyl-4- [ 4-chlorfenyl )-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin, cis-N,N-dimethyl-4- (3-trifluormethylfenyl) -1,2,3,4-tetгahydrr-l-naftalenamin a cis-N-methyl-4- (4-chlorfenyl )-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin.
Důležitou sloučeninou je také (lR)-enantiomer cis-N-methyl-4- (3,4-dichlorfenyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin, který neočekávaně dobře blokuje příjem norepinefrinu a serotoninu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat běžným způsobem z příslušně substituovaného benzofenonu pomocí následujícího reakčního schématu:
238818
Mg βτ
O
238618 | ||
7 | 8 |
NR
NHR
(směs cis- a trans-racemátů]
V prvním, stupni svrchu uvedeného schématu se provádí reakce tetralonu s vhodným GHgnardovým činidlem s následnou hydrolýzou. Výsledná sloučenina se zbaví vody kyselinou a pak se hydrogenuje za vzniku 1-(substituovaný fenyljtetralinu, popřípadě substituovaného substituentem A. Tato sloučenina se oxiduje manganistanem draselným za přítomnosti vody, čímž se získá 4-hydroxy-l-tetralonový derivát. Tento substituovaný tetralon se kondenzuje příslušným primárním aminem HžNR za přítomnosti kyselého katalyzátoru, například chloridu titaničitého za vzniku 1-iminu, který se pak redukuje na 1-alkylamin, například působením komplexního hydridu kovu. Výsledný 4-hydroxy-l-alkylamin se zbaví vody kyselinou a takto získaný produkt se hydrogenuje za vzniku
1,2,3,4--etrahydro-l-alkylaminu ve směsi isomerů cis a trans. V některých případech je možno vynechat druhý stupeň, to jest odstra’ není vody a třetí stupeň, to znamená hydrogenaci.
Ty sloučeniny, v nichž R znamená alkylo vý zbytek, je možno připravit obdobným způsobem. Kondenzace 4-hydroxy-l-tetralonového derivátu s příslušným sekundárním aminem. NHR za přítomnosti kyselého katalyzátoru, například chloridu titaničitého vede k získání 3,4-dihydro-4-aryl-4-hydroxy-.l-dialkylnaftalenaminu, který se pak redukuje na l,2,3,4-tetrahydro-4-aryl-4-hydroxy-l-dialkylnaftalenamin, například borohydridem sodíku za přítomnosti kyseliny octové. Zbytek tohoto schématu je nezměněn.
Některé výchozí tetraiony, popřípadě substituované se obchodně dodávají, včetně 1-tetralonu. Ty, které se běžně nedodávají je možno získat známými způsoby.
Svrchu uvedeným způsobem se získají směsi cis-isomeru a trans-isomeru. Tyto isomery je možno od sebe oddělit způsoby, které jsou běžně známé, například trakční krystalizací nebo chromatagrafií. Trans-isomerní sloučeniny jsou podrobněji popsány v evropské patentové přihlášce s čís. 80 30 38 10 .8 s názvem Deriváty trans-4-fenyl-l,2,3,4-tetra hydro-l-naftalenaminy s antidepresivním účinkem a farmaceutické prostředky s jejich obsahem, uveřejněné 20. 5.1981.
Dělení racemických směsí cis-isomerních sloučenin na enantiomery, [lSJ- a (IR)- je možno provádět tak, že se roztok racemátu ve formě volné báze zpracovává působením opticky aktivní kyselinou, která sráží uvedenou látku, například působením kyseliny D-( — Jmandlové, L-[ + j-mandlové, L-( + j-10-kafrsulfonové nebo ( — )-lO-kafrsulfonové, přičemž méně rozpustná diastereomerní sůl se pak izoluje jako krystalická sraženina.
Adiční soli volných sloučenin obecného vzorce I v racemické nebo opticky aktivní formě s kyselinami je možno připravit běžným způsobem, například tak, že se volný amin smísí ve vhodném rozpouštědle kyselinou a vzniklá sůl se získá odpařením nebo vysrážením za přidání rozpouštědla, v němž se sůl nerozpouští. Hydrochloridy je možno snadno získat tak, že se nechá roztokem volného aminu v organickém rozpouštědle procházet chlorovodík.
Účinnost sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu jako antidepresivnfch látek s přihlédnutím k dalším farmakologickým vlastnostem byla zkoumána
1) schopností těchto látek ovlivnit snahu myší dostat se z válce, naplněného vodou (Porsoltův test),
2) schopností těchto látek způsobit potenciaci chování, které bylo u myší vyvoláno podáním 5-hydroxytryptofanu,
3) schopností těchto látek antagonizovat účinnost p-chloramfetaminu ve formě hydrochloridu na hladinu serotoninu v mozku krys in vivo,
4) schopností blokovat · příjem serotoninu, norepinefrinu a dopaminu na synapsin krysího mozku in vitro, způsobem popsaným v publikaci Koe, B., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 199 (3), str. 649 až 661 (1976),
5j schopností zabránit poklesu tělesné teploty u myši in vivo po podání reserpinu, jak bylo1 popsáno v US patentu č. 4 029 721.
Jak již bylo uvedeno· cis-isomerní sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu jsou velmi vhodné pro přímé použití jako antidepresivní látky. Je možno je použít perorálně nebo parenterálně, aniž by přitom došlo ke vzniku vedlejjích farmakologických účinků u osob, jímž jsou tyto látky podávány. Antidepresivní látky, vyrobené způsobem podle vynálezu se obvykle podávají v dávkách 0,3 až 10 mg na kg tělesné váhy a den, i když může dojít k odchylkám, které jsou způsobeny podmínkami, v nichž se nachází léčená osoba nebo cestou podání.
V souvislosti s použitím sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu při depresích je nutno zdůraznit, že tyto látky je možno podávat Jako takové nebo· ve směsi s běžnými farmaceutickými nosiči, a to· v jediné dávce denně nebo v několika dílčích dávkách. Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je možno zpracovat na celou řadu různých lékových forem, je například možno je zpracovat spolu s běžnými farmaceutickými nosiči na tablety, kapsle, bonbóny, prášky, spraye, vodné suspenze, injekční roztoky, elixíry, sirupy a podobně. Nosičem bůže být pevná ředidlo· nebo plnidlo, sterilní vodné prostředí a různá netoxická rozpouštědla a podobně. Prostředky, určené pro perorální podání mohou také obsahovat sladidla, a/nebo chuťové látky, které jsou pro tyto účely běžně užívány. Obecně je možno říci, že ve farmaceutických prostředcích se účinné látky, vyrobené způsobem podle vynálezu nacházejí v koncentraci 0,5 až 90 hmotnostních °/o, zejména v množství, které je dostatečné k zajištění požadované dávky. Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu mohou existovat v různých polymerních formách a také v různých krystalických formách.
Fro perorální podání jsou velmi vhodné tablety, které obsahují různé nosiče, například citronan sodný, uhličitan vápenatý nebo fosforečnan vápenatý a další látky, například škrob, s výhodou bramborový nebo tapiokový škrob, alginovou kyselinu a některé komplexní křemičitany, dále pojivá, jako polyvinylpyrrolidon, sacharózu, želatinu a akáciovou pryž. Tableta může obsahovat i kluzné látky, například stearan horečnatý, laurylsíran sodný a mastek. Pevné směsi podobného typu je možno také plnit do kapslí z měkké nebo tvrdé želatiny. Vhodným materiálem v této souvislosti Je také mléčný cukr a vysokomolekulární polyethylenglykoly.
V případě, že mají být perorálně podány vodné suspenze a/nebo elixíry, mísí se účinná látka s různými sladidly a chuťovými látkami, barvivý a popřípadě emulgátory, a/nebo činidly, která napomáhají vzniku suspenze. Ředidly může být voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a nejrůznější směsi svrchu uvedených látek.
Pro parenterální podání je možno užít roztoku sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu v sezamovém nebo arašídovém oleji nebo ve směsi vody a propylenglykolu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu. Je také možno užít sterilní vodné roztoky ve vodě rozpustných adičních solí s netoxickými nebo organickými kyselinami. Tyto vodné roztoky mohou popřípadě obsahovat pufr a kapalné ředidlo, se s výhodou nejprve mísí s pufrem, zejména chloridem sodným nebo glukózou. Tyto látky zajistí isotonicitu roztoku. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro nitrožilní, nitrosvalové, podkožní nebo intraperitoneální po dání. Je zřejmé, že používaná sterilní vodná prostředí je možno běžně získat.
Typická pevná směs se získá tím, že se smísí v uvedeném hmotnostním poměru následující složky:
Složka | Hmotnostní díly |
cis- (1S) -N-methyl-4- (3,4 | -dichlor- |
fenyl )-1,2,3,4-tetrahfdro-l-naftalen- | |
aminhydrochloríd. | 50 |
citronan sodný | 25 |
alginová kyselina | 10 |
polyvinylpy]rrolidon | 10 |
stearan horečnatý | 5 |
Po důkladném promísení se z výsledné směsi vyrábějí tablety, z nichž každá obsahuje 100 mg účinné látky. Stejným způsobem je možno připravit tablety s obsahem 5, 10, 25 a 50 mg účinné látky tak, že se v každém z těchto· případů užije příslušné množství naftalenaminové soli.
Další typická pevná směs pro farmaceutické použití se připraví tak, že se spolu smísí následující složky v uvedeném hmotnostním poměru:
Složka Hmotnostní díly cis- (1S) -N-methyl-4- [ 3,4 - dic hlorf enyl) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminhydrochlorid50 uhličitan vápenatý20 polyethylenglykol, průměrná molekulová hmotnost 4 00030
Směs se důkladně promísí na dokonale homogenní práškovitý produkt. Pak se tento produkt plní do želatinových kapslí tak, že každá z těchto kapslí obsahuje 50 mg účinné látky.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
Cis- [ 1S) (IR) -N-methyl-4- (4-methoxyfenyl) -1,2,3,4-tetгahydro-l-naftalenaminhydrochlorid
A) l-hfrroxf-l-('4-mtthoxffenfljtttralin
Roztok 25 g, 0,134 molu 4-bromanisolu ve 100 ml tetrahydrofuranu se připraví a nechá stát. 3,24 g, 0,123 molu hořčíku se uvede ve styk s malým množstvím tohoto roztoku a zah.rvá až do začátku reakce, přibližně na 55 °C. Pak se po kapkách přidá zbytek roztoku a po skončeném přidávání se výsledná směs míchá 2 hodiny při teplotě 55 °C. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a pomalu se přidá roztok 17,92 g, 0,123 molu 1-tetralonu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání se výsledná směs míchá při teplotě místnosti ještě 16 hodin. Pak se k reakční směsi přidá 200 ml etheru, 200 mililitrů vody a 100 ml 10% vodného roztoku chloridu amonného. Etherová vrstva se oddělí, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu, která se užije v dalším stupni bez předchozího čištění. Ve výtěžku. 58 % se získá celkem 18 g této kapaliny.
B) 1- [ 4-methoxyfenyl ] -3,4-dih ydronaf talen
Roztok 18 g, 0,071 molu l-hydroxy-l-(4-methoxyfenylltetralmu ve 250 ml toluenu se smísí s 5 g kyseliny p-toluensulfonové a výsledný roztok se míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem 16 hodin, přičemž se voda úplně odstraňuje pomocí Dean-Starkova přístroje. Reakční směs se pak zchladí na teplotu místnosti a postupně se promyje 100 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu, která se čistí chromatografií na silikagelu při použití směsi hexanu a toluenu v různém poměru jako rozpouštědla, čímž se ve výtěžku 67 % získá 12 g výsledného produktu ve formě olejovité kapaliny.
C) 1- (4-methoxyfenyl) tetralin g, 0,051 molu 1-(4-methoxyfenyI)-3,4-dihydronaftaltnu se přidá ke směsi 1,0 g 10% paláďa na aktivním uhlí jako katalyzátoru a 250 ml ethanolu a hydrogenace se provádí 4 hodiny při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,35 MFa. Reakční směs se pak zfiltruje a odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu, která se užije v následujícím stupni bez předchozího čištění. Ve výtěžku 92,5 g se získá celkem 11,2 g této kapaliny.
D) 4-hydroxy-4- (4-methoxyfenyl) -1-tetralon
11,2 g, 0,047 molu l-(4-methoxffenyl)tetralinu se rozpustí v roztoku 36,7 g manganistanu draselného v 1,6 litru acetonu a 33 ml vody a výsledný roztok se míchá 16 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zfiltruje, přidá se ještě 36,7 g manganistanu draselného a pak se reakční směs míchá dalších 16 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Tento postup se provádí celkem třikrát. Po třetím cyklu 16 hodin reakční doby se reakční směs zfiltruje, přidá se aktivní uhlí, směs se znovu zfiltruje a odpaří ve vakuu dosucha. Získaný odparek se smísí s 200 ml ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu na pevnou látku, která se nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu. Ve výtěžku 23 % se získá 3,9 g produktu.
E ) N-methyl-4-hydroxy-4- (4-methoxyf enyl) -1,2,3-tetrahydro-l-naftalenamin
Roztok 3,9 g, 0,0138 molu 4-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-l-tttralonu ve 40 ml tetrahydrofuranu se zchladí na 0 °C a ke zchlazenému roztoku se přidá 5 ml methylaminu a pak po kapkách 1 ml chloridu titaničitého. Výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, zfiltruje a odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu, která se rozpustí ve 20 mililitrech absolutního ethanolu. K ethanolovému roztoku se přidá 1,0 g, 0,264 molu borohydridu sodíku a směs se ještě hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu na odparek, který se smísí se 125 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje 125 ml vody, pak se promyje ještě 125 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu, která se užije bez předchozího· čištění v následujícím stupni. Ve výtěžku 83 % se získá 3,4 g produktu jako směs isomeru cis a trans.
F) N-methyl-4- (4-methoxyfenyl )-1,2-dihydro-l-naftalenaminhydrochloridu
Roztok 1,9 g, 0,0069 molu N-methyl-4-hydroxy-4-( 4-methoxyfenyl )t1,2,3,4ttetra!hydro-1^]^naftolenaminu ve formě směsi isomeru cis a trans v 50 ml etheru se nechá probublávat plynným chlorovodíkem. Pak se roztok odpaří ve vakuu, čímž se získá bílá pevná látka, která se nechá překrystalovat z ethylacetá tu. Ve výtěžku 72 % se tímto způsobem získá
1,5 g výsledného produktu o teplotě tání 221 až 222 °C.
G) Výsledná látka (cis-racemát)
1,5 g, 0,0049 molu N-methyl-4-(4-methoxyfenyl ) -1,2-dihydro-l-naftalenaminhydrochloridu se smísí s 30 ml ethanolu a 250 mg 10!% paládia na aktivním uhlí jako· katalyzátoru a směs se hydrogenuje 4 hodiny pří teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,31 MPa. Reakční směs se pak zfiltruje a odpaří ve vakuu na odparek, který se chromatografuje na silikagelu, sloupec se vymývá ethylacetátem s obsahem 1 % hydroxidu amonného k oddělení cis-isomeru a trans-isomeru. Cis-isomer se převede na hydrochlorid, který se nechá překrystalovat ze směsi chloroformu a etheru. Ve výtěžku 15 % se získá 221 mg produktu o teplotě tání 224 až 226 °C.
Elementární analýza:
vypočteno:
71,15 % O, 7,29 % H, 4,61 % N;
nalezeno:
70,61 % C, 7,52 % H, 4,64 % N.
Příklady 2 a 3
Obdobným způsobem jako· v příkladu 1 je možno získat ve formě cis-racemátů následující sloučeniny z 2-bromanisolu a 3-bromanisolu:
со ο О. со
со со
О
О со (<
O CD г-i OJ od Os J>.
CO Ю in о
& φ N-l
Ю
Ο
Λ >
о. Ю oT j<
NHCH^HCt o
CD Сч O N >
Jtí θ
К ^2
P* >y co co
238616
Příklad 4
Cis- [ 1S) [ IR )-N-methyl-4- (4-chlorfenyl-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrO-l-naftale;naminhydrochlorid
Obdobným způsobem jako v příkladu 1A, D až F je možno získat svrchu uvedený výsledný produkt · ve formě cis-racemátu z obchodně dodávaného 4-bromchlorbenzenu a 6-methoxy-l-tetralonu. Stupně B a C z příkladu 1 se vynechávají a místo stupně 1 C se užije následující postup:
G) Výsledná látka (cis-racemát)
Roztok 1,6 g, 4,8 mmolu N-methyM-^t -chlorfenyl j t7-methoxy-1l2-dihydro-l-naftat ltnaminhydrochloridu ve směsi ethanolu a tetrahydrofuranu se za přítomnosti 1,0 g platinového katalyzátoru sytí plynným chlorovodíkem a pak se hydrogenuje 2 hodiny pří teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,35 MPa. Izolovaný reakční produkt se převede na volnou bázi a chromatografuje se na sloupci silikagelu, který se vymývá ethylacetátem s obsahem 1 % hydroxidu amonného k rozdělení na cis-isomer a trans-isomer. Cis-isomer se převede na hydrochlorid, který se nechá krystalovat z ethylacetátu. Ve výtěžku 19 % se získá 300 mg produktu o· teplotě tání 276 až 277 °C.
Elementární analýza:
vypočteno:
63,91 % C, 6,26 % H, 4,14 % N;
nalezeno:
63,60 % C, 6,40 % H, 3,99 % N.
Příklady 5 a 6
Způsobem podle příkladu 1 je možno z 2-fluoíM-bromanisolu a Z-fluo^-bromanisolu připravit následující sloučeniny ve formě cis-racemátů a jejich adiční soli s kyselinami:
Příklad Sloučenina
Cis- (1S) (1R)-N-methy 1-4- (3-fluor-4-metУoxyfenyl )-1,2,3,4-tetrahydro-l-ualtalenamin
Cs-(lS) (lR) -N-met:hyl-4t(3-lnet tboxdt4-f luorfenyl )-1,2,3,4-^1^hydřo-l-naftalenamin
Teplota tání sloučeniny z příkladu 5 ve formě hydlocУluridu je 238,5 až 240,5 °C.
Teplota tání sloučeniny z příkladu 6 ve formě hydrochloridu je 240 až 242 °C.
Příklad 7
Blokáda synaptosomálního příjmu serotoni nu (5HT), dopaminu (DA) a norepinefřinu (NE) in vitro působením cis-(1S)-N-methy 1-4- (3,4-dichlorfenyl) t1,2,3,4-tetraУydrotlt -naftalenaminhydrochloridu
Krysí samci kmene Sprague-D-awley CD hmotnosti 180 až 220 g (Charles River Laboratories, lne., Wilmington, Mass.) byli použiti k odebrání surové synaptosomální frakce krysího corpus striatum (pro· 5HT a DA) nebo hypothalamu (pro příjem NE) tak, že tkáň byla v množství 25 ml/g vlhké váhy homogenizována v ledové sacharóze o koncentraci 0,32 M s obsahem 1 mg/ml glukózy, 0,0001 M EDTA a tns(Уydroxdmtthyl)aminot methanu do pH 7,4. Homogenát se odstředí při 1 000 g po dobu 10 minut při teplotě 0 až 4 °C, usazenina se odloží a supernatant se odstředí při 17 000 g po dobu 20 minut při teplotě 0 až 4 °C. Usazenina se znovu uvede v suspenzi v ledové sacharóze o koncentraci 0,32 M při pH 7,4 v koncentraci 10 ml/g pro tkáň z corpus striatum a 5 ml/g pro· tkáň z hypothalamu (vlhká hmotnost). Inkubační pufr se připraví z následujících složek: 26 mmolu tris (hydroxy ime hy 1) aminomethanu, upraveného na pH 7,4 kyselinou chlorovodíkovou, obsahující 124 mmolu NaCl, 4,5 mmolu KC1, 1,2 mmolu KH2PO4, 1,3 mmolu MgCh. . 6H2O, 0,001 mmolu kyseliny askorbové, 0,0125 mmolu minalamidhydrochloridu a 2,0 mmolu CaC12. Vždy dvojité řady tkáňové suspenze O' objemu 0,1 ml byly inkubovány 10 minut při teplotě 37 °C s 0,02 ml roztoku, který obsahoval známé množství zkoumané látky a 1,0 ml inkubačního pufru, který · mimoto obsahoval ještě 1 mg/ml glukózy a 0,0001 mmolu značeného monoaminu (14C-5HT, (14C-DA nebo 3h-NE). Po inkubaci se směs zfiltruje přes filtr Millipor s otvory 0,45 mikrometru a filtry se promyjí inkubačním pufrem. Zfiltrované materiály se rozpustí v 1,0 ml 2-methoxyethanolu a radioaktivita se stanoví kapalinovou scintilací, přičemž příjem při teplyotě 0 °C je slepou zkouškou. Příjem se vypočítává jako pikomoly 5HT, DA nebo· NE na 1 mg bílkoviny, která se stanoví měřením Folinovým fenolovým reakčním činidlem. Stanoví se koncentrace IC50 pro každou ze zkoumaných látek. Tato koncentrace se vyjadřuje v mikromolekulech na 1 litr, stanovení se provádí v 1 ml inkubační směsi. Jde o 50% inhibici ve srovnání s kontrolním roztokem, který je prostý zkoumané látky. Koncentrace se stanoví z procenta inhibice v závislostí na koncentraci na semilogaritmickém papíru, její hodnota je 0,060 mikromolu pro 5HT, 1,3 mikromolu pro DA a 0,54 mikromolu pro NE. Poměr IC50 pro 5HT k IC50 pro NE je 0,11.
Příklady 8 až 12
Způsobem podle příkladu 7 byla stanovena blokáda synaptosomálního příjmu pro dále uvedené sloučeniny:
18
Příklad číslo | Sloučenina z příkladu číslo | IC50 (mikromoly/litr) a | ICso (5HT) IC50 (NE) | ||
Corpus 5HT | Striatum DA | Hypothalamus NE | |||
8 | 1 | 0,70 | 4,2 | 3,0 | 0,23 |
9 | 2 | 4,2 | 11 | 2,3 | 1,8 |
10 | 3 | 7,6 | 5,0 | 1,4 | 5,4 |
11 | 4 | 0,59 | 0,44 | 0,47 | 0,40 |
12 | srovnávací | 3,5 | 5,1 | 1,9 | 1,8 |
příkladb
Vysvětlivky k tabulce:
a)
H vysoká účinnost
M středně silný účinek
L nízká účinnost
Pro 5HT a DA je vysoká účinnost tehdy, když ICso je nižší než 1 mikromol, při středním účinku je ICso 1 až 5 mikromolů, při nízkém účinku je ICso vyšší než 5 mikromolů. V případě NE je vysoká účinnost při IC50 nižší než 0,1 mikromolů, střední účinnost při ICso v rozmezí 0,1 až 0,5 mikromolů a nízký účinek při IC50 vyšší než 0,5 mikromolů.
b)
Cis- (1S) (IR j-N-methyl-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminhydrochlorid podle US patentu č. 4 029 731.
Příklad 13
Potenciace chování, vyvolaného 5-hydroxytryptofanem in vivo· působením cis-(lS)-N-methyl-4- (3,4-dichlorfenyl )-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalGiiaminhydwchloncknn
Skupina po 10 myších samcích kmene Swiss-Wabster CD o hmotnosti 17 až 21 g (Charles River Laboratories, lne., Wilmington, Mass.) byla na lačno perorálně podána určitá dávka zkoumané látky a pak v dávce 100 mg/kg hmotnosti intraperitoneálně 5-hydroxytryptofan (5HTP] po 1 hodině. Tato dávka 5HTP sama o sobě nezpůsobuje vyjádřené změny v chování, avšak způsobuje třes u myší, kterým byly podány látky, blokující příjem serotoninu. Myši pyly pozorovány na přítomnost těchto příznaků „slepým pozorovatelem“ po dobu 10 až 20 minut po podání 5HTP. Byla stanovena dávka ED50, která je v případě třesu 1,0 mg/kg.
Příklad 14
Způsobem podle · příkladu 13 byla stanovena potenciace třesu, vyvolaného 5-hydroxytryptofanem pro sloučeninu z příkladu 2. Tato látka byla podána v dávce až 32 mg/kg, nebylo možno pozorovat žádný třes.
Příklad 15
Schopnost cis- (1S ] -N-methyl-4- (3,4-'dichlorfenyl ) -1,2,3,4--etrahydro-l-naftalenammhycl· rochloridu zabránit u myší in vivo hypotermii, vyvolané reserpinem
Myší samci kmene Swiss-Webster CD o hmotnosti 17 až 21 g (Charles Rivier] byli umístěni do místnosti při teplotě 20 °C. Myši byly jednotlivě rozděleny do komůrek z plastické hmoty s lepenkovým dnem. Všem myším' byl podán podkožně reserpin v dávce 2 mg/kg a myši byly chovány při teplotě 20 stupňů Celsia dalších 18 hodin. Pak byla měřena rektální teplota a hned potom byly myši rozděleny do· skupin po pěti. Každé skupině byl podán perorálně bud fyziologický roztok, nebo zkoumaná látka v dávce 10 mg/kg a po 2 hodinách byly opět měřeny rektální teploty. Průměrná rektální teplota (+ S.D.). u 5 myší, jímž byla podána svrchu uvedená zkoumaná látka, byla po· 2 hodinách 20,3 + 0,3 stupně Celsia, průměrná teplota u kontrolních myší byla v téže době 20,4 + 1,2 °C. Tento nález je v souhlase s dalším zjištěním, že schopnost zabránit hypotermii po reserpinu souvisí s inhibicí příjmu norepinefrinu, avšak nikoli s inhibicí příjmu serotoninu.
Příklad· 16
Schopnost cis- [ 1S )-N-methyl-4- (3,4-dichlorfenyl )-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminchloridu antagonizovat vyčerpání serotoninu v krysím mozku in vivo, vyvolanému podáním para-chloramfetaminu (PCA)
Látky, blokující příjem serotoninu antagonizují v závislosti na velikosti podané dávky působení PCA, což je sloučenina, která vyžaduje ke svému účinku příjem 5HT v neuronu. Krysím samcům kmene Sprague-Dawley CD o hmotnosti 180 až 220 (Charles River), rozděleným do skupin po pěti, byly současně podány dvě podkožní injekce. Šlo o různou dávku zkoumané látky a 6,6 mg/kg PCA nebo o vodu a 6,6 mg/kg PCA nebo o vodu (kontroly). Po 4 hodinách byly krysy dekapitovány a celý mozek byl zkoumán na obsah serotoninu metodou Bogdanskiho. Homogenáty mozku v 0,1 N kyseliny chlorovodíkové byly alkalizovány boritanovým puf rem a extrahovány butanolem. Rozpouštědlo pak bylo extrahováno 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou. Vodné extrakty byly pak okyseleny kyselinou chlorovodíkovou a vnitrní fluorescence serotoninu byla měřena spektrofotofluorometrem. ED50, to jest dávka, antagonizující na 50 % účinek PCA, byla stanovena graficky na semilogaritmickém papíru a má hodnotu 0,2 mg/kg.
Příklad 17
Schopnost cis- (1S) -N-methy.1-4- (3,4-dichlorf enyl) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenammhydrochloridu ovlivnit chování myší při modifikovaném Porsoltově testu
Bylo použito modifikace způsobu, který byl popsán v publikaci Porsolt a další, Arch. Int. Pharmacodyn., 229, str. 327 až 336 (1977). Myší samci kmene Swiss-Webster CD o hmotnosti 25 až 30 g (Sharles River Laboratories, lne., Wilmington, Mass.) byli chováni v běžných laboratorních podmínkách alespoň týden před pokusem. Skupinám po 10 myších byla pak podkožně podána zkoumaná látka nebo pouze rozpouštědlo, a to 5 % Emulphoru, 5 % ethanolu, 90 % fyziologického roztoku chloridu sodného. Po 1 hodině byly myši jednotlivě uloženy do kádinek o obsahu 1 litr s obsahem 7 cm vody o teplotě 25 °C. 2 minuty pó ponoření bylo možno u každé myši pozorovat každých 30 sekund příznaky imobility, to jest, nehybného plavání na vodě. Bylo provedeno 10 pozorování pro každou myš, tato pozorování byla hodnocena následujícím způsobem:
= zvíře se hýbe, plave, pokouší se uniknout, = zvíře se nepohybuje;
Byl stanoven průměrný stupeň imobility pro každou skupinu 10 myší. Tyto údaje byly převedeny na % MPE (maximální možný účinek), který je definován následujícím vztahem:
% MPE průměr u kontrol — průměr u pokusných zvířat průměr u kontrol
X100
Pro různé dávky uvedené látky byly získány následující hodnoty:
Dávka [ing/kg] % MPE
0,107,9
0,3224
1,0017
3,2041
10,057
17,857
32,066
Ze svrchu uvedených údajů bylo možno stanovit % MPE50, to jest dávka, která způsobuje 50% snížení imobility vzhledem ke kontrolním zvířatům, stanovení bylo provedeno lineární regresní analýzou, zjištěná hodnota je 7,6 mg/kg.
možno pozorovat ovlivnění chování myší ve svrchu uvedeném testu pro dále uvedené sloučeniny:
Příklad | Sloučenina | MPEso |
číslo | z příkladu č. | (mg/kg) |
18 | 2 | > 32 |
19 | srovnávací příklad a | b |
a — cis-(lS) (IR)-N-methyl-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenaminhydrochlor.ld podle US patentu č. 4 029 731.
b — Při nejvyšší použité dávce 32,0 mg/kg nebylo možno při srovnání s kontrolními zvířaty prokázat žádný účinek na imobilitu.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby nových derivátů cis-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminů obecného vzorce Ia) hydrogenuje sloučenina obecného vzorce V (V) kdeR znamená alkyl s přímým řetězcem ó 1 až 3 atomech uhlíku,X a Y znamená atom fluoru, chloru, bromu, nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku za předpokladu, že alespoň jeden z těchto substituentů je odlišný od atomu vodíku,W znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se kdeR, W, X a Y mají shora uvedený význam, vodíkem za přítomnosti katalyzátoru ze skupiny vzácných kovů za vzniku směsi volných cis- a trans-isomerů obecného vzorce I,b) cis-isomer obecného vzorce 1 se ze získané směsi izoluje ac] v případě potřeby se cis-isomer obecného vzorce I převede na z farmaceutického hlediska přijatelnou adiční sůl s kyselinami.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS818298A CS238618B2 (en) | 1979-11-01 | 1981-11-11 | Production method of new derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamines |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/090,240 US4536518A (en) | 1979-11-01 | 1979-11-01 | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
CS807314A CS238609B2 (en) | 1979-11-01 | 1980-10-29 | Production method of new derivatives cis-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene-amines |
CS818298A CS238618B2 (en) | 1979-11-01 | 1981-11-11 | Production method of new derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS238618B2 true CS238618B2 (en) | 1985-12-16 |
Family
ID=22221931
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS807314A CS238609B2 (en) | 1979-11-01 | 1980-10-29 | Production method of new derivatives cis-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene-amines |
CS818297A CS238617B2 (en) | 1979-11-01 | 1981-11-11 | Preparation method of new derivatives of cis-phenyl-1,2,3,4-tetra-hydro-1-naphtaleneamines |
CS818298A CS238618B2 (en) | 1979-11-01 | 1981-11-11 | Production method of new derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamines |
CS913542A CS354291A3 (en) | 1979-11-01 | 1991-11-22 | Cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives withanti-depressive activity |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS807314A CS238609B2 (en) | 1979-11-01 | 1980-10-29 | Production method of new derivatives cis-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene-amines |
CS818297A CS238617B2 (en) | 1979-11-01 | 1981-11-11 | Preparation method of new derivatives of cis-phenyl-1,2,3,4-tetra-hydro-1-naphtaleneamines |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS913542A CS354291A3 (en) | 1979-11-01 | 1991-11-22 | Cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives withanti-depressive activity |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4536518A (cs) |
EP (1) | EP0030081B1 (cs) |
JP (1) | JPS605584B2 (cs) |
KR (2) | KR840002001B1 (cs) |
AT (1) | ATE2668T1 (cs) |
AU (1) | AU517357B2 (cs) |
BA (2) | BA97149B1 (cs) |
BG (1) | BG60333B2 (cs) |
CA (1) | CA1130815A (cs) |
CS (4) | CS238609B2 (cs) |
DD (2) | DD203045A5 (cs) |
DE (2) | DE3062225D1 (cs) |
DK (1) | DK153390C (cs) |
EG (1) | EG15527A (cs) |
ES (2) | ES496443A0 (cs) |
FI (1) | FI68806C (cs) |
GR (1) | GR70781B (cs) |
HK (1) | HK82284A (cs) |
HR (2) | HRP930199B1 (cs) |
HU (1) | HU182224B (cs) |
IE (1) | IE50395B1 (cs) |
IL (1) | IL61374A (cs) |
IN (2) | IN159643B (cs) |
LU (1) | LU88330I2 (cs) |
LV (2) | LV5456A3 (cs) |
MX (1) | MX5980E (cs) |
MY (1) | MY8500326A (cs) |
NL (1) | NL940018I1 (cs) |
NO (2) | NO148996C (cs) |
NZ (1) | NZ195407A (cs) |
PH (1) | PH17319A (cs) |
PT (1) | PT72004B (cs) |
SG (1) | SG56584G (cs) |
SI (2) | SI8012798A8 (cs) |
SU (2) | SU1014467A3 (cs) |
UA (2) | UA6301A1 (cs) |
YU (2) | YU41951B (cs) |
ZA (1) | ZA806726B (cs) |
Families Citing this family (172)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8004002L (sv) * | 1980-05-29 | 1981-11-30 | Arvidsson Folke Lars Erik | Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat |
US4777288A (en) * | 1987-06-11 | 1988-10-11 | Pfizer Inc. | Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative |
US4839104A (en) * | 1987-06-11 | 1989-06-13 | Pfizer, Inc. | Process for preparing sertraline intermediates |
FR2623802B1 (fr) * | 1987-11-26 | 1990-05-04 | Lucien Laboratoires | Derives d'amino-4 trifluoromethyl-1 tetralines. leur preparation et leur application en therapeutique |
US4855500A (en) * | 1988-05-04 | 1989-08-08 | Pfizer Inc. | Process for preparing a ketimine |
FR2632633B1 (fr) * | 1988-06-08 | 1991-04-05 | Delalande Sa | Procede de preparation de 4-aryl-1-tetralones |
US4981870A (en) * | 1989-03-07 | 1991-01-01 | Pfizer Inc. | Use of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives in the treatment of psychosis, inflammation and as immunosuppressants |
US5130338A (en) * | 1989-08-30 | 1992-07-14 | Pfizer Inc. | Method of treating chemical dependencies using sertraline |
US4940731A (en) * | 1989-08-30 | 1990-07-10 | Pfizer Inc. | Method of treating premature ejaculation using sertraline |
DK0415612T3 (da) * | 1989-08-30 | 1993-12-13 | Pfizer | Anvendelse af sertralin til behandling af afhængigheder af kemiske stoffer |
US4962128A (en) * | 1989-11-02 | 1990-10-09 | Pfizer Inc. | Method of treating anxiety-related disorders using sertraline |
FR2665443B1 (fr) * | 1990-08-03 | 1992-11-06 | Lucien Laboratoires | Derives d'amino-4-methyl-1-tetralines, leur preparation et leur application en therapeutique. |
US5082970A (en) * | 1991-03-06 | 1992-01-21 | Pfizer Inc. | Process for recycling amine isomer |
GB9114948D0 (en) * | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
GB9114947D0 (en) * | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline |
US5196607A (en) * | 1992-02-14 | 1993-03-23 | Pfizer Inc. | Process for preparing ketone enantiomer |
US5248699A (en) * | 1992-08-13 | 1993-09-28 | Pfizer Inc. | Sertraline polymorph |
US5288916A (en) * | 1993-03-25 | 1994-02-22 | Bend Research, Inc. | Enantiomeric resolution of 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenone |
US5750794A (en) * | 1993-11-30 | 1998-05-12 | Pfizer Inc. | Process for preparing chiral tetralone |
US5597826A (en) | 1994-09-14 | 1997-01-28 | Pfizer Inc. | Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist |
US6410794B1 (en) | 1994-12-16 | 2002-06-25 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones |
US6455736B1 (en) | 1994-12-16 | 2002-09-24 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired sertraline and sertraline analogs |
WO1996041633A1 (en) * | 1995-06-08 | 1996-12-27 | Eli Lilly And Company | Methods of treating cold and allergic rhinitis |
US6548084B2 (en) * | 1995-07-20 | 2003-04-15 | Smithkline Beecham Plc | Controlled release compositions |
DK0759299T3 (da) * | 1995-08-16 | 2000-08-07 | Lilly Co Eli | Potensering af serotoninrespons |
US5734083A (en) * | 1996-05-17 | 1998-03-31 | Torcan Chemical Ltd. | Sertraline polymorph |
HU222341B1 (hu) * | 1996-12-18 | 2003-06-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás sertralin előállítására és az eljárásban alkalmazott intermedier |
TW526195B (en) * | 1997-06-10 | 2003-04-01 | Novartis Ag | Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and their use |
US20040208926A1 (en) * | 1997-07-01 | 2004-10-21 | Pfizer Inc | Solubilized sertraline compositions |
US20030133974A1 (en) * | 1997-07-01 | 2003-07-17 | Curatolo William John | Encapsulated solution dosage forms of sertraline |
US6517866B1 (en) * | 1997-07-01 | 2003-02-11 | Pfizer Inc. | Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline |
DE69713353D1 (de) * | 1997-12-11 | 2002-07-18 | Torcan Chemical Ltd | Sertralin-Polymorph mit verbesserter Wasserlöslichkeit |
IN191358B (cs) | 1998-01-16 | 2003-11-29 | Pfizer Prod Inc | |
WO1999046233A1 (fr) * | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Derives de l'alcool benzylique |
JP2002506844A (ja) * | 1998-03-18 | 2002-03-05 | チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド | シクロヘキシリデンアミンのcis−選択的接触水素化方法 |
FR2777000B1 (fr) * | 1998-04-01 | 2002-09-27 | Catalys | Procede de preparation de la sertraline racemique |
ATE228119T1 (de) | 1998-04-15 | 2002-12-15 | Pfizer Prod Inc | Heterocyclische carboxamide |
US6054614A (en) * | 1998-04-23 | 2000-04-25 | Ciba Specialty Chemicals Corporation | Process for the preparation of tetralone imines for the preparation of active pharmaceutical compounds |
HU226424B1 (en) * | 1998-05-05 | 2008-12-29 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for producing enantiomer mixture for preparation of sertraline |
HU226423B1 (en) * | 1998-05-05 | 2008-12-29 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for producing a 1(2h)-naphtalene-1-ylidene derivative |
IN182588B (cs) | 1998-05-12 | 1999-05-08 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
DE19830201A1 (de) * | 1998-07-07 | 2000-01-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Mittel mit antidepressiver Wirkung |
ATE254453T1 (de) * | 1998-10-13 | 2003-12-15 | Pfizer Prod Inc | Oral anzuwendendes sertralinhaltiges konzentrat |
US6727283B2 (en) | 1998-10-13 | 2004-04-27 | Pfizer Inc. | Sertraline oral concentrate |
IL132500A0 (en) | 1998-10-29 | 2001-03-19 | Pfizer Prod Inc | Stereoselective microbial reduction of a racemic tetralone |
WO2000025598A1 (en) * | 1998-11-03 | 2000-05-11 | Dandy A/S | Sucrose fatty acid esters for use as increased release of active ingredients |
US6518284B2 (en) * | 1998-11-18 | 2003-02-11 | Faes, Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos S.A. | 4-substituted piperidines |
HK1040979A1 (zh) * | 1998-11-27 | 2002-06-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 盐酸舍曲林多晶型物 |
US6500987B1 (en) | 1998-11-27 | 2002-12-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sertraline hydrochloride polymorphs |
EP1632474A1 (en) * | 1998-11-27 | 2006-03-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sertraline hydrochloride polymorphs |
EP1157002B1 (en) * | 1999-03-01 | 2005-08-10 | Pfizer Limited | 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine compounds useful in therapy |
US6245782B1 (en) | 1999-05-17 | 2001-06-12 | Heartdrug Research L.L.C. | Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors |
YU32700A (sh) * | 1999-06-09 | 2002-03-18 | Pfizer Products Inc. | Postupak za dobijanje sertralina iz hiralnog tetralona |
AU6275900A (en) * | 1999-07-29 | 2001-02-19 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Process for the cis-selective catalytic hydrogenation of cyclohexylidenamines |
US6495721B1 (en) * | 1999-08-09 | 2002-12-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sertraline hydrochloride Form II and methods for the preparation thereof |
IN185109B (cs) * | 1999-09-01 | 2000-11-18 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | |
DK174219B1 (da) * | 1999-10-27 | 2002-09-30 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Forbedret syntese af racemisk sertralin |
US20050119351A1 (en) * | 1999-10-29 | 2005-06-02 | Van Der Schaaf Paul A. | Polymorphic forms of sertraline hydrochloride |
US7442838B2 (en) * | 1999-10-29 | 2008-10-28 | Ciba Specialty Chemicals Corp. | Polymorphic forms of sertraline hydrochloride |
TWI260315B (en) * | 1999-10-29 | 2006-08-21 | Ciba Sc Holding Ag | Polymorphic forms of sertraline hydrochloride |
ES2245652T3 (es) * | 1999-11-16 | 2006-01-16 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Procedimiento para la preparacion de cetiminas. |
PT1230212E (pt) | 1999-11-16 | 2005-08-31 | Ciba Sc Holding Ag | Metodo de embalar elementos de construcao de brinquedo |
US6380200B1 (en) | 1999-12-07 | 2002-04-30 | Pfizer, Inc. | Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications |
EP1797875A3 (en) * | 1999-12-21 | 2007-08-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Novel sertraline hydrochloride polymorphs, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them |
WO2001047498A2 (en) | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Pfizer Products Inc. | Hydrogel-driven layered drug dosage form comprising sertraline |
IN187170B (cs) | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
PL357262A1 (en) * | 2000-03-14 | 2004-07-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel process for preparing (+)-cis-sertraline |
JP2003530437A (ja) * | 2000-04-13 | 2003-10-14 | マヨ ファウンデーション フォー メディカル エデュケーション アンド リサーチ | Aβ42低下物質 |
IN192343B (cs) * | 2000-05-26 | 2004-04-10 | Ranbaxy Lab Ltd | |
US6630504B2 (en) | 2000-08-31 | 2003-10-07 | Pfizer Inc. | Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs |
DE60119047D1 (de) * | 2000-08-31 | 2006-06-01 | Pfizer | Phenoxyphenylheterozyklen als Serotonin-Wiederaufnahmehemmer |
US6482440B2 (en) | 2000-09-21 | 2002-11-19 | Phase 2 Discovery, Inc. | Long acting antidepressant microparticles |
US6645946B1 (en) | 2001-03-27 | 2003-11-11 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity |
CA2448279A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Orion Corporation Fermion | Process for preparing sertraline hydrochloride polymorphic form ii |
WO2002102761A1 (en) * | 2001-06-15 | 2002-12-27 | Orion Corporation Fermion | A novel process for the preparation of (is-cis) -4-(3, 4-dichlorophenyl) -1, 2, 3, 4 - tetrahydro-n-methyl-1-naphthalenamine |
US6723878B2 (en) | 2001-06-15 | 2004-04-20 | Orion Corporation Fermion | Method for preparing sertraline |
CN1606554B (zh) * | 2001-10-12 | 2013-03-20 | 阿泽范药品公司 | β-内酰胺后叶加压素V1a拮抗剂 |
CN1649614A (zh) | 2002-02-22 | 2005-08-03 | 新河药品股份有限公司 | 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法 |
CA2483569A1 (en) * | 2002-04-29 | 2003-11-13 | Tamar Nidam | Process for preparation of polymorphic form ii of sertraline hydrochloride, pharmaceutical formulations and methods of administration thereof |
AU2003254475A1 (en) * | 2002-07-29 | 2004-02-16 | Cipla Limited | Sertraline |
AU2003274608A1 (en) * | 2002-11-07 | 2004-06-07 | Sunil Sadanand Nadkarni | Process for preparation of polymorphic form of sertraline hydrochloride |
US20040131672A1 (en) * | 2003-01-07 | 2004-07-08 | Nilobon Podhipleux | Direct compression pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient with poor flowing properties |
EP1603548A4 (en) * | 2003-02-05 | 2007-10-10 | Myriad Genetics Inc | METHOD AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISEASES |
WO2004087732A2 (en) * | 2003-03-11 | 2004-10-14 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of (1s, 4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-naphthylamine |
ES2242555T1 (es) * | 2003-04-14 | 2005-11-16 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Hidrogenacion de intermediarios de imina de sertralina con catalizadores. |
WO2005000786A1 (en) * | 2003-05-23 | 2005-01-06 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Sertraline compositions |
US20050070577A1 (en) * | 2003-07-03 | 2005-03-31 | Pfizer Inc. | Compositions containing a serotonin selective reuptake inhibitor and a 5-HT2A receptor antagonist |
CA2532207A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-07-21 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of alzheimer's disease |
EP1648854A1 (en) * | 2003-07-15 | 2006-04-26 | RECORDATI INDUSTRIA CHIMICA E FARMACEUTICA S.p.a. | Methods for preparing sertraline hydrochloride polymorphs |
US7173153B2 (en) * | 2003-07-15 | 2007-02-06 | Recordati Industria Chimica E. Farmaceutica S.P.A. | Sertraline hydrochloride form II and methods for the preparation thereof |
HU227495B1 (en) * | 2003-07-21 | 2011-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Process for producing of imine intermediate |
EP1660432A2 (en) * | 2003-09-05 | 2006-05-31 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | A recycling process for preparing sertraline |
KR20060087560A (ko) * | 2003-09-12 | 2006-08-02 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 알파-2-델타 리간드 및 ssri 및/또는 snri를포함하는 우울증 및 불안 장애 치료용 조합물 |
EP1663398B1 (en) | 2003-09-12 | 2009-11-25 | Pfizer Limited | Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline reuptake inhibitors |
CN103788089A (zh) * | 2003-09-17 | 2014-05-14 | 詹森药业有限公司 | 作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物 |
US7893300B2 (en) * | 2003-11-04 | 2011-02-22 | Cipla Limited | Process for the preparation of polymorphs of selective serotonin reuptake inhibitor |
JP4864719B2 (ja) * | 2003-11-26 | 2012-02-01 | ファイザー・プロダクツ・インク | Gsk−3インヒビターとしてのアミノピラゾール誘導体 |
WO2005051488A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Pfizer Products Inc. | Combination of dopamine agonists and monoamine reuptake inhibitors |
DK1691811T3 (da) | 2003-12-11 | 2014-10-20 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Kombination af et sedativ og en neurotransmittermodulator og fremgangsmåder til forbedring af søvnkvaliteten og behandling af depression |
WO2006001877A2 (en) * | 2004-04-13 | 2006-01-05 | Myriad Genetics, Inc. | Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen |
US20050233010A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Satow Philip M | Lithium combinations, and uses related thereto |
US20050250738A1 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-10 | Mosher Gerold L | Taste-masked formulations containing sertraline and sulfoalkyl ether cyclodextrin |
AR049401A1 (es) | 2004-06-18 | 2006-07-26 | Novartis Ag | Aza-biciclononanos |
GB0415746D0 (en) | 2004-07-14 | 2004-08-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
BRPI0514303A (pt) * | 2004-08-11 | 2008-06-10 | Myriad Genetics Inc | composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos |
WO2006020850A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
WO2006020852A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
US7345201B2 (en) * | 2005-02-23 | 2008-03-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Processes for preparing sertraline |
CN104922117A (zh) | 2005-03-22 | 2015-09-23 | 阿泽范药品公司 | 用于治疗月经前病症的β-内酰氨基链烷酸 |
JP2006265169A (ja) * | 2005-03-24 | 2006-10-05 | Tokuyama Corp | アルキリデンコハク酸化合物の製造方法 |
GB0507090D0 (en) * | 2005-04-07 | 2005-05-11 | Sandoz Ag | Process for preparing polymorphic form ll of sertraline hydrochloride |
GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN101203218A (zh) | 2005-04-22 | 2008-06-18 | 惠氏公司 | 苯并呋喃基链烷胺衍生物和其作为5-ht2c激动剂的用途 |
EP1871755A1 (en) | 2005-04-22 | 2008-01-02 | Wyeth | Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof |
TW200716595A (en) * | 2005-04-22 | 2007-05-01 | Wyeth Corp | Chromane and chromene derivatives and uses thereof |
CN101203216A (zh) * | 2005-04-22 | 2008-06-18 | 惠氏公司 | 二氢苯并呋喃衍生物及其用途 |
AU2006239897A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Crystal forms of {[(2R)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride |
WO2006129324A2 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Hetero Drugs Limited | A highly stereoselective synthesis of sertraline |
WO2007008317A2 (en) * | 2005-06-09 | 2007-01-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparation of sertraline hydrochloride form i |
EP2502621A1 (en) | 2005-06-27 | 2012-09-26 | Valeant International (Barbados) SRL | Crystalline forms of bupropion HBr |
NZ565683A (en) | 2005-07-08 | 2011-04-29 | Braincells Inc | Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis in human neural cells |
US20070015832A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Myriad Genetics, Incorporated | Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence |
TR201907381T4 (tr) | 2005-07-19 | 2019-06-21 | Azevan Pharmaceuticals Inc | Beta-laktamil fenilalanin, sistein ve serin vazopressin antagonisti. |
US7598255B2 (en) | 2005-08-04 | 2009-10-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators |
US7985756B2 (en) | 2005-10-21 | 2011-07-26 | Braincells Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
EP2314289A1 (en) | 2005-10-31 | 2011-04-27 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
GB0525673D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0525672D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP5438975B2 (ja) * | 2006-01-06 | 2014-03-12 | サノビオン ファーマシューティカルズ インク | テトラロン系モノアミン再取り込み阻害剤 |
US20070213562A1 (en) * | 2006-01-23 | 2007-09-13 | Ami Zoran | Recycling process for preparing sertraline |
FR2912057B1 (fr) * | 2007-02-07 | 2009-04-17 | Sanofi Aventis Sa | Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
EP1998773A2 (en) * | 2006-03-24 | 2008-12-10 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | New therapeutic combinations for the treatment of depression |
WO2007119247A2 (en) * | 2006-04-17 | 2007-10-25 | Unichem Laboratories Limited | Improved manufacturing procedure for the preparation of polymorphic form ii of cis-(1s)-n-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthleneamine hydrochloride (sertraline hydrochloride) |
TR200808115T1 (tr) * | 2006-04-28 | 2009-03-23 | Sandoz Ag | 4(S,R)-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalin-l-ilid n]metilamin'ın Hazırlanması için Proses.@ |
JP2009536669A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス,インコーポレイティド | アンジオテンシン調節による神経新生 |
CA2651862A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
US7858611B2 (en) * | 2006-05-09 | 2010-12-28 | Braincells Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
US7518019B2 (en) | 2006-06-01 | 2009-04-14 | Hetero Drugs Limited | Processes for preparing sertraline hydrochloride crystalline forms |
WO2007146796A2 (en) * | 2006-06-13 | 2007-12-21 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Antiproliferative compounds, compositions and methods of use |
US7893053B2 (en) * | 2006-06-16 | 2011-02-22 | Theracos, Inc. | Treating psychological conditions using muscarinic receptor M1 antagonists |
WO2008006099A2 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Myriad Genetics, Inc. | Treatment of psychiatric disorders |
TW200817003A (en) * | 2006-07-31 | 2008-04-16 | Sanofi Aventis | Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor |
US20060257475A1 (en) * | 2006-08-17 | 2006-11-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stable Sertraline Hydrochloride Formulation and Method |
BRPI0716604A2 (pt) | 2006-09-08 | 2013-04-09 | Braincells Inc | combinaÇÕes contendo um derivado de 4-acilaminopiridina |
US20100016274A1 (en) * | 2006-09-14 | 2010-01-21 | Koppel Gary A | Beta-lactam cannabinoid receptor modulators |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
FR2909376A1 (fr) * | 2006-11-30 | 2008-06-06 | Cerep Sa | Procedes de preparation de la desmethulsertraline ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
US20080167363A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Braincells, Inc | Modulation of Neurogenesis By Melatoninergic Agents |
EP2125017A2 (en) * | 2007-01-11 | 2009-12-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis with use of modafinil |
CA2594198A1 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-20 | Apotex Pharmachem Inc. | A novel process for the preparation of sertraline hydrochloride form ii |
US20090062399A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched sertraline |
US8461389B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-06-11 | University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin | Psycho-pharmaceuticals |
WO2009128058A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al | Psycho-pharmaceuticals |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
US9260413B2 (en) * | 2010-03-04 | 2016-02-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders |
EP2380595A1 (en) | 2010-04-19 | 2011-10-26 | Nlife Therapeutics S.L. | Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types |
WO2011163231A2 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Theracos, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes |
JP2013535425A (ja) | 2010-07-01 | 2013-09-12 | アゼヴァン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 心的外傷後ストレス障害を治療する方法 |
AU2012227936A1 (en) | 2011-03-17 | 2013-10-17 | Lupin Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of selective serotonin reuptake inhibitor |
KR101340270B1 (ko) * | 2011-11-10 | 2013-12-10 | 보령제약 주식회사 | (+)-시스-서트랄린의 선택적인 제조방법 |
EP2909178B1 (en) * | 2012-10-18 | 2016-10-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Ethynyl derivatives as modulators of mglur5 receptor activity |
JP7255967B2 (ja) | 2014-03-28 | 2023-04-11 | アゼヴァン ファーマスーティカルズ,インコーポレイテッド | 神経変性疾患を治療するための組成物および方法 |
WO2015193921A1 (en) | 2014-06-20 | 2015-12-23 | Council Of Scientific And Industrial Research | An organocatalytic asymmetric synthesis of antidepressants |
EP3180337B1 (en) * | 2014-08-11 | 2018-10-10 | Hydra Biosciences, Inc. | Pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione derivatives |
EP3180340B1 (en) * | 2014-08-11 | 2018-10-10 | Hydra Biosciences, Inc. | Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione derivatives |
WO2016023832A1 (en) * | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Hydra Biosciences, Inc. | Thieno- and furo[2,3-d]pyrimidine-2,4[1h,3h]-dione derivatives as trpc5 modulators for the treatment of neuropsychiatric disorders |
WO2016023831A1 (en) * | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Hydra Biosciences, Inc. | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-2,4(3h,5h)-dione derivatives |
WO2017053459A1 (en) | 2015-09-21 | 2017-03-30 | S.C. Johnson & Son, Inc. | System for mixing and dispensing |
KR102790657B1 (ko) | 2017-09-15 | 2025-04-02 | 아제반 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 | 뇌 손상을 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
WO2020043716A1 (en) | 2018-08-27 | 2020-03-05 | Katholieke Universiteit Leuven | Pharmacological targeting of de novo serine/glycine synthesis |
GB2630572A (en) | 2023-05-29 | 2024-12-04 | Novumgen Ltd | An orally disintegrating tablet of sertraline and its process of preparation |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2887509A (en) * | 1956-11-05 | 1959-05-19 | Lilly Co Eli | Hydroxybenzoyl benzoate salt of beta-(o-chlorophenyl)-beta-hydroxyethyl isopropylamine |
US3704323A (en) * | 1969-12-23 | 1972-11-28 | Squibb & Sons Inc | Indane derivatives |
US4029731A (en) * | 1974-11-06 | 1977-06-14 | Pfizer Inc. | Aminophenyltetralin compounds |
US4045488A (en) * | 1974-11-06 | 1977-08-30 | Pfizer Inc. | Aminophenyltetralin compounds |
-
1979
- 1979-11-01 US US06/090,240 patent/US4536518A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-09-18 DK DK395280A patent/DK153390C/da active
- 1980-09-27 IN IN699/DEL/80A patent/IN159643B/en unknown
- 1980-10-27 MX MX809122U patent/MX5980E/es unknown
- 1980-10-28 EP EP80303809A patent/EP0030081B1/en not_active Expired
- 1980-10-28 HU HU802601A patent/HU182224B/hu unknown
- 1980-10-28 DE DE8080303809T patent/DE3062225D1/de not_active Expired
- 1980-10-28 AT AT80303809T patent/ATE2668T1/de active
- 1980-10-28 PH PH24780A patent/PH17319A/en unknown
- 1980-10-28 UA UA2999197A patent/UA6301A1/uk unknown
- 1980-10-28 DE DE1997175012 patent/DE19775012I2/de active Active
- 1980-10-28 UA UA3325759A patent/UA6311A1/uk unknown
- 1980-10-28 SU SU802999197A patent/SU1014467A3/ru active
- 1980-10-29 CS CS807314A patent/CS238609B2/cs unknown
- 1980-10-29 EG EG666/80A patent/EG15527A/xx active
- 1980-10-30 NZ NZ195407A patent/NZ195407A/en unknown
- 1980-10-30 DD DD80240118A patent/DD203045A5/de unknown
- 1980-10-30 GR GR63247A patent/GR70781B/el unknown
- 1980-10-30 IL IL61374A patent/IL61374A/xx unknown
- 1980-10-30 FI FI803398A patent/FI68806C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-30 DD DD80224840A patent/DD155615A5/de unknown
- 1980-10-30 CA CA363,568A patent/CA1130815A/en not_active Expired
- 1980-10-31 IE IE2259/80A patent/IE50395B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-31 AU AU63897/80A patent/AU517357B2/en not_active Expired
- 1980-10-31 SI SI8012798A patent/SI8012798A8/sl unknown
- 1980-10-31 YU YU2798/80A patent/YU41951B/xx unknown
- 1980-10-31 ZA ZA00806726A patent/ZA806726B/xx unknown
- 1980-10-31 PT PT72004A patent/PT72004B/pt unknown
- 1980-10-31 NO NO803258A patent/NO148996C/no unknown
- 1980-10-31 KR KR1019800004176A patent/KR840002001B1/ko not_active Expired
- 1980-10-31 JP JP55153698A patent/JPS605584B2/ja not_active Expired
- 1980-10-31 ES ES496443A patent/ES496443A0/es active Granted
-
1981
- 1981-08-28 SU SU813325759A patent/SU1034602A3/ru active
- 1981-11-05 ES ES506892A patent/ES8207123A1/es not_active Expired
- 1981-11-11 CS CS818297A patent/CS238617B2/cs unknown
- 1981-11-11 CS CS818298A patent/CS238618B2/cs unknown
-
1983
- 1983-03-21 YU YU672/83A patent/YU42846B/xx unknown
- 1983-03-21 SI SI8310672A patent/SI8310672A8/sl unknown
-
1984
- 1984-01-20 IN IN060/DEL/84A patent/IN159644B/en unknown
- 1984-06-01 KR KR1019840003057A patent/KR840002000B1/ko not_active Expired
- 1984-08-13 SG SG565/84A patent/SG56584G/en unknown
- 1984-11-01 HK HK822/84A patent/HK82284A/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY326/85A patent/MY8500326A/xx unknown
-
1991
- 1991-11-22 CS CS913542A patent/CS354291A3/cs unknown
-
1992
- 1992-03-16 BG BG096071A patent/BG60333B2/bg unknown
-
1993
- 1993-02-18 HR HR930199A patent/HRP930199B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-06-24 LU LU88330C patent/LU88330I2/fr unknown
- 1993-11-15 LV LV931227A patent/LV5456A3/xx unknown
- 1993-11-15 LV LV931228A patent/LV5457A3/xx unknown
- 1993-12-30 HR HRP-672/83A patent/HRP931527B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-08-31 NL NL940018C patent/NL940018I1/nl unknown
-
1996
- 1996-09-24 NO NO1996011C patent/NO1996011I1/no unknown
-
1997
- 1997-03-28 BA BA970149A patent/BA97149B1/bs active
- 1997-03-28 BA BA970150A patent/BA97150B1/bs active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS238618B2 (en) | Production method of new derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamines | |
KR840002021B1 (ko) | 트랜스-4-페닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 유도체의 제조방법 | |
US3637740A (en) | Aminobenzocycloalkane compounds | |
US4476136A (en) | Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof | |
WO1981003491A1 (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives | |
BE1009852A3 (fr) | Derives 1-[2(vinyl-substitues)]-3-4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine. | |
KR840002020B1 (ko) | 트랜스-4-페닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 유도체의 제조방법 | |
US5130327A (en) | Indole derivatives | |
CA2600254A1 (en) | Benzoxazocines and their therapeutic use | |
HU188170B (en) | Process for producing 3-square bracket-2-bracket-tetra-or hexahydro.4-pyridyl-bracket closed-ethyl-s uare bracket closed-indola derivatives | |
US3968230A (en) | Compositions containing benzodiazepindiones and method of use | |
PL130600B1 (en) | Process for preparing novel cis-isomer derivatives of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamine | |
IE42638B1 (en) | Pyridine derivatives | |
PL129248B1 (en) | Method of preparation of novel cis isomer derivatives of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtaleneamine | |
AU7179781A (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives | |
HK1002410B (en) | Indole derivates |