CS238618B2 - Production method of new derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamines - Google Patents

Production method of new derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamines Download PDF

Info

Publication number
CS238618B2
CS238618B2 CS818298A CS829881A CS238618B2 CS 238618 B2 CS238618 B2 CS 238618B2 CS 818298 A CS818298 A CS 818298A CS 829881 A CS829881 A CS 829881A CS 238618 B2 CS238618 B2 CS 238618B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
cis
tetrahydro
methyl
formula
naphthalenamine
Prior art date
Application number
CS818298A
Other languages
English (en)
Inventor
Willard Mckowan Welch
Charles A Harbert
Billie K Koe
Allen R Kraska
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22221931&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS238618(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to CS818298A priority Critical patent/CS238618B2/cs
Publication of CS238618B2 publication Critical patent/CS238618B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
    • C07C209/16—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů cis-4-fenylll,2,3,4--terahydro-l-nafíalenamlnů.
Látky, užívané k léčbě mentální deprese a · apatie spadají obvykle do tří kategorií:
1) hlokátory příjmu norepinefriuu na .synapsích,
2) .inhibitory mmioaminooxldázy a
3) Jatky, stimulující psychomotorickou činnost.
Serotonin, stejně jako norepinefrin je důležitou chemickou látkou, která se účastní přenosu nervových impulsů v mozku. Látky tohoto typu se uvolňují na specifických místech presynaptických buněk a jsou přijímány na specifických místech postsynaptických buněk. Jejich účinek je pak ukončen metabolismem nebo příjem těchto látek do presynaptických buněk. V současné době byla antidepresivní účinnost dvou nových látek, zimelidinu a fluvoxaminu připisována jejich schopnosti selektivně blokovat příjem serotoninu, který je srovnatelný s blokádou norepinefrinu. V poslední době se uznává názor, že sloučeniny, které jsou schopné blo kovat příjem serotoninu před synapsemi v mozku a tím i vyrovnávat abnormální účinky serotoninu na postsynaptických receptorech, budou další velkou skupinou antidepresivních látek.
V US patentech č. 4 029 731. a 4 045 488 se popisuje řada 4-fenyl-l,2,3,4-tetraliydro-ftaJon-l-aminů a substituovaných aminů, které je možno· použít jako antidepresivní látky. Trans-isomery těchto sloučenin mají daleko větší antidepresivní účinnost než odpovídající cis-isomerní formy. Nojvýhoduější .látkou, popsanou ve svrchu uvedených spisech je enantiomer trans- (1H ] -N-methyl-4-f enyl-1,2,3,4-tettahydro-l-naftalenarainu a jeho z farmaceutického1 hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami, které mají vynikající účinek pokud jde o blokování norepinerfrinu na synapsích.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že některé cis-isomerní deriváty 4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu jsou cenné jako antidepresivní látky. Sloučeniny, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu je tedy možno popsat jako cis-isomerm báze obecného vzorce I
kde
R znamená alkyl s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku,
X a Y znamená atom fluoru, chloru nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, za předpokladu, že alespoň jeden z těchto substientů je odlišný od atomů vodíku,
W znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Pod pojmem „cis-isomer“ se rozumí relativní orientace skupin NHR a
na cyklohexanovém kruhu, znamená to, že jsou obě orientovány na téže straně kruhu. Protože uhlíkové atomy 1 a 4 na obecném vzorci I jsou asymetricky substituovány, bude mít každý cis-isomer dva opticky aktivní enantiomery, které budou označovány vzhledem k uhlíkovému atomu v poloze 1 jako enantiomery cis [IR] a cis-(lS). Výhodnou sloučeninou je enantiomer cis-(lSj-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl) . 1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenamin a jeho z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby nových derivátů cís-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydlxo·l-nafealenaminu obecného vzorce I
kde
R znamená alkyl s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku,
X a Y znamená atom fluoru, chloru nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž alespoň 1 ze substituentů je odlišný od vodíku,
W znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, jakož i z farmaceutického· hlediska přijatelných adičních solí těchto sloučenin a kyselinami, vyznačující se tím, že se
a) hydrogenuje sloučenina obecného vzorce V
fV) kde
R, W, X a Y mají svrchu uvedený význam, vodíkem za přítomnosti katalyzátoru ze skupiny vzácných kovů za vzniku směsi volných cis- a trans^-isomerů obecného· vzorce I,
b) cis-isomer obecného vzorce I se ze získané směsi izoluje a
c) v případě potřeby ee с^зотег obecného vzorce I převede na z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl s kyselinami.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu mají antidepresivní účinek a snižují chuť k jídlu u savců včetně člověka. Alespoň podstatná část tohoto účinku je způsobena schopností těchto látek blokovat příjem serotoninu (5-hydroxytryptaminu) na synapsích. Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu způsobují zanedbatelnou inhibici monoaminooxidázy a mají nepatrný anticholínergiií účinek a nepatrně působí psychomotorickou stimulaci. Vlivy na srdeční a cévní systém jsou minimální.
Pod pojmem „z farmaceutického hlediska přijatelné“ adiční soli s kyselinami se rozumí takové soli, které jsou netoxické v používaných dávkách. Soli, přijatelné z farmaceutického hlediska se z volných bází, vyrobených způsobem podle vynálezu připravují tak, že se tyto báze uvedou v reakci s různými anorganickými nebo organickými kyselinami, které tvoří netoxické adiční soli jako jsou hydrocililorldy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, maleáty, fumaráty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, glukonáty a sacharáty.
Vetší část farmaceutické účinnosti cis-isomerních sloučenin obecného vzorce I je vázána na (lSj-enantiomerní soli těchto látek. Výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I tedy zahrnuje (1S ) -enantiomer racemické směsi [1SJ- a (1H j-enantiomerů těchto sloučenin. Tato výhodná skupina sloučenin bude dále nazývána skupina A.
Výhodnou skupinou sloučenin skupiny A jsou ty látky, v nichž se volí ze skupmy 3-clilorfenyl, 4-chlorfenyl,
3- trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl,
3,4-dichlorfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl,
4- methoxyfenyl a 3-trífluormethyl-4-chlorfe- nyl. .
Tyto sloučeniny působí blokádu příjmu na synapsích, která je vysoce selektivní pro serctonin ve srovnání s norepinefrinem. Jde o velmi závažný farmakologický účinek, protože se obecně uznává, že selektivní blokáda přijmu serotoninu na synapsin je příznivá při léčbě některých typů mentálních depresí.
Dalšími výhodnými sloučeninami skupiny A jsou ty látky, v ' nichž se volí ze skupiny 3,4-dichlorfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4-chlorfenyl, 4-bromfenyl a 3-trifluormethyl-4-chlorfenyl. Tyto sloučeniny mají vysoce žádoucí kombinaci velmi dobré blokády příjmu serotoninu a vysokou selektivitu.
Zvláště cenné jsou následující sloučeniny, a to v (lS)-enantiomerní formě nebo v (1S) [lR] racemické formě, jakož i jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska:
cis-N-methyl-4- {3,4-dichlorfenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamm, cis-N-methyl-4- (4-bromfenyl ] -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin, cis-N-methyl-4- (4-chlorfenyl ] -l,2,3,4-tetrahydro-lmaftalenamin, cis-N-methyl-4-(3-trifluormethylfenylJ-l^^^-tetrahydro-l-naftalenamin, cis-N-methyl-4- (3-trif lourmethyl-4-chlorf enyl ] -1,2,3,4- tetrahydro-l-naftalenamin, cis-N, N-dimethyl-4- ( 3,4-dichlorfenyl )-l^^^-tetrahydro-l-naftalenamin, cis-N, N-dimethyl-4- [ 4-chlorfenyl )-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin, cis-N,N-dimethyl-4- (3-trifluormethylfenyl) -1,2,3,4-tetгahydrr-l-naftalenamin a cis-N-methyl-4- (4-chlorfenyl )-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin.
Důležitou sloučeninou je také (lR)-enantiomer cis-N-methyl-4- (3,4-dichlorfenyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin, který neočekávaně dobře blokuje příjem norepinefrinu a serotoninu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat běžným způsobem z příslušně substituovaného benzofenonu pomocí následujícího reakčního schématu:
238818
Mg βτ
O
238618
7 8
NR
NHR
(směs cis- a trans-racemátů]
V prvním, stupni svrchu uvedeného schématu se provádí reakce tetralonu s vhodným GHgnardovým činidlem s následnou hydrolýzou. Výsledná sloučenina se zbaví vody kyselinou a pak se hydrogenuje za vzniku 1-(substituovaný fenyljtetralinu, popřípadě substituovaného substituentem A. Tato sloučenina se oxiduje manganistanem draselným za přítomnosti vody, čímž se získá 4-hydroxy-l-tetralonový derivát. Tento substituovaný tetralon se kondenzuje příslušným primárním aminem HžNR za přítomnosti kyselého katalyzátoru, například chloridu titaničitého za vzniku 1-iminu, který se pak redukuje na 1-alkylamin, například působením komplexního hydridu kovu. Výsledný 4-hydroxy-l-alkylamin se zbaví vody kyselinou a takto získaný produkt se hydrogenuje za vzniku
1,2,3,4--etrahydro-l-alkylaminu ve směsi isomerů cis a trans. V některých případech je možno vynechat druhý stupeň, to jest odstra’ není vody a třetí stupeň, to znamená hydrogenaci.
Ty sloučeniny, v nichž R znamená alkylo vý zbytek, je možno připravit obdobným způsobem. Kondenzace 4-hydroxy-l-tetralonového derivátu s příslušným sekundárním aminem. NHR za přítomnosti kyselého katalyzátoru, například chloridu titaničitého vede k získání 3,4-dihydro-4-aryl-4-hydroxy-.l-dialkylnaftalenaminu, který se pak redukuje na l,2,3,4-tetrahydro-4-aryl-4-hydroxy-l-dialkylnaftalenamin, například borohydridem sodíku za přítomnosti kyseliny octové. Zbytek tohoto schématu je nezměněn.
Některé výchozí tetraiony, popřípadě substituované se obchodně dodávají, včetně 1-tetralonu. Ty, které se běžně nedodávají je možno získat známými způsoby.
Svrchu uvedeným způsobem se získají směsi cis-isomeru a trans-isomeru. Tyto isomery je možno od sebe oddělit způsoby, které jsou běžně známé, například trakční krystalizací nebo chromatagrafií. Trans-isomerní sloučeniny jsou podrobněji popsány v evropské patentové přihlášce s čís. 80 30 38 10 .8 s názvem Deriváty trans-4-fenyl-l,2,3,4-tetra hydro-l-naftalenaminy s antidepresivním účinkem a farmaceutické prostředky s jejich obsahem, uveřejněné 20. 5.1981.
Dělení racemických směsí cis-isomerních sloučenin na enantiomery, [lSJ- a (IR)- je možno provádět tak, že se roztok racemátu ve formě volné báze zpracovává působením opticky aktivní kyselinou, která sráží uvedenou látku, například působením kyseliny D-( — Jmandlové, L-[ + j-mandlové, L-( + j-10-kafrsulfonové nebo ( — )-lO-kafrsulfonové, přičemž méně rozpustná diastereomerní sůl se pak izoluje jako krystalická sraženina.
Adiční soli volných sloučenin obecného vzorce I v racemické nebo opticky aktivní formě s kyselinami je možno připravit běžným způsobem, například tak, že se volný amin smísí ve vhodném rozpouštědle kyselinou a vzniklá sůl se získá odpařením nebo vysrážením za přidání rozpouštědla, v němž se sůl nerozpouští. Hydrochloridy je možno snadno získat tak, že se nechá roztokem volného aminu v organickém rozpouštědle procházet chlorovodík.
Účinnost sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu jako antidepresivnfch látek s přihlédnutím k dalším farmakologickým vlastnostem byla zkoumána
1) schopností těchto látek ovlivnit snahu myší dostat se z válce, naplněného vodou (Porsoltův test),
2) schopností těchto látek způsobit potenciaci chování, které bylo u myší vyvoláno podáním 5-hydroxytryptofanu,
3) schopností těchto látek antagonizovat účinnost p-chloramfetaminu ve formě hydrochloridu na hladinu serotoninu v mozku krys in vivo,
4) schopností blokovat · příjem serotoninu, norepinefrinu a dopaminu na synapsin krysího mozku in vitro, způsobem popsaným v publikaci Koe, B., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 199 (3), str. 649 až 661 (1976),
5j schopností zabránit poklesu tělesné teploty u myši in vivo po podání reserpinu, jak bylo1 popsáno v US patentu č. 4 029 721.
Jak již bylo uvedeno· cis-isomerní sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu jsou velmi vhodné pro přímé použití jako antidepresivní látky. Je možno je použít perorálně nebo parenterálně, aniž by přitom došlo ke vzniku vedlejjích farmakologických účinků u osob, jímž jsou tyto látky podávány. Antidepresivní látky, vyrobené způsobem podle vynálezu se obvykle podávají v dávkách 0,3 až 10 mg na kg tělesné váhy a den, i když může dojít k odchylkám, které jsou způsobeny podmínkami, v nichž se nachází léčená osoba nebo cestou podání.
V souvislosti s použitím sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu při depresích je nutno zdůraznit, že tyto látky je možno podávat Jako takové nebo· ve směsi s běžnými farmaceutickými nosiči, a to· v jediné dávce denně nebo v několika dílčích dávkách. Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je možno zpracovat na celou řadu různých lékových forem, je například možno je zpracovat spolu s běžnými farmaceutickými nosiči na tablety, kapsle, bonbóny, prášky, spraye, vodné suspenze, injekční roztoky, elixíry, sirupy a podobně. Nosičem bůže být pevná ředidlo· nebo plnidlo, sterilní vodné prostředí a různá netoxická rozpouštědla a podobně. Prostředky, určené pro perorální podání mohou také obsahovat sladidla, a/nebo chuťové látky, které jsou pro tyto účely běžně užívány. Obecně je možno říci, že ve farmaceutických prostředcích se účinné látky, vyrobené způsobem podle vynálezu nacházejí v koncentraci 0,5 až 90 hmotnostních °/o, zejména v množství, které je dostatečné k zajištění požadované dávky. Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu mohou existovat v různých polymerních formách a také v různých krystalických formách.
Fro perorální podání jsou velmi vhodné tablety, které obsahují různé nosiče, například citronan sodný, uhličitan vápenatý nebo fosforečnan vápenatý a další látky, například škrob, s výhodou bramborový nebo tapiokový škrob, alginovou kyselinu a některé komplexní křemičitany, dále pojivá, jako polyvinylpyrrolidon, sacharózu, želatinu a akáciovou pryž. Tableta může obsahovat i kluzné látky, například stearan horečnatý, laurylsíran sodný a mastek. Pevné směsi podobného typu je možno také plnit do kapslí z měkké nebo tvrdé želatiny. Vhodným materiálem v této souvislosti Je také mléčný cukr a vysokomolekulární polyethylenglykoly.
V případě, že mají být perorálně podány vodné suspenze a/nebo elixíry, mísí se účinná látka s různými sladidly a chuťovými látkami, barvivý a popřípadě emulgátory, a/nebo činidly, která napomáhají vzniku suspenze. Ředidly může být voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a nejrůznější směsi svrchu uvedených látek.
Pro parenterální podání je možno užít roztoku sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu v sezamovém nebo arašídovém oleji nebo ve směsi vody a propylenglykolu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu. Je také možno užít sterilní vodné roztoky ve vodě rozpustných adičních solí s netoxickými nebo organickými kyselinami. Tyto vodné roztoky mohou popřípadě obsahovat pufr a kapalné ředidlo, se s výhodou nejprve mísí s pufrem, zejména chloridem sodným nebo glukózou. Tyto látky zajistí isotonicitu roztoku. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro nitrožilní, nitrosvalové, podkožní nebo intraperitoneální po dání. Je zřejmé, že používaná sterilní vodná prostředí je možno běžně získat.
Typická pevná směs se získá tím, že se smísí v uvedeném hmotnostním poměru následující složky:
Složka Hmotnostní díly
cis- (1S) -N-methyl-4- (3,4 -dichlor-
fenyl )-1,2,3,4-tetrahfdro-l-naftalen-
aminhydrochloríd. 50
citronan sodný 25
alginová kyselina 10
polyvinylpy]rrolidon 10
stearan horečnatý 5
Po důkladném promísení se z výsledné směsi vyrábějí tablety, z nichž každá obsahuje 100 mg účinné látky. Stejným způsobem je možno připravit tablety s obsahem 5, 10, 25 a 50 mg účinné látky tak, že se v každém z těchto· případů užije příslušné množství naftalenaminové soli.
Další typická pevná směs pro farmaceutické použití se připraví tak, že se spolu smísí následující složky v uvedeném hmotnostním poměru:
Složka Hmotnostní díly cis- (1S) -N-methyl-4- [ 3,4 - dic hlorf enyl) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminhydrochlorid50 uhličitan vápenatý20 polyethylenglykol, průměrná molekulová hmotnost 4 00030
Směs se důkladně promísí na dokonale homogenní práškovitý produkt. Pak se tento produkt plní do želatinových kapslí tak, že každá z těchto kapslí obsahuje 50 mg účinné látky.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
Cis- [ 1S) (IR) -N-methyl-4- (4-methoxyfenyl) -1,2,3,4-tetгahydro-l-naftalenaminhydrochlorid
A) l-hfrroxf-l-('4-mtthoxffenfljtttralin
Roztok 25 g, 0,134 molu 4-bromanisolu ve 100 ml tetrahydrofuranu se připraví a nechá stát. 3,24 g, 0,123 molu hořčíku se uvede ve styk s malým množstvím tohoto roztoku a zah.rvá až do začátku reakce, přibližně na 55 °C. Pak se po kapkách přidá zbytek roztoku a po skončeném přidávání se výsledná směs míchá 2 hodiny při teplotě 55 °C. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a pomalu se přidá roztok 17,92 g, 0,123 molu 1-tetralonu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání se výsledná směs míchá při teplotě místnosti ještě 16 hodin. Pak se k reakční směsi přidá 200 ml etheru, 200 mililitrů vody a 100 ml 10% vodného roztoku chloridu amonného. Etherová vrstva se oddělí, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu, která se užije v dalším stupni bez předchozího čištění. Ve výtěžku. 58 % se získá celkem 18 g této kapaliny.
B) 1- [ 4-methoxyfenyl ] -3,4-dih ydronaf talen
Roztok 18 g, 0,071 molu l-hydroxy-l-(4-methoxyfenylltetralmu ve 250 ml toluenu se smísí s 5 g kyseliny p-toluensulfonové a výsledný roztok se míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem 16 hodin, přičemž se voda úplně odstraňuje pomocí Dean-Starkova přístroje. Reakční směs se pak zchladí na teplotu místnosti a postupně se promyje 100 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu, která se čistí chromatografií na silikagelu při použití směsi hexanu a toluenu v různém poměru jako rozpouštědla, čímž se ve výtěžku 67 % získá 12 g výsledného produktu ve formě olejovité kapaliny.
C) 1- (4-methoxyfenyl) tetralin g, 0,051 molu 1-(4-methoxyfenyI)-3,4-dihydronaftaltnu se přidá ke směsi 1,0 g 10% paláďa na aktivním uhlí jako katalyzátoru a 250 ml ethanolu a hydrogenace se provádí 4 hodiny při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,35 MFa. Reakční směs se pak zfiltruje a odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu, která se užije v následujícím stupni bez předchozího čištění. Ve výtěžku 92,5 g se získá celkem 11,2 g této kapaliny.
D) 4-hydroxy-4- (4-methoxyfenyl) -1-tetralon
11,2 g, 0,047 molu l-(4-methoxffenyl)tetralinu se rozpustí v roztoku 36,7 g manganistanu draselného v 1,6 litru acetonu a 33 ml vody a výsledný roztok se míchá 16 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zfiltruje, přidá se ještě 36,7 g manganistanu draselného a pak se reakční směs míchá dalších 16 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Tento postup se provádí celkem třikrát. Po třetím cyklu 16 hodin reakční doby se reakční směs zfiltruje, přidá se aktivní uhlí, směs se znovu zfiltruje a odpaří ve vakuu dosucha. Získaný odparek se smísí s 200 ml ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu na pevnou látku, která se nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu. Ve výtěžku 23 % se získá 3,9 g produktu.
E ) N-methyl-4-hydroxy-4- (4-methoxyf enyl) -1,2,3-tetrahydro-l-naftalenamin
Roztok 3,9 g, 0,0138 molu 4-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-l-tttralonu ve 40 ml tetrahydrofuranu se zchladí na 0 °C a ke zchlazenému roztoku se přidá 5 ml methylaminu a pak po kapkách 1 ml chloridu titaničitého. Výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, zfiltruje a odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu, která se rozpustí ve 20 mililitrech absolutního ethanolu. K ethanolovému roztoku se přidá 1,0 g, 0,264 molu borohydridu sodíku a směs se ještě hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu na odparek, který se smísí se 125 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje 125 ml vody, pak se promyje ještě 125 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu, která se užije bez předchozího· čištění v následujícím stupni. Ve výtěžku 83 % se získá 3,4 g produktu jako směs isomeru cis a trans.
F) N-methyl-4- (4-methoxyfenyl )-1,2-dihydro-l-naftalenaminhydrochloridu
Roztok 1,9 g, 0,0069 molu N-methyl-4-hydroxy-4-( 4-methoxyfenyl )t1,2,3,4ttetra!hydro-1^]^naftolenaminu ve formě směsi isomeru cis a trans v 50 ml etheru se nechá probublávat plynným chlorovodíkem. Pak se roztok odpaří ve vakuu, čímž se získá bílá pevná látka, která se nechá překrystalovat z ethylacetá tu. Ve výtěžku 72 % se tímto způsobem získá
1,5 g výsledného produktu o teplotě tání 221 až 222 °C.
G) Výsledná látka (cis-racemát)
1,5 g, 0,0049 molu N-methyl-4-(4-methoxyfenyl ) -1,2-dihydro-l-naftalenaminhydrochloridu se smísí s 30 ml ethanolu a 250 mg 10!% paládia na aktivním uhlí jako· katalyzátoru a směs se hydrogenuje 4 hodiny pří teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,31 MPa. Reakční směs se pak zfiltruje a odpaří ve vakuu na odparek, který se chromatografuje na silikagelu, sloupec se vymývá ethylacetátem s obsahem 1 % hydroxidu amonného k oddělení cis-isomeru a trans-isomeru. Cis-isomer se převede na hydrochlorid, který se nechá překrystalovat ze směsi chloroformu a etheru. Ve výtěžku 15 % se získá 221 mg produktu o teplotě tání 224 až 226 °C.
Elementární analýza:
vypočteno:
71,15 % O, 7,29 % H, 4,61 % N;
nalezeno:
70,61 % C, 7,52 % H, 4,64 % N.
Příklady 2 a 3
Obdobným způsobem jako· v příkladu 1 je možno získat ve formě cis-racemátů následující sloučeniny z 2-bromanisolu a 3-bromanisolu:
со ο О. со
со со
О
О со (<
O CD г-i OJ od Os J>.
CO Ю in о
& φ N-l
Ю
Ο
Λ >
о. Ю oT j<
NHCH^HCt o
CD Сч O N >
Jtí θ
К ^2
P* >y co co
238616
Příklad 4
Cis- [ 1S) [ IR )-N-methyl-4- (4-chlorfenyl-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrO-l-naftale;naminhydrochlorid
Obdobným způsobem jako v příkladu 1A, D až F je možno získat svrchu uvedený výsledný produkt · ve formě cis-racemátu z obchodně dodávaného 4-bromchlorbenzenu a 6-methoxy-l-tetralonu. Stupně B a C z příkladu 1 se vynechávají a místo stupně 1 C se užije následující postup:
G) Výsledná látka (cis-racemát)
Roztok 1,6 g, 4,8 mmolu N-methyM-^t -chlorfenyl j t7-methoxy-1l2-dihydro-l-naftat ltnaminhydrochloridu ve směsi ethanolu a tetrahydrofuranu se za přítomnosti 1,0 g platinového katalyzátoru sytí plynným chlorovodíkem a pak se hydrogenuje 2 hodiny pří teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,35 MPa. Izolovaný reakční produkt se převede na volnou bázi a chromatografuje se na sloupci silikagelu, který se vymývá ethylacetátem s obsahem 1 % hydroxidu amonného k rozdělení na cis-isomer a trans-isomer. Cis-isomer se převede na hydrochlorid, který se nechá krystalovat z ethylacetátu. Ve výtěžku 19 % se získá 300 mg produktu o· teplotě tání 276 až 277 °C.
Elementární analýza:
vypočteno:
63,91 % C, 6,26 % H, 4,14 % N;
nalezeno:
63,60 % C, 6,40 % H, 3,99 % N.
Příklady 5 a 6
Způsobem podle příkladu 1 je možno z 2-fluoíM-bromanisolu a Z-fluo^-bromanisolu připravit následující sloučeniny ve formě cis-racemátů a jejich adiční soli s kyselinami:
Příklad Sloučenina
Cis- (1S) (1R)-N-methy 1-4- (3-fluor-4-metУoxyfenyl )-1,2,3,4-tetrahydro-l-ualtalenamin
Cs-(lS) (lR) -N-met:hyl-4t(3-lnet tboxdt4-f luorfenyl )-1,2,3,4-^1^hydřo-l-naftalenamin
Teplota tání sloučeniny z příkladu 5 ve formě hydlocУluridu je 238,5 až 240,5 °C.
Teplota tání sloučeniny z příkladu 6 ve formě hydrochloridu je 240 až 242 °C.
Příklad 7
Blokáda synaptosomálního příjmu serotoni nu (5HT), dopaminu (DA) a norepinefřinu (NE) in vitro působením cis-(1S)-N-methy 1-4- (3,4-dichlorfenyl) t1,2,3,4-tetraУydrotlt -naftalenaminhydrochloridu
Krysí samci kmene Sprague-D-awley CD hmotnosti 180 až 220 g (Charles River Laboratories, lne., Wilmington, Mass.) byli použiti k odebrání surové synaptosomální frakce krysího corpus striatum (pro· 5HT a DA) nebo hypothalamu (pro příjem NE) tak, že tkáň byla v množství 25 ml/g vlhké váhy homogenizována v ledové sacharóze o koncentraci 0,32 M s obsahem 1 mg/ml glukózy, 0,0001 M EDTA a tns(Уydroxdmtthyl)aminot methanu do pH 7,4. Homogenát se odstředí při 1 000 g po dobu 10 minut při teplotě 0 až 4 °C, usazenina se odloží a supernatant se odstředí při 17 000 g po dobu 20 minut při teplotě 0 až 4 °C. Usazenina se znovu uvede v suspenzi v ledové sacharóze o koncentraci 0,32 M při pH 7,4 v koncentraci 10 ml/g pro tkáň z corpus striatum a 5 ml/g pro· tkáň z hypothalamu (vlhká hmotnost). Inkubační pufr se připraví z následujících složek: 26 mmolu tris (hydroxy ime hy 1) aminomethanu, upraveného na pH 7,4 kyselinou chlorovodíkovou, obsahující 124 mmolu NaCl, 4,5 mmolu KC1, 1,2 mmolu KH2PO4, 1,3 mmolu MgCh. . 6H2O, 0,001 mmolu kyseliny askorbové, 0,0125 mmolu minalamidhydrochloridu a 2,0 mmolu CaC12. Vždy dvojité řady tkáňové suspenze O' objemu 0,1 ml byly inkubovány 10 minut při teplotě 37 °C s 0,02 ml roztoku, který obsahoval známé množství zkoumané látky a 1,0 ml inkubačního pufru, který · mimoto obsahoval ještě 1 mg/ml glukózy a 0,0001 mmolu značeného monoaminu (14C-5HT, (14C-DA nebo 3h-NE). Po inkubaci se směs zfiltruje přes filtr Millipor s otvory 0,45 mikrometru a filtry se promyjí inkubačním pufrem. Zfiltrované materiály se rozpustí v 1,0 ml 2-methoxyethanolu a radioaktivita se stanoví kapalinovou scintilací, přičemž příjem při teplyotě 0 °C je slepou zkouškou. Příjem se vypočítává jako pikomoly 5HT, DA nebo· NE na 1 mg bílkoviny, která se stanoví měřením Folinovým fenolovým reakčním činidlem. Stanoví se koncentrace IC50 pro každou ze zkoumaných látek. Tato koncentrace se vyjadřuje v mikromolekulech na 1 litr, stanovení se provádí v 1 ml inkubační směsi. Jde o 50% inhibici ve srovnání s kontrolním roztokem, který je prostý zkoumané látky. Koncentrace se stanoví z procenta inhibice v závislostí na koncentraci na semilogaritmickém papíru, její hodnota je 0,060 mikromolu pro 5HT, 1,3 mikromolu pro DA a 0,54 mikromolu pro NE. Poměr IC50 pro 5HT k IC50 pro NE je 0,11.
Příklady 8 až 12
Způsobem podle příkladu 7 byla stanovena blokáda synaptosomálního příjmu pro dále uvedené sloučeniny:
18
Příklad číslo Sloučenina z příkladu číslo IC50 (mikromoly/litr) a ICso (5HT) IC50 (NE)
Corpus 5HT Striatum DA Hypothalamus NE
8 1 0,70 4,2 3,0 0,23
9 2 4,2 11 2,3 1,8
10 3 7,6 5,0 1,4 5,4
11 4 0,59 0,44 0,47 0,40
12 srovnávací 3,5 5,1 1,9 1,8
příkladb
Vysvětlivky k tabulce:
a)
H vysoká účinnost
M středně silný účinek
L nízká účinnost
Pro 5HT a DA je vysoká účinnost tehdy, když ICso je nižší než 1 mikromol, při středním účinku je ICso 1 až 5 mikromolů, při nízkém účinku je ICso vyšší než 5 mikromolů. V případě NE je vysoká účinnost při IC50 nižší než 0,1 mikromolů, střední účinnost při ICso v rozmezí 0,1 až 0,5 mikromolů a nízký účinek při IC50 vyšší než 0,5 mikromolů.
b)
Cis- (1S) (IR j-N-methyl-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminhydrochlorid podle US patentu č. 4 029 731.
Příklad 13
Potenciace chování, vyvolaného 5-hydroxytryptofanem in vivo· působením cis-(lS)-N-methyl-4- (3,4-dichlorfenyl )-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalGiiaminhydwchloncknn
Skupina po 10 myších samcích kmene Swiss-Wabster CD o hmotnosti 17 až 21 g (Charles River Laboratories, lne., Wilmington, Mass.) byla na lačno perorálně podána určitá dávka zkoumané látky a pak v dávce 100 mg/kg hmotnosti intraperitoneálně 5-hydroxytryptofan (5HTP] po 1 hodině. Tato dávka 5HTP sama o sobě nezpůsobuje vyjádřené změny v chování, avšak způsobuje třes u myší, kterým byly podány látky, blokující příjem serotoninu. Myši pyly pozorovány na přítomnost těchto příznaků „slepým pozorovatelem“ po dobu 10 až 20 minut po podání 5HTP. Byla stanovena dávka ED50, která je v případě třesu 1,0 mg/kg.
Příklad 14
Způsobem podle · příkladu 13 byla stanovena potenciace třesu, vyvolaného 5-hydroxytryptofanem pro sloučeninu z příkladu 2. Tato látka byla podána v dávce až 32 mg/kg, nebylo možno pozorovat žádný třes.
Příklad 15
Schopnost cis- (1S ] -N-methyl-4- (3,4-'dichlorfenyl ) -1,2,3,4--etrahydro-l-naftalenammhycl· rochloridu zabránit u myší in vivo hypotermii, vyvolané reserpinem
Myší samci kmene Swiss-Webster CD o hmotnosti 17 až 21 g (Charles Rivier] byli umístěni do místnosti při teplotě 20 °C. Myši byly jednotlivě rozděleny do komůrek z plastické hmoty s lepenkovým dnem. Všem myším' byl podán podkožně reserpin v dávce 2 mg/kg a myši byly chovány při teplotě 20 stupňů Celsia dalších 18 hodin. Pak byla měřena rektální teplota a hned potom byly myši rozděleny do· skupin po pěti. Každé skupině byl podán perorálně bud fyziologický roztok, nebo zkoumaná látka v dávce 10 mg/kg a po 2 hodinách byly opět měřeny rektální teploty. Průměrná rektální teplota (+ S.D.). u 5 myší, jímž byla podána svrchu uvedená zkoumaná látka, byla po· 2 hodinách 20,3 + 0,3 stupně Celsia, průměrná teplota u kontrolních myší byla v téže době 20,4 + 1,2 °C. Tento nález je v souhlase s dalším zjištěním, že schopnost zabránit hypotermii po reserpinu souvisí s inhibicí příjmu norepinefrinu, avšak nikoli s inhibicí příjmu serotoninu.
Příklad· 16
Schopnost cis- [ 1S )-N-methyl-4- (3,4-dichlorfenyl )-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminchloridu antagonizovat vyčerpání serotoninu v krysím mozku in vivo, vyvolanému podáním para-chloramfetaminu (PCA)
Látky, blokující příjem serotoninu antagonizují v závislosti na velikosti podané dávky působení PCA, což je sloučenina, která vyžaduje ke svému účinku příjem 5HT v neuronu. Krysím samcům kmene Sprague-Dawley CD o hmotnosti 180 až 220 (Charles River), rozděleným do skupin po pěti, byly současně podány dvě podkožní injekce. Šlo o různou dávku zkoumané látky a 6,6 mg/kg PCA nebo o vodu a 6,6 mg/kg PCA nebo o vodu (kontroly). Po 4 hodinách byly krysy dekapitovány a celý mozek byl zkoumán na obsah serotoninu metodou Bogdanskiho. Homogenáty mozku v 0,1 N kyseliny chlorovodíkové byly alkalizovány boritanovým puf rem a extrahovány butanolem. Rozpouštědlo pak bylo extrahováno 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou. Vodné extrakty byly pak okyseleny kyselinou chlorovodíkovou a vnitrní fluorescence serotoninu byla měřena spektrofotofluorometrem. ED50, to jest dávka, antagonizující na 50 % účinek PCA, byla stanovena graficky na semilogaritmickém papíru a má hodnotu 0,2 mg/kg.
Příklad 17
Schopnost cis- (1S) -N-methy.1-4- (3,4-dichlorf enyl) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenammhydrochloridu ovlivnit chování myší při modifikovaném Porsoltově testu
Bylo použito modifikace způsobu, který byl popsán v publikaci Porsolt a další, Arch. Int. Pharmacodyn., 229, str. 327 až 336 (1977). Myší samci kmene Swiss-Webster CD o hmotnosti 25 až 30 g (Sharles River Laboratories, lne., Wilmington, Mass.) byli chováni v běžných laboratorních podmínkách alespoň týden před pokusem. Skupinám po 10 myších byla pak podkožně podána zkoumaná látka nebo pouze rozpouštědlo, a to 5 % Emulphoru, 5 % ethanolu, 90 % fyziologického roztoku chloridu sodného. Po 1 hodině byly myši jednotlivě uloženy do kádinek o obsahu 1 litr s obsahem 7 cm vody o teplotě 25 °C. 2 minuty pó ponoření bylo možno u každé myši pozorovat každých 30 sekund příznaky imobility, to jest, nehybného plavání na vodě. Bylo provedeno 10 pozorování pro každou myš, tato pozorování byla hodnocena následujícím způsobem:
= zvíře se hýbe, plave, pokouší se uniknout, = zvíře se nepohybuje;
Byl stanoven průměrný stupeň imobility pro každou skupinu 10 myší. Tyto údaje byly převedeny na % MPE (maximální možný účinek), který je definován následujícím vztahem:
% MPE průměr u kontrol — průměr u pokusných zvířat průměr u kontrol
X100
Pro různé dávky uvedené látky byly získány následující hodnoty:
Dávka [ing/kg] % MPE
0,107,9
0,3224
1,0017
3,2041
10,057
17,857
32,066
Ze svrchu uvedených údajů bylo možno stanovit % MPE50, to jest dávka, která způsobuje 50% snížení imobility vzhledem ke kontrolním zvířatům, stanovení bylo provedeno lineární regresní analýzou, zjištěná hodnota je 7,6 mg/kg.
možno pozorovat ovlivnění chování myší ve svrchu uvedeném testu pro dále uvedené sloučeniny:
Příklad Sloučenina MPEso
číslo z příkladu č. (mg/kg)
18 2 > 32
19 srovnávací příklad a b
a — cis-(lS) (IR)-N-methyl-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenaminhydrochlor.ld podle US patentu č. 4 029 731.
b — Při nejvyšší použité dávce 32,0 mg/kg nebylo možno při srovnání s kontrolními zvířaty prokázat žádný účinek na imobilitu.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby nových derivátů cis-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminů obecného vzorce I
    a) hydrogenuje sloučenina obecného vzorce V (V) kde
    R znamená alkyl s přímým řetězcem ó 1 až 3 atomech uhlíku,
    X a Y znamená atom fluoru, chloru, bromu, nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku za předpokladu, že alespoň jeden z těchto substituentů je odlišný od atomu vodíku,
    W znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se kde
    R, W, X a Y mají shora uvedený význam, vodíkem za přítomnosti katalyzátoru ze skupiny vzácných kovů za vzniku směsi volných cis- a trans-isomerů obecného vzorce I,
    b) cis-isomer obecného vzorce 1 se ze získané směsi izoluje a
    c] v případě potřeby se cis-isomer obecného vzorce I převede na z farmaceutického hlediska přijatelnou adiční sůl s kyselinami.
CS818298A 1979-11-01 1981-11-11 Production method of new derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamines CS238618B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS818298A CS238618B2 (en) 1979-11-01 1981-11-11 Production method of new derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamines

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/090,240 US4536518A (en) 1979-11-01 1979-11-01 Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
CS807314A CS238609B2 (en) 1979-11-01 1980-10-29 Production method of new derivatives cis-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene-amines
CS818298A CS238618B2 (en) 1979-11-01 1981-11-11 Production method of new derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS238618B2 true CS238618B2 (en) 1985-12-16

Family

ID=22221931

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807314A CS238609B2 (en) 1979-11-01 1980-10-29 Production method of new derivatives cis-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene-amines
CS818297A CS238617B2 (en) 1979-11-01 1981-11-11 Preparation method of new derivatives of cis-phenyl-1,2,3,4-tetra-hydro-1-naphtaleneamines
CS818298A CS238618B2 (en) 1979-11-01 1981-11-11 Production method of new derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamines
CS913542A CS354291A3 (en) 1979-11-01 1991-11-22 Cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives withanti-depressive activity

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807314A CS238609B2 (en) 1979-11-01 1980-10-29 Production method of new derivatives cis-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene-amines
CS818297A CS238617B2 (en) 1979-11-01 1981-11-11 Preparation method of new derivatives of cis-phenyl-1,2,3,4-tetra-hydro-1-naphtaleneamines

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913542A CS354291A3 (en) 1979-11-01 1991-11-22 Cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives withanti-depressive activity

Country Status (38)

Country Link
US (1) US4536518A (cs)
EP (1) EP0030081B1 (cs)
JP (1) JPS605584B2 (cs)
KR (2) KR840002001B1 (cs)
AT (1) ATE2668T1 (cs)
AU (1) AU517357B2 (cs)
BA (2) BA97149B1 (cs)
BG (1) BG60333B2 (cs)
CA (1) CA1130815A (cs)
CS (4) CS238609B2 (cs)
DD (2) DD203045A5 (cs)
DE (2) DE3062225D1 (cs)
DK (1) DK153390C (cs)
EG (1) EG15527A (cs)
ES (2) ES496443A0 (cs)
FI (1) FI68806C (cs)
GR (1) GR70781B (cs)
HK (1) HK82284A (cs)
HR (2) HRP930199B1 (cs)
HU (1) HU182224B (cs)
IE (1) IE50395B1 (cs)
IL (1) IL61374A (cs)
IN (2) IN159643B (cs)
LU (1) LU88330I2 (cs)
LV (2) LV5456A3 (cs)
MX (1) MX5980E (cs)
MY (1) MY8500326A (cs)
NL (1) NL940018I1 (cs)
NO (2) NO148996C (cs)
NZ (1) NZ195407A (cs)
PH (1) PH17319A (cs)
PT (1) PT72004B (cs)
SG (1) SG56584G (cs)
SI (2) SI8012798A8 (cs)
SU (2) SU1014467A3 (cs)
UA (2) UA6301A1 (cs)
YU (2) YU41951B (cs)
ZA (1) ZA806726B (cs)

Families Citing this family (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
US4777288A (en) * 1987-06-11 1988-10-11 Pfizer Inc. Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative
US4839104A (en) * 1987-06-11 1989-06-13 Pfizer, Inc. Process for preparing sertraline intermediates
FR2623802B1 (fr) * 1987-11-26 1990-05-04 Lucien Laboratoires Derives d'amino-4 trifluoromethyl-1 tetralines. leur preparation et leur application en therapeutique
US4855500A (en) * 1988-05-04 1989-08-08 Pfizer Inc. Process for preparing a ketimine
FR2632633B1 (fr) * 1988-06-08 1991-04-05 Delalande Sa Procede de preparation de 4-aryl-1-tetralones
US4981870A (en) * 1989-03-07 1991-01-01 Pfizer Inc. Use of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives in the treatment of psychosis, inflammation and as immunosuppressants
US5130338A (en) * 1989-08-30 1992-07-14 Pfizer Inc. Method of treating chemical dependencies using sertraline
US4940731A (en) * 1989-08-30 1990-07-10 Pfizer Inc. Method of treating premature ejaculation using sertraline
DK0415612T3 (da) * 1989-08-30 1993-12-13 Pfizer Anvendelse af sertralin til behandling af afhængigheder af kemiske stoffer
US4962128A (en) * 1989-11-02 1990-10-09 Pfizer Inc. Method of treating anxiety-related disorders using sertraline
FR2665443B1 (fr) * 1990-08-03 1992-11-06 Lucien Laboratoires Derives d'amino-4-methyl-1-tetralines, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5082970A (en) * 1991-03-06 1992-01-21 Pfizer Inc. Process for recycling amine isomer
GB9114948D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
GB9114947D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline
US5196607A (en) * 1992-02-14 1993-03-23 Pfizer Inc. Process for preparing ketone enantiomer
US5248699A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 Pfizer Inc. Sertraline polymorph
US5288916A (en) * 1993-03-25 1994-02-22 Bend Research, Inc. Enantiomeric resolution of 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenone
US5750794A (en) * 1993-11-30 1998-05-12 Pfizer Inc. Process for preparing chiral tetralone
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
US6410794B1 (en) 1994-12-16 2002-06-25 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones
US6455736B1 (en) 1994-12-16 2002-09-24 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired sertraline and sertraline analogs
WO1996041633A1 (en) * 1995-06-08 1996-12-27 Eli Lilly And Company Methods of treating cold and allergic rhinitis
US6548084B2 (en) * 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
DK0759299T3 (da) * 1995-08-16 2000-08-07 Lilly Co Eli Potensering af serotoninrespons
US5734083A (en) * 1996-05-17 1998-03-31 Torcan Chemical Ltd. Sertraline polymorph
HU222341B1 (hu) * 1996-12-18 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás sertralin előállítására és az eljárásban alkalmazott intermedier
TW526195B (en) * 1997-06-10 2003-04-01 Novartis Ag Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and their use
US20040208926A1 (en) * 1997-07-01 2004-10-21 Pfizer Inc Solubilized sertraline compositions
US20030133974A1 (en) * 1997-07-01 2003-07-17 Curatolo William John Encapsulated solution dosage forms of sertraline
US6517866B1 (en) * 1997-07-01 2003-02-11 Pfizer Inc. Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline
DE69713353D1 (de) * 1997-12-11 2002-07-18 Torcan Chemical Ltd Sertralin-Polymorph mit verbesserter Wasserlöslichkeit
IN191358B (cs) 1998-01-16 2003-11-29 Pfizer Prod Inc
WO1999046233A1 (fr) * 1998-03-09 1999-09-16 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Derives de l'alcool benzylique
JP2002506844A (ja) * 1998-03-18 2002-03-05 チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド シクロヘキシリデンアミンのｃｉｓ−選択的接触水素化方法
FR2777000B1 (fr) * 1998-04-01 2002-09-27 Catalys Procede de preparation de la sertraline racemique
ATE228119T1 (de) 1998-04-15 2002-12-15 Pfizer Prod Inc Heterocyclische carboxamide
US6054614A (en) * 1998-04-23 2000-04-25 Ciba Specialty Chemicals Corporation Process for the preparation of tetralone imines for the preparation of active pharmaceutical compounds
HU226424B1 (en) * 1998-05-05 2008-12-29 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for producing enantiomer mixture for preparation of sertraline
HU226423B1 (en) * 1998-05-05 2008-12-29 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for producing a 1(2h)-naphtalene-1-ylidene derivative
IN182588B (cs) 1998-05-12 1999-05-08 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
DE19830201A1 (de) * 1998-07-07 2000-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Mittel mit antidepressiver Wirkung
ATE254453T1 (de) * 1998-10-13 2003-12-15 Pfizer Prod Inc Oral anzuwendendes sertralinhaltiges konzentrat
US6727283B2 (en) 1998-10-13 2004-04-27 Pfizer Inc. Sertraline oral concentrate
IL132500A0 (en) 1998-10-29 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Stereoselective microbial reduction of a racemic tetralone
WO2000025598A1 (en) * 1998-11-03 2000-05-11 Dandy A/S Sucrose fatty acid esters for use as increased release of active ingredients
US6518284B2 (en) * 1998-11-18 2003-02-11 Faes, Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos S.A. 4-substituted piperidines
HK1040979A1 (zh) * 1998-11-27 2002-06-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 盐酸舍曲林多晶型物
US6500987B1 (en) 1998-11-27 2002-12-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride polymorphs
EP1632474A1 (en) * 1998-11-27 2006-03-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride polymorphs
EP1157002B1 (en) * 1999-03-01 2005-08-10 Pfizer Limited 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine compounds useful in therapy
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
YU32700A (sh) * 1999-06-09 2002-03-18 Pfizer Products Inc. Postupak za dobijanje sertralina iz hiralnog tetralona
AU6275900A (en) * 1999-07-29 2001-02-19 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the cis-selective catalytic hydrogenation of cyclohexylidenamines
US6495721B1 (en) * 1999-08-09 2002-12-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride Form II and methods for the preparation thereof
IN185109B (cs) * 1999-09-01 2000-11-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd
DK174219B1 (da) * 1999-10-27 2002-09-30 Gea Farmaceutisk Fabrik As Forbedret syntese af racemisk sertralin
US20050119351A1 (en) * 1999-10-29 2005-06-02 Van Der Schaaf Paul A. Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
US7442838B2 (en) * 1999-10-29 2008-10-28 Ciba Specialty Chemicals Corp. Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
TWI260315B (en) * 1999-10-29 2006-08-21 Ciba Sc Holding Ag Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
ES2245652T3 (es) * 1999-11-16 2006-01-16 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Procedimiento para la preparacion de cetiminas.
PT1230212E (pt) 1999-11-16 2005-08-31 Ciba Sc Holding Ag Metodo de embalar elementos de construcao de brinquedo
US6380200B1 (en) 1999-12-07 2002-04-30 Pfizer, Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications
EP1797875A3 (en) * 1999-12-21 2007-08-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Novel sertraline hydrochloride polymorphs, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
WO2001047498A2 (en) 1999-12-23 2001-07-05 Pfizer Products Inc. Hydrogel-driven layered drug dosage form comprising sertraline
IN187170B (cs) 2000-01-04 2002-02-23 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
PL357262A1 (en) * 2000-03-14 2004-07-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel process for preparing (+)-cis-sertraline
JP2003530437A (ja) * 2000-04-13 2003-10-14 マヨ ファウンデーション フォー メディカル エデュケーション アンド リサーチ Ａβ４２低下物質
IN192343B (cs) * 2000-05-26 2004-04-10 Ranbaxy Lab Ltd
US6630504B2 (en) 2000-08-31 2003-10-07 Pfizer Inc. Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
DE60119047D1 (de) * 2000-08-31 2006-06-01 Pfizer Phenoxyphenylheterozyklen als Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
US6482440B2 (en) 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
CA2448279A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Orion Corporation Fermion Process for preparing sertraline hydrochloride polymorphic form ii
WO2002102761A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 Orion Corporation Fermion A novel process for the preparation of (is-cis) -4-(3, 4-dichlorophenyl) -1, 2, 3, 4 - tetrahydro-n-methyl-1-naphthalenamine
US6723878B2 (en) 2001-06-15 2004-04-20 Orion Corporation Fermion Method for preparing sertraline
CN1606554B (zh) * 2001-10-12 2013-03-20 阿泽范药品公司 β-内酰胺后叶加压素V1a拮抗剂
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
CA2483569A1 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Tamar Nidam Process for preparation of polymorphic form ii of sertraline hydrochloride, pharmaceutical formulations and methods of administration thereof
AU2003254475A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-16 Cipla Limited Sertraline
AU2003274608A1 (en) * 2002-11-07 2004-06-07 Sunil Sadanand Nadkarni Process for preparation of polymorphic form of sertraline hydrochloride
US20040131672A1 (en) * 2003-01-07 2004-07-08 Nilobon Podhipleux Direct compression pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient with poor flowing properties
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc METHOD AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISEASES
WO2004087732A2 (en) * 2003-03-11 2004-10-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of (1s, 4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-naphthylamine
ES2242555T1 (es) * 2003-04-14 2005-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Limited Hidrogenacion de intermediarios de imina de sertralina con catalizadores.
WO2005000786A1 (en) * 2003-05-23 2005-01-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sertraline compositions
US20050070577A1 (en) * 2003-07-03 2005-03-31 Pfizer Inc. Compositions containing a serotonin selective reuptake inhibitor and a 5-HT2A receptor antagonist
CA2532207A1 (en) * 2003-07-11 2005-07-21 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of alzheimer's disease
EP1648854A1 (en) * 2003-07-15 2006-04-26 RECORDATI INDUSTRIA CHIMICA E FARMACEUTICA S.p.a. Methods for preparing sertraline hydrochloride polymorphs
US7173153B2 (en) * 2003-07-15 2007-02-06 Recordati Industria Chimica E. Farmaceutica S.P.A. Sertraline hydrochloride form II and methods for the preparation thereof
HU227495B1 (en) * 2003-07-21 2011-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing of imine intermediate
EP1660432A2 (en) * 2003-09-05 2006-05-31 Teva Pharmaceutical Industries Limited A recycling process for preparing sertraline
KR20060087560A (ko) * 2003-09-12 2006-08-02 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 알파-2-델타 리간드 및 ｓｓｒｉ 및/또는 ｓｎｒｉ를포함하는 우울증 및 불안 장애 치료용 조합물
EP1663398B1 (en) 2003-09-12 2009-11-25 Pfizer Limited Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline reuptake inhibitors
CN103788089A (zh) * 2003-09-17 2014-05-14 詹森药业有限公司 作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物
US7893300B2 (en) * 2003-11-04 2011-02-22 Cipla Limited Process for the preparation of polymorphs of selective serotonin reuptake inhibitor
JP4864719B2 (ja) * 2003-11-26 2012-02-01 ファイザー・プロダクツ・インク Ｇｓｋ−３インヒビターとしてのアミノピラゾール誘導体
WO2005051488A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Combination of dopamine agonists and monoamine reuptake inhibitors
DK1691811T3 (da) 2003-12-11 2014-10-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc Kombination af et sedativ og en neurotransmittermodulator og fremgangsmåder til forbedring af søvnkvaliteten og behandling af depression
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
US20050233010A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Satow Philip M Lithium combinations, and uses related thereto
US20050250738A1 (en) * 2004-05-06 2005-11-10 Mosher Gerold L Taste-masked formulations containing sertraline and sulfoalkyl ether cyclodextrin
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
US7345201B2 (en) * 2005-02-23 2008-03-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing sertraline
CN104922117A (zh) 2005-03-22 2015-09-23 阿泽范药品公司 用于治疗月经前病症的β-内酰氨基链烷酸
JP2006265169A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Tokuyama Corp アルキリデンコハク酸化合物の製造方法
GB0507090D0 (en) * 2005-04-07 2005-05-11 Sandoz Ag Process for preparing polymorphic form ll of sertraline hydrochloride
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
CN101203218A (zh) 2005-04-22 2008-06-18 惠氏公司 苯并呋喃基链烷胺衍生物和其作为5－ht2c激动剂的用途
EP1871755A1 (en) 2005-04-22 2008-01-02 Wyeth Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
TW200716595A (en) * 2005-04-22 2007-05-01 Wyeth Corp Chromane and chromene derivatives and uses thereof
CN101203216A (zh) * 2005-04-22 2008-06-18 惠氏公司 二氢苯并呋喃衍生物及其用途
AU2006239897A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Crystal forms of {[(2R)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride
WO2006129324A2 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Hetero Drugs Limited A highly stereoselective synthesis of sertraline
WO2007008317A2 (en) * 2005-06-09 2007-01-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of sertraline hydrochloride form i
EP2502621A1 (en) 2005-06-27 2012-09-26 Valeant International (Barbados) SRL Crystalline forms of bupropion HBr
NZ565683A (en) 2005-07-08 2011-04-29 Braincells Inc Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis in human neural cells
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
TR201907381T4 (tr) 2005-07-19 2019-06-21 Azevan Pharmaceuticals Inc Beta-laktamil fenilalanin, sistein ve serin vazopressin antagonisti.
US7598255B2 (en) 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
US7985756B2 (en) 2005-10-21 2011-07-26 Braincells Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
JP5438975B2 (ja) * 2006-01-06 2014-03-12 サノビオン ファーマシューティカルズ インク テトラロン系モノアミン再取り込み阻害剤
US20070213562A1 (en) * 2006-01-23 2007-09-13 Ami Zoran Recycling process for preparing sertraline
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP1998773A2 (en) * 2006-03-24 2008-12-10 Wyeth a Corporation of the State of Delaware New therapeutic combinations for the treatment of depression
WO2007119247A2 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Unichem Laboratories Limited Improved manufacturing procedure for the preparation of polymorphic form ii of cis-(1s)-n-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthleneamine hydrochloride (sertraline hydrochloride)
TR200808115T1 (tr) * 2006-04-28 2009-03-23 Sandoz Ag 4(S,R)-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalin-l-ilid n]metilamin'ın Hazırlanması için Proses.@
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
CA2651862A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7518019B2 (en) 2006-06-01 2009-04-14 Hetero Drugs Limited Processes for preparing sertraline hydrochloride crystalline forms
WO2007146796A2 (en) * 2006-06-13 2007-12-21 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Antiproliferative compounds, compositions and methods of use
US7893053B2 (en) * 2006-06-16 2011-02-22 Theracos, Inc. Treating psychological conditions using muscarinic receptor M1 antagonists
WO2008006099A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
US20060257475A1 (en) * 2006-08-17 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stable Sertraline Hydrochloride Formulation and Method
BRPI0716604A2 (pt) 2006-09-08 2013-04-09 Braincells Inc combinaÇÕes contendo um derivado de 4-acilaminopiridina
US20100016274A1 (en) * 2006-09-14 2010-01-21 Koppel Gary A Beta-lactam cannabinoid receptor modulators
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
FR2909376A1 (fr) * 2006-11-30 2008-06-06 Cerep Sa Procedes de preparation de la desmethulsertraline ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
US20080167363A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc Modulation of Neurogenesis By Melatoninergic Agents
EP2125017A2 (en) * 2007-01-11 2009-12-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis with use of modafinil
CA2594198A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-20 Apotex Pharmachem Inc. A novel process for the preparation of sertraline hydrochloride form ii
US20090062399A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched sertraline
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
WO2009128058A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9260413B2 (en) * 2010-03-04 2016-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
EP2380595A1 (en) 2010-04-19 2011-10-26 Nlife Therapeutics S.L. Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types
WO2011163231A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Theracos, Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
JP2013535425A (ja) 2010-07-01 2013-09-12 アゼヴァン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 心的外傷後ストレス障害を治療する方法
AU2012227936A1 (en) 2011-03-17 2013-10-17 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of selective serotonin reuptake inhibitor
KR101340270B1 (ko) * 2011-11-10 2013-12-10 보령제약 주식회사 (+)-시스-서트랄린의 선택적인 제조방법
EP2909178B1 (en) * 2012-10-18 2016-10-05 F. Hoffmann-La Roche AG Ethynyl derivatives as modulators of mglur5 receptor activity
JP7255967B2 (ja) 2014-03-28 2023-04-11 アゼヴァン ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 神経変性疾患を治療するための組成物および方法
WO2015193921A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Council Of Scientific And Industrial Research An organocatalytic asymmetric synthesis of antidepressants
EP3180337B1 (en) * 2014-08-11 2018-10-10 Hydra Biosciences, Inc. Pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione derivatives
EP3180340B1 (en) * 2014-08-11 2018-10-10 Hydra Biosciences, Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione derivatives
WO2016023832A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Hydra Biosciences, Inc. Thieno- and furo[2,3-d]pyrimidine-2,4[1h,3h]-dione derivatives as trpc5 modulators for the treatment of neuropsychiatric disorders
WO2016023831A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Hydra Biosciences, Inc. Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-2,4(3h,5h)-dione derivatives
WO2017053459A1 (en) 2015-09-21 2017-03-30 S.C. Johnson & Son, Inc. System for mixing and dispensing
KR102790657B1 (ko) 2017-09-15 2025-04-02 아제반 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 뇌 손상을 치료하기 위한 조성물 및 방법
WO2020043716A1 (en) 2018-08-27 2020-03-05 Katholieke Universiteit Leuven Pharmacological targeting of de novo serine/glycine synthesis
GB2630572A (en) 2023-05-29 2024-12-04 Novumgen Ltd An orally disintegrating tablet of sertraline and its process of preparation

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2887509A (en) * 1956-11-05 1959-05-19 Lilly Co Eli Hydroxybenzoyl benzoate salt of beta-(o-chlorophenyl)-beta-hydroxyethyl isopropylamine
US3704323A (en) * 1969-12-23 1972-11-28 Squibb & Sons Inc Indane derivatives
US4029731A (en) * 1974-11-06 1977-06-14 Pfizer Inc. Aminophenyltetralin compounds
US4045488A (en) * 1974-11-06 1977-08-30 Pfizer Inc. Aminophenyltetralin compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DD203045A5 (de) 1983-10-12
CS238617B2 (en) 1985-12-16
NO148996B (no) 1983-10-17
HRP930199B1 (en) 1996-02-29
NO1996011I1 (no) 1996-09-24
MX5980E (es) 1984-09-12
KR830004202A (ko) 1983-07-06
UA6301A1 (uk) 1994-12-29
AU517357B2 (en) 1981-07-23
LU88330I2 (fr) 1994-05-04
PT72004B (en) 1981-08-31
CS238609B2 (en) 1985-12-16
DK153390C (da) 1988-12-05
ES506892A0 (es) 1982-09-01
NO803258L (no) 1981-05-04
EG15527A (en) 1987-04-30
EP0030081B1 (en) 1983-03-02
IE802259L (en) 1981-05-01
SI8310672A8 (en) 1996-04-30
EP0030081A1 (en) 1981-06-10
ES8201949A1 (es) 1982-01-16
CS354291A3 (en) 1992-12-16
FI68806C (fi) 1985-11-11
AU6389780A (en) 1981-05-07
SU1034602A3 (ru) 1983-08-07
LV5456A3 (lv) 1994-03-10
IN159643B (cs) 1987-05-30
DK153390B (da) 1988-07-11
YU67283A (en) 1983-10-31
IL61374A (en) 1983-10-31
JPS605584B2 (ja) 1985-02-12
NZ195407A (en) 1984-05-31
PT72004A (en) 1980-11-01
JPS5686137A (en) 1981-07-13
BA97149B1 (bs) 1998-12-28
YU41951B (en) 1988-02-29
IN159644B (cs) 1987-05-30
BA97150B1 (bs) 1998-12-28
LV5457A3 (lv) 1994-03-10
BG60333B2 (bg) 1994-11-30
MY8500326A (en) 1985-12-31
DD155615A5 (de) 1982-06-23
NL940018I1 (nl) 1994-10-17
DE19775012I2 (de) 2001-02-08
KR840002000B1 (ko) 1984-10-27
DK395280A (da) 1981-05-02
ZA806726B (en) 1981-10-28
YU42846B (en) 1988-12-31
CA1130815A (en) 1982-08-31
KR840002001B1 (ko) 1984-10-27
HK82284A (en) 1984-11-09
DE3062225D1 (en) 1983-04-07
FI68806B (fi) 1985-07-31
SU1014467A3 (ru) 1983-04-23
ATE2668T1 (de) 1986-03-15
ES496443A0 (es) 1982-01-16
IL61374A0 (en) 1980-12-31
ES8207123A1 (es) 1982-09-01
SG56584G (en) 1985-03-08
HRP931527B1 (en) 1996-04-30
NO148996C (no) 1984-01-25
US4536518A (en) 1985-08-20
PH17319A (en) 1984-07-20
IE50395B1 (en) 1986-04-16
YU279880A (en) 1983-09-30
UA6311A1 (uk) 1994-12-29
SI8012798A8 (sl) 1994-12-31
FI803398L (fi) 1981-05-02
HU182224B (en) 1983-12-28
GR70781B (cs) 1983-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS238618B2 (en) Production method of new derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamines
KR840002021B1 (ko) 트랜스-4-페닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 유도체의 제조방법
US3637740A (en) Aminobenzocycloalkane compounds
US4476136A (en) Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof
WO1981003491A1 (en) Therapeutically useful tetralin derivatives
BE1009852A3 (fr) Derives 1-[2(vinyl-substitues)]-3-4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine.
KR840002020B1 (ko) 트랜스-4-페닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 유도체의 제조방법
US5130327A (en) Indole derivatives
CA2600254A1 (en) Benzoxazocines and their therapeutic use
HU188170B (en) Process for producing 3-square bracket-2-bracket-tetra-or hexahydro.4-pyridyl-bracket closed-ethyl-s uare bracket closed-indola derivatives
US3968230A (en) Compositions containing benzodiazepindiones and method of use
PL130600B1 (en) Process for preparing novel cis-isomer derivatives of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalenamine
IE42638B1 (en) Pyridine derivatives
PL129248B1 (en) Method of preparation of novel cis isomer derivatives of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtaleneamine
AU7179781A (en) Therapeutically useful tetralin derivatives
HK1002410B (en) Indole derivates