JPS605584B2 - シス−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの抗抑うつ性誘導体 - Google Patents
シス−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの抗抑うつ性誘導体Info
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Description
本発明はシスー４−フェニルー１・２・３・４−テトラ
ヒドロー１ーナフタレンアミンの抗抑うつ性誘導体に関
する。 精神的抑うつおよび無感動を治療するのに有効な薬物は
下記３つのカテゴリーの少くとも１つに分類される：‘
１）ノルェピネフリンのシナプスによるとり込みをブロ
ックするもの：
ヒドロー１ーナフタレンアミンの抗抑うつ性誘導体に関
する。 精神的抑うつおよび無感動を治療するのに有効な薬物は
下記３つのカテゴリーの少くとも１つに分類される：‘
１）ノルェピネフリンのシナプスによるとり込みをブロ
ックするもの：
【２１モノアミンオキシダーゼ阻害剤：
および｛３’精神運動性興奮剤。ノルェピネフリンと同
様にセロトニンは脳内の神経パルスの伝達に関与する重
要な化学伝達物質であることが知られている。これらの
伝達物質はシナプスの前の細胞にある特異的部位で遊離
されシナプスの後の細胞にある特異的部位で受け取られ
てィンパルスの伝達を完了する。これらの伝達物質の作
用は代謝又はシナプスの前の細胞へのとり込みによって
終了する。最近２つの新案、ジメリジンおよびフルボキ
サミンの抗抑うつ活性がセ。トニンのとり込みを選択的
にフロック（ノルェピネフリンのブロックに比較して）
する能力に帰因することがわかった。脳内のセロトニン
のシナプスの前でのとり込みをブロックすることができ
る薬物は抗抑うつ剤の大きなカテゴリーを構成する。米
国特許第４０２９７３１号および第４０４５４８８号は
４ーフヱニル−１・２１３・４−テトラヒドローナフタ
レンー１−アミンおよび抗抑うつ剤として有用な一連の
置換ィミンを開示している。 これらの従来技術のトランス−異性体は相当するシスー
異性体に比べて抗抑うつ活性が非常に大きい。好適具体
例であるェナンチオマートランス−（瓜）一Ｎーメチル
ー４−フエニルー１・２・３・４ーテトラヒドロー１−
ナフタレンアミンおよびその医薬として適当な塩はシナ
プスでのノルェピネフリンとり込みをブロックするすぐ
れた活性を示す。本発明者は驚くべきことに４−フェニ
ル−１・２・３・４ーテトラヒドロー１ーナフタレンア
ミンの特定の新規なシス−異性体議導体は抗抑うつ剤と
して有用であることを見出した。この発明の新規な化合
物は下記式のシス異性体塩基およびその医薬として適当
な酸付加塩からなる。（シス）１ 式中Ｒ，は水素および炭素数１〜３のノルマルアルキル
からなる群より選択され、Ｒ２は炭素数１〜３のノルマ
ルアルキルであり、Ｚはであり、×およびＹは各々水素
、 フルオル、クロル、フロム、トリフルオルメチルおよび
炭素数１〜３のアルコキシからなる群より選択されるが
、×とＹの少くとも一方は水素以外の基であり、Ｗは水
素、７−クロルおよび７ーメトキシからなる群から選択
される。 シス異性体とはシクロヘキサン環上のＮＲ，Ｒ２および
Ｚ基の相対的方向を示す。 （すなわちこれらの基がシクロヘキサン環に対して同じ
側へ向いている。）式１の１一位および４一位の炭素原
子は不斉中心なので各シスー化合物は各々２つの光学活
性ェナンチオマーを有し、１位の炭素原子についていえ
ばシスー（ＩＲ）ーエナンチオマーおよびシス−（ＩＳ
）ーェナンチオマーと称される。好ましい化合物はェナ
ンチオマーシス−（ＩＲ）−Ｎーメチル−４一（３・４
−ジクロルフエニル）一１・２・３・４ーテトラヒドロ
ー１ーナフタレンアミンおよびその医薬として適当な酸
付加塩である。本発明は式１の新規な抗抑うつ性化合物
および式１の化合物を活性成分として含有する精神的抑
うつ状態を治療するための組成物に関する。 本発明の化合物は人間を含めた情乳類においてィンビボ
で抗抑うつ活性および抗無食欲活性を示す。この活性の
少くとも大部分はノルェピネフリンまたはセロトニン（
５ーヒドロキシトリブタミンのどちらかあるいは両方の
シナプスにおけるとり込みをブロックする能力から生じ
る。この発明の化合物は無視出来る程度の抗コリン作働
性活性およびモノアミンオキシダーゼ阻害活性を有する
。心臓血管系への作用は最小である。医薬として適当な
酸付加塩とは投与されたとき無毒性である塩である。 この発明の遊離塩基の医薬として適当な酸付加塩は該遊
離塩基を無毒性酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭酸塩、ョ
ウ酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、ＩＪン酸塩、酸性リン酸塩
、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、クエン
酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、二酒石酸塩、コハク
酸塩、グルコン酸塩および糠酸塩を形成できる種々の滋
酸または有機酸で処理するだけで製造できる。式１のシ
ス異性体化合物の薬理活性のほとんどはその（ＩＲ）−
ェナンチオマーに存在する。 式１の化合物の１つの好適群は上記化合物の（ＩＲ）ー
エナンチオマーおよび（ＩＲ）−および（ＩＲ）ーェナ
ンチオマーのラセミ混合物からなる。 この好適群は群Ａと称される。群Ａの化合物の１つの好
適群はＲ，が水素又はメチル、Ｒ２がメチル、Ｚが３−
クロルフエニル、４ークロルフエニル、３・４−ジクロ
ルフエニル、３ーブロムフエニル、４ーブロムフエニル
、４ーメトキシフエニルおよびトリフルオルメチル−４
−クロルフェニルからなる群より選択される化合物であ
る。 これらの化合物はノルェピネフリンよりもセロトニンに
対して高度に選択的であるシナプスのとり込みをブロッ
クする活性を示す。これはセロトニンのシナプスでのと
り込みの選択的ブロックが特定の抑うつを治療するのに
有利であると信じられているので重要な薬理学的特性で
ある。群Ａの化合物のもう１つの好適グループはＲ，が
水素またはメチル、Ｒ２がメチル、Ｗが水素、Ｚが３・
４ージクロルフエニル、３ートリフルオルメチルーフエ
ニル、４ークロルフエニル、４一ブロムフエニルおよび
３ートリフルオルメチル−４−クロルーフェニルからな
る群より選択される。 これらの化合物はすぐれたセロトニンとり込みブロック
活性とすぐれた選択性との非常に望ましい組合せを有す
る。特に価値の高いのは下記化合物の（ＩＲ）ーェナン
チオマーあるし、は（ＩＳ）（ＩＲ）ラセミ体およびそ
れらの医薬として適当な酸付加塩である三シスーＮ−メ
チル−４一（３・４ージクロルフエニル）−１・２・３
・４−テトラヒドロー１−ナフタレンアミン：シスーＮ
−メチル−４−（４−フロムフエニル）−１・２・３・
４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン：シス−Ｎ−
メチル−４−（４−クロノヒフエニル）−１１２・３・
４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン：シス−Ｎ・
Ｎ−ジメチルー４一（３・４ージクロルフエニル）一１
１２・３１４ーテトラヒドロ−１−ナフタレンアミン：
シスーＮ−Ｎ−ジメチル−４−（４−クロルフエニル）
−１０２１３１４−テトラヒドロー１−ナフタレンアミ
ン：シス−Ｎ・Ｎ−ジメチル−４一（３−トリフルオル
メチルーフエニル）−１・２・３１４−テトラヒドロ−
１ーナフタレンアミン：シス−Ｎーメチルー４一（４ー
クロルフエニル）−７−メトキシー１１２０３１４−テ
トラヒドロー１−ナフタレンアミン：およびシスーＮー
メチル−４一（４ークロルフエニル）一７−クロル−１
１２・３１４−テトラヒドロー１−ナフタレンアミン。 （ＩＳ）ーエナンチオマ−であるトランス−Ｎ−メチル
−４一（３・４ージクロルフエニル）一１・２・３・４
−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンも重要であって
、驚く程良好なノルェピネフリンおよびセロトニンブロ
ツク活性を示す。 この発明の化合物は当業者に周知の方法で製造できる。
Ｒ，が水素でありＸまたはＹのいずれもアルコキシでは
ない化合物は下記反応式により置換ペンゾフェノン出発
化合物から製造される：上記合成における第一段階は置
換ペンゾフェ／ンとコハク酸ジェチルとの塩基触媒によ
るストプ（Ｓｔｏｂｂｅ）縮合である。その次の段階は
、たとえばＨＢｒによる加水分解および脱カルボキシル
化である。得られた４・４−ジアリールプト−３−ェノ
ン酸を触媒上で水素であるいはＨＩおよび赤燐で還元し
て４・４ージアリールブタン酸を得た。その次の段階は
たとえばＨＦ、ポリリン酸または塩チオニルの存在下続
いてＡＩＣ１３の存在下に環化して置換テトラロンを得
た。置換テトラロンを適当な酸触媒、たとえばＴＩＣ１
４の存在下で適当な第一級アミンＱＮＲ２と縮合して１
ーィミンを得、これを接触水添または金属水素化物鍔体
で還元して１−アルキルアミン（シスーおよびトランス
ーラセミ体の混合物）にする。このトランス：シス比は
酢酸の存在下で最終還元段階を行うことによって大きく
なる。Ｒ，がアルキルであり、Ｘ又はＹのいずれもアル
コキシでない化合物は下記反応図式によっても製造でき
る。 置換テトラロンと適当な第二級ァミンＮＨＲ，Ｒ２とを
酸触媒、たとえばＴＩＣ１４の存在下で縮合させて３・
４ージヒドロー１ージアルキルアミン化合物を得、これ
をたとえば酢酸の存在下水素化ほう素ナトリウムで還元
して１・２・３・４ーテトラヒドロー１ージアルキルア
ミン（シスーおよびトランスーラセミ体の混合物）とし
た。置換ペンゾフェノン出発化合物のうち特定のものは
市販されており、４ークロルベンゾフェノン、４・４ー
ジクロルベンゾフエノン、４ーフルオルベンゾフエノン
および４−ブロムベンゾフエノンである。市販されてい
ないものもＡＩＣ１３の存在下ベンゼンと置換ペンゾィ
ルクロリドとの反応あるいは置換していてもよいフェニ
ルマグネシウムブロミドと置換ペンズニトリルとを反応
のような周知の種々の方法により製造できる。Ｒ，が水
素である化合物はＸまたはＹあるいはその両方がアルコ
キシである化合物を含み、１ーテトラロンまたはその置
換誘導体から下記反応式によって製造できる。 第一段階はテトラロンと適当なグリニャール試薬との反
応、続いて加水分解である。得られた化合物は酸で脱水
和し、水添して１一（置換フェニル）−テトラリン化合
物（Ｗで置換されていてもよい）を得る。この化合物を
水の存在下に過マンガン酸カリウムで酸化して４ーヒド
ロキシ−１ーテトラロン誘導体を得る。この置換テトラ
ロンを酸触媒、たとえばＴＩＣ１４の存在下に適当な第
一級アミンと縮合して１ーィミンを得、これを次いでた
とえば金属水素化物鍔体で還元して１ーアルキルアミン
化合物（シスーおよびトランスーラセミ体の混合物）を
得る。特定の場合、上記合成の第二（脱水和反応）およ
び第三（水添）段階は省くことができる。Ｒ，がァルキ
ルである化合物も上記反応系により製造できる。 酸触媒、たとえばＴＩＣ】４の存在下４ーヒドロキシ−
１ーテトラロン誘導体と適当な第二級アミンＨＮＲ，Ｒ
２との縮合により３・４−ジヒドロー４−アリール−４
−ヒドロキシ−１−ジアルキルナフタレンアミン化合物
を得、次いでこれを酢酸の存在下水素化ほう素ナトリウ
ムで還元して１・２・３・４ーテトラヒドロ−４−アリ
ールー４−ヒドロキシー１ージアルキルナフタレンアミ
ンとする。この合成経路の残りの部分は不変である。置
換されていてもよいテトラロン出発化合物のあるものし
たとえば１−テトラロンは市販されている。市販されて
いないものは当業者に周知の方法で製造される。上記合
成方法の生成物はシス−およびトランス−異性体である
。これらの異性体は分別結晶やクロマトグラフィー等の
当業者に周知の方法によって分離できる。トランス−異
性体はもっと詳細に本出願人が同時に提出した特許出願
（発明の名称「トランス−４ーフエニルー１・２・３‘
４ーテトラヒド。−１−ナフタレンアミンの抗抑うつ性
誘導体」）に記載されている。この発明のラセミ体シス
ー異性体化合物をその（ＩＲ〕一エナンチオマ−と（Ｉ
Ｓ）ーエナンチオマーへ分割するにはシスーラセミ体遊
離塩基の溶液をＤ−（一）ーマンデル酸、Ｌ−（十）−
マンデル酸、（十）−１０−カンフアースルホン酸また
は（一）−１０ーカンフアースルホン酸のような光学的
に選択的な沈殿剤である酸で処理することによって達成
される。 この方法によって溶解度の小さい方のジァステレオマー
の塩が結晶性沈殿物として単離される。式１の遊離塩基
の酸付加塩（ラセミ体または光学活性体のいずれか）は
アミン塩基を適当な溶媒中適当な酸と混合して蒸発させ
るか又は塩に対して非溶媒を加えることにより沈殿させ
ることにより製造できる。 塩酸塩は上記アミン塩基の有機溶媒溶液に塩化水素を通
じることにより容易に製造できる。本発明の化合物の抗
抑うつ剤としての活性および関連する薬理学的特性は【
１｝マウスのスウィムタンクから逃れようとするマウス
の努力に作用を及ぼす能力（ポルソルト（Ｐｏｍｏｌｔ
）マウス“絶望的行動”試験）、｛２）ィンビボでのマ
ウスの５−ヒドロキシトリプロフアンにより譲導された
行動を賦宿化する能力、‘３ｌィンビボでのラット脳内
でのＰ−クロルアンフェタミン塩酸塩のセロトニン消費
活性に浩抗する能力、【４｝セロトニン、ノルェピネフ
リンおよびドパミンをラツトの脳のシナプス細胞により
ィンビドロでおり込むのをプロツクする能力をＫｏｅ、
Ｂ．、Ｊｏｕｍａｌｏｆ Ｐｈａｎｎａｃｏｌｏ磯ａｎ
ｄ ＥｘｐｅｎｍｅｎｔａＩ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓ 、１９９‘３１ 、ｐｐ６４９−６６１（１９７６
）の方法によって研究し、｛５１ィンビボでのマウスの
レセルピン低体温を軽減する能力（米国特許第４０２９
７３１号参照）を研究することによって測定できる。 上述のとおり、この発明のシス−異性体化合物を抗抑う
つ剤として治療用に使用できる。 この発明の上記シスー異性体は経口あるいは非経口投与
により抗抑うつ剤として投与できるが何ら望まし〈ない
副作用を生じない。一般にこれらの抗抑うつ性化合物は
通常約０．３の９〜約１０の９′【９（体重）／日の範
囲で投与されるが、必然的に患者の状態および特定の投
与経路に応じて投与量を変える。本発明の化合物の急性
毒性を雄のマウスでしらべた。シスー（ＩＳ）‐Ｎーメ
チルー４−（３・４ージク。ルフエニル）一１・２・３
・４ーテトラヒドロ−１−ナフタレンアミン塩酸塩（実
施例２において製造）のＬＤ５ｏは経口投与の場合６１
４の９′ｋｇ（体重）、腹腔内投与の場合８２の９／ｋ
９（体重）であった。この発明の化合物を抑うつ患者の
治療に使用する場合、これらの化合物は単独あるいは医
薬用担体と組合せて上記経路のいずれかによって投与で
き、この投与は一回あるいは複数回で行うことができる
。より詳しくは、この発明の新規化合物は種々の異なる
投与形態で投与できる。すなわち、種々の医薬用不活性
担体と組合わせて錠剤、カプセル、ロセンジ、トローチ
、硬いキャンデー、粉末頃霧剤、水性懸濁液、注射用溶
液、ェリキシル、シロップ等とすることができる。その
ような担体は固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体お
よび種々の無毒性有機溶媒である。さらに、そのような
経口用医薬組成物はそのような目的のために通常使用さ
れるタイプの薬剤によって適当に甘味および／あるいは
香味をつける。一般に、この発明の化合物は組成物の総
重量の約０．５〜９の重量％のレベルで存在する。すな
わち、この量では望ましい単位投与剤型がつくれる。こ
の発明の化合物は異なる多形体、すなわち異なる結晶形
で存在できる。経口投与のためには、クエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのような種
々の補助剤を、でんぷん、好ましくはばれし、しよまた
はタピオカでんぷん、アルギン酸および特定のケイ酸鉛
塩のような崩壊剤およびポリビニルピ。 リドン、庶糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような結
合剤と紙合せて錠剤とすることができる。さらに、ステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび
タルクのような溶剤が錠剤化のためにはいよいよ非常に
都合がよい。同様のタイプの固体組成物を欧質および硬
質−充填ゼラチンカプセルに充填剤として使用できるが
、好ましい材料はラクトースまたは高分子ポリエチレン
グリコールである。経口用として水性懸濁液またはェリ
キシルが望ましいときは、必須活性成分を種々の甘味剤
および／または付香剤と粗合せる。所望ならば着色剤ト
乳化剤および／または懸濁化剤および水、エタノール、
プロピレングリコールグリセリンおよびそれらの組合わ
せのような希釈剤と組合せる。非経口投与のためには、
この発明の化合物のゴマ油、落花生油、水性ポリエチレ
ングリコールまたはＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶
液ならびに上述の水溶性、無毒性鉱酸および有機酸付加
塩の滅菌水溶液を使用できる。そのような水溶液は必要
ならば適当に緩衝化し、液体希釈剤はまず充分な生理塩
水またはグルコースで等張にする。これらの特定の水溶
液は静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射のために特
に適している。これに関連して、滅菌水性媒体は当業者
に周知の標準的方法で容易に入手できる。曲型的な乾燥
固体医薬組成物は下記材料で下記組成の割合に従ってブ
レンドすることにより製造される。 シスー（ＩＳ）一Ｎ−メチル−４一（３１４ージクロル
フエニル）一１・２・３・４ーテトラヒドロー１−ナフ
タレンアミン塩酸塩 ５０クエン酸ナトリ
ウム ２５アルギン酸
１０ポリビニルピロリドン
１０ステアリン酸マグネシウム
５この乾燥組成物を徹底的にブレンドした後、各錠剤が
１００の９の上記活性成分を含有するような大きさの錠
剤に打錠した。 同様に上記ナフタレンアミン塩を適当量使用して該アミ
ン塩を１錠当り５、１０、２５および５０の９含有する
錠剤を打錠した。もう一つの典型的乾燥固体医薬組成物
を下記組成のものを混合することによって製造した。シ
スー（ＩＳ）−Ｎーメチルー４−（３・４−ジクロルフ
エニル）−１・２・３１４ーテトラヒドロー１ーナフタ
レンアミン塩酸塩 ５０炭酸カルシウム
２０ポリエチレングリコー
ル（平均分子量４０００） ３０そのように製造した乾
燥固体混合物を次いで徹底的に混合して完全に均一な粉
末とした。上記組成物を使用して各カプセルが５０の９
の活性成分を含有するような軟質弾性および硬質充填ゼ
ラチンカプセルを製造した。例１ シスー（ＩＳ）（ＩＲ）一Ｎ−メチル一（３・４ージク
ロルフエニル）一１・２・３・４ーテトラヒドロー１ー
ナフタレンアミン塩酸塩凶 ３０４ージクロルベンゾフ
エノソ ベンゼン１．１２５〆とジクロルメタン７５必中３・４
ージクロルベンゾイルクロリド３１３．５夕（１．５０
モル）の蝿拝された溶液に無水の山ＣＩ３２１９夕（１
．６４モル）を３５〜４０分かけて少しずつ加えた。 この添加の間この混合物を３〜５℃に維持した。この反
応混合物をさらに１時間０〜５℃に保持し、次いで２．
５その氷水に注力ｏし、錯塩が分解するまで麓幹を続け
た。次いで有機層と水性層を分離し、有機層を水性層の
酢酸エチル洗液といつしよにした。得られた有機溶液を
水で２回洗い、飽和ブラィン溶液で１回洗い、乾燥（無
水Ｍが０４）した。これを活性炭処理し、真空蒸発させ
てオフーホワィトの固体を得た。これを熱酢酸エチルと
ペンタンの混合物４００Ｍから再結晶して生成物を得た
。収量１５６．８夕、収率４１％、融点１００−１０２
００元素分析値：計算値：Ｃ、６２．２１％：日、３．
２１％：ＣＩ、２８．２５％実測値：Ｃ、６２．１７％
；日、３．４６％：ＣＩ、２８．０６％｛Ｂ） ３−エ
トキシカルボニルー４−（３・４ージクロルフエニル）
−４−フエニルブトー３−エノン酸ｔ−ブチルアルコー
ル（１５００地）中３・４−ジクロルベンゾフエノン（
３９８夕、１．５８モル）の溶液をカリウムｔ−ブトキ
シド（１６９夕、１．５モル）、コハク酸ジェチル（４
０２の‘、２．４モル）で連続的に処理した。 穏やかな発熱反応が生じ、最初の透明な溶液が固体のか
たまりになった。反応混合物をゆっくり加熱して還流し
、鷹梓できる白色懸濁液となし、窒素下に約１印時間灘
拝しながら還流した。この反応混合物を次いで冷却し、
２リットルの氷水に注加した。得られた混合物を１０％
ＨＣＩで酸性化し、１リットルずつの酢酸エチルで３回
抽出した。酢酸エチル抽出物をいつしよにし、１リット
ルずつのＩＮＮ日４０日で３回抽出し、水性塩基性抽出
物を２リットルの酢酸エチルで洗い、０〜５℃に冷却し
、濃ＨＣＩでｐＨ１．０以下に酸性化し、２リットルず
つの酢酸エチルで４回抽出した。 酢酸エチル抽出物をいつしよにしてＭ袋０４で乾燥し、
真空蒸発させてコハク酸ジェチルがわずかに混入した明
黄色油状物（４７７夕、収率８０％）とした。石油エー
テルから結晶化して分析用試料とした。融点１２８〜１
３０℃、 元素分析値： 計算値：Ｃ、６０．１７％：日、４．２６％：ＣＩ、１
８．７０％実測値：Ｃ、６０．３７％：日、４．３５％
：ＣＩ、１８．６１％に）４−（３・４ージクロルフエ
ニル）−４−フェニルブトー３−ェノン酸ＨＢｒと氷酢
酸（１：１）の４８％水溶液１．８０〆中３−ェトキシ
カルポニル−４−（３・４ージクロルフエニル）一４ー
フエニルー３ーエノン酸（２２７夕、０．６０モル）の
懸濁液を３曲時間還流温度で燈拝し「室温に冷却した。 反応混合物から分離したガム状物を水性層の値漁により
単離し、酢酸エチル（２リットル）に溶解した。得られ
た有機層を２リットルずつの１０％ＮＨ４０日水溶液で
２回抽出した。抽出物をいつしよにして０〜５℃に冷却
し、濃ＨＣＩでゆっくりとｐＨＩ．０以下に酸性化し、
酢酸エチル１リットルずつで４回抽出した。酢酸エチル
抽出物をいつしよにして水で洗い、乾燥（Ｍが０４）し
、真空蒸発して無茶色油状物１２０夕を得、これをへキ
サンより結晶化した。（９１．４夕、収率５０％、融点
１１５〜１２０ｑＣ）。これを熱酢酸エチルとへキサン
の混合物から再結晶して分析用試料とした。元素分析値
：計算値：Ｃ、６２．５８％：日、３．９４％：ＣＩ、
２３．１０％実測値：Ｃ、６２．６６％：日、４．０２
％：ＣＩ、２３．２２％■ ４−（３・４ージクロルフ
エニル）一４−フェニルブタン酸酢酸エチル２リットル
中４−（３・４−ジクロルフエニル）一４ーフエニルプ
トー３ーェノン酸（２２３夕、０．７３モル）の溶液を
水素消費が停止するまで（約２岬時間）８夕の５％Ｐｄ
／Ｃ触媒上で気圧下室温で水添した。 この触媒を炉別し、炉液を真空蒸発してこん跡量の溶媒
を含む暁茶色油状物を得た（収率約１００％）。これを
へキサンから結晶化して表題化合物の分析用試料とした
。融点１１８−１２０００ 元素分析値： 計算値：Ｃ、６２二１７％：日、４．５７％：ＣＩ、２
２．９４％実測値：Ｃ、６２．０８％：日、４．５６％
：ＣＩ、２３．１６％脚 ４一（３ｏ４ージクロルフエ
ニル）一３・４ージヒドロー１−（２Ｈ）ーナフタレノ
ン１．２リットルのトルェン中４−（３・４−ジクロル
フェニル）−４−フェニルブタン酸（２２８夕、０．７
４モル）の溶液を塩化チオニル（６６の‘、０．９０モ
ル）で処理し、得られた溶液を７５分加熱還流し、この
間還流反応溶液から発生するＨＣＩガスを放出せしめた
。 次いで反応溶液を真空下蒸発させて２３０夕の明茶色油
状物を得た。この油状物を二酸化炭素３６０必中に溶解
し、得られた溶液をよく櫨辞されたＡＩＣ１３（１．５
ｋｇ、１２．５モル）の二硫化炭素（１．２０リットル
）中懸濁液に加えた。この添加の間混合物の温度を８℃
以下に保持して茶色のかたまりを得た。添加完了後、反
応混合物を約１鋭時間室温において鷹拝し、ゆっくり氷
に注加した（激しい反応が生じる）。得られた懸濁液を
酢酸エチル２リットルずつで４回抽出した。この抽出物
をいつしよにして水で洗い、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液で洗い、乾燥し、真空蒸発して残査とし、ヘキサン（
５００の【）から結晶化して表題化合物を得た。１０４
．１夕、収率４８％、融点９９−１０１℃元素分析値：
計算値：Ｃ、６６．００％：日、４．１６％実測値：Ｃ
、６６．０６％：日、４．２３％■ 表題化合物（シス
ーラセミ体）テトラヒドロフラン５００の‘中４−（３
１４−ジクロルフエニル）一３０４−ジヒドロー１−（
が）ナフタレノン（５０夕、０．１７モル）の溶液を０
〜５℃に冷却し、メチルアミン５２の上（１．２０モル
）（０℃で冷却）で処理した。 四塩化チタン（１０の‘、０．０８７モル）を上記で得
られた溶液に滴加すると激しい反応を生じた。この瓶加
の間この反応混合物を１０００以下で蝿拝した。添加完
了後、反応混合物を室温で窒素下に１７時間鷹拝し、炉
別した。得られた団体をトルェンで徹底的に洗い、炉液
といつしよにして真空濃縮して過剰のメチルアミンを除
去した。さらに蒸発乾固してへキサンでらし、かし、し
上記シッフ塩基を得た（融点１４５一１４６ｑｏ）。シ
ッフ塩基含有濃縮物を２時間５．０夕の１０％Ｐｄ′Ｃ
触媒上気圧下に室温で水添した。 水素消費は２時間の反応時間以内に止まった。炉週によ
り触媒を除去した後、反応混合物を真空下に蒸発させて
残澄を無水エタノール（１リットル）に溶解し、得られ
た溶液を塩化水素ガスで処理して白色沈殿物を得た。上
記沈殿物を０．１５モル４−（３０４ージクロルフエニ
ル）一３０４−ジヒドロ−１一（犯）ナフタレノンから
出発して得られた二番目の実験生成物といつしよにした
。 いつしよにしたＨＣＩ塩はＮーメチル−４−（３，４ー
ジクロルフエニル）一１・２ｏ３ｏ４−テトラヒドロー
１ーナフタレンアミン塩酸塩のシスーラセミ体約７０％
とトランス−ラセミ体約３０％を含んでおり、これを熱
メタノール（２リットル）に溶解した。エーテル（１２
００の‘）を添加し、一晩冷却すると表題化合物が沈殿
した。（４７夕、融点２９０一２９１００）上蒲を真空
蒸発乾固し、残澄をァセトンでらし、かし、した。らし
、かし、した残澄（約９０％のシスーラセミ体「１０％
のトランスーラセミ体）をメタノールとエーテル１：１
の混合物から再結晶してさらに２０夕の表題化合物（融
点２８９一２９０００）を得た。ナフタレノンからの総
収量は６７夕であり総収率は６８％であった。元素分析
値：計算値：Ｃ、５９．５８％：日、５．２９％：Ｎ、
４．０９％：ＣＩ、３１．０４％実測値：Ｃ、５９．７
９％：日、５．４０％；Ｎ、４．１６％：ＣＩ、３０．
８３％例２ シス−（ＩＳ）−Ｎーメチルー４−（３・４ージクロル
フエニル）一１・２１３０４−テトラヒドロ−１ーナフ
タレンアミン塩酸塩６７４１夕のシスー（ＩＳ）（ＩＲ
）−Ｎーメチルー４−（３・４ージクロルフエニル）一
１。 ２。 ３。 ４ーテトラヒドロ−１−ナフタレンアミン塩酸塩を２０
％ＮａＯＨ水溶液と酢酸エチルとの間で分配して酢酸エ
チル中シスーラセミ体遊離塩基（６０．２夕「０．１９
７モル）の溶液を得た。 この溶液を無水エタノール（６００の‘）に溶解し「得
られた溶液をＤ（一）−マンデル酸（２９．９４夕、０
．１９７モル）で処理した。得られた混合物を蒸気裕上
で加溢して溶液とし、一晩室温に保持して白色結晶を得
た。この結晶を炉別し、エーテルで洗い、風乾した。（
３８．７夕、融点１８８−１８９００）これを熱無水エ
タノールから再結晶して融点１９０−１９１℃の生成物
３２．６夕を得た。母液を真空下に蒸発乾固し、灘とう
エタノール（１５０の‘）から結晶化することにより融
点１９０−１９１００の生成物４．４夕をさりこ得た。
マンデル酸塩の生成物をいつしよにし、酢酸エチル（約
２リットル）に懸濁した。この酢酸エチル懸濁液を１０
％ＮａＯＨ水溶液で処理してアミンを遊離塩基に転化し
た。得られた酢酸エチル溶液を乾燥し、エーテル（２リ
ットル）で希釈し、過剰の塩化水素ガスで処理してゼラ
チン状の懸濁液を得、これは一晩で結晶化した。この結
晶ＨＣＩ塩を炉別し、エーテルで洗い風乾して融点２４
３一２４５００の生成物２５．９６夕（収率３９％）を
得た。〔Ｑ〕色３＝十３７．９０（ＣＨ３０日、Ｃ＝２
）元素分析値： 計算値：Ｃ〜５９．５８％：日、５．２９％：Ｎ、４．
０９％：ＣＬ３１．０４％実測値：Ｃ「５９．４２％こ
日、５．２４％：Ｎ、４．０５％：ＣＩ、３０．８４％
例３ シスー（ＩＲ）一Ｎーメチルー４−（３１４ージクロル
フエニル）−ＩＧ２１３１４−テトラヒドロー１−ナフ
タレンアミン塩酸塩例２の方法に従って「選択的沈殿剤
としてＤ−（一）ーマンデル酸の代りにＬ−（十）−マ
ソデル酸を使用することによって上記表題化合物を製造
した。 融点２４３−２４５００、〔Ｑ〕色３＝−３７．２５０
（メタノ−ル）元素分析値： 計算値：Ｃ、５９．５８％：日、５．２９％：Ｎ、４．
０９％実測値：Ｃ、５８．４３％：日、５．５７％：Ｎ
、３．９１％例４−６シス−Ｎーメチル−４−（４−ク
ロルフエニル）−１・２・３・４−テトラヒドロー１ー
ナフタレンアミン塩酸塩例１〜３の方法に従って市販の
４一クロルベンゾフェノンから表題化合物を製造し、各
ヱナンチオマーに分割した。 例７ シス−（ＩＳ）（ＩＲ）−Ｎーメチルー４−（４−フル
オルフエニル）−１・２・３・４−テトラヒドロー１ー
ナフタレンアミン塩酸塩凶 ３ーエトキシカルボニル−
４一（４−フルオルフエニル）−４ーフエニルブト−３
ーエノン酸ｔ−ブタノール（２５０の‘）中市販の４ー
フルオルベンゾフエノン（４２夕、０．２１モル）、コ
ハク酸ジェチル（４３．６夕、０．２５モル）およびカ
リウムｔ−ブトキシド（２３．７夕、０．２１モル）の
溶液を６時間燈拝しながら還流し、室温でさらに１曲時
間蝿拝した。 この反応混合物を鮒塩酸２００泌で酸性化し、真空下に
蒸発させてｔ−ブタノールを除去し、エーテル２５０の
‘ずつで２回抽出した。エーテル抽出物をいつしよにし
て１０％水酸化アンモニウム水溶液３５０叫ずつで２回
抽出した。これらの水性抽出物をいつしよにしてエーテ
ル２００の‘ずつで２回洗い、磯ＨＣＩで再び酸性化し
、再び４００仇【ずつのエーテルで２回抽出した。エー
テル抽出物をいつしよにしてＭｇＳ０４で洗い、炉遇し
て真空蒸発により油状物とし、これをへキサンに溶解し
、フラスコをひっかいて結晶化した。 ４８夕、収率７０％、融点９８一９９０○元素分析値： 計算値：Ｃ、６９．５０％：日、５．２２％：Ｆ、５．
７８％実測値：Ｃ、６９．３４％：日、５．３６％：Ｆ
、６．０９％【Ｂ） ４一（４ーフルオルフエニル）−
４ーフエニルブト−３ーェノン酸３ーエトキシカルボニ
ル−４−（４−フルオルフエニル）一４−フエニルブト
−３−エノン酸（４７夕、０．１４３モル）を氷酢酸ｌ
ｏｏ０の‘と４８％臭酸水溶液５００の‘の混合物に加
え、得られた混合物を１曲時間鷹梓還流した。 反応混合物を次いで真空濃縮して濃縮物をエーテル５０
０の【ずつで３回抽出した。抽出物をいつしよにして４
％水酸化アンモニウム水溶液２００の【ずつで５回抽出
した。この水性抽出物をいつしよにして即日ＣＩで酸性
化してｐＨ６．５とし、再びエーテル２５０の‘ずつで
３回抽出した。これらエーテル抽出物をいつしよにして
Ｍが０４で乾燥し、炉過し、真空蒸発させて油状物とし
、静遣して固化したへキサンでらし、かし、して１５夕
の表題化合物を得た。収率４７％、融点９８−１００ｏ
ｏ元素分析値： 計算値：Ｃ、７４．９９％：日、５．１１％：Ｆ、７．
４１％実測値：Ｃ、７４．６９％：日、５．４０％：Ｆ
、７．１７％（Ｃ） ４−（４ーフルオルフエニル）−
４ーフエニルブタン酸エタノール２００の‘中４−（４
ーフルオルフェニル）−４ーフェニルブトー３ーヱノン
酸（１５夕、０．０６８モル）の溶液を室温で２時間１
．０夕の１０％Ｐｄ／Ｃ触媒上で５のｓｉの日２によっ
て水添した。 この反応混合物を炉過し、真空蒸発して固体とし、これ
をエーテルと石油エーテルの混合物から再結晶した。１
０．６夕、収率７０％「融点７５−７５．５００元素分
析値： 計算値：ＣＬ７４．４０％三日、５．８５％：Ｆ、７．
３６％実測値三Ｃ、７４．６２％：日、５．８７％：Ｆ
、７．１５％‘Ｄ｝ ４一（４−フルオルフエニル）一
Ｑ−テトラロン４一（４−フルオルフエニル）一４ーフ
エニルブタン酸（５夕、０．０１９モル）を無水のフッ
酸２０の‘で処理し、得られた混合物を１曲時間室温で
燈拝した。 次いで反応混合物を水（１００の【）で希釈し「 エー
テル２００の‘で抽出した。ェーナル抽出物を飽和重炭
酸ナトリウム水溶液５０の‘で洗い、水５０叫で洗い、
Ｍ簿０４で乾燥し「炉過し、真空蒸発させて固体とし、
これを漆とうへキサンから再結晶させて３．２夕の生成
物を得た。収率６９％、融点７４−７５こ○元素分析値
： 計算値：Ｃ、７９．９８％：日、５．４５％実測値：Ｃ
、８０．００％：日、５．６６％【Ｅ｝ 表題化合物（
シス−ラセミ体）トルエン５０地中４−（４ーフルオル
フエニル）−Ｑーテトラロン３．０夕（０．０１２モル
）の溶液を１ｏｏ０に冷却し、この温度でメチルアミン
２．０夕（０．０６４モル）で処理し、四塩化チタン１
．７３夕（０．００９モル）を滴加して処理した。 この反応混合物を次いで１糊時間室温で濃伴し、炉過し
、真空蒸発せしめて粗製１−ィミン固体を得た。この粗
製ィミンをメタノール５０の‘に溶解し〜 このメタ／
ール溶液を水素化ほう素ナトリウム１．０夕（０．０２
６モル）で処理し、得られた混合物を室温で１筋時間擬
梓した。この反応混合物を真空蒸発して油状固体とし、
これをエーテル２００の‘に溶解した。このエーテル溶
液を水５０の‘ずつで３回洗い、ＭｇＳ０４で乾燥し〜
炉遇し、真空蒸発して油状物とした。この油状物をシ
リカゲル上クロマトグラフィーにかけて酢酸エチルとへ
キサンとジエチルアミン１６：１６：０．３の溶媒混合
物を溶出剤としてシスーおよびトランス−異性体を得た
。このシスー異性体を次に溶出して塩化水素ガスで処理
してその塩酸塩とした。この塩酸塩をメタノールとエー
テルの混合物から再結晶し、３８０の９の表題化合物を
得た。 （シスーラセミ体、収率１１％、融点２８１−２８２０
元素分析値：計算値：Ｃ、６９．９８％：日、６．５６
％：Ｎ、４．８０％実測値：Ｃ、６９．７９％：日、６
．４８％：Ｎ、４．７８％例 ８−１４ 例２「 ３および７の方法に従い、適当な置換ペンゾフ
ェノンから下記シス−異性体化合物を得、特定の場合、
各ェナンチオマーに分割した。 下記に示した４ートリフルオルメチルーベンゾフェノン
の製法と同様にして例８一１４のための適当な置換ペン
ゾフヱノン出発化合物を製造した。風 ４ートリフルオ
ルメチルベンゾフエノン２．９１Ｍフヱニルマグネシウ
ムブロミド（９０の‘、０．２６モル）を４５分間かけ
て４００の‘のェーナル中４ートリフルオルメチル−ペ
ンゾニトリル（４０夕、０．２３モル）の溶液に加えた
。この反応混合物を３日間室温で縄拝した。次いでこの
反応混合物を氷水裕中で冷却し、飽和塩化アンモニウム
水溶液１５０叫でゆっくり処理し、次いでＩＮＨＣＩＩ
ＯＯ泌で処理した。このエーテル層をとり出し、水性層
を２００の【ずつのエーテルで２回抽出した。これら３
つのエーテル層をいつしよにし、ＩＮＨＣＩＩＯＯ似ず
つで２回洗い、水２００泌ずつで２回洗い、ＭｇＳ０４
で乾燥し、活性炭で処理し、炉適し、真空蒸発して固体
を得、これを２００の‘の熱へキサンから結晶化した。
（３６夕、収率６２％、融点１０７−１０８℃）、表題
化合物をへキサンから再結晶して分析試料とした。（融
点１１６一１１８００）例１５シスー（ＩＳ）（ＩＲ）
一Ｎ−メチル一４−（４ークロルフエニル）一７−クロ
ル−１・２１３・４ーテトラヒドロー１ーナフタレンア
ミン塩酸塩例７Ａ−ＣおよびＥに記載されたと同様の方
法で、市販の４・４ージクロルベンゾフェノンが表題化
合物（シスーラセミ体）を製造した。 融点３００〜３０１℃元素分析値： 計算値：Ｃ、５９．５８％：日、５．２９％：Ｎ、４．
０９％実測値：Ｃ、５９．６４％：日、５．０６％：Ｎ
、４．１３％例７Ｄの代りに下記方法を使用した。 肋 ４−（４−クロルフエニル）−７ークロルーＱ−テ
トラロン４・４−ジ（４−クロルフエニル）ブタン酸（
３．５夕、０．０１１３モル）をポリリン酸（８Ｍ）で
処理し、得られた混合物を４時間１２０℃で処理した。 この反応混合物を次いで砕いた氷上に注加し、生成物を
エーテル１５０泌ずつで３回抽出した。エーテル抽出物
をいつしよにして飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００必
ずっで３回洗い、水１００の‘で洗い、Ｍが０４で乾燥
し、炉遇し、真空蒸発して、所望のテトラロンを得た。
２．２夕、収率６７％、融点１０６−１０７℃例１６シ
ス−（ＩＳ）（ＩＲ）一Ｎーメチルー４一（４ーフロム
フエニル）−１・２・３・４−テトラヒドロー１−ナフ
タレンアミン塩酸塩例７Ａ、ＢおよびＥおよび例１弧の
方法と同様にして、市販の４−ブロムベンゾフェノンか
ら表題化合物（シスーラセミ体）を製造した。 融点２７４一２７５午○元素分析値： 計算値：Ｃ、５７．８９％：日、５．４３％：Ｎ、３．
９７％実測値：Ｃ、５７．４８％：日、５．２９％：Ｎ
、３．９５％例７Ｃの代りに下記方法を使用した。 に）４一（４ーブロムフエニル）一４ーフエニルブタン
酸氷酢酸５０必中４−（４−プロムフェニル）−４ーフ
ェニルブト−３−ェン酸（５．０夕、０．０１５７モル
）の溶液を５６．９％臭酸水溶液２２．５の【および赤
燐４．５夕で処理し、得られた混合物を１曲時間還流し
ながら櫨拝した。 この反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化ナトリウム水
溶液（２５０の【）で希釈し、塩化メチレン２５０泌で
抽出した。この抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液１０
０凧【ずつで２回洗い、ＭｇＳＱで乾燥し、真空蒸発し
て所望のブタン酸誘導体を得、これをさらに精製するこ
となく次の段階で使用した。５夕の油状物を得た。 収率９９％例１７ シスー（ＩＳ）（ＩＲ）一Ｎーメチル−４一（４ーメト
キシフエニル）一１・２・３１４ーテトラヒドロー１−
ナフタレンアミン塩酸塩脚１ーヒドロキシー１一（４−
メトキシフエニル）テトラリンテトラヒドロフラン１０
０のヱ中４ーブロムーアニソール（２５夕、０．１３４
モル）の溶液を製造した。 この溶液のうち少量をマグネシウム（３．２４夕、０．
１２３モル）で処理し、反応が始まるまで（５５００）
加熱した。この溶液の残りを滴加し、添加が完了した後
、この混合物を５５００で２時間蝿拝した。この反応混
合物を室温に冷却し、テトラヒドロフラン１００の‘中
１−テトラロソ（１７．９２夕、０．１２３モル）の溶
液を、ゆっくり添加した。添加完了後室温で１筋時間蝿
拝を続けた。エーテル２００の‘および水２００の‘を
反応混合物に加え、１０％塩化アンモニウム水溶液１０
０叫を加えた。エーテル層を分離し、Ｍが０４で乾燥し
、炉過し、真空蒸発して油状物とし「これをさらに精製
することなく次の段階で使用した。収量１８外収率５８
％。脚１−（４−メトキシフエニル）３・４−ジヒドロ
ーナフタレントルェン２５０汎‘中１ーヒドロキシー１
一（４ーメトキシフエニル）ーテトラリン（１８夕、０
．０７１モル）の溶液をパラ一トルェンスルホン酸５ｍ
９で処理し、得られた溶液を１曲時間還流しながら燭拝
した。 この間ディーンスタークトラップによって水を完全に除
去した。この反応混合物を室温に冷却し、１０％重炭酸
ナトリウム溶液ｌｏｏの‘、水１００の【および飽和塩
化ナトリウム水溶液で続けて洗い、ＭｇＳ０４で乾燥し
、真空蒸発して油状物とし、これをシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、ヘキサンートルェン勾配により溶
出して表題化合物１２夕を油状物として得た。‘Ｃ｝１
−（４ーメトキシフエニル）テトラリン１−（４ーメト
キシフエニル）３・４一ジヒドローナフタレン１２夕（
０．０５１モル）を１０％炭担持パラジウム触媒１．０
夕をエタノール２５０の【の混合物に加え、４時間室温
で水素圧５倣ｓｉで水添した。 この反応混合物を次いで炉過し、真空蒸発して油状物と
し、これをさらに精製することなく次の段階で使用した
。（１１．２夕、収率９２．５％）■４ーヒドロキシ−
４−（４ーメトキシフヱニル）−１−テトラロンアセト
ソ１．６リットルおよび水３３舷中過マンガン酸カリウ
ム３６．７夕の溶液に１一（４ーメトキシフエニル）テ
トラリン１１．２夕（０．０４７モル）を溶解し、得ら
れた溶液を１母音間還流しながら燈拝した。 ‐この反応混合物を炉遇し、再び過マンガン酸カリウム
３６．７夕で処理し、さらに１鞘時間還流しながら櫨拝
した。この方法を３つの反応サイクルのすべてが完了す
るまで続けた。最後の１母時間の反応時間が完了後、反
応混合物を炉遇し、活性炭で処理し、炉遇し、真空蒸発
して残漁とした。これを酢酸エチル２００の‘にとり、
酢酸エチル溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液２００の‘
で洗い、炉過し、再び飽和塩化ナトリウム水溶液２００
の【で洗い、Ｍ簿０４で乾燥し、炉遇し、真空蒸発して
固体を得、これを酢酸エチルとへキサンの混合物から再
結晶した。３．９夕、収率２３％ ｛Ｅ｝ Ｎーメチルー４−ヒドロキシ−４一（４−メト
キシフエニル）一１・２１３・４ーテトラヒドロー１ー
ナフタレンアミドテトラヒドロフラン４０の【中４ーヒ
ドロキシー４一（４−メトキシフエニル）一１ーテトラ
ロン３．９夕（０．０１３８モル）の溶液を０℃に冷却
し、冷却した溶液をメチルアミン５の‘で処理し、四塩
化チタン１私を滴加した。 得られた混合物を１曲時間室温で燈拝し、炉適し、真空
蒸発して油状物とし「 これを無水エタノール２０泌に
溶解した。エタノール溶液を水素化ほう秦ナトリウム１
．０９（０．０２６４モル）で処理し、１時間室温で濯
拝した。この反応混合物を真空蒸発して残澄を酢酸エチ
ル１２５の【にとり、この酢酸エチル溶液を水１２５奴
で洗い、飽和塩化ナトリウ・ム水溶液１２５の‘で洗い
、ＭｇＳ０４で乾燥し、炉過し、真空蒸発して油状物と
した。これをさらに精製することなく次の段階で使用し
た。収量３．４夕、収率８３％、シスーおよびトランス
一異性体の混合物。ｔＦ｝ Ｎーメチルー４−（４ーメ
トキシフエニル）−１１２ージヒドロ−１−ナフタレン
アミン塩．酸塩エーテル５０舷中Ｎ−メチル一４ーヒド
ロキシー４一（４−メトキシフエニル）一１・２・３・
４ーテトラヒドロー１−ナフタレンアミン１．９夕（０
．００６９モル、シスーおよびトランス−異性体混合物
）の溶液を塩化水素ガスで処理した。 この溶液を次いで真空蒸発して白色固体を得、これを酢
酸エチルから再結晶した。１．５夕、収率７２％、融点
２２１−２２が０■ 表題化合物（シスーラセミ体） Ｎーメチルー４一（４−メトキシフエニル−１・２ージ
ヒドロー１−ナフタレンアミン塩酸塩１．５夕（０．０
０４９モル）をエタノール３０の【および１０％炭挺持
パラジウム触媒２５０の夕と混合し、室温で水素圧４５
ｐｓｉで４時間水添した。 この反応混合物を炉過し、真空蒸発して、残繕をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけ、１％水酸化アンモ
ニウム含有酢酸エチルで綾出してシス−およびトランス
‐異性体を分離した。このシスー異性体を塩酸塩に転化
し、これをクロロホルムとエーテルの混合物から再結晶
した。収量２２１雌、収率１５％、融点２２４〜２２び
０元素分析値；計算値：Ｃ、７１．１５％：日、７．２
９％：Ｎ「４．６１％実測値：Ｃ、７０．６１％：日、
７．５２％：Ｎ、４．６４％例１８一１９ 例１７と同様にして下記化合物（シスーラセミ体）を２
−ブロムーアニソールと３ーフロムーアニソールから製
造した。 例 ２０ シス（ＩＳ）（ＩＲ）一Ｎ−メチル一４−（２・４ージ
クロルフエニル）−１・２・３・４ーテトラヒドロ−１
ーナフタレンアミン塩酸塩例１５と同様の方法で２・４
ージクロルベンゾフェノンから表題化合物（シスーラセ
ミ体、融点２８８一２８９ｏＣ）を製造した。 例 ２１ シスー（ＩＳ）（ＩＲ）−Ｎーメチル−４−（４−クロ
ルフエニル）−７ーメトキシ−１・２・３・４−テトラ
ヒドロー１ーナフタレンアミン塩酸塩例１７Ａ、Ｄない
しＦの方法と同様にして市販の４−ブロムクロムベンゼ
ンおよび６−メトキシ−１−テトラロンから表題化合物
（シスーラセミ体）を製造した。 例１７の段階ＢおよびＣは省略した。例１７Ｇの代りに
下記方法を使用した。Ｇ 表題化合物（シスーラセミ体
）エタノールとテトラヒドロフランの混合物中Ｎーメチ
ルー４一（４ークロルフエニル）一７ーメトキシ−１・
２ージヒドロー１ーナフタレンァミン塩酸塩（１．６夕
、４．８ミリモル）の溶液をＰｔ０２触媒（１．０多）
で処理し、ガス状塩化水素で飽和し、５０ｐｓｉの水素
ガスにより室温で２時間水添した。 単離した反応生成物を遊離塩基に転化し、シリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけ１％水酸化アンモニウムを
含有する酢酸エチルで溶出してシスーおよびトランス一
異性体を分離した。シス−異性体を塩酸塩に転化し、酢
酸エチルから結晶化した。収量３００の９、収率１９％
、融点２７６一２７７０℃元素分析値： 計算値：Ｃ、６３．９１％：日、６．２６％：Ｎ、４．
１４％実測値；Ｃ、６３．６０％：日、６．４０％：Ｎ
、３．９９％例 ２２ シスー（ＩＳ）（ＩＲ）−Ｎ・Ｎ−ジメチルー４−（３
−トリフルオルメチルフエニル）−１・２・３・４−テ
トラヒドロー１−ナフタレンアミンマレィン酸塩例７Ａ
−Ｄと同様にして、３−トリフルオルメチル−ペンゾフ
ェノンから表題化合物とシスーラセミ体として得た。 融点１２０−１２１ｑｏ、１／４分子の水／表題化合物
１分子、元素分析値： 計算値：Ｃ、６２．７９％：日、５．６１％：Ｎ、３．
１８％実測値：Ｃ、６２．９７％：日、５．４９％：Ｎ
、３．１１％例７Ｅの代物こ下記方法を使用した：‘Ｅ
）表題化合物（シス−ラセミ体） トルヱン５０必中４−（３ートリフルオルメチルフエニ
ル）一Ｑ−テトラロン（３．０夕、０．０１０モル）の
溶液を氷裕中で冷却しながらジメチルアミン３の上（０
．０４５モル）で処理し、次いで四塩化チタン１．２の
と（０．０１１モル）を滴加して処理した。 この反応混合物を室温で１６時間燈拝し、炉適し、真空
蒸発して粗製３・４−ジヒドロー１ージメチルアミノ−
４ーアリールナフタレン固体を得た。この粗製ェナミン
を氷酢酸５の‘、水素化ほう素ナトリウム１．３夕（０
．０３４モル）およびテトラヒドロフラン５０の‘の混
合物に加えた。得られた混合物を３時間室温で燈拝した
。この反応混合物を真空蒸発させて油状固体とし、これ
を水１００机で処理し、エーテル２００の【で抽出した
。エーテル抽出物をＭ史０４で乾燥し、炉過し、真空蒸
発して油状物とした。この油状物をシリカゲル上でクロ
マトグラフィーにかけ、０．５％ジェチルアミンとへキ
サンの溶媒混合物を使用して総出し、シス−異性体とト
ランス−異性体を分離した。このシス−異性体は最初に
溶出した、溶出フラクションを真空蒸発し、メタノール
に数回溶解し、再び真空蒸発して油状物（０．９９夕）
とした。この油状物をメタノール（１５凧【）に溶解し
、メタノール溶液をマレィン酸（０．３６夕、０．００
３１モル）で処理し、加熱して酸を溶解し、真空蒸発さ
せて半固体を得、これを酢酸エチル中に溶解してからェ
ーナルを添加することにより結晶化した。収量０．８０
夕、収率１８％。例 ２３−２傘 例２２の方法に従って、適当な置換ペンゾフェノンから
下記化合物（シスーラセミ体）を製造した：例 ２少−
２父 例１７に記載されたと同様の方法で下記化合物（シスー
ラセミ体）およびその酸付加塩を各々２ーフルオルー４
ーブロムーアニソールおよび２−フルオル−５ーブロム
−アニソールを製造した。 例 化合物２４ｂ シス−（ＩＳ）（Ｉ
Ｒ）−Ｎ−メチル‐４−（３ーフルオル−４ーメトキシ
フエニル）−１・２・３１４ーテトラヒドローナフタレ
ンアミン ２４ｃ シスー（ＩＳ）（ＩＲ）一Ｎ−メチル一４一（
３ーメトキシ−４−フルオルフエニル）一１・２・３・
４−テトラヒドロー１ーナフタレンアミン 例 ２５ インピトロにおけるシナプスでのセロトニン（斑Ｔ）、
ドパミン（ＤＡ）およびノルヱピネフリン（ＮＥ）のと
り込みのシス−（１）一Ｎ−メチル一４一（３・４ージ
クロルフエニル）１・２・３・４−テトラヒドロー１ー
ナフタレンアミン塩酸塩によるブロックこの試験には体
重１８０〜２２０夕の雄のスプラグードーリーＣＤラツ
ト（チヤールス リバー ラボラトリーズ社（Ｃｈａｒ
ｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａ奴ｒａｂｒｉｅｓ、Ｉｎｃ、
）マサチューセッツ州ウィルミントン）を使用した。 胡ＴおよびＤＡのとり込みに対してはラットの線状体の
粗シナプスフラクションを、ＮＥのとり込みに対しては
硯床下部組織の粗シナプスフラクションを、各々の組識
を氷冷された１雌′私のグルコース、０．０００１ＭＥ
ＤＴＡおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
を含有する解７．４の０．３２Ｍ庶糖溶液中（２５私／
湿時組織１夕）でホモジネートすることによって調製し
た。このホモジネートを１００におよび０〜４℃で１０
分間遠心分離し、ベレットを捨て、上清を１７００的お
よび０〜４℃で２粉ご間遠０分離した。得られたべしッ
トを氷冷されたｐＨ７．４の０．３２Ｍ庶糖溶液に、綿
状体については１０の【′夕（組織）（湿時）の割合で
、硯床下部については５の‘／夕（組織）（湿時）の割
合で再懸濁した。２６ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタンをＨＣＩでｐＨ７．４に調節し、１２４の
Ｍ ＮａＣＩ、４，５肌Ｍ ＫＣＩ、１，２肌ＭＫＨ２
Ｐ０４、１．３ｍＭ ＭｇＣ１２・母Ｌ○、０．００１
のＭアスコルビン酸、０．０１２５ｍＭ ニアラミド塩
酸塩および２．８のＭ ＣａＣ１２を含有せしめたもの
をインキュベーション緩衡液として調製した。 組織懸濁液の０．１の‘ずつを１０分間３７０Ｃで、既
知量の表題試験化合物を含有する溶液０．０２叫および
さらに１の９′の【のグルコースと０．０００１ｍＭ
標識モノアミン（１４Ｃ−班Ｔ、１℃‐ＤＡまたは３Ｈ
−ＮＥ）を含有せしめたインキュべ−ション穣衡液１．
０奴とインキュベートした。インキュべ−ト後、混合物
を０．４５ミクロンのミリポア（ＭＩｌｌｉｐｏｒｅ）
フイルターで炉過し、このフィルターをインキュベーシ
ョン緩衡液で洗った。炉遇した材料を１．０の‘の２−
メトキシヱタノールに溶解し、液体シンチレーションカ
ウンターによって放射能を測定した。（０℃におけると
り込みを放射ブランクとした。）とり込みはピコモル斑
Ｔ、ＤＡまたはＮＥノ雌（蛋白質）として計算した。蛋
白質はフオーリン（Ｆｏｌｉｎ）フェノール試薬によっ
て測定した。 試薬化合物が存在しない対照試料について計算されたと
り込みにもとづいて計算された５０％のとり込みを阻害
する表題試験化合物の濃度（約１の‘のインキュベーシ
ョン混合物中ＩＪットル当りミクロモルとして表わした
）「すなわちＩＣ則を半対数紙上とり込み阻害％対濃度
のプロットから測定した。その結果、斑Ｔ‘こついては
０．０６０ミクロモルの濃度、ＤＡについては１．３ミ
クロモルの濃度、ＮＥについては０．５４ミクロモルの
濃度であった。ＩＣ５。（胡Ｔ）対ＩＣ５ｏ（ＮＥ）は
０．１１であった。例 ２６一４玖例２５と同様にして
シナプスでのとり込みのブロックをィンビトロで下記例
の化合物について測定した。 （注） ａ−日＝高活性、Ｍ＝中位の活性、Ｌ：低活性
、５日およびＤＡのとり込みのブロックについては日、
ＩＣ５０は１ミクロモルの濃度より小であり：Ｍ，ＩＣ
５０は１〜５ミクロモルの濃度であり：Ｌ，ＩＣ５ｏは
５ミクロモルの濃度ょり大である。 ＮＥのとり込みのブロックについては日，ＩＣ５０は０
．１ミクロモルの濃度より／一・であり：Ｍ，ＩＣ５０
は０．１〜０．５ミクロモルの濃度であり；Ｌ，ＩＣ５
ｏは０．５ミクロモルの濃度より大である。ｂ−ンス−
くＩＳ）（ＩＲ〉−Ｎ−メチル−４− フエニル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンァミン塩酸
塩（米国特許第４，０２９，７３１号）例 ５０インビ
ボにおける５ーヒドロキシトＩＪプトフアン誘導行動の
シスー（ＩＳ）一Ｎ−メチル一４−（３・４ージクロル
フエニル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−１−ナフ
タレンアミン塩酸塩による増強絶食させたスイスーウェ
ブスターＣＤ雄マウス（体重１７−２１の（チヤールス
リバーラボラトリーズ社、マサチューセッツ州ウィルミ
ントン）１０匹ずつからなる群に種々の経口投与量の上
記試験化合物を与え、その１時間後１００の９′ｋ９（
体重）の５‐ヒドロキシトリブトファン（班ＴＰ）を腹
腔内投与した。 この投与量の斑ＴＰはセロトニンとり込みブロック剤で
処理されたマウスに霧せん等の症状を生ぜしめなかった
。これらのマウスを斑ＴＰ処理後ｌｏ〜２０分して旨状
態にした観察者によってこの症状の存在についてしらべ
た。この症状が現れた経口投与量、すなわちＥＤ５。値
を計算した結果「震せんについては１．０雌′ｋ９（体
重）であることがわかった。例 ５１一６７ 例５０の方法と同様にして、５−ヒドロキシトリプトフ
アン誘導露せんの増強をィンビボで下記化合物について
測定した。 ａ−試験された最大投与量である１０の９′ｋ９におい
て何ら震せんが観察されなかった。 ｂ−試験された最大投与量である３２枚９／ｋ９におい
て何ら震せんが観察されなかった。 Ｃ−シス−（ＩＳ）（ＩＲ）−Ｎ−メチル一４−フエニ
ル−１・２・３−４−テトラヒドロ−１−ナフタレナミ
ン塩酸塩（米国特許第４０２９７３１号）例 ６８ィン
ビボでマウスにおいてレセルピンで誘導された低体温を
防止するシスー（ＩＳ）一Ｎーメチル−４一（３・４−
ジクロルフエニル）一１・２・３‘４ーテトラヒドロー
１ーナフタレンアミン塩酸塩の能力多数のスイスーウェ
ブスター（ＳＭｓｓ−Ｗｅｂｓにｒ）ＣＤ雄マウス（１
７−２１夕、チヤールスリバ−）を２０ｏｏの室温で室
内に置いた。 底がカードボードになっているプラスチックのカゴに一
匹ずつ入れた。すべてのマウスにレセルピンを２奴′ｋ
９（体重）の用量で皮下注射し、１８時間２０℃に置い
た。次いでマウスの直腸温度を測り、その直後マウスを
試験のために５匹ずつの群に分けた。各群に生理塩水（
対照）が表題化合物（１０の９／ｋ９（体重））を経口
投与し、２時間後に直腸温度を測定した。上記試験化合
物で処理した５匹のマウスの平均直腸温度（±Ｓ．Ｄ）
は２時間目で２０．３土ｏ．３ｏｏであり、一方対照群
の２０匹のマウスの平均直腸温度は２時間目で２０．４
±１．２３０であった。この所見はしセルピン低体温防
止はノルェピネフリンとり込みの阻止と相関関係がある
がセロトニソとり込みの阻止とは相関関係がないという
他の所見と一致する。例 ６９ パラークロルアンフエタミン（ＰＣＡ）により誘導され
たィンビボでのラット脳からのセロトニンの消失に浩抗
するシス−（ＩＳ）−Ｎ−メチル一４−（３・４−ジク
ロルフエニル）一１・２１３・４−テトラヒドロ−１ー
ナフタレンアミン塩酸塩の能力セロトニンのとり込みを
ブロックする化合物はＰＣＡ（作用発現のためには斑Ｔ
を斑Ｔニューロンにとり込む必要がある薬物）のセロト
ニン消失作用に対して投与量に依存する桔抗作用を示す
。 各群５匹のスプラグドーリ−ＣＤ雄ラツト（１８０−２
２０夕、チャールスリバー）に２つの薬物を同時に皮下
注射した：すなわち、上記表題化合物（異なる投与量で
）十６．６の９′ｋ９（体重）のＰＣＡ：水＋６．６の
９′ｋ９（体重）のＰＣＡ：あるいは水十水（対照）で
ある。４時間後にラットを断官し、ボジャンスキ（Ｂｏ
舞ａｎｓｋｉ）法によりそれらの全脳についてセロトニ
ン含量を検定した。 ０．１ＮＨＣＩ中脳のホモジネートをほう酸塩緩衡液で
アルカリ性とし、ブタノールで抽出した。 次いで溶媒層を０．１ＮＨＣＩで抽出し、水性抽出物を
濃ＨＣＩで酸性化し、スベクトロフオトフルオロメータ
ーでセロトニンの固有蟹光を測定した。ＥＤ５ｏ、すな
わちＰＣＡにより誘導されたセロトニン消失を５０％回
復せしめる投与量は半対数グラフ用紙で測定したところ
０．２の９ノｋ９（体重）であった。例 ７０シス−（
ＩＳ）一Ｎ−メチル−４−（３１４ージクロルフエニル
）−１・２・３・４−テトラヒドロ−１ーナフタレンア
ミン塩酸海によるィンピトロにおける絶望行動の減少ポ
ルソルド（Ｐｏｒｓｏｌｔ）等がＡｒｃｈ．ｌｎｔ．Ｐ
ｈａｒｍ−ａｃａｄｙｎ．２２９、ｐｐ３２７−３３６
（１９７７）に報告している方法の変形を使用した。 ２５〜３０夕のスウィス−ウェブスター（ＳＭｓｓ一Ｗ
ｅｂｓｔｅｒ）ＣＤ雄マウス（チャールズ リバーラボ
ラトリーズ社、マサチューセッツ州ウィルミントン）を
実験前少くとも一週間標準的実験室の条件下に飼育ケー
ジに入れておいた。各群１０匹のマウスに表題試験化合
物の決められた投与量あるいは媒体（５％ヱマルフアー
（Ｅｍ山ｐｈｏｒ）：５％エタノール：９０％のふつう
の生理塩水）を皮下注射した。１時間後、マウスを２５
００の水が深さ７ｃの迄入っている１リットルのビーカ
ーに１匹ずつ入れた。 入れてから最初の２分は各マウスを３の砂毎に、水に不
動のまま浮いていることを特徴とする不動の有無につい
て観察した。全部で１０回の観察が行なわれ、各々につ
いて次のように点数をつけた。“０”＝動物が動き「泳
ぎ、逃げようとする場合：“１”＝動物が不動の場合。
各マウスについてポジティブな観察の数を合計して各群
１０匹について不動の平均値を計算した。投与量−反応
分析のために、このデータを下記式で表わされる％ＭＰ
Ｅ（最大可能効果）値に変換した。％ＭＭＥ＝対照平均
値−試験化合物処理群平均値ＸＩ。 〇％対照平均値上記試験化合物の種々の投与量について
下記％Ｍ円Ｅ値が得られた。 上記データから％Ｍ円Ｅ５仇すなわち対照に比べて静止
状態を５０％減少せしめる投与量は直線回帰分析により
７．６雌′ｋ９（体重）と決定された。 例 ７１−７７例７０の方法に従って下記化合物のィン
ビボでの絶望的状況下の行動の減少を測定した。ａ一３
２．０のタ′ｋ９において４５であったが５６．０の９
／ｋ９において１０に低下し、明らかに過剰投与を反映
している。 ３２．０双２′ｋ９以上の投与量での％ＭＰＥデータは
Ｍ円Ｅ５ｏの計算に含まれていない。 ｂ−５６．０爪９′ｋ９の投与量では対照に比較して静
止に対する作用は何ら観察されなかった。ｃーシス−（
ＩＳ）（ＩＲ）−Ｎーメチルー４−フエニル−１・２・
３，４ーテトラヒドロ−１ーナフタレンアミン塩酸塩（
米国特許第４０２９７３１号）ｄ−３２．０の９′ｋｇ
の投与量では対照に比較して静止に対する作用は何ら観
察されなかった。
および｛３’精神運動性興奮剤。ノルェピネフリンと同
様にセロトニンは脳内の神経パルスの伝達に関与する重
要な化学伝達物質であることが知られている。これらの
伝達物質はシナプスの前の細胞にある特異的部位で遊離
されシナプスの後の細胞にある特異的部位で受け取られ
てィンパルスの伝達を完了する。これらの伝達物質の作
用は代謝又はシナプスの前の細胞へのとり込みによって
終了する。最近２つの新案、ジメリジンおよびフルボキ
サミンの抗抑うつ活性がセ。トニンのとり込みを選択的
にフロック（ノルェピネフリンのブロックに比較して）
する能力に帰因することがわかった。脳内のセロトニン
のシナプスの前でのとり込みをブロックすることができ
る薬物は抗抑うつ剤の大きなカテゴリーを構成する。米
国特許第４０２９７３１号および第４０４５４８８号は
４ーフヱニル−１・２１３・４−テトラヒドローナフタ
レンー１−アミンおよび抗抑うつ剤として有用な一連の
置換ィミンを開示している。 これらの従来技術のトランス−異性体は相当するシスー
異性体に比べて抗抑うつ活性が非常に大きい。好適具体
例であるェナンチオマートランス−（瓜）一Ｎーメチル
ー４−フエニルー１・２・３・４ーテトラヒドロー１−
ナフタレンアミンおよびその医薬として適当な塩はシナ
プスでのノルェピネフリンとり込みをブロックするすぐ
れた活性を示す。本発明者は驚くべきことに４−フェニ
ル−１・２・３・４ーテトラヒドロー１ーナフタレンア
ミンの特定の新規なシス−異性体議導体は抗抑うつ剤と
して有用であることを見出した。この発明の新規な化合
物は下記式のシス異性体塩基およびその医薬として適当
な酸付加塩からなる。（シス）１ 式中Ｒ，は水素および炭素数１〜３のノルマルアルキル
からなる群より選択され、Ｒ２は炭素数１〜３のノルマ
ルアルキルであり、Ｚはであり、×およびＹは各々水素
、 フルオル、クロル、フロム、トリフルオルメチルおよび
炭素数１〜３のアルコキシからなる群より選択されるが
、×とＹの少くとも一方は水素以外の基であり、Ｗは水
素、７−クロルおよび７ーメトキシからなる群から選択
される。 シス異性体とはシクロヘキサン環上のＮＲ，Ｒ２および
Ｚ基の相対的方向を示す。 （すなわちこれらの基がシクロヘキサン環に対して同じ
側へ向いている。）式１の１一位および４一位の炭素原
子は不斉中心なので各シスー化合物は各々２つの光学活
性ェナンチオマーを有し、１位の炭素原子についていえ
ばシスー（ＩＲ）ーエナンチオマーおよびシス−（ＩＳ
）ーェナンチオマーと称される。好ましい化合物はェナ
ンチオマーシス−（ＩＲ）−Ｎーメチル−４一（３・４
−ジクロルフエニル）一１・２・３・４ーテトラヒドロ
ー１ーナフタレンアミンおよびその医薬として適当な酸
付加塩である。本発明は式１の新規な抗抑うつ性化合物
および式１の化合物を活性成分として含有する精神的抑
うつ状態を治療するための組成物に関する。 本発明の化合物は人間を含めた情乳類においてィンビボ
で抗抑うつ活性および抗無食欲活性を示す。この活性の
少くとも大部分はノルェピネフリンまたはセロトニン（
５ーヒドロキシトリブタミンのどちらかあるいは両方の
シナプスにおけるとり込みをブロックする能力から生じ
る。この発明の化合物は無視出来る程度の抗コリン作働
性活性およびモノアミンオキシダーゼ阻害活性を有する
。心臓血管系への作用は最小である。医薬として適当な
酸付加塩とは投与されたとき無毒性である塩である。 この発明の遊離塩基の医薬として適当な酸付加塩は該遊
離塩基を無毒性酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭酸塩、ョ
ウ酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、ＩＪン酸塩、酸性リン酸塩
、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、クエン
酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、二酒石酸塩、コハク
酸塩、グルコン酸塩および糠酸塩を形成できる種々の滋
酸または有機酸で処理するだけで製造できる。式１のシ
ス異性体化合物の薬理活性のほとんどはその（ＩＲ）−
ェナンチオマーに存在する。 式１の化合物の１つの好適群は上記化合物の（ＩＲ）ー
エナンチオマーおよび（ＩＲ）−および（ＩＲ）ーェナ
ンチオマーのラセミ混合物からなる。 この好適群は群Ａと称される。群Ａの化合物の１つの好
適群はＲ，が水素又はメチル、Ｒ２がメチル、Ｚが３−
クロルフエニル、４ークロルフエニル、３・４−ジクロ
ルフエニル、３ーブロムフエニル、４ーブロムフエニル
、４ーメトキシフエニルおよびトリフルオルメチル−４
−クロルフェニルからなる群より選択される化合物であ
る。 これらの化合物はノルェピネフリンよりもセロトニンに
対して高度に選択的であるシナプスのとり込みをブロッ
クする活性を示す。これはセロトニンのシナプスでのと
り込みの選択的ブロックが特定の抑うつを治療するのに
有利であると信じられているので重要な薬理学的特性で
ある。群Ａの化合物のもう１つの好適グループはＲ，が
水素またはメチル、Ｒ２がメチル、Ｗが水素、Ｚが３・
４ージクロルフエニル、３ートリフルオルメチルーフエ
ニル、４ークロルフエニル、４一ブロムフエニルおよび
３ートリフルオルメチル−４−クロルーフェニルからな
る群より選択される。 これらの化合物はすぐれたセロトニンとり込みブロック
活性とすぐれた選択性との非常に望ましい組合せを有す
る。特に価値の高いのは下記化合物の（ＩＲ）ーェナン
チオマーあるし、は（ＩＳ）（ＩＲ）ラセミ体およびそ
れらの医薬として適当な酸付加塩である三シスーＮ−メ
チル−４一（３・４ージクロルフエニル）−１・２・３
・４−テトラヒドロー１−ナフタレンアミン：シスーＮ
−メチル−４−（４−フロムフエニル）−１・２・３・
４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン：シス−Ｎ−
メチル−４−（４−クロノヒフエニル）−１１２・３・
４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン：シス−Ｎ・
Ｎ−ジメチルー４一（３・４ージクロルフエニル）一１
１２・３１４ーテトラヒドロ−１−ナフタレンアミン：
シスーＮ−Ｎ−ジメチル−４−（４−クロルフエニル）
−１０２１３１４−テトラヒドロー１−ナフタレンアミ
ン：シス−Ｎ・Ｎ−ジメチル−４一（３−トリフルオル
メチルーフエニル）−１・２・３１４−テトラヒドロ−
１ーナフタレンアミン：シス−Ｎーメチルー４一（４ー
クロルフエニル）−７−メトキシー１１２０３１４−テ
トラヒドロー１−ナフタレンアミン：およびシスーＮー
メチル−４一（４ークロルフエニル）一７−クロル−１
１２・３１４−テトラヒドロー１−ナフタレンアミン。 （ＩＳ）ーエナンチオマ−であるトランス−Ｎ−メチル
−４一（３・４ージクロルフエニル）一１・２・３・４
−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンも重要であって
、驚く程良好なノルェピネフリンおよびセロトニンブロ
ツク活性を示す。 この発明の化合物は当業者に周知の方法で製造できる。
Ｒ，が水素でありＸまたはＹのいずれもアルコキシでは
ない化合物は下記反応式により置換ペンゾフェノン出発
化合物から製造される：上記合成における第一段階は置
換ペンゾフェ／ンとコハク酸ジェチルとの塩基触媒によ
るストプ（Ｓｔｏｂｂｅ）縮合である。その次の段階は
、たとえばＨＢｒによる加水分解および脱カルボキシル
化である。得られた４・４−ジアリールプト−３−ェノ
ン酸を触媒上で水素であるいはＨＩおよび赤燐で還元し
て４・４ージアリールブタン酸を得た。その次の段階は
たとえばＨＦ、ポリリン酸または塩チオニルの存在下続
いてＡＩＣ１３の存在下に環化して置換テトラロンを得
た。置換テトラロンを適当な酸触媒、たとえばＴＩＣ１
４の存在下で適当な第一級アミンＱＮＲ２と縮合して１
ーィミンを得、これを接触水添または金属水素化物鍔体
で還元して１−アルキルアミン（シスーおよびトランス
ーラセミ体の混合物）にする。このトランス：シス比は
酢酸の存在下で最終還元段階を行うことによって大きく
なる。Ｒ，がアルキルであり、Ｘ又はＹのいずれもアル
コキシでない化合物は下記反応図式によっても製造でき
る。 置換テトラロンと適当な第二級ァミンＮＨＲ，Ｒ２とを
酸触媒、たとえばＴＩＣ１４の存在下で縮合させて３・
４ージヒドロー１ージアルキルアミン化合物を得、これ
をたとえば酢酸の存在下水素化ほう素ナトリウムで還元
して１・２・３・４ーテトラヒドロー１ージアルキルア
ミン（シスーおよびトランスーラセミ体の混合物）とし
た。置換ペンゾフェノン出発化合物のうち特定のものは
市販されており、４ークロルベンゾフェノン、４・４ー
ジクロルベンゾフエノン、４ーフルオルベンゾフエノン
および４−ブロムベンゾフエノンである。市販されてい
ないものもＡＩＣ１３の存在下ベンゼンと置換ペンゾィ
ルクロリドとの反応あるいは置換していてもよいフェニ
ルマグネシウムブロミドと置換ペンズニトリルとを反応
のような周知の種々の方法により製造できる。Ｒ，が水
素である化合物はＸまたはＹあるいはその両方がアルコ
キシである化合物を含み、１ーテトラロンまたはその置
換誘導体から下記反応式によって製造できる。 第一段階はテトラロンと適当なグリニャール試薬との反
応、続いて加水分解である。得られた化合物は酸で脱水
和し、水添して１一（置換フェニル）−テトラリン化合
物（Ｗで置換されていてもよい）を得る。この化合物を
水の存在下に過マンガン酸カリウムで酸化して４ーヒド
ロキシ−１ーテトラロン誘導体を得る。この置換テトラ
ロンを酸触媒、たとえばＴＩＣ１４の存在下に適当な第
一級アミンと縮合して１ーィミンを得、これを次いでた
とえば金属水素化物鍔体で還元して１ーアルキルアミン
化合物（シスーおよびトランスーラセミ体の混合物）を
得る。特定の場合、上記合成の第二（脱水和反応）およ
び第三（水添）段階は省くことができる。Ｒ，がァルキ
ルである化合物も上記反応系により製造できる。 酸触媒、たとえばＴＩＣ】４の存在下４ーヒドロキシ−
１ーテトラロン誘導体と適当な第二級アミンＨＮＲ，Ｒ
２との縮合により３・４−ジヒドロー４−アリール−４
−ヒドロキシ−１−ジアルキルナフタレンアミン化合物
を得、次いでこれを酢酸の存在下水素化ほう素ナトリウ
ムで還元して１・２・３・４ーテトラヒドロ−４−アリ
ールー４−ヒドロキシー１ージアルキルナフタレンアミ
ンとする。この合成経路の残りの部分は不変である。置
換されていてもよいテトラロン出発化合物のあるものし
たとえば１−テトラロンは市販されている。市販されて
いないものは当業者に周知の方法で製造される。上記合
成方法の生成物はシス−およびトランス−異性体である
。これらの異性体は分別結晶やクロマトグラフィー等の
当業者に周知の方法によって分離できる。トランス−異
性体はもっと詳細に本出願人が同時に提出した特許出願
（発明の名称「トランス−４ーフエニルー１・２・３‘
４ーテトラヒド。−１−ナフタレンアミンの抗抑うつ性
誘導体」）に記載されている。この発明のラセミ体シス
ー異性体化合物をその（ＩＲ〕一エナンチオマ−と（Ｉ
Ｓ）ーエナンチオマーへ分割するにはシスーラセミ体遊
離塩基の溶液をＤ−（一）ーマンデル酸、Ｌ−（十）−
マンデル酸、（十）−１０−カンフアースルホン酸また
は（一）−１０ーカンフアースルホン酸のような光学的
に選択的な沈殿剤である酸で処理することによって達成
される。 この方法によって溶解度の小さい方のジァステレオマー
の塩が結晶性沈殿物として単離される。式１の遊離塩基
の酸付加塩（ラセミ体または光学活性体のいずれか）は
アミン塩基を適当な溶媒中適当な酸と混合して蒸発させ
るか又は塩に対して非溶媒を加えることにより沈殿させ
ることにより製造できる。 塩酸塩は上記アミン塩基の有機溶媒溶液に塩化水素を通
じることにより容易に製造できる。本発明の化合物の抗
抑うつ剤としての活性および関連する薬理学的特性は【
１｝マウスのスウィムタンクから逃れようとするマウス
の努力に作用を及ぼす能力（ポルソルト（Ｐｏｍｏｌｔ
）マウス“絶望的行動”試験）、｛２）ィンビボでのマ
ウスの５−ヒドロキシトリプロフアンにより譲導された
行動を賦宿化する能力、‘３ｌィンビボでのラット脳内
でのＰ−クロルアンフェタミン塩酸塩のセロトニン消費
活性に浩抗する能力、【４｝セロトニン、ノルェピネフ
リンおよびドパミンをラツトの脳のシナプス細胞により
ィンビドロでおり込むのをプロツクする能力をＫｏｅ、
Ｂ．、Ｊｏｕｍａｌｏｆ Ｐｈａｎｎａｃｏｌｏ磯ａｎ
ｄ ＥｘｐｅｎｍｅｎｔａＩ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓ 、１９９‘３１ 、ｐｐ６４９−６６１（１９７６
）の方法によって研究し、｛５１ィンビボでのマウスの
レセルピン低体温を軽減する能力（米国特許第４０２９
７３１号参照）を研究することによって測定できる。 上述のとおり、この発明のシス−異性体化合物を抗抑う
つ剤として治療用に使用できる。 この発明の上記シスー異性体は経口あるいは非経口投与
により抗抑うつ剤として投与できるが何ら望まし〈ない
副作用を生じない。一般にこれらの抗抑うつ性化合物は
通常約０．３の９〜約１０の９′【９（体重）／日の範
囲で投与されるが、必然的に患者の状態および特定の投
与経路に応じて投与量を変える。本発明の化合物の急性
毒性を雄のマウスでしらべた。シスー（ＩＳ）‐Ｎーメ
チルー４−（３・４ージク。ルフエニル）一１・２・３
・４ーテトラヒドロ−１−ナフタレンアミン塩酸塩（実
施例２において製造）のＬＤ５ｏは経口投与の場合６１
４の９′ｋｇ（体重）、腹腔内投与の場合８２の９／ｋ
９（体重）であった。この発明の化合物を抑うつ患者の
治療に使用する場合、これらの化合物は単独あるいは医
薬用担体と組合せて上記経路のいずれかによって投与で
き、この投与は一回あるいは複数回で行うことができる
。より詳しくは、この発明の新規化合物は種々の異なる
投与形態で投与できる。すなわち、種々の医薬用不活性
担体と組合わせて錠剤、カプセル、ロセンジ、トローチ
、硬いキャンデー、粉末頃霧剤、水性懸濁液、注射用溶
液、ェリキシル、シロップ等とすることができる。その
ような担体は固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体お
よび種々の無毒性有機溶媒である。さらに、そのような
経口用医薬組成物はそのような目的のために通常使用さ
れるタイプの薬剤によって適当に甘味および／あるいは
香味をつける。一般に、この発明の化合物は組成物の総
重量の約０．５〜９の重量％のレベルで存在する。すな
わち、この量では望ましい単位投与剤型がつくれる。こ
の発明の化合物は異なる多形体、すなわち異なる結晶形
で存在できる。経口投与のためには、クエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのような種
々の補助剤を、でんぷん、好ましくはばれし、しよまた
はタピオカでんぷん、アルギン酸および特定のケイ酸鉛
塩のような崩壊剤およびポリビニルピ。 リドン、庶糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような結
合剤と紙合せて錠剤とすることができる。さらに、ステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび
タルクのような溶剤が錠剤化のためにはいよいよ非常に
都合がよい。同様のタイプの固体組成物を欧質および硬
質−充填ゼラチンカプセルに充填剤として使用できるが
、好ましい材料はラクトースまたは高分子ポリエチレン
グリコールである。経口用として水性懸濁液またはェリ
キシルが望ましいときは、必須活性成分を種々の甘味剤
および／または付香剤と粗合せる。所望ならば着色剤ト
乳化剤および／または懸濁化剤および水、エタノール、
プロピレングリコールグリセリンおよびそれらの組合わ
せのような希釈剤と組合せる。非経口投与のためには、
この発明の化合物のゴマ油、落花生油、水性ポリエチレ
ングリコールまたはＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶
液ならびに上述の水溶性、無毒性鉱酸および有機酸付加
塩の滅菌水溶液を使用できる。そのような水溶液は必要
ならば適当に緩衝化し、液体希釈剤はまず充分な生理塩
水またはグルコースで等張にする。これらの特定の水溶
液は静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射のために特
に適している。これに関連して、滅菌水性媒体は当業者
に周知の標準的方法で容易に入手できる。曲型的な乾燥
固体医薬組成物は下記材料で下記組成の割合に従ってブ
レンドすることにより製造される。 シスー（ＩＳ）一Ｎ−メチル−４一（３１４ージクロル
フエニル）一１・２・３・４ーテトラヒドロー１−ナフ
タレンアミン塩酸塩 ５０クエン酸ナトリ
ウム ２５アルギン酸
１０ポリビニルピロリドン
１０ステアリン酸マグネシウム
５この乾燥組成物を徹底的にブレンドした後、各錠剤が
１００の９の上記活性成分を含有するような大きさの錠
剤に打錠した。 同様に上記ナフタレンアミン塩を適当量使用して該アミ
ン塩を１錠当り５、１０、２５および５０の９含有する
錠剤を打錠した。もう一つの典型的乾燥固体医薬組成物
を下記組成のものを混合することによって製造した。シ
スー（ＩＳ）−Ｎーメチルー４−（３・４−ジクロルフ
エニル）−１・２・３１４ーテトラヒドロー１ーナフタ
レンアミン塩酸塩 ５０炭酸カルシウム
２０ポリエチレングリコー
ル（平均分子量４０００） ３０そのように製造した乾
燥固体混合物を次いで徹底的に混合して完全に均一な粉
末とした。上記組成物を使用して各カプセルが５０の９
の活性成分を含有するような軟質弾性および硬質充填ゼ
ラチンカプセルを製造した。例１ シスー（ＩＳ）（ＩＲ）一Ｎ−メチル一（３・４ージク
ロルフエニル）一１・２・３・４ーテトラヒドロー１ー
ナフタレンアミン塩酸塩凶 ３０４ージクロルベンゾフ
エノソ ベンゼン１．１２５〆とジクロルメタン７５必中３・４
ージクロルベンゾイルクロリド３１３．５夕（１．５０
モル）の蝿拝された溶液に無水の山ＣＩ３２１９夕（１
．６４モル）を３５〜４０分かけて少しずつ加えた。 この添加の間この混合物を３〜５℃に維持した。この反
応混合物をさらに１時間０〜５℃に保持し、次いで２．
５その氷水に注力ｏし、錯塩が分解するまで麓幹を続け
た。次いで有機層と水性層を分離し、有機層を水性層の
酢酸エチル洗液といつしよにした。得られた有機溶液を
水で２回洗い、飽和ブラィン溶液で１回洗い、乾燥（無
水Ｍが０４）した。これを活性炭処理し、真空蒸発させ
てオフーホワィトの固体を得た。これを熱酢酸エチルと
ペンタンの混合物４００Ｍから再結晶して生成物を得た
。収量１５６．８夕、収率４１％、融点１００−１０２
００元素分析値：計算値：Ｃ、６２．２１％：日、３．
２１％：ＣＩ、２８．２５％実測値：Ｃ、６２．１７％
；日、３．４６％：ＣＩ、２８．０６％｛Ｂ） ３−エ
トキシカルボニルー４−（３・４ージクロルフエニル）
−４−フエニルブトー３−エノン酸ｔ−ブチルアルコー
ル（１５００地）中３・４−ジクロルベンゾフエノン（
３９８夕、１．５８モル）の溶液をカリウムｔ−ブトキ
シド（１６９夕、１．５モル）、コハク酸ジェチル（４
０２の‘、２．４モル）で連続的に処理した。 穏やかな発熱反応が生じ、最初の透明な溶液が固体のか
たまりになった。反応混合物をゆっくり加熱して還流し
、鷹梓できる白色懸濁液となし、窒素下に約１印時間灘
拝しながら還流した。この反応混合物を次いで冷却し、
２リットルの氷水に注加した。得られた混合物を１０％
ＨＣＩで酸性化し、１リットルずつの酢酸エチルで３回
抽出した。酢酸エチル抽出物をいつしよにし、１リット
ルずつのＩＮＮ日４０日で３回抽出し、水性塩基性抽出
物を２リットルの酢酸エチルで洗い、０〜５℃に冷却し
、濃ＨＣＩでｐＨ１．０以下に酸性化し、２リットルず
つの酢酸エチルで４回抽出した。 酢酸エチル抽出物をいつしよにしてＭ袋０４で乾燥し、
真空蒸発させてコハク酸ジェチルがわずかに混入した明
黄色油状物（４７７夕、収率８０％）とした。石油エー
テルから結晶化して分析用試料とした。融点１２８〜１
３０℃、 元素分析値： 計算値：Ｃ、６０．１７％：日、４．２６％：ＣＩ、１
８．７０％実測値：Ｃ、６０．３７％：日、４．３５％
：ＣＩ、１８．６１％に）４−（３・４ージクロルフエ
ニル）−４−フェニルブトー３−ェノン酸ＨＢｒと氷酢
酸（１：１）の４８％水溶液１．８０〆中３−ェトキシ
カルポニル−４−（３・４ージクロルフエニル）一４ー
フエニルー３ーエノン酸（２２７夕、０．６０モル）の
懸濁液を３曲時間還流温度で燈拝し「室温に冷却した。 反応混合物から分離したガム状物を水性層の値漁により
単離し、酢酸エチル（２リットル）に溶解した。得られ
た有機層を２リットルずつの１０％ＮＨ４０日水溶液で
２回抽出した。抽出物をいつしよにして０〜５℃に冷却
し、濃ＨＣＩでゆっくりとｐＨＩ．０以下に酸性化し、
酢酸エチル１リットルずつで４回抽出した。酢酸エチル
抽出物をいつしよにして水で洗い、乾燥（Ｍが０４）し
、真空蒸発して無茶色油状物１２０夕を得、これをへキ
サンより結晶化した。（９１．４夕、収率５０％、融点
１１５〜１２０ｑＣ）。これを熱酢酸エチルとへキサン
の混合物から再結晶して分析用試料とした。元素分析値
：計算値：Ｃ、６２．５８％：日、３．９４％：ＣＩ、
２３．１０％実測値：Ｃ、６２．６６％：日、４．０２
％：ＣＩ、２３．２２％■ ４−（３・４ージクロルフ
エニル）一４−フェニルブタン酸酢酸エチル２リットル
中４−（３・４−ジクロルフエニル）一４ーフエニルプ
トー３ーェノン酸（２２３夕、０．７３モル）の溶液を
水素消費が停止するまで（約２岬時間）８夕の５％Ｐｄ
／Ｃ触媒上で気圧下室温で水添した。 この触媒を炉別し、炉液を真空蒸発してこん跡量の溶媒
を含む暁茶色油状物を得た（収率約１００％）。これを
へキサンから結晶化して表題化合物の分析用試料とした
。融点１１８−１２０００ 元素分析値： 計算値：Ｃ、６２二１７％：日、４．５７％：ＣＩ、２
２．９４％実測値：Ｃ、６２．０８％：日、４．５６％
：ＣＩ、２３．１６％脚 ４一（３ｏ４ージクロルフエ
ニル）一３・４ージヒドロー１−（２Ｈ）ーナフタレノ
ン１．２リットルのトルェン中４−（３・４−ジクロル
フェニル）−４−フェニルブタン酸（２２８夕、０．７
４モル）の溶液を塩化チオニル（６６の‘、０．９０モ
ル）で処理し、得られた溶液を７５分加熱還流し、この
間還流反応溶液から発生するＨＣＩガスを放出せしめた
。 次いで反応溶液を真空下蒸発させて２３０夕の明茶色油
状物を得た。この油状物を二酸化炭素３６０必中に溶解
し、得られた溶液をよく櫨辞されたＡＩＣ１３（１．５
ｋｇ、１２．５モル）の二硫化炭素（１．２０リットル
）中懸濁液に加えた。この添加の間混合物の温度を８℃
以下に保持して茶色のかたまりを得た。添加完了後、反
応混合物を約１鋭時間室温において鷹拝し、ゆっくり氷
に注加した（激しい反応が生じる）。得られた懸濁液を
酢酸エチル２リットルずつで４回抽出した。この抽出物
をいつしよにして水で洗い、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液で洗い、乾燥し、真空蒸発して残査とし、ヘキサン（
５００の【）から結晶化して表題化合物を得た。１０４
．１夕、収率４８％、融点９９−１０１℃元素分析値：
計算値：Ｃ、６６．００％：日、４．１６％実測値：Ｃ
、６６．０６％：日、４．２３％■ 表題化合物（シス
ーラセミ体）テトラヒドロフラン５００の‘中４−（３
１４−ジクロルフエニル）一３０４−ジヒドロー１−（
が）ナフタレノン（５０夕、０．１７モル）の溶液を０
〜５℃に冷却し、メチルアミン５２の上（１．２０モル
）（０℃で冷却）で処理した。 四塩化チタン（１０の‘、０．０８７モル）を上記で得
られた溶液に滴加すると激しい反応を生じた。この瓶加
の間この反応混合物を１０００以下で蝿拝した。添加完
了後、反応混合物を室温で窒素下に１７時間鷹拝し、炉
別した。得られた団体をトルェンで徹底的に洗い、炉液
といつしよにして真空濃縮して過剰のメチルアミンを除
去した。さらに蒸発乾固してへキサンでらし、かし、し
上記シッフ塩基を得た（融点１４５一１４６ｑｏ）。シ
ッフ塩基含有濃縮物を２時間５．０夕の１０％Ｐｄ′Ｃ
触媒上気圧下に室温で水添した。 水素消費は２時間の反応時間以内に止まった。炉週によ
り触媒を除去した後、反応混合物を真空下に蒸発させて
残澄を無水エタノール（１リットル）に溶解し、得られ
た溶液を塩化水素ガスで処理して白色沈殿物を得た。上
記沈殿物を０．１５モル４−（３０４ージクロルフエニ
ル）一３０４−ジヒドロ−１一（犯）ナフタレノンから
出発して得られた二番目の実験生成物といつしよにした
。 いつしよにしたＨＣＩ塩はＮーメチル−４−（３，４ー
ジクロルフエニル）一１・２ｏ３ｏ４−テトラヒドロー
１ーナフタレンアミン塩酸塩のシスーラセミ体約７０％
とトランス−ラセミ体約３０％を含んでおり、これを熱
メタノール（２リットル）に溶解した。エーテル（１２
００の‘）を添加し、一晩冷却すると表題化合物が沈殿
した。（４７夕、融点２９０一２９１００）上蒲を真空
蒸発乾固し、残澄をァセトンでらし、かし、した。らし
、かし、した残澄（約９０％のシスーラセミ体「１０％
のトランスーラセミ体）をメタノールとエーテル１：１
の混合物から再結晶してさらに２０夕の表題化合物（融
点２８９一２９０００）を得た。ナフタレノンからの総
収量は６７夕であり総収率は６８％であった。元素分析
値：計算値：Ｃ、５９．５８％：日、５．２９％：Ｎ、
４．０９％：ＣＩ、３１．０４％実測値：Ｃ、５９．７
９％：日、５．４０％；Ｎ、４．１６％：ＣＩ、３０．
８３％例２ シス−（ＩＳ）−Ｎーメチルー４−（３・４ージクロル
フエニル）一１・２１３０４−テトラヒドロ−１ーナフ
タレンアミン塩酸塩６７４１夕のシスー（ＩＳ）（ＩＲ
）−Ｎーメチルー４−（３・４ージクロルフエニル）一
１。 ２。 ３。 ４ーテトラヒドロ−１−ナフタレンアミン塩酸塩を２０
％ＮａＯＨ水溶液と酢酸エチルとの間で分配して酢酸エ
チル中シスーラセミ体遊離塩基（６０．２夕「０．１９
７モル）の溶液を得た。 この溶液を無水エタノール（６００の‘）に溶解し「得
られた溶液をＤ（一）−マンデル酸（２９．９４夕、０
．１９７モル）で処理した。得られた混合物を蒸気裕上
で加溢して溶液とし、一晩室温に保持して白色結晶を得
た。この結晶を炉別し、エーテルで洗い、風乾した。（
３８．７夕、融点１８８−１８９００）これを熱無水エ
タノールから再結晶して融点１９０−１９１℃の生成物
３２．６夕を得た。母液を真空下に蒸発乾固し、灘とう
エタノール（１５０の‘）から結晶化することにより融
点１９０−１９１００の生成物４．４夕をさりこ得た。
マンデル酸塩の生成物をいつしよにし、酢酸エチル（約
２リットル）に懸濁した。この酢酸エチル懸濁液を１０
％ＮａＯＨ水溶液で処理してアミンを遊離塩基に転化し
た。得られた酢酸エチル溶液を乾燥し、エーテル（２リ
ットル）で希釈し、過剰の塩化水素ガスで処理してゼラ
チン状の懸濁液を得、これは一晩で結晶化した。この結
晶ＨＣＩ塩を炉別し、エーテルで洗い風乾して融点２４
３一２４５００の生成物２５．９６夕（収率３９％）を
得た。〔Ｑ〕色３＝十３７．９０（ＣＨ３０日、Ｃ＝２
）元素分析値： 計算値：Ｃ〜５９．５８％：日、５．２９％：Ｎ、４．
０９％：ＣＬ３１．０４％実測値：Ｃ「５９．４２％こ
日、５．２４％：Ｎ、４．０５％：ＣＩ、３０．８４％
例３ シスー（ＩＲ）一Ｎーメチルー４−（３１４ージクロル
フエニル）−ＩＧ２１３１４−テトラヒドロー１−ナフ
タレンアミン塩酸塩例２の方法に従って「選択的沈殿剤
としてＤ−（一）ーマンデル酸の代りにＬ−（十）−マ
ソデル酸を使用することによって上記表題化合物を製造
した。 融点２４３−２４５００、〔Ｑ〕色３＝−３７．２５０
（メタノ−ル）元素分析値： 計算値：Ｃ、５９．５８％：日、５．２９％：Ｎ、４．
０９％実測値：Ｃ、５８．４３％：日、５．５７％：Ｎ
、３．９１％例４−６シス−Ｎーメチル−４−（４−ク
ロルフエニル）−１・２・３・４−テトラヒドロー１ー
ナフタレンアミン塩酸塩例１〜３の方法に従って市販の
４一クロルベンゾフェノンから表題化合物を製造し、各
ヱナンチオマーに分割した。 例７ シス−（ＩＳ）（ＩＲ）−Ｎーメチルー４−（４−フル
オルフエニル）−１・２・３・４−テトラヒドロー１ー
ナフタレンアミン塩酸塩凶 ３ーエトキシカルボニル−
４一（４−フルオルフエニル）−４ーフエニルブト−３
ーエノン酸ｔ−ブタノール（２５０の‘）中市販の４ー
フルオルベンゾフエノン（４２夕、０．２１モル）、コ
ハク酸ジェチル（４３．６夕、０．２５モル）およびカ
リウムｔ−ブトキシド（２３．７夕、０．２１モル）の
溶液を６時間燈拝しながら還流し、室温でさらに１曲時
間蝿拝した。 この反応混合物を鮒塩酸２００泌で酸性化し、真空下に
蒸発させてｔ−ブタノールを除去し、エーテル２５０の
‘ずつで２回抽出した。エーテル抽出物をいつしよにし
て１０％水酸化アンモニウム水溶液３５０叫ずつで２回
抽出した。これらの水性抽出物をいつしよにしてエーテ
ル２００の‘ずつで２回洗い、磯ＨＣＩで再び酸性化し
、再び４００仇【ずつのエーテルで２回抽出した。エー
テル抽出物をいつしよにしてＭｇＳ０４で洗い、炉遇し
て真空蒸発により油状物とし、これをへキサンに溶解し
、フラスコをひっかいて結晶化した。 ４８夕、収率７０％、融点９８一９９０○元素分析値： 計算値：Ｃ、６９．５０％：日、５．２２％：Ｆ、５．
７８％実測値：Ｃ、６９．３４％：日、５．３６％：Ｆ
、６．０９％【Ｂ） ４一（４ーフルオルフエニル）−
４ーフエニルブト−３ーェノン酸３ーエトキシカルボニ
ル−４−（４−フルオルフエニル）一４−フエニルブト
−３−エノン酸（４７夕、０．１４３モル）を氷酢酸ｌ
ｏｏ０の‘と４８％臭酸水溶液５００の‘の混合物に加
え、得られた混合物を１曲時間鷹梓還流した。 反応混合物を次いで真空濃縮して濃縮物をエーテル５０
０の【ずつで３回抽出した。抽出物をいつしよにして４
％水酸化アンモニウム水溶液２００の【ずつで５回抽出
した。この水性抽出物をいつしよにして即日ＣＩで酸性
化してｐＨ６．５とし、再びエーテル２５０の‘ずつで
３回抽出した。これらエーテル抽出物をいつしよにして
Ｍが０４で乾燥し、炉過し、真空蒸発させて油状物とし
、静遣して固化したへキサンでらし、かし、して１５夕
の表題化合物を得た。収率４７％、融点９８−１００ｏ
ｏ元素分析値： 計算値：Ｃ、７４．９９％：日、５．１１％：Ｆ、７．
４１％実測値：Ｃ、７４．６９％：日、５．４０％：Ｆ
、７．１７％（Ｃ） ４−（４ーフルオルフエニル）−
４ーフエニルブタン酸エタノール２００の‘中４−（４
ーフルオルフェニル）−４ーフェニルブトー３ーヱノン
酸（１５夕、０．０６８モル）の溶液を室温で２時間１
．０夕の１０％Ｐｄ／Ｃ触媒上で５のｓｉの日２によっ
て水添した。 この反応混合物を炉過し、真空蒸発して固体とし、これ
をエーテルと石油エーテルの混合物から再結晶した。１
０．６夕、収率７０％「融点７５−７５．５００元素分
析値： 計算値：ＣＬ７４．４０％三日、５．８５％：Ｆ、７．
３６％実測値三Ｃ、７４．６２％：日、５．８７％：Ｆ
、７．１５％‘Ｄ｝ ４一（４−フルオルフエニル）一
Ｑ−テトラロン４一（４−フルオルフエニル）一４ーフ
エニルブタン酸（５夕、０．０１９モル）を無水のフッ
酸２０の‘で処理し、得られた混合物を１曲時間室温で
燈拝した。 次いで反応混合物を水（１００の【）で希釈し「 エー
テル２００の‘で抽出した。ェーナル抽出物を飽和重炭
酸ナトリウム水溶液５０の‘で洗い、水５０叫で洗い、
Ｍ簿０４で乾燥し「炉過し、真空蒸発させて固体とし、
これを漆とうへキサンから再結晶させて３．２夕の生成
物を得た。収率６９％、融点７４−７５こ○元素分析値
： 計算値：Ｃ、７９．９８％：日、５．４５％実測値：Ｃ
、８０．００％：日、５．６６％【Ｅ｝ 表題化合物（
シス−ラセミ体）トルエン５０地中４−（４ーフルオル
フエニル）−Ｑーテトラロン３．０夕（０．０１２モル
）の溶液を１ｏｏ０に冷却し、この温度でメチルアミン
２．０夕（０．０６４モル）で処理し、四塩化チタン１
．７３夕（０．００９モル）を滴加して処理した。 この反応混合物を次いで１糊時間室温で濃伴し、炉過し
、真空蒸発せしめて粗製１−ィミン固体を得た。この粗
製ィミンをメタノール５０の‘に溶解し〜 このメタ／
ール溶液を水素化ほう素ナトリウム１．０夕（０．０２
６モル）で処理し、得られた混合物を室温で１筋時間擬
梓した。この反応混合物を真空蒸発して油状固体とし、
これをエーテル２００の‘に溶解した。このエーテル溶
液を水５０の‘ずつで３回洗い、ＭｇＳ０４で乾燥し〜
炉遇し、真空蒸発して油状物とした。この油状物をシ
リカゲル上クロマトグラフィーにかけて酢酸エチルとへ
キサンとジエチルアミン１６：１６：０．３の溶媒混合
物を溶出剤としてシスーおよびトランス−異性体を得た
。このシスー異性体を次に溶出して塩化水素ガスで処理
してその塩酸塩とした。この塩酸塩をメタノールとエー
テルの混合物から再結晶し、３８０の９の表題化合物を
得た。 （シスーラセミ体、収率１１％、融点２８１−２８２０
元素分析値：計算値：Ｃ、６９．９８％：日、６．５６
％：Ｎ、４．８０％実測値：Ｃ、６９．７９％：日、６
．４８％：Ｎ、４．７８％例 ８−１４ 例２「 ３および７の方法に従い、適当な置換ペンゾフ
ェノンから下記シス−異性体化合物を得、特定の場合、
各ェナンチオマーに分割した。 下記に示した４ートリフルオルメチルーベンゾフェノン
の製法と同様にして例８一１４のための適当な置換ペン
ゾフヱノン出発化合物を製造した。風 ４ートリフルオ
ルメチルベンゾフエノン２．９１Ｍフヱニルマグネシウ
ムブロミド（９０の‘、０．２６モル）を４５分間かけ
て４００の‘のェーナル中４ートリフルオルメチル−ペ
ンゾニトリル（４０夕、０．２３モル）の溶液に加えた
。この反応混合物を３日間室温で縄拝した。次いでこの
反応混合物を氷水裕中で冷却し、飽和塩化アンモニウム
水溶液１５０叫でゆっくり処理し、次いでＩＮＨＣＩＩ
ＯＯ泌で処理した。このエーテル層をとり出し、水性層
を２００の【ずつのエーテルで２回抽出した。これら３
つのエーテル層をいつしよにし、ＩＮＨＣＩＩＯＯ似ず
つで２回洗い、水２００泌ずつで２回洗い、ＭｇＳ０４
で乾燥し、活性炭で処理し、炉適し、真空蒸発して固体
を得、これを２００の‘の熱へキサンから結晶化した。
（３６夕、収率６２％、融点１０７−１０８℃）、表題
化合物をへキサンから再結晶して分析試料とした。（融
点１１６一１１８００）例１５シスー（ＩＳ）（ＩＲ）
一Ｎ−メチル一４−（４ークロルフエニル）一７−クロ
ル−１・２１３・４ーテトラヒドロー１ーナフタレンア
ミン塩酸塩例７Ａ−ＣおよびＥに記載されたと同様の方
法で、市販の４・４ージクロルベンゾフェノンが表題化
合物（シスーラセミ体）を製造した。 融点３００〜３０１℃元素分析値： 計算値：Ｃ、５９．５８％：日、５．２９％：Ｎ、４．
０９％実測値：Ｃ、５９．６４％：日、５．０６％：Ｎ
、４．１３％例７Ｄの代りに下記方法を使用した。 肋 ４−（４−クロルフエニル）−７ークロルーＱ−テ
トラロン４・４−ジ（４−クロルフエニル）ブタン酸（
３．５夕、０．０１１３モル）をポリリン酸（８Ｍ）で
処理し、得られた混合物を４時間１２０℃で処理した。 この反応混合物を次いで砕いた氷上に注加し、生成物を
エーテル１５０泌ずつで３回抽出した。エーテル抽出物
をいつしよにして飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００必
ずっで３回洗い、水１００の‘で洗い、Ｍが０４で乾燥
し、炉遇し、真空蒸発して、所望のテトラロンを得た。
２．２夕、収率６７％、融点１０６−１０７℃例１６シ
ス−（ＩＳ）（ＩＲ）一Ｎーメチルー４一（４ーフロム
フエニル）−１・２・３・４−テトラヒドロー１−ナフ
タレンアミン塩酸塩例７Ａ、ＢおよびＥおよび例１弧の
方法と同様にして、市販の４−ブロムベンゾフェノンか
ら表題化合物（シスーラセミ体）を製造した。 融点２７４一２７５午○元素分析値： 計算値：Ｃ、５７．８９％：日、５．４３％：Ｎ、３．
９７％実測値：Ｃ、５７．４８％：日、５．２９％：Ｎ
、３．９５％例７Ｃの代りに下記方法を使用した。 に）４一（４ーブロムフエニル）一４ーフエニルブタン
酸氷酢酸５０必中４−（４−プロムフェニル）−４ーフ
ェニルブト−３−ェン酸（５．０夕、０．０１５７モル
）の溶液を５６．９％臭酸水溶液２２．５の【および赤
燐４．５夕で処理し、得られた混合物を１曲時間還流し
ながら櫨拝した。 この反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化ナトリウム水
溶液（２５０の【）で希釈し、塩化メチレン２５０泌で
抽出した。この抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液１０
０凧【ずつで２回洗い、ＭｇＳＱで乾燥し、真空蒸発し
て所望のブタン酸誘導体を得、これをさらに精製するこ
となく次の段階で使用した。５夕の油状物を得た。 収率９９％例１７ シスー（ＩＳ）（ＩＲ）一Ｎーメチル−４一（４ーメト
キシフエニル）一１・２・３１４ーテトラヒドロー１−
ナフタレンアミン塩酸塩脚１ーヒドロキシー１一（４−
メトキシフエニル）テトラリンテトラヒドロフラン１０
０のヱ中４ーブロムーアニソール（２５夕、０．１３４
モル）の溶液を製造した。 この溶液のうち少量をマグネシウム（３．２４夕、０．
１２３モル）で処理し、反応が始まるまで（５５００）
加熱した。この溶液の残りを滴加し、添加が完了した後
、この混合物を５５００で２時間蝿拝した。この反応混
合物を室温に冷却し、テトラヒドロフラン１００の‘中
１−テトラロソ（１７．９２夕、０．１２３モル）の溶
液を、ゆっくり添加した。添加完了後室温で１筋時間蝿
拝を続けた。エーテル２００の‘および水２００の‘を
反応混合物に加え、１０％塩化アンモニウム水溶液１０
０叫を加えた。エーテル層を分離し、Ｍが０４で乾燥し
、炉過し、真空蒸発して油状物とし「これをさらに精製
することなく次の段階で使用した。収量１８外収率５８
％。脚１−（４−メトキシフエニル）３・４−ジヒドロ
ーナフタレントルェン２５０汎‘中１ーヒドロキシー１
一（４ーメトキシフエニル）ーテトラリン（１８夕、０
．０７１モル）の溶液をパラ一トルェンスルホン酸５ｍ
９で処理し、得られた溶液を１曲時間還流しながら燭拝
した。 この間ディーンスタークトラップによって水を完全に除
去した。この反応混合物を室温に冷却し、１０％重炭酸
ナトリウム溶液ｌｏｏの‘、水１００の【および飽和塩
化ナトリウム水溶液で続けて洗い、ＭｇＳ０４で乾燥し
、真空蒸発して油状物とし、これをシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、ヘキサンートルェン勾配により溶
出して表題化合物１２夕を油状物として得た。‘Ｃ｝１
−（４ーメトキシフエニル）テトラリン１−（４ーメト
キシフエニル）３・４一ジヒドローナフタレン１２夕（
０．０５１モル）を１０％炭担持パラジウム触媒１．０
夕をエタノール２５０の【の混合物に加え、４時間室温
で水素圧５倣ｓｉで水添した。 この反応混合物を次いで炉過し、真空蒸発して油状物と
し、これをさらに精製することなく次の段階で使用した
。（１１．２夕、収率９２．５％）■４ーヒドロキシ−
４−（４ーメトキシフヱニル）−１−テトラロンアセト
ソ１．６リットルおよび水３３舷中過マンガン酸カリウ
ム３６．７夕の溶液に１一（４ーメトキシフエニル）テ
トラリン１１．２夕（０．０４７モル）を溶解し、得ら
れた溶液を１母音間還流しながら燈拝した。 ‐この反応混合物を炉遇し、再び過マンガン酸カリウム
３６．７夕で処理し、さらに１鞘時間還流しながら櫨拝
した。この方法を３つの反応サイクルのすべてが完了す
るまで続けた。最後の１母時間の反応時間が完了後、反
応混合物を炉遇し、活性炭で処理し、炉遇し、真空蒸発
して残漁とした。これを酢酸エチル２００の‘にとり、
酢酸エチル溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液２００の‘
で洗い、炉過し、再び飽和塩化ナトリウム水溶液２００
の【で洗い、Ｍ簿０４で乾燥し、炉遇し、真空蒸発して
固体を得、これを酢酸エチルとへキサンの混合物から再
結晶した。３．９夕、収率２３％ ｛Ｅ｝ Ｎーメチルー４−ヒドロキシ−４一（４−メト
キシフエニル）一１・２１３・４ーテトラヒドロー１ー
ナフタレンアミドテトラヒドロフラン４０の【中４ーヒ
ドロキシー４一（４−メトキシフエニル）一１ーテトラ
ロン３．９夕（０．０１３８モル）の溶液を０℃に冷却
し、冷却した溶液をメチルアミン５の‘で処理し、四塩
化チタン１私を滴加した。 得られた混合物を１曲時間室温で燈拝し、炉適し、真空
蒸発して油状物とし「 これを無水エタノール２０泌に
溶解した。エタノール溶液を水素化ほう秦ナトリウム１
．０９（０．０２６４モル）で処理し、１時間室温で濯
拝した。この反応混合物を真空蒸発して残澄を酢酸エチ
ル１２５の【にとり、この酢酸エチル溶液を水１２５奴
で洗い、飽和塩化ナトリウ・ム水溶液１２５の‘で洗い
、ＭｇＳ０４で乾燥し、炉過し、真空蒸発して油状物と
した。これをさらに精製することなく次の段階で使用し
た。収量３．４夕、収率８３％、シスーおよびトランス
一異性体の混合物。ｔＦ｝ Ｎーメチルー４−（４ーメ
トキシフエニル）−１１２ージヒドロ−１−ナフタレン
アミン塩．酸塩エーテル５０舷中Ｎ−メチル一４ーヒド
ロキシー４一（４−メトキシフエニル）一１・２・３・
４ーテトラヒドロー１−ナフタレンアミン１．９夕（０
．００６９モル、シスーおよびトランス−異性体混合物
）の溶液を塩化水素ガスで処理した。 この溶液を次いで真空蒸発して白色固体を得、これを酢
酸エチルから再結晶した。１．５夕、収率７２％、融点
２２１−２２が０■ 表題化合物（シスーラセミ体） Ｎーメチルー４一（４−メトキシフエニル−１・２ージ
ヒドロー１−ナフタレンアミン塩酸塩１．５夕（０．０
０４９モル）をエタノール３０の【および１０％炭挺持
パラジウム触媒２５０の夕と混合し、室温で水素圧４５
ｐｓｉで４時間水添した。 この反応混合物を炉過し、真空蒸発して、残繕をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけ、１％水酸化アンモ
ニウム含有酢酸エチルで綾出してシス−およびトランス
‐異性体を分離した。このシスー異性体を塩酸塩に転化
し、これをクロロホルムとエーテルの混合物から再結晶
した。収量２２１雌、収率１５％、融点２２４〜２２び
０元素分析値；計算値：Ｃ、７１．１５％：日、７．２
９％：Ｎ「４．６１％実測値：Ｃ、７０．６１％：日、
７．５２％：Ｎ、４．６４％例１８一１９ 例１７と同様にして下記化合物（シスーラセミ体）を２
−ブロムーアニソールと３ーフロムーアニソールから製
造した。 例 ２０ シス（ＩＳ）（ＩＲ）一Ｎ−メチル一４−（２・４ージ
クロルフエニル）−１・２・３・４ーテトラヒドロ−１
ーナフタレンアミン塩酸塩例１５と同様の方法で２・４
ージクロルベンゾフェノンから表題化合物（シスーラセ
ミ体、融点２８８一２８９ｏＣ）を製造した。 例 ２１ シスー（ＩＳ）（ＩＲ）−Ｎーメチル−４−（４−クロ
ルフエニル）−７ーメトキシ−１・２・３・４−テトラ
ヒドロー１ーナフタレンアミン塩酸塩例１７Ａ、Ｄない
しＦの方法と同様にして市販の４−ブロムクロムベンゼ
ンおよび６−メトキシ−１−テトラロンから表題化合物
（シスーラセミ体）を製造した。 例１７の段階ＢおよびＣは省略した。例１７Ｇの代りに
下記方法を使用した。Ｇ 表題化合物（シスーラセミ体
）エタノールとテトラヒドロフランの混合物中Ｎーメチ
ルー４一（４ークロルフエニル）一７ーメトキシ−１・
２ージヒドロー１ーナフタレンァミン塩酸塩（１．６夕
、４．８ミリモル）の溶液をＰｔ０２触媒（１．０多）
で処理し、ガス状塩化水素で飽和し、５０ｐｓｉの水素
ガスにより室温で２時間水添した。 単離した反応生成物を遊離塩基に転化し、シリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけ１％水酸化アンモニウムを
含有する酢酸エチルで溶出してシスーおよびトランス一
異性体を分離した。シス−異性体を塩酸塩に転化し、酢
酸エチルから結晶化した。収量３００の９、収率１９％
、融点２７６一２７７０℃元素分析値： 計算値：Ｃ、６３．９１％：日、６．２６％：Ｎ、４．
１４％実測値；Ｃ、６３．６０％：日、６．４０％：Ｎ
、３．９９％例 ２２ シスー（ＩＳ）（ＩＲ）−Ｎ・Ｎ−ジメチルー４−（３
−トリフルオルメチルフエニル）−１・２・３・４−テ
トラヒドロー１−ナフタレンアミンマレィン酸塩例７Ａ
−Ｄと同様にして、３−トリフルオルメチル−ペンゾフ
ェノンから表題化合物とシスーラセミ体として得た。 融点１２０−１２１ｑｏ、１／４分子の水／表題化合物
１分子、元素分析値： 計算値：Ｃ、６２．７９％：日、５．６１％：Ｎ、３．
１８％実測値：Ｃ、６２．９７％：日、５．４９％：Ｎ
、３．１１％例７Ｅの代物こ下記方法を使用した：‘Ｅ
）表題化合物（シス−ラセミ体） トルヱン５０必中４−（３ートリフルオルメチルフエニ
ル）一Ｑ−テトラロン（３．０夕、０．０１０モル）の
溶液を氷裕中で冷却しながらジメチルアミン３の上（０
．０４５モル）で処理し、次いで四塩化チタン１．２の
と（０．０１１モル）を滴加して処理した。 この反応混合物を室温で１６時間燈拝し、炉適し、真空
蒸発して粗製３・４−ジヒドロー１ージメチルアミノ−
４ーアリールナフタレン固体を得た。この粗製ェナミン
を氷酢酸５の‘、水素化ほう素ナトリウム１．３夕（０
．０３４モル）およびテトラヒドロフラン５０の‘の混
合物に加えた。得られた混合物を３時間室温で燈拝した
。この反応混合物を真空蒸発させて油状固体とし、これ
を水１００机で処理し、エーテル２００の【で抽出した
。エーテル抽出物をＭ史０４で乾燥し、炉過し、真空蒸
発して油状物とした。この油状物をシリカゲル上でクロ
マトグラフィーにかけ、０．５％ジェチルアミンとへキ
サンの溶媒混合物を使用して総出し、シス−異性体とト
ランス−異性体を分離した。このシス−異性体は最初に
溶出した、溶出フラクションを真空蒸発し、メタノール
に数回溶解し、再び真空蒸発して油状物（０．９９夕）
とした。この油状物をメタノール（１５凧【）に溶解し
、メタノール溶液をマレィン酸（０．３６夕、０．００
３１モル）で処理し、加熱して酸を溶解し、真空蒸発さ
せて半固体を得、これを酢酸エチル中に溶解してからェ
ーナルを添加することにより結晶化した。収量０．８０
夕、収率１８％。例 ２３−２傘 例２２の方法に従って、適当な置換ペンゾフェノンから
下記化合物（シスーラセミ体）を製造した：例 ２少−
２父 例１７に記載されたと同様の方法で下記化合物（シスー
ラセミ体）およびその酸付加塩を各々２ーフルオルー４
ーブロムーアニソールおよび２−フルオル−５ーブロム
−アニソールを製造した。 例 化合物２４ｂ シス−（ＩＳ）（Ｉ
Ｒ）−Ｎ−メチル‐４−（３ーフルオル−４ーメトキシ
フエニル）−１・２・３１４ーテトラヒドローナフタレ
ンアミン ２４ｃ シスー（ＩＳ）（ＩＲ）一Ｎ−メチル一４一（
３ーメトキシ−４−フルオルフエニル）一１・２・３・
４−テトラヒドロー１ーナフタレンアミン 例 ２５ インピトロにおけるシナプスでのセロトニン（斑Ｔ）、
ドパミン（ＤＡ）およびノルヱピネフリン（ＮＥ）のと
り込みのシス−（１）一Ｎ−メチル一４一（３・４ージ
クロルフエニル）１・２・３・４−テトラヒドロー１ー
ナフタレンアミン塩酸塩によるブロックこの試験には体
重１８０〜２２０夕の雄のスプラグードーリーＣＤラツ
ト（チヤールス リバー ラボラトリーズ社（Ｃｈａｒ
ｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａ奴ｒａｂｒｉｅｓ、Ｉｎｃ、
）マサチューセッツ州ウィルミントン）を使用した。 胡ＴおよびＤＡのとり込みに対してはラットの線状体の
粗シナプスフラクションを、ＮＥのとり込みに対しては
硯床下部組織の粗シナプスフラクションを、各々の組識
を氷冷された１雌′私のグルコース、０．０００１ＭＥ
ＤＴＡおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
を含有する解７．４の０．３２Ｍ庶糖溶液中（２５私／
湿時組織１夕）でホモジネートすることによって調製し
た。このホモジネートを１００におよび０〜４℃で１０
分間遠心分離し、ベレットを捨て、上清を１７００的お
よび０〜４℃で２粉ご間遠０分離した。得られたべしッ
トを氷冷されたｐＨ７．４の０．３２Ｍ庶糖溶液に、綿
状体については１０の【′夕（組織）（湿時）の割合で
、硯床下部については５の‘／夕（組織）（湿時）の割
合で再懸濁した。２６ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタンをＨＣＩでｐＨ７．４に調節し、１２４の
Ｍ ＮａＣＩ、４，５肌Ｍ ＫＣＩ、１，２肌ＭＫＨ２
Ｐ０４、１．３ｍＭ ＭｇＣ１２・母Ｌ○、０．００１
のＭアスコルビン酸、０．０１２５ｍＭ ニアラミド塩
酸塩および２．８のＭ ＣａＣ１２を含有せしめたもの
をインキュベーション緩衡液として調製した。 組織懸濁液の０．１の‘ずつを１０分間３７０Ｃで、既
知量の表題試験化合物を含有する溶液０．０２叫および
さらに１の９′の【のグルコースと０．０００１ｍＭ
標識モノアミン（１４Ｃ−班Ｔ、１℃‐ＤＡまたは３Ｈ
−ＮＥ）を含有せしめたインキュべ−ション穣衡液１．
０奴とインキュベートした。インキュべ−ト後、混合物
を０．４５ミクロンのミリポア（ＭＩｌｌｉｐｏｒｅ）
フイルターで炉過し、このフィルターをインキュベーシ
ョン緩衡液で洗った。炉遇した材料を１．０の‘の２−
メトキシヱタノールに溶解し、液体シンチレーションカ
ウンターによって放射能を測定した。（０℃におけると
り込みを放射ブランクとした。）とり込みはピコモル斑
Ｔ、ＤＡまたはＮＥノ雌（蛋白質）として計算した。蛋
白質はフオーリン（Ｆｏｌｉｎ）フェノール試薬によっ
て測定した。 試薬化合物が存在しない対照試料について計算されたと
り込みにもとづいて計算された５０％のとり込みを阻害
する表題試験化合物の濃度（約１の‘のインキュベーシ
ョン混合物中ＩＪットル当りミクロモルとして表わした
）「すなわちＩＣ則を半対数紙上とり込み阻害％対濃度
のプロットから測定した。その結果、斑Ｔ‘こついては
０．０６０ミクロモルの濃度、ＤＡについては１．３ミ
クロモルの濃度、ＮＥについては０．５４ミクロモルの
濃度であった。ＩＣ５。（胡Ｔ）対ＩＣ５ｏ（ＮＥ）は
０．１１であった。例 ２６一４玖例２５と同様にして
シナプスでのとり込みのブロックをィンビトロで下記例
の化合物について測定した。 （注） ａ−日＝高活性、Ｍ＝中位の活性、Ｌ：低活性
、５日およびＤＡのとり込みのブロックについては日、
ＩＣ５０は１ミクロモルの濃度より小であり：Ｍ，ＩＣ
５０は１〜５ミクロモルの濃度であり：Ｌ，ＩＣ５ｏは
５ミクロモルの濃度ょり大である。 ＮＥのとり込みのブロックについては日，ＩＣ５０は０
．１ミクロモルの濃度より／一・であり：Ｍ，ＩＣ５０
は０．１〜０．５ミクロモルの濃度であり；Ｌ，ＩＣ５
ｏは０．５ミクロモルの濃度より大である。ｂ−ンス−
くＩＳ）（ＩＲ〉−Ｎ−メチル−４− フエニル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンァミン塩酸
塩（米国特許第４，０２９，７３１号）例 ５０インビ
ボにおける５ーヒドロキシトＩＪプトフアン誘導行動の
シスー（ＩＳ）一Ｎ−メチル一４−（３・４ージクロル
フエニル）−１・２・３・４−テトラヒドロ−１−ナフ
タレンアミン塩酸塩による増強絶食させたスイスーウェ
ブスターＣＤ雄マウス（体重１７−２１の（チヤールス
リバーラボラトリーズ社、マサチューセッツ州ウィルミ
ントン）１０匹ずつからなる群に種々の経口投与量の上
記試験化合物を与え、その１時間後１００の９′ｋ９（
体重）の５‐ヒドロキシトリブトファン（班ＴＰ）を腹
腔内投与した。 この投与量の斑ＴＰはセロトニンとり込みブロック剤で
処理されたマウスに霧せん等の症状を生ぜしめなかった
。これらのマウスを斑ＴＰ処理後ｌｏ〜２０分して旨状
態にした観察者によってこの症状の存在についてしらべ
た。この症状が現れた経口投与量、すなわちＥＤ５。値
を計算した結果「震せんについては１．０雌′ｋ９（体
重）であることがわかった。例 ５１一６７ 例５０の方法と同様にして、５−ヒドロキシトリプトフ
アン誘導露せんの増強をィンビボで下記化合物について
測定した。 ａ−試験された最大投与量である１０の９′ｋ９におい
て何ら震せんが観察されなかった。 ｂ−試験された最大投与量である３２枚９／ｋ９におい
て何ら震せんが観察されなかった。 Ｃ−シス−（ＩＳ）（ＩＲ）−Ｎ−メチル一４−フエニ
ル−１・２・３−４−テトラヒドロ−１−ナフタレナミ
ン塩酸塩（米国特許第４０２９７３１号）例 ６８ィン
ビボでマウスにおいてレセルピンで誘導された低体温を
防止するシスー（ＩＳ）一Ｎーメチル−４一（３・４−
ジクロルフエニル）一１・２・３‘４ーテトラヒドロー
１ーナフタレンアミン塩酸塩の能力多数のスイスーウェ
ブスター（ＳＭｓｓ−Ｗｅｂｓにｒ）ＣＤ雄マウス（１
７−２１夕、チヤールスリバ−）を２０ｏｏの室温で室
内に置いた。 底がカードボードになっているプラスチックのカゴに一
匹ずつ入れた。すべてのマウスにレセルピンを２奴′ｋ
９（体重）の用量で皮下注射し、１８時間２０℃に置い
た。次いでマウスの直腸温度を測り、その直後マウスを
試験のために５匹ずつの群に分けた。各群に生理塩水（
対照）が表題化合物（１０の９／ｋ９（体重））を経口
投与し、２時間後に直腸温度を測定した。上記試験化合
物で処理した５匹のマウスの平均直腸温度（±Ｓ．Ｄ）
は２時間目で２０．３土ｏ．３ｏｏであり、一方対照群
の２０匹のマウスの平均直腸温度は２時間目で２０．４
±１．２３０であった。この所見はしセルピン低体温防
止はノルェピネフリンとり込みの阻止と相関関係がある
がセロトニソとり込みの阻止とは相関関係がないという
他の所見と一致する。例 ６９ パラークロルアンフエタミン（ＰＣＡ）により誘導され
たィンビボでのラット脳からのセロトニンの消失に浩抗
するシス−（ＩＳ）−Ｎ−メチル一４−（３・４−ジク
ロルフエニル）一１・２１３・４−テトラヒドロ−１ー
ナフタレンアミン塩酸塩の能力セロトニンのとり込みを
ブロックする化合物はＰＣＡ（作用発現のためには斑Ｔ
を斑Ｔニューロンにとり込む必要がある薬物）のセロト
ニン消失作用に対して投与量に依存する桔抗作用を示す
。 各群５匹のスプラグドーリ−ＣＤ雄ラツト（１８０−２
２０夕、チャールスリバー）に２つの薬物を同時に皮下
注射した：すなわち、上記表題化合物（異なる投与量で
）十６．６の９′ｋ９（体重）のＰＣＡ：水＋６．６の
９′ｋ９（体重）のＰＣＡ：あるいは水十水（対照）で
ある。４時間後にラットを断官し、ボジャンスキ（Ｂｏ
舞ａｎｓｋｉ）法によりそれらの全脳についてセロトニ
ン含量を検定した。 ０．１ＮＨＣＩ中脳のホモジネートをほう酸塩緩衡液で
アルカリ性とし、ブタノールで抽出した。 次いで溶媒層を０．１ＮＨＣＩで抽出し、水性抽出物を
濃ＨＣＩで酸性化し、スベクトロフオトフルオロメータ
ーでセロトニンの固有蟹光を測定した。ＥＤ５ｏ、すな
わちＰＣＡにより誘導されたセロトニン消失を５０％回
復せしめる投与量は半対数グラフ用紙で測定したところ
０．２の９ノｋ９（体重）であった。例 ７０シス−（
ＩＳ）一Ｎ−メチル−４−（３１４ージクロルフエニル
）−１・２・３・４−テトラヒドロ−１ーナフタレンア
ミン塩酸海によるィンピトロにおける絶望行動の減少ポ
ルソルド（Ｐｏｒｓｏｌｔ）等がＡｒｃｈ．ｌｎｔ．Ｐ
ｈａｒｍ−ａｃａｄｙｎ．２２９、ｐｐ３２７−３３６
（１９７７）に報告している方法の変形を使用した。 ２５〜３０夕のスウィス−ウェブスター（ＳＭｓｓ一Ｗ
ｅｂｓｔｅｒ）ＣＤ雄マウス（チャールズ リバーラボ
ラトリーズ社、マサチューセッツ州ウィルミントン）を
実験前少くとも一週間標準的実験室の条件下に飼育ケー
ジに入れておいた。各群１０匹のマウスに表題試験化合
物の決められた投与量あるいは媒体（５％ヱマルフアー
（Ｅｍ山ｐｈｏｒ）：５％エタノール：９０％のふつう
の生理塩水）を皮下注射した。１時間後、マウスを２５
００の水が深さ７ｃの迄入っている１リットルのビーカ
ーに１匹ずつ入れた。 入れてから最初の２分は各マウスを３の砂毎に、水に不
動のまま浮いていることを特徴とする不動の有無につい
て観察した。全部で１０回の観察が行なわれ、各々につ
いて次のように点数をつけた。“０”＝動物が動き「泳
ぎ、逃げようとする場合：“１”＝動物が不動の場合。
各マウスについてポジティブな観察の数を合計して各群
１０匹について不動の平均値を計算した。投与量−反応
分析のために、このデータを下記式で表わされる％ＭＰ
Ｅ（最大可能効果）値に変換した。％ＭＭＥ＝対照平均
値−試験化合物処理群平均値ＸＩ。 〇％対照平均値上記試験化合物の種々の投与量について
下記％Ｍ円Ｅ値が得られた。 上記データから％Ｍ円Ｅ５仇すなわち対照に比べて静止
状態を５０％減少せしめる投与量は直線回帰分析により
７．６雌′ｋ９（体重）と決定された。 例 ７１−７７例７０の方法に従って下記化合物のィン
ビボでの絶望的状況下の行動の減少を測定した。ａ一３
２．０のタ′ｋ９において４５であったが５６．０の９
／ｋ９において１０に低下し、明らかに過剰投与を反映
している。 ３２．０双２′ｋ９以上の投与量での％ＭＰＥデータは
Ｍ円Ｅ５ｏの計算に含まれていない。 ｂ−５６．０爪９′ｋ９の投与量では対照に比較して静
止に対する作用は何ら観察されなかった。ｃーシス−（
ＩＳ）（ＩＲ）−Ｎーメチルー４−フエニル−１・２・
３，４ーテトラヒドロ−１ーナフタレンアミン塩酸塩（
米国特許第４０２９７３１号）ｄ−３２．０の９′ｋｇ
の投与量では対照に比較して静止に対する作用は何ら観
察されなかった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式のシス−異性体塩基およびその医薬として適
当な酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素および炭素数１〜３のノルマルアル
キルからなる群より選択され、Ｒ＿２は炭素数１〜３の
ノルマルアルキルであり、Ｚは▲数式、化学式、表等が
あります▼ であり、ＸおよびＹは各々水素、 フルオル、クロル、ブロム、トリフルオルメチルおよび
炭素数１〜３のアルコキシからなる群より選択されるが
ＸとＹのうち少くとも一方は水素以外の基であり、Ｗは
水素、７−クロルおよび７−メトキシからなる群より選
択される。 〕。２ （ＩＳ）−エナンチオマーあるいは（ＩＳ）−
エナンチオマーとその相当する（ＩＲ）−エナンチオマ
ーとのラセミ混合物のいずれかである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ３ Ｒ＿１が水素又はメチル、Ｒ＿２がメチル、Ｚは３
−クロルフエニル、４−クロルフエニル、４−メトキシ
フエニル、３−トリフルオルメチルフエニル、４−トリ
フルオルメチルフエニル、３・４−ジクロルフエニル、
３−ブロムフエニル、４−ブロムフエニルおよび３−ト
リフルオルメチル−４−クロルフエニルからなる群より
選択される特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ Ｗが水素である特許請求の範囲第３項記載の化合物
。 ５ Ｚが３・４−ジクロルフエニル、３−トリフルオル
メチルフエニル、４−クロルフエニル、４−ブロムフエ
ニルおよび３−トリフルオルメチル−４−クロルフエニ
ルからなる群より選択される特許請求の範囲第４項記載
の化合物。 ６ Ｒ＿１が水素である特許請求の範囲第３項記載の化
合物。 ７ Ｗが水素であり、Ｚが３・４−ジクロルフエニルで
ある特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ８ Ｗが水素で、Ｚが３−トリフルオルメチル−フエニ
ルである特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ９ Ｒ＿２がメチルであり、Ｚが３・４−ジクロルフエ
ニルである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １０ Ｒ＿１がメチルであり、Ｚが３−トリフルオルメ
チルフエニルである特許請求の範囲第４項記載の化合物
。 １１ （ＩＳ）−エナンチオマーである特許請求の範囲
第７項記載の化合物。 １２ （ＩＳ）−エナンチオマーと相当する（ＩＲ）−
エナンチオマーとのラセミ混合物である特許請求の範囲
第７項記載の化合物。 １３ Ｒ＿１が水素であり、Ｒ＿２がメチルであり、Ｗ
が水素であり、Ｎが３・４−ジクロルフエニルである特
許請求の範囲第１項記載の化合物（ＩＲ）−エナンチオ
マー。 １４ 医薬用担体中下記式のシス−異性体塩基またはそ
の医薬として適当な酸付加塩を必須活性成分として含有
する抑うつ治療用組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素および炭素数１〜３のノルマルアル
キルからなる群より選択され、Ｒ＿２は炭素数１〜３の
ノルマルアルキルであり、Ｚは▲数式、化学式、表等が
あります▼ であり、ＸおよびＹは各々水素、 フルオル、クロル、ブロム、トリフルオルメチルおよび
炭素数１〜３のアルコキシからなる群より選択されるが
ＸとＹのうち少くとも一方は水素以外の基であり、Ｗは
水素、７−クロルおよび７−メトキシからなる群より選
択される。 〕。１５ 下記式の化合物の（ＩＳ）−エナンチオマー
または（ＩＳ）−エナンチオマーとその相当する（ＩＲ
）−エナンチオマーとの混合物を必須活性成分として含
有する特許請求の範囲第１４項記載の組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
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