KR101151653B1 - 융합된 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

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Abstract

어떤 융합된 피롤- 및 피라졸-함유 헤테로사이클릭 화합물은 세로토닌-매개 질병 치료에 유용한 세로토닌 조절자이다.
없음

Description

융합된 헤테로사이클릭 화합물{FUSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS}
본 발명은 세로토닌 수용체 조절자인 화합물을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 세로토닌 수용체 활성에 의해 매개되는 질병 상태를 치료하는데 유용한 세로토닌 수용체 조절자인 융합된 헤테로사이클릭 화합물을 제공한다.
세로토닌 (5-하이드록시트립타민, 5-HT)은 수많은 수용체를 통해서 효과를 나타내는 주요 신경전달자이다. 현재까지, 적어도 15개의 서로 다른 5-HT 수용체가 동정되었고, 주로 cDNA's 클로닝의 결과로 이들 수용체는 7개의 패밀리로 분류되었다 (5-HT1 내지 5-HT7) (Hoyer, D. et al. Pharmacol. Biochem. Behav. (2002) 71,533-554). 15개의 클론된 5-HT 수용체 중 14개는 뇌에서 발현된다. 5-HT는 많은 질병 상태, 특히 우울증, 불안, 정신분열증, 섭식 장애, 강박 반응성 장애, 학습 및 기억 장애(learning and memory dysfunction), 편두통, 만성 통증, 감각 인식, 운동 활동(motor activity), 체온조절, 통각, 성적 행동, 호르몬 분비 및 인식를 포함하는 중충 신경계 증상과 관련되어 있다. 수많은 5-HT 수용체의 동정은 세로토닌 시스템을 통해 작용한다고 생각되는 현존 치료제의 특성화 기회를 제공하였다. 결과적으로, 이러한 사실은 많은 약물이 비선택성을 가진다는 것을 인 식시켰다 (Roth, B. L. et al. eurosClentist (2000) 6(4) 252-262). 예컨대, 항정신병 치료제인 클로자핀, 클로르프로마진, 할로페리돌 및 올란자핀은 다른 패밀리의 수용체 외에 복수의 세로토닌 수용체에 대해 친화성을 나타냈다. 유사한 행동이 이미프라민, 노르트립탈린, 플루옥세틴 및 세르트랄린을 포함하는 항우울제에 대해 알려졌다. 유사하게, 항-편두통제인 수마트립탄은 수개의 세로토닌 수용체에 대해 높은 친화성을 나타냈다. 선택성이 결여되어 있다는 것은 바람직한 치료학적 결과에 기여할 수 있지만, 이것은 또한 비바람직하고 투여량-한계(dose-limiting) 부작용을 야기할 수 있다 (Stahl, S. M. Essential Psychopharmacology, 2nd ed., Cambridge University Press, Cambridge, U.K., 2000). 따라서, 5-HT2 수용체 차단과 함께 세로토닌 및 노르에피네프린 섭취 저해는 트리사이클릭 항우울증제의 치료학적 효과와 관련 있다. 반면, 히스타민 H1, 무스카리닉 및 알파-아드레날진성 수용체의 차단은 진정, 흐린 시력 및 기립 고혈압을 각각 유발하였다. 유사하게, 올란자핀 및 클로자핀을 포함하는 비전형적인 항정신병제는 5-HT2, D2 및 5-HT7 수용체에 대한 그들의 작용에 대해 포지티브 치료 효과를 가지는 것으로 생각된다. 역으로, 이들의 부작용은 이들은 도파민성(dopaminergin), 세로토닌성(serotonergic) 및 아드레날린성(adrenergic) 수용체에 대한 이들의 친화성으로 인해 기인한다.
이들에 대한 보다 선택적인 리간드는 불리한 약리작용을 개선시키고, 새로운 치료법을 제공할 수 있는 잠재성을 가지고 있다. 보다 중요하게, 공지 수용체에 대해 선택성을 가지는 화합물을 얻는 것은 복수의 치료 메카니즘을 표적화하고 단일 약물에 대한 임상 반응을 개선할 수 있는 전망을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 (I), (II), (III), 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드를 특징으로 한다:
Figure 112006026266327-pct00001
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
p는 1,2 또는 3이되, m이 1이면, p는 1이 아니고;
m+n은 4 이하이며;
m+p는 4 이하이고;
q는 0 또는 1이며;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
R3은 각각 -C1 - 3알킬, -OH, 또는 할로에 의해 임의로 치환된 -C1 - 4알킬, 알릴, 프로파르길, 또는 벤질이며;
Ar은 a) Rr에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나, -OC1-4알킬렌O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(C1-4알킬)-또는 -(CH2)1-2N(C1-4알킬)(CH2)-에 의해 인접 탄소 상에서 임의로 이-치환된 페닐,
[여기에서, Rr은 -OH, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -C2 - 6알케닐, -OC3 - 6알케닐, -C2 - 6알키닐, -OC3-6알키닐, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (여기에서, Ry 및 Rz는 H 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다), -(C=O)N(Ry)Rz, -(N-Rt)CORt, -(N-Rt)SO2C1-6알킬 (여기에서, Rt는 H 또는 C1-6알킬이다), -(C=O)C1-6알킬, -(S=(O)n)-C1-6알킬 (여기에서, n은 0, 1 또는 2이다), -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, 할로, -CF3, -OCF3, -COOH 및 -COOC1 - 6알킬로 구성된 그룹에서 선택된다],
b) 2개의 인접 탄소 환 멤버에서 3원 탄화수소 모이어티에 융합된 5원 방향족 환을 형성하도록 융합된 페닐 또는 피리딜 [여기에서, 상기 모이어티는 >O, >S, >NH 또는 >N(C1-4알킬)에 의해 대체되는 1개의 탄소 원자를 가지며, 상기 모이어티는 -N=에 의해 임의로 대체되는 1개 이하의 추가 탄소 원자를 가지고, 융합된 환은 Rr에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된다],
c) 2개의 인접 탄소 환 멤버에서 4원 탄화수소 모이어티에 융합된 6원 방향족 환을 형성하도록 융합된 페닐 [여기에서, 상기 모이어티는 -N=에 의해 대체되는 1 또는 2개의 탄소원자를 가지고, 융합된 환은 Rr에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된다],
d) Rr에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된 나프틸,
e) 5개의 환 원자를 가지며, 결합점에 탄소 원자를 가지며, >O, >S, >NH 또는 >N(C1-4알킬)에 의해 대체되는 1개의 탄소 원자를 가지고, -N=에 의해 임의로 대체되는 1개 이하의 추가 탄소 원자를 가지며, Rr에 의해 임의로 일- 또는 이-치환되고, 2개의 인접 탄소 원자에서 임의로 벤조융합 또는 피리도융합되는 모노사이클릭 방향족 탄화수소 그룹 [여기에서, 벤조융합 또는 피리도융합된 모이어티는 Rr에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된다],
f) 6개의 환 원자를 가지고, 결합점에 탄소 원자를 가지며, -N=에 의해 대체되는 1 또는 2개의 탄소 원자를 가지고, Rr에 의해 임의로 일- 또는 이-치환되며, 2개의 인접 탄소 원자에서 임의로 벤조융합 또는 피리도융합되는 모노사이클릭 방향족 탄화수소 그룹 [여기에서, 벤조융합 또는 피리도융합된 모이어티는 Rr에 의해 임의로 일- 또는 이-치환된다], 및
g) 페닐, 피리딜, 티오페닐, 옥사졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 그룹에서 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 피리딜 [여기에서, 얻어진 치환된 모이어티는 추가로 Rr에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된다]로 구성된 그룹에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴 환이고;
ALK는 -OH, -OC1-6알킬, -OC3-6사이클로알킬, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (여기에서, Ra 및 Rb는 H, C1-6알킬 또는 C2-6알케닐로부터 독립적으로 선택된다), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2C1-6알킬 (여기에서, Rc는 H 또는 C1-6알킬이다), -(C=O)C1-6알킬, -(S=(O)d)-C1-6알킬 (여기에서 d는 0, 1 또는 2로부터 선택된다), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, 할로, -CF3, -OCF3, -COOH 및 -COOC1-6알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된 측쇄 또는 비측쇄 C1-8알킬렌, C2-8알케닐렌, C2-8알키닐렌 또는 C3-8사이클로알케닐렌이며;
CYC는 수소 또는,
i) Rq에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나, -OC1-4알킬렌O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(C1-4알킬)- 또는 -(CH2)1-2N(C1-4알킬)(CH2)-에 의해 인접탄소 상에서 임의로 이치환된 페닐,
[Rq는 -OH, -C1-6알킬, OC1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -OC3-6사이클로알킬, 페닐, -O페닐, 벤질, -O벤질, -CN, -N02, -N(Ra)Rb (여기에서, Ra 및 Rb는 H, C1-6알킬 또는 C2-6알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, Ra 및 Rb는 결합된 질소원자와 함께 다른 지방족 탄화수소 환을 형성할 수 있고, 상기 환은 5 내지 7원을 가지며, >O, =N-, >NH 또는 >N(C1-4알킬)에 의해 임의로 대체되는 1개의 탄소를 가지고, -OH에 의해 치환되는 1개의 탄소를 임의로 가지며, 임의로 1 또는 2개의 불포환 결합을 환 내에 가진다), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2C1-6알킬 (여기에서, Rc는 H 또는 C1-6알킬이거나, 동일 치환체 내의 2개의 Rc는 결합된 아미드와 함께 다른 지방족 탄화수소 환을 형성할 수 있고, 상기 환은 4 내지 6 멤버를 가진다), -N-(SO2C1-6알킬)2, -(C=O)C1-6알킬, -(S=(O)d)-C1-6알킬 (여기에서 d는 0, 1 또는 2로부터 선택된다), -S02N(Ra)Rb, -SCF3, 할로, -CF3, -OCF3, -COOH 및 -COOC1-6알킬로 구성된 그룹에서 선택된다],
ii) 2개의 인접 탄소 환 멤버에서 3원 탄화수소 모이어티에 융합된 5원 방향족 환을 형성하도록 융합된 페닐 또는 피리딜 [여기에서, 상기 모이어티는 >O, >S, >NH 또는 >N(C1-4알킬)에 의해 대체되는 1개의 탄소 원자를 가지며 -N=에 의해 임의로 대체되는 1개 이하의 추가 탄소 원자를 가지고, 융합된 환은 Rq에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된다],
iii) 2개의 인접 탄소 환 멤버에서 4원 탄화수소 모이어티에 융합된 6원 방향족 환을 형성하도록 융합된 페닐 [여기에서, 상기 모이어티는 -N=에 의해 대체되는 1 또는 2개의 탄소원자를 가지고, 융합된 환은 Rq에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된다],
iv) Rq에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된 나프틸,
v) 5개의 환 원자를 가지며, 결합점에 탄소 원자를 가지며, >O, >S, >NH 또는 >N(C1-4알킬)에 의해 대체되는 1개의 탄소 원자를 가지고, -N=에 의해 임의로 대체되는 1개 이하의 추가 탄소 원자를 가지며, Rq에 의해 임의로 일- 또는 이-치환되고, 2개의 인접 탄소 원자에서 임의로 벤조융합 또는 피리도융합되는 모노사이클릭 방향족 탄화수소 그룹 [여기에서, 벤조융합 또는 피리도융합된 모이어티는 Rq에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된다],
vi) 6개의 환 원자를 가지고, 결합점에 탄소 원자를 가지며, -N=에 의해 대체되는 1 또는 2개의 탄소 원자를 가지고, Rq에 의해 임의로 일- 또는 이-치환되며, 2개의 인접 탄소 원자에서 임의로 벤조융합 또는 피리도융합되는 모노사이클릭 방향족 탄화수소 그룹 [여기에서, 벤조융합 또는 피리도융합된 모이어티는 Rq에 의해 임의로 일- 또는 이-치환된다],
vii) O, S, -N=, >NH 또는 >NRq로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 비-인접 헤테로원자 멤버를 가지며, 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 가지고, 0, 1 또는 2개의 카보닐 탄소 멤버를 가지며, 0 내지 5개의 치환체 Rq를 가지고, 다리를 형성하는 1개의 탄소 멤버를 임의로 가지며, 2개의 인접 탄소 원자가 임의로 벤조융합 또는 피리도융합되는 3-8원 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 [여기에서, 상기 벤조융합 또는 피리도융합된 모이어티는 0, 1, 2 또는 3개의 치환체 Rq를 가진다], 및
viii) O, S, -N=, >NH 또는 >NRq로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 비-인접 헤테로원자 멤버를 가지며, 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 가지고, 0, 1 또는 2개의 카보닐 탄소 멤버를 가지며, 다리를 형성하는 1개의 탄소 멤버를 임의로 가지는 4-7원 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 [여기에서, 상기 헤테로사이클릭 환은 포화 결합을 형성하는 2개의 인접 탄소 원자에서, 또는 포화 결합을 형성하는 인접 탄소 및 질소 원자에서 4-7원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환에 융합되고, O, S, -N=, >NH 또는 >NRq로부터 선택된 0 또는 1개의 가능한 추가 헤테로 원자 멤버를 환 접합점이 아닌 곳에서 가지며, 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 가지고, 0, 1 또는 2개의 카보닐 탄소 멤버를 가지며, 융합된 환은 0 내지 5개의 Rq를 가진다]로 구성된 그룹에서 선택된 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 환이고;
R1은 H, 또는 각각 Rp에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되는 C1-7알킬, C2-7알케닐, C2-7알키닐, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-7알킬, C3-7사이클로알케닐, C3-7사이클로알케닐C1-7알킬 및 벤조-융합된C4-7사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택되며;
[여기에서, Rp는 -OH, -OC1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -OC3-6사이클로알킬, -CN, -NO2, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, -N(Rs)Ru (여기에서, Rs 및 Ru는 H 또는 C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 결합 질소와 함께 다른 지방족 탄화수소 환을 형성할 수 있고, 상기 환은 5 내지 7원을 가지며, >O, =N-, >NH 또는 >N(C1-4알킬)에 대체되는 1개의 탄소를 임의로 가지고, 환 내에 1 또는 2개의 불포화 결합을 임의로 가진다), -(C=O)N(Rs)Ru, -(N-Rv)CORv, -(N-Rv)SO2C1-6알킬 (여기에서 Rv는 H 또는 C1-6알킬이고, 또는 동일 치환체 내의 2개의 Rv는 결합 아미드와 함께 다른 지방족 탄화수소 환을 형성할 수 있고, 상기 환은 4 내지 6 멤버를 가진다), -(C=O)C1-6알킬, -(S=(O)n)-C1-6알킬 (여기에서 n은 0, 1 또는 2로부터 선택된다), -S02N(Rs)Ru, -SCF3, 할로, -CF3, -OCF3, -COOH 및 -COOC1-6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기에서 상기 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸라닐 및 피롤릴 치환체는 -OH, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (여기에서 Ra 및 Rb는 H, C1-6알킬 또는 C2-6알케닐로부터 독립적으로 선택된다), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2C1-6알킬 (여기에서, Rc는 H 또는 C1-6알킬이다), -(C=O)C1-6알킬, -(S=(O)d)-C1-6알킬 (여기에서, d는 0, 1 또는 2로부터 선택된다), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, 할로, -CF3, -OCF3, -COOH 및 -COOC1-6알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 일-, 이-, 또는 삼-치환된다];
R2는 H, C1-7알킬, C2-7알케닐, C2-7알키닐 및 C3-7사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택된다.
유사하게, 화학식 (I), (II), 및 (III)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드의 이성질 형태는 본 발명의 범위내에 속하고, 상기 이성질 형태 중 하나에 관해 기재한 것은 상기 이성질 형태 중의 적어도 하나를 지칭하기 위한 것이다. 당업자는 본 발명에 따른 화합물이 예를 들어 단일 이성질 형태로 존재하거나, 위치 이성질체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 세로토닌 수용체, 바람직하게는 5-HT7 및/또는 5-HT2 수용체 아형(subtype)에 의해 매개되는 질병 상태를 치료 또는 예방하기 위해 상기 조성물을 사용하는 방법을 특징으로 한다.
발명의 상세한 설명
바람직하게, m은 1 또는 2이고, 가장 바람직하게 m은 1이다.
바람직하게, n은 1 또는 2이다.
바람직하게, p는 1 또는 2이다.
바람직하게, m+n은 2 또는 3이다.
바람직하게, m+p는 2 또는 3이다.
바람직하게, q는 1이다.
바람직하게, r은 0, 1 또는 2이다.
바람직하게, r은 4이다.
바람직하게 R3은, 임의로 치환되며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 알릴, 프로파르길, 및 벤질로 구성된 그룹에서 선택된다.
바람직하게, R3은 메틸이다.
바람직하게 Ar은, 임의로 치환되며, a) 내지 g)로 구성된 그룹에서 선택된다:
a) 페닐, 5-, 6-, 7-, 8-벤조-1,4-디옥사닐, 4-, 5-, 6-, 7-벤조-1,3-디옥솔릴, 4-, 5-, 6-, 7-인돌리닐, 4-, 5-, 6-, 7-이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4, 5, 6 또는 7-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-4, 5, 6 또는 7-일,
b) 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티오페닐, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸라닐, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딘-5, 6, 7 또는 8-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-4, 5, 6 또는 7-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4, 5 또는 6-일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4, 6 또는 7-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4, 5 또는 7-일, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5, 6 또는 7-일,
c) 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴녹살리닐, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐,
d) 나프틸,
e) 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2, 5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 3-인독사지닐, 2-벤족사졸릴, 2- 또는 3-벤조티오페닐, 2- 또는 3-벤조푸라닐, 2- 또는 3-인돌릴, 2-벤즈티아졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 3-인다졸릴,
f) 피리디닐, 피리디닐-N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀리닐, 2-, 3- 또는 4-퀴놀리닐, 2- 또는 3-퀴녹살리닐, 2- 또는 4-퀴나졸리닐, [1,5], [1,6], [1,7], 또는 [1,8]나프티리딘-2-, 3-, 또는 4-일, [2,5], [2,6], [2,7], [2,8]나프티리딘-1-, 3-, 또는 4-일, 및
g) 비페닐, 4-테트라졸릴페닐.
보다 바람직하게, Ar은, 임의로 치환되며, 페닐, 피리딜, 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일로 구성된 그룹에서 선택된다.
구체적으로 Ar은 페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-아세틸페닐, 4-아세틸페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-플루오로-4-클로로페닐, 벤조[1,3]디옥솔-4 또는 5-일, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-하이드록시-2-메틸페닐, 4-하이드록시-3-플루오로페닐, 3,4-디하이드록시페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-카바모일페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 5-클로로티오펜-2-일, 5-메틸티오펜-2-일, 5-클로로티오펜-3-일, 5-메틸티오펜-3-일, 4'-클로로비페닐, 및 4-테트라졸릴페닐로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
바람직하게, ALK는, 임의로 치환되며, 메틸렌, 에틸렌, 프로필펜, 부틸렌, tert-부틸렌, 펜틸렌, 1-에틸프로필펜, 2-에틸프로필펜, 2-에틸부틸렌, 이소프로필펜, 부-3-테닐렌, 이소부틸렌, 3-메틸부틸렌, 알릴렌, 및 프로-2-피닐렌으로 구성된 그룹에서 선택된다.
구체적으로 ALK는 메틸렌, 트리플루오로메틸메틸렌, 메톡시카보닐메틸, 메틸카바모일메틸, 에틸렌, 프로필펜, 3-메톡시카보닐 프로필펜, 3-카복시 프로필펜, 부틸렌, tert-부틸렌, 4-하이드록시부틸렌, 4-메톡시카보닐 부틸렌, 4-카복시 부틸렌, 펜틸렌, 5-하이드록시펜틸렌, 1-에틸프로필펜, 2-에틸프로필펜, 2-에틸부틸렌, 이소프로필펜, 부-3-테닐렌, 이소부틸렌, 3-메틸부틸렌, 프로-2-피닐렌, 2-디메틸아미노에틸렌, 및 2-시아노에틸렌으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
바람직하게 CYC는, 임의로 치환되며, 수소 또는 i) 내지 viii)로 구성된 그룹에서 선택된다:
i) 페닐, 5-, 6-, 7-, 8-벤조-1,4-디옥사닐, 4-, 5-, 6-, 7-벤조-1,3-디옥솔릴, 4-, 5-, 6-, 7-인돌리닐, 4-, 5-, 6-, 7-이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4, 5, 6 또는 7-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-4, 5, 6 또는 7-일,
ii) 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티오페닐, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸라닐, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딘-5, 6, 7 또는 8-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-4, 5, 6 또는 7-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4, 5 또는 6-일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4, 6 또는 7-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4, 5 또는 7-일, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5, 6 또는 7-일,
iii) 5-, 6-, 7- 또는 8- 이소퀴놀리닐, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴녹살리닐, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐,
iv) 나프틸,
v) 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 3-인독사지닐, 2-벤족사졸릴, 2- 또는 3-벤조티오페닐, 2- 또는 3-벤조푸라닐, 2- 또는 3-인돌릴, 2-벤즈티아졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 3-인다졸릴,
vi) 피리디닐, 피리디닐-N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀리닐, 2-, 3- 또는 4-퀴놀리닐, 2- 또는 3-퀴녹살리닐, 2- 또는 4-퀴나졸리닐, [1,5], [1,6], [1,7] 또는 [1,8]나프티리딘-2-, 3- 또는 4-일, [2,5], [2,6], [2,7], [2,8]나프티리딘-1-, 3- 또는 4-일,
vii) 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 아다만틸, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 아제파닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디노닐, 인다닐, 디하이드로인돌릴, 옥신돌릴, 디아히드로피롤로피리디닐, 및
viii) 비사이클로[4.1.0]헵탄, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 옥타하이드로피롤로피리디닐, 및 옥타하이드로피롤로피롤리디닐.
보다 바람직하게, CYC는, 임의로 치환되며, 수소, 페닐, 인돌릴, 벤즈티아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 나프탈렌-1 또는 2-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 피리디닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 피페리딘-2, 3 또는 4-일, 2-피롤린-2, 3-, 4- 또는 5-일, 3-피롤린-2 또는 3-일, 2-피라졸린-3-, 4 또는 5-일, 모르폴린-2, 3, 5 또는 6-일, 티오모르폴린-2, 3, 5 또는 6-일, 피페라진-2, 3, 5 또는 6-일, 피롤리딘-2 또는 3-일, 호모피페리디닐, 아다만타닐, 및 옥타하이드로인돌릴로 구성된 그룹에서 선택된다.
보다 바람직하게, CYC는, 임의로 치환되며, 수소, 페닐, 피리딜, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 테트라하이드로피라닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일 및 나프탈렌-1 또는 2-일로 구성된 그룹에서 선택된다.
구체적으로 CYC는 수소, 페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-아세틸페닐, 4-아세틸페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 4-메틸-3-플루오로페닐, 3,4-디메틸페닐, 4-메톡시-3-플루오로페닐, 4-메톡시-2-메틸페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 4-카보메톡시페닐, 3-메탄설포닐아미노-페닐, 4-메탄설포닐아미노-페닐, 3-디메탄설포닐아미노-페닐, 4-디메탄설포닐아미노-페닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 5-클로로티오펜-2-일, 벤조[1,3]디옥솔-4 또는 5-일, 테트라하이드로피란-2, 3 또는 4-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-카복시에틸-푸란-2-일, 나프탈렌-1 또는 2-일, 3,4-비스벤질옥시페닐, 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-하이드록시-2-메틸페닐, 4-하이드록시-3-플루오로페닐 및 3,4-디하이드록시페닐로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
바람직하게, R1은 수소, 또는 각각 Rp에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼치환되는 C1-3알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬C1-3알킬, C5-6사이클로알케닐, 및 벤조-융합된C5-6사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택된다
보다 바람직하게, R1은, Rp에 의해 임의로 치환되며, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로 구성된 그룹에서 선택된다.
구체적으로 R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3-하이드록시프로필, 벤질, 3,4-디메톡시벤질, 메톡시카보닐메틸, 카바모일메틸, 페네틸, 펜프로필, 및 하이드록시에틸로 구성된 그룹에서 선택된다.
바람직하게, R2는 수소, C1 - 3알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 또는 C3 - 6사이클로알킬이다.
보다 바람직하게, R2는 수소 또는 메틸이다.
여기에 기재된 일부 화합물은 키랄 및/또는 기하 이성질체 중심, 예컨대 E- 및 Z-이성질체를 갖는 것으로 인정되어야 한다. 본 발명은 본 발명의 화합물이 특징으로 하는 활성을 가지는 모든 입체 이성질체 및 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체를 포함하는 광학 이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다. 추가로, 여기에 기재된 어떤 화합물은 용매화물 및 비용매화물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 특징으로 하는 활성을 가지는 그러한 모든 용매화물 및 비용매화물 형태가 본 발명에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
분석 기술에 의해 검출되도록 변형된 본 발명에 따른 화합물도 또한 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 화합물은 이미지 또는 환자의 방사선활성 치료에 유용한 125I, 18F, 11C, 64Cu 등과 같은 방사선활성 원소로 표지될 수 있다. 그런 화합물의 예는 포지트론 에미션 토모그래피 (positron emission tomography, PET) 및 싱글-포톤 에미션 컴퓨티드 토모그래피 (single-photon emission computed tomography, SPECT)와 같은 검출 및/또는 이미지 기술에서 프로브로 사용될 수 있는 18F 동위원소 표지된 화합물과 같은 동위원소 표지된 화합물이다. 바람직하게, 13F 또는 11C로 표지된 본 발명의 화합물은 세로토닌-매개 질병을 연구하기 위한 포지트론 에미션 토모그래피 (PET) 분자 프로브로 사용될 수 있다. 그런 화합물의 다른 예는 반응 동역학 연구에 사용될 수 있는 중수소 및/또는 삼중수소 표지된 화합물과 같은 동위원소 표지된 화합물이다. 여기에 기재된 화합물은 방사성표지된 화합물을 제공하기 위해 통상의 화학을 이용해서 적절한 기능화된 방사선활성 시약과 반응될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은, 합리적인 이익/위험 비율내에 있고, 약동학적으로 효과적이며, 과도한 독성, 자극, 또는 알레르기 반응없이 환자 조직과의 접촉에 바람직한 카복실레이트 염 (예컨대, C1-8알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴, C2-10헤테로아릴, 또는 C2-10 비-방향족 헤테로사이클릭), 아미노 부가 염, 산 부가 염, 에스테르, 및 아미드를 포함하는 에스테르, 및 아미드이다. 염기성 기능기를 가지는 화학식 (I)의 화합물에 대한 대표적인 부가 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트, 및 라우릴설포네이트를 포함한다. 산성 기능기를 가지는 화학식 (I)의 화합물에 대한 대표적인 부가 염은 그런 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이들 염은 소듐, 포타슘, 칼슘, 및 마그네슘과 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 양이온, 및 테트라메틸 암모늄, 메틸아민, 트리메틸아민, 및 에틸아민과 같은 비-독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함할 수 있다. 예컨대, S.M. Berge, et al.,"Pharmaceutical salts," J.Pharm.SCl., 1977, 66: 1-19를 참조, 이 내용은 여기에 참고로서 포함되어 있다.
대표적인 본 발명에 따른 약제학적으로 허용되는 아미드는 암모니아, 1급 C1-6알킬 아민 및 2급 디(C1-6알킬) 아민으로부터 유도된 것을 포함한다.2급 아민은 적어도 하나의 질소 원자 및 임의로 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 환 모이어티이다. 바람직한 아미드는 암모니아, C1-3알킬 1급 아민, 및 디(C1-2알킬) 아민로부터 유도된다.
대표적인 본 발명에 따른 약제학적으로 허용되는 에스테르는 C1-7알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐, 및 페닐(C1-6)알킬 에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르는 메틸 에스테르를 포함한다.
융합된 피롤인 바람직한 화합물은 다음으로부터 선택된다:
실시예 화합물 명
1 1-벤질-3-(4-니트로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
2 1-벤질-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
3 4-(1-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)-페놀;
4 1-벤질-3-(4-트리플로우로메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
5 1-벤질-3-(5-클로로-티오펜-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
6 1-벤질-3-티오펜-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
7 1-(3-클로로-벤질)-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
8 1-벤질-3-(3-플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
9 3-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
10 1-(3-클로로-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
11 1-(2-클로로-벤질)-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
12 1-(4-클로로-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
13 1-벤질-3-(2,4-디클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
14 1-(4-메톡시-벤질)-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-피리딘;
15 1-(2-클로로-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
16 1-(2,4-디클로로-벤질)-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-피리딘;
17 1-벤질-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
18 1-벤질-3-p-톨릴-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
19 1-벤질-3-(3,4-디클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
20 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-피리딘;
21 1-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
22 1-부틸-3-p-톨릴-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
23 1-벤질-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
24 1-벤질-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
25 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
26 1-벤질-3-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-피롤로[2,3-d]아제핀;
27 1-벤질-3-(5-메틸-티오펜-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
28 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-피롤로[2,3-d]아제핀;
29 1-벤질-3-(5-클로로-티오펜-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-피롤로[2,3-d]아제핀;
30 1-(4-클로로-벤질)-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
31 1-벤질-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
32 1-벤질-3-(3-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-피롤로[2,3-d]아제핀;
33 1-벤질-3-(3-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
34 1-벤질-3-(4-메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
35 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-5-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
36 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-5-이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
37 3-[1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일]-프로판-1-올;
38 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
39 1-벤질-3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
40 1-벤질-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
41 1,5-디벤질-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;및
42 1-벤질-5-이소프로필-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
융합된 1-치환된 피라졸인 바람직한 화합물은 다음으로부터 선택된다:
실시예 화합물명
43 1-벤질-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
44 1-벤질-3-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
45 1-벤질-3-(2-플루오로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
46 1-벤질-3-(3-플루오로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
47 1-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
48 1-벤질-3-(2,3-디플루오로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
49 1-벤질-3-(3,4-디클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
50 1-[4-(1-벤질-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일)-페닐]-에탄온;
51 1-벤질-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
52 1-벤질-3-(3-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
53 3-(1-벤질-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일)-벤조니트릴;
54 4-(1-벤질-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일)-벤조니트릴;
55 1-(4-클로로-벤질)-3-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
56 1-(4-클로로-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
57 1-벤질-3-페닐-6-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
58 1-벤질-6-이소프로필-3-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
59 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
60 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,5-트리아자-아줄렌;
61 3-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
63 3-(4-클로로-페닐)-1-에틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
65 3-(4-클로로-페닐)-1-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
67 1-부틸-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
69 3-(4-클로로-페닐)-1-(2-사이클로헥실-에틸)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
71 3-(4-클로로-페닐)-1-페네틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
73 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
74 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
75 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
76 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
77 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
78 3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-디플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
79 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-니트로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
80 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
81 3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-디메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
85 5-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1일]-펜탄산 메틸 에스테르;
86 5-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1일]-펜탄산;
87 5-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1일]-펜탄-1-올;
88 4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1일]-부티르산 메틸 에스테르;
91 4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1일]-부티르산;
93 4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1일]-부탄-1-올;
96 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
98 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-니트로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
99 4-(3-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸)-페닐아민;
100 N-[4-(3-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸)-페닐]-메탄설폰아미드;
101 N,N-[4-(3-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸)-페닐]-디메탄설폰아미드;
102 1-벤질-3-p-톨릴-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
103 3-(4-클로로-페닐)-1-티오펜-2-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
104 1-벤질-3-티오펜-2일-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
105 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
106 3-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
107 3-(4-클로로-페닐)-1-(2-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
108 3-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
109 3-(4-클로로-페닐)-1-(2-메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
110 1-(2-클로로-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
111 1-부-3-테닐-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
112 1-(2-브로모-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
113 1-(4-브로모-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
114 3-(4-클로로-페닐)-1-(2-에틸-부틸)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
115 3-(4-클로로-페닐)-1-(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
116 1-(3-브로모-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
117 3-(4-클로로-페닐)-1-사이클로헥실메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
118 3-(4-클로로-페닐)-1-이소부틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
119 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
120 3-(4-클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
121 3-(4-클로로-페닐)-1-(2,6-디플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
123 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
124 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-메틸-부틸)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
125 3-(4-클로로-페닐)-1-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
128 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-메톡시-2-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
134 3-(4-클로로-페닐)-1-프로-2-피닐-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
135 3-(4-클로로-페닐)-1-펜타플루오로페닐메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
137 3-(4-클로로-페닐)-1-(2,4,6-트리플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
138 2-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-벤조니트릴;
142 3-(4-클로로-페닐)-1-나프탈렌-2-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
144 5-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
145 3-(4-클로로-페닐)-1-나프탈렌-1-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
147 [3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일]-아세트산 메틸 에스테르;
148 2-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
150 3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
152 3-(4-클로로-페닐)-1-(2,6-디메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
154 1-(3,4-비스-벤질옥시-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
156 3-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-페놀;
157 4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-페놀;
158 4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-3-메틸-페놀;
159 4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-벤젠-1,2-디올;
160 4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-2-플루오로-페놀;
162 2-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-페놀;
165 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-6-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
166 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-6-에틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
167 3-(4-클로로-페닐)-6-(3,4-디메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
168 1-부틸-3-(4-클로로-페닐)-6-(3,4-디메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
169 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-6-(3,4-디메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
170 [1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6일]-아세트산 메틸 에스테르;
171 2-[1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6일]-에탄올;
172 3-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
173 3-(4-클로로-페닐)-1-(2-메틸-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-1,2,6-사이클로펜타사이클로옥텐;
174 3-(4-클로로-페닐)-1-(2-메틸-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-1,2,7-사이클로펜타사이클로옥텐;
175 3-(4-클로로-페닐)-1-(2-메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
230 {4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-페닐}-메틸-아민;
237 3-(4-클로로-페닐)-1-사이클로부틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
239 3-(4-클로로-페닐)-1-사이클로헥실-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
254 3-(4-클로로-페닐)-1-사이클로헵틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
255 3-(4-클로로-페닐)-1-사이클로옥틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
273 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌 시트레이트 염;
316 3-(4-클로로-페닐)-1-피리딘-4-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
317 3-(4-클로로-페닐)-1-피리딘-2-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
319 3-(4-클로로-페닐)-1-피리딘-3-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
320 4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
321 3-(4-클로로-페닐)-1-테트라하이드로-피란-4-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
322 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-메틸-사이클로헥실)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
323 {2-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일]-에틸}-디메틸-아민;
324 3-(4-클로로-페닐)-1-(1-옥시-피리딘-2-일메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
325 2-[1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6일]-아세트아미드;
326 3-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1일]-프로피오니트릴;
332 1-(4-클로로-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,5-트리아자-아줄렌;
333 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,5-트리아자-아줄렌;
334 3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-디플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,5-트리아자-아줄렌;
335 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,5-트리아자-아줄렌;
336 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,5-트리아자-아줄렌; 및
337 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,5-트리아자-아줄렌.
융합된 2-치환된 피라졸인 바람직한 화합물은 다음으로부터 선택된다:
실시예 화합물 명
62 3-(4-클로로-페닐)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
64 3-(4-클로로-페닐)-2-에틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
66 3-(4-클로로-페닐)-2-프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
68 2-부틸-3-(4-클로로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
70 3-(4-클로로-페닐)-2-(2-사이클로헥실-에틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
72 3-(4-클로로-페닐)-2-페네틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
82 5-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일]-펜탄산 메틸 에스테르;
83 5-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일]-펜탄산;
84 5-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일]-펜탄-1-올;
89 4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르;
90 4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일]-부티르산;
92 4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일]-부탄-1-올;
94 3-(4-클로로-페닐)-2-(3,4-디플루오로-벤질)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
95 3-(4-클로로-페닐)-2-(4-메틸-벤질)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
97 3-(4-클로로-페닐)-2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
122 3-(4-클로로-페닐)-2-사이클로헥실메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
126 3-(4-클로로-페닐)-2-(2-메틸-벤질)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
127 2-벤질-3-(4-클로로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
129 3-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디플루오로-벤질)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
130 5-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일메틸]-푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
131 3-(4-클로로-페닐)-2-이소부틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
132 3-(4-클로로-페닐)-2-(2-메톡시-벤질)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
133 2-벤질-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
136 3-(4-클로로-페닐)-2-티오펜-2-일메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
139 3-(4-클로로-페닐)-2-(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
140 3-(4-클로로-페닐)-2-(2,6-디플루오로-벤질)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
141 3-(4-클로로-페닐)-2-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
143 3-(4-클로로-페닐)-2-(2-에틸-부틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
146 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-3-(4-클로로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
149 3-(4-클로로-페닐)-2-펜타플루오로페닐메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
151 3-(4-클로로-페닐)-2-나프탈렌-1-일메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
153 3-(4-클로로-페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
155 2-(3,4-비스-벤질옥시-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
161 4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일메틸]-2-플루오로-페놀;
163 4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일메틸]-3-메틸-페놀;
164 2-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일메틸]-페놀;
176 2,3-디페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
177 2-사이클로헥실-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
삭제
178 3-(4-클로로-페닐)-2-사이클로헥실-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
179 2-사이클로헥실-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
180 2-사이클로펜틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
삭제
181 3-(4-클로로-페닐)-2-사이클로펜틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
182 2-사이클로펜틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
183 2-(1-에틸-프로필)-3-(3-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
184 2-(1-에틸-프로필)-3-(4-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
185 2-(1-에틸-프로필)-3-티오펜-3-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
186 2-(1-에틸-프로필)-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
187 3-(4-클로로-페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
188 2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
189 2-이소프로필-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
190 3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
191 2-(1-에틸-프로필)-3-티오펜-2-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌
192 2-사이클로펜틸-3-티오펜-3-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌
193 2-에틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
194 2-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
195 2-에틸-3-티오펜-2-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
196 2-(3-클로로-페닐)-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
197 2-(3-플루오로-페닐)-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
198 2-(2-클로로-페닐)-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
199 2-페닐-3-티오펜-2일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
200 3-(4-플루오로-페닐)-2-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
201 3-(4-클로로-페닐)-2-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
202 3-(3-클로로-페닐)-2-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
203 2-페닐-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
삭제
204 2,3-디페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
205 3-페닐-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
206 3-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
207 2-(4-클로로-페닐)-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
208 6-메틸-2,3-디페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
삭제
209 2-이소프로필-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
삭제
210 3-(4-에틸-페닐)-2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
211 3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
212 4-(2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일)-벤조니트릴;
213 2-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
214 2-에틸-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
삭제
215 2-tert-부틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
삭제
216 2-tert-부틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
217 2-사이클로펜틸-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
218 2-사이클로펜틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
219 3-(3-클로로-페닐)-2-사이클로펜틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
220 2-사이클로펜틸-3-(4-메톡시-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌
221 2-(3,3-디메틸-사이클로펜틸)-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
222 2-(3,3-디메틸-사이클로펜틸)-3-(4-플루오로-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌
223 3-(4-클로로-페닐)-2-(3,3-디메틸-사이클로펜틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
224 2-사이클로헥실-3-(4-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
225 2-사이클로헥실-3-(3,4-디플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
226 2-사이클로헥실-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
삭제
227 2-사이클로헥실-3-(4-메톡시-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
228 4-(2-사이클로헥실-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일)-벤조니트릴;
229 3-(3-클로로-페닐)-2-사이클로헥실-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
231 3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
232 2-사이클로펜틸-3-푸란-3-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
233 2-사이클로펜틸-3-티오펜-2-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
234 2-tert-부틸-3-티오펜-3-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
235 2-tert-부틸-3-푸란-3-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
236 2-사이클로펜틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
238 3-(4-클로로-페닐)-2-사이클로부틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
240 2-tert-부틸-3-티오펜-2-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
241 3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-사이클로펜틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
242 2-이소프로필-3-(4-메톡시-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
243 2-이소프로필-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
244 2-이소프로필-3-(4-이소프로필-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
245 3-(4-tert-부틸-페닐)-2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
246 2-이소프로필-3-m-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
삭제
247 2-이소프로필-3-o-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
삭제
248 3-(3,4-디클로로-페닐)-2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
249 2-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
250 2-이소프로필-3-티오펜-2일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
251 3-(2-클로로-페닐)-2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
252 1-[4-(2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일)-페닐]-에탄온;
253 2-이소프로필-3-(4-니트로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
256 2-벤질-3-(4-클로로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,5-트리아자-아줄렌;
257 2-에틸-3-(4-에틸-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
258 4-(2-에틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일)-벤조니트릴;
259 3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-6-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
260 3-(4-플루오로-페닐)-2,6-디이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌
261 2-에틸-3-(4-이소프로필-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
262 2-에틸-3-(4-메톡시-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
263 2-에틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
264 2-에틸-3-o-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
265 3-(2-클로로-페닐)-2-에틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
266 2-에틸-3-(2-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
267 3-(2,4-디클로로-페닐)-2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
268 [4-(2-에틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일)-페닐]-디메틸-아민;
269 6-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
270 3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-6-(3-페닐-프로필)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
271 3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-6-페네틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
272 3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르.
274 3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
275 3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2-사이클로펜틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
276 2-사이클로부틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
삭제
277 2-사이클로부틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
278 2-사이클로부틸-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
삭제
279 2-사이클로부틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
280 4-(2-사이클로부틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일)-벤조니트릴
281 2-사이클로프로필-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
삭제
282 2-사이클로프로필-3-(4-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
283 2-(1-에틸-프로필)-3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
284 2-사이클로프로필-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
285 2-사이클로프로필-3-티오펜-3-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
286 4-(2-사이클로프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일)-벤조니트릴;
287 6-벤질-2-이소프로필-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
288 2-이소프로필-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
289 6-벤질-2-이소프로필-3-티오펜-3-일-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
290 6-벤질-2-이소프로필-3-p-톨릴-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
291 6-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
292 3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
293 2-이소프로필-3-p-톨릴-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
294 2-사이클로펜틸-3-(4-플루오로-페닐)-5,5,7,7-테트라메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
295 2-사이클로펜틸-5,5,7,7-테트라메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
296 2-이소프로필-5,5,7,7-테트라메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
297 3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,5,7,7-테트라메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
298 2-sec-부틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
299 2-sec-부틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
300 2-sec-부틸-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
삭제
301 2-sec-부틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
302 2-사이클로펜틸-3-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
303 4-(2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일)-벤즈아미드;
304 2-이소프로필-3-[4-(1H-테트라졸-5일)-페닐]-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
305 6-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-8-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
306 3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-8-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
307 3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-4-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
308 2-사이클로펜틸-3-(4-플루오로-페닐)-7-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
309 2-사이클로펜틸-3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌
310 2-사이클로펜틸-7-메틸-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
311 2-이소프로필-7-메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
312 2-이소프로필-5-메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
313 3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-7-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
314 3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
315 2-이소프로필-7-메틸-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
318 3-(4-클로로-페닐)-2-피리딘-2-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
327 3-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일]-프로피오니트릴;
328 3-(4-클로로-페닐)-2-사이클로헵틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
329 3-(4-클로로-페닐)-2-사이클로옥틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
330 3-(4-클로로-페닐)-2-(4-메틸-사이클로헥실)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
331 2-벤질-3-(4-클로로-페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피라졸로; 및
338 3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,7-디메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
본 발명의 다른 구체예에서, 바람직한 화합물은 다음으로부터 선택된다:
실시예 화합물 명
59 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
74 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
75 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
76 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
103 3-(4-클로로-페닐)-1-티오펜-2-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
104 1-벤질-3-티오펜-2-일-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-
-트리아자-아줄렌;
108 3-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
160 4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-2-플루오로-페놀;
165 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-6-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
166 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-6-에틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
214 2-에틸-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
257 2-에틸-3-(4-에틸-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌; 및
273 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌 시트레이트 염.
본 발명의 다른 구체예에서, 바람직한 화합물은 다음으로부터 선택된다:
실시예 화합물 명
131 3-(4-클로로-페닐)-2-이소부틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
133 2-벤질-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
177 2-사이클로헥실-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
삭제
178 3-(4-클로로-페닐)-2-사이클로헥실-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
181 3-(4-클로로-페닐)-2-사이클로펜틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
182 2-사이클로펜틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
183 2-(1-에틸-프로필)-3-(3-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
184 2-(1-에틸-프로필)-3-(4-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
186 2-(1-에틸-프로필)-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
191 2-(1-에틸-프로필)-3-티오펜-2-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
215 2-tert-부틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
삭제
216 2-tert-부틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
217 2-사이클로펜틸-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
218 2-사이클로펜틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
220 2-사이클로펜틸-3-(4-메톡시-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
236 2-사이클로펜틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
238 3-(4-클로로-페닐)-2-사이클로부틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
241 3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-사이클로펜틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
242 2-이소프로필-3-(4-메톡시-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
277 2-사이클로부틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
278 2-사이클로부틸-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
삭제
279 2-사이클로부틸-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
284 2-사이클로프로필-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
삭제
300 2-sec-부틸-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
삭제
302 2-사이클로펜틸-3-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
306 3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-8-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌; 및
310 2-사이클로펜틸-7-메틸-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
본 발명의 다른 구체예에서, 바람직한 화합물은 다음으로부터 선택된다:
실시예 화합물 명
47 1-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
64 3-(4-클로로-페닐)-2-에틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
118 3-(4-클로로-페닐)-1-이소부틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
180 2-사이클로펜틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
삭제
190 3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
192 2-사이클로펜틸-3-티오펜-3-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
210 3-(4-에틸-페닐)-2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
211 3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
212 4-(2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일)-벤조니트릴;
213 2-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
232 2-사이클로펜틸-3-푸란-3-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
233 2-사이클로펜틸-3-티오펜-2일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
284 2-사이클로프로필-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
300 2-sec-부틸-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
315 2-이소프로필-7-메틸-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
본 발명의 특징 및 이점은 당업자에게 명백하다. 요약, 상세한 설명, 배경기술, 실시예 및 청구범위를 포함하는 본 발명의 개시에 기초하여, 당업자라면 다양한 조건 및 사용에 대해 변형 및 적응을 할 수 있을 것이다. 여기에 기재된 문헌의 내용은 참고자료로 여기에 포함되어 있다.
화학식 (I), (II), 및 (III)의 융합된 헤테로사이클릭 화합물은 수많은 반응식에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물에 대한 접근방법이 반응식 1에 기재되어 있다. 화학식 (II)의 화합물의 제조는 반응식 2, 3, 5, 및 6에 기재되어 있다. 화학식 (III)의 화합물의 합성을 반응식 3 및 4에 나타냈다. 당업자라면 어떤 화합물은 다른 반응식과 비교하여 어느 반응식에 의해 보다 유리하게 제조될 수 있는지 인식할 것이다.
Figure 112006026266327-pct00002
상기 반응식 1에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (IV)의 화합물 중의 아민 모이어티는 치환체 G로 나타낸 알킬 또는 벤질 아민, 아미드, 카바메이트 또는 "Protecting Groups In Organic Synthesis", 3rd ed.; T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999에 기재된 것과 같은 다른 그룹 (G는 -C1-6알킬, -COOC1-6알킬, -(C=O)C1-6알킬, 또는 비치환되거나 -OC1-6알킬 또는 -C1-6알킬에 의해 치환된 벤질)에 의해 적절히 보호될 수 있다. 바람직한 보호기는 t-부틸 카바메이트 (Boc) 그룹이다. 화합물 (IV) 카보닐 기능기를 타입 (V)의 1급 아민, THF, 톨루엔, 벤젠, 에탄올 또는 메탄올과 같은 바람직한 용매 중에서 20 및 110 ℃ 사이의 온도로, Dean-Stark 기구 또는 Si02, MgS04, CuS04, Ti(O-iPr)4 또는 4Å 분자 체(sieve)와 같은 탈수제 첨가에 의해 물을 제거함으로써 대응하는 타입 (VI)의 이민으로 형성시킬 수 있다. 바람직한 용매는 톨루엔 및 에탄올이고 바람직한 탈수제는 Si02 및 4Å 분자 체(sieve)이다. 당업자라면 타입 (VI)의 이민이 하나 이상의 토토머 형태로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 그 후, 타입 (VI)의 화합물을 타입 (VII)의 니트로 올레핀으로 처리하여 화학식 (VIII)의 피롤 화합물을 얻을 수 있다. 당업자라면 하나 이상의 엔아민 토토머로 존재하는 화학식 (VI)의 이민이 화학식 (IV)의 화합물 구조에 따라 타입 (VII)의 니트로 올레핀으로 처리시 위치 이성질체를 야기한다는 것을 인식할 것이다. 질소 상의 보호기는 일반적으로 허용되는 방법을 이용하여 제거되거나 관련된 타입에 따라 화학식 (I)의 화합물로 직접 전환될 수 있다. 보다 구체적으로, t-부틸 카바메이트과 같은 그룹은 트리플루오로아세트산 또는 염산 등과 함께 CH2Cl2, 에탄올 또는 메탄올과 같은 용매 중에서 제거되어 화학식 (IX)의 화합물을 제공한다. 화학식 (IX)의 화합물이 R1이 H인 화학식 (I)의 화합물을 하이그룹을 나타낸다는 것이 일반적으로 인식될 것이다. 화학식 (IX) 및 (I)의 화합물은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 그들의 대응하는 염으로 전환될 수 있다.
(I)과 같은 화합물은 타입 (IX)의 화합물로부터 알킬화 또는 환원성 아민화와 같은 통상의 합성방법을 이용하여 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 (IX)의 화합물을 NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 또는 촉매 존재하의 수소 가스와 같은 환원제의 존재하에, CH2Cl2, DCE, THF, 에탄올, 메탄올 또는 유사한 것과 같은 용매 중에서 Z카보닐기를 함유하는 화학식 (X)의 화합물로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다. 당업자라면 반응 혼합물의 pH를 pH 7 이하로 감소시키기 위해 산을 첨가하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 산의 예는 AcOH, Ti(O-iPr)4, 트리플루오로아세트산 또는 염산 등을 포함할 수 있다. 또한, (IX)와 같은 화합물을 타입 (XI)의 알킬화제로 처리할 수 있다. 예컨대, DMF, DMA, THF 또는 에탄올과 같은 용매 중에서, NaHC03, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3과 같은 염기의 존재하에, 알킬 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 메실레이트 또는 토실레이트로 (여기에서, X는 Cl, Br, I, OMs, OTs 등이다) 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다.
Figure 112006026266327-pct00003
상기 반응식 2에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (XII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응식 1에서와 같이, 화학식 (XII)의 화합물의 아민 모이어티는 치환체 G로 나타낸 알킬 또는 벤질 아민, 아미드, 카바메이트 또는 "Protecting Groups In Organic Synthesis", 3rd ed.; T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999에 기재된 것과 같은 다른 그룹에 의해 적절히 보호될 수 있다. 바람직한 보호기는 t-부틸 카바메이트 (Boc) 그룹이다. 히드라진과 화학식 (XII)의 화합물을 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 t-부틸 알콜과 같은 용매 중에서, 20 내지 80 ℃의 온도에서 축합시켜 타입 (XIII)의 화합물을 형성시킬 수 있다. 당업자라면 화학식 (XIII)의 화합물이 하나 이상의 공명 구조로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 보다 구체적으로, 화학식 (XIII)의 화합물은 대응하는 3-하이드록시피라졸을 가진 피라졸이다. (XIII)과 같은 화합물 화학식 (XIV)와 같은 알킬화제로 처리하여 타입 (XV)의 화합물을 얻을 수 있다. 예컨대, DMF, DMA, THF 또는 에탄올 중에서, NaHC03, Na2CO3, K2CO3, NaH, 포타슘 tert-부톡사이드, 또는 Cs2CO3의 존재하에, 알킬 또는 벤질 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 메실레이트 또는 토실레이트 (여기에서 X는 Cl, Br, I, OMs, OTs 등이다)로 처리하여 화학식 (XV)의 화합물을 얻을 수 있다. 당업자라면 화학식 (XIII)의 화합물의 알킬화가 위치 이성질체를 야기할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 타입 (XV)의 화합물은 Stille, Suzuki, Negishi 또는 당업자에게 알려진 다른 커플링 반응과 같은 전이 금촉-촉매된 크로스-커플링 반응을 위한 전구체로 전환될 수 있다. 예컨대, POCl3, PCl3, PCl5, PBr3 또는 POBr3로 처리하여 대응하는 3-할로피라졸을 얻을 수 있다. 바람직한 방법은 DCE, CH2Cl2, THF 등 중에서, 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 트리플루오로메탄설포닉 안하이드리드 또는 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드과 같은 트리플레이트화제로 처리하여 화학식 (XVI)의 피라졸 트리플레이트를 제공하는 것을 포함할 것이다. Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(Po-tol3)2, PdCl2(dppe) 또는 PdCl2(dppf)와 같은 촉매의 존재하에, THF, 1,4-디옥산, DMA, DMF, DME, 톨루엔, 톨루엔/에탄올, 또는 톨루엔/H20 혼합물와 같은 용매 중에서, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, K3PO4, KF, CsF, KOAc 등과 같은 염기의 존재하에, 화학식 (XVI)의 트리플레이트를 화학식 (XVII)의 유기보론 화합물로 처리하여 화학식 (XVIII)의 화합물을 얻을 수 있다. 바람직한 촉매는 dppf 및 촉매 Bu4NBr와 같은 첨가재의 존재 또는 부재하의 Pd(PPh3)4 및 PdCl2(dppf)이다. 바람직한 용매는 THF, 1,4-디옥산, 톨루엔, 및 톨루엔/H20 혼합물이고, 바람직한 염기는 Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, 및 K3PO4이다. 화합물 (XVIII)의 화합물의 질소 상의 보호기는 일반적으로 허용되는 방법을 이용하여 제거될 수 있고, 당업자라면 이런 방법을 인식할 것이다. 보다 구체적으로, t-부틸 카바메이트와 같은 그룹은 트리플루오로아세트산 또는 염산 등과 같은 산과 함께 CH2Cl2, 에탄올 또는 메탄올과 같은 용매 중에서 제거되어 화학식 (XIX)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (XIX) 또는 (II)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 그의 대응하는 염으로 전환될 수 있다. 예컨대, 화학식 (XIX)의 아민은 에탄올과 같은 용매 중에서 시트르산으로 처리되어 대응하는 시트레이트 염을 제공할 수 있다. 화학식 (XIX)의 화합물이 R1이 H인 화학식 (II)의 화합물의 하위 그룹을 나타낸다는 것은 일반적으로 인식될 것이다.
(II)와 같은 화합물은 타입 (XIX)의 화합물로부터 알킬화 또는 환원성 아민화와 같은 통상의 합성방법을 이용하여 제조될 수 있다. 따라서, NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 또는 촉매 존재하의 수소 가스와 같은 환원제의 존재하에, CH2Cl2, DCE, THF, 에탄올, 메탄올 또는 유사한 것과 같은 용매 중에서, 화학식 (XIX)의 화합물을 카보닐기를 함유하는 화학식 (X)의 화합물로 처리하여 화학식 (II)의 화합물을 얻을 수 있다. 당업자라면 반응 혼합물의 pH를 pH 7 이하로 감소시키기 위해 산을 첨가하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 산의 예는 AcOH, Ti(O-iPr)4, 트리플루오로아세트산 또는 염산 등을 포함할 수 있다. 또한, (XIX)와 같은 화합물을 타입 (XI)의 알킬화제로 처리할 수 있다. 예컨대, DMF, DMA, THF 또는 에탄올과 같은 용매 중에서, NaHC03, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3과 같은 염기의 존재하에, 알킬 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 메실레이트 또는 토실레이트로 (여기에서, X는 Cl, Br, I, OMs, OTs 등이다) 처리하여 화학식 (II)의 화합물을 얻을 수 있다.
Figure 112006026266327-pct00004
상기 반응식 3에서, 화학식 (II), (III), (XXVII), 및 (XXVIII)의 화합물은 기재된바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (XX)의 화합물의 아민 모이어티는 치환체 G로 나타낸 알킬 또는 벤질 아민, 아미드, 카바메이트 또는 "Protecting Groups In Organic Synthesis", 3rd ed.; T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999에 기재된 것과 같은 다른 그룹에 의해 적절히 보호될 수 있다. 바람직한 보호기는 t-부틸 카바메이트 (Boc) 그룹이다. 화합물 (XX) 카보닐 기능기를 톨루엔 또는 벤젠과 같은 바람직한 용매 중에서 20 및 110 ℃ 사이의 온도로, Dean-Stark 기구에 의해 물을 제거하고, TsOH와 같은 산 촉매의 존재 또는 부재하에 모르폴린과 같은 포화 2급 아민으로 처리하여 대응하는 타입 (XXI)의 엔아민을 제공할 수 있다. 대응하는 타입 (VI)의 이민으로 형성될 수 있다. 당업자라면 타입 (XXI)의 엔아민이 화학식 (XX)의 구조에 따라 하나 이상의 엔아민 위치 이성질체로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 엔아민(XXV)을 벤조일 클로라이드로 처리하여 화학식 (XXIV)의 디케톤 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 화합물 (XX)의 카보닐 기능기를 BF3와 같은 루이스 산의 존재하에 디아조케톤으로 처리하여 디케톤 화합물 (XXIV)를 직접 얻을 수 있다. 히드라진과 화학식 (XXIV)의 화합물을 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 t-부틸 알콜과 같은 용매 중에서, 20 내지 80 ℃의 온도에서 응축시켜 타입 (XXV)의 피라졸 화합물을 형성시킬 수 있다. (XXV)과 같은 화합물을 화학식 (XIV)의 알킬화제로 처리할 수 있다. 예컨대, DMF, DMA, THF 또는 에탄올 중에서, NaHCO3, Na2CO3, NaH, 포타슘 tert-부톡사이드, K2CO3 또는 Cs2CO3과 같은 염기의 존재하에, 알킬 또는 벤질 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 메실레이트 또는 토실레이트 (여기에서, X 는 Cl, Br, I, OMs, OTs 등이다)로 처리하여 화학식 (XXVI) 및 (XVIII)의 혼합물을 얻을 수 있다. 당업자라면 화학식 (XXVI) 및 (XVIII)의 혼합물이 크로마토그래피 또는 결정화 기술에 의해 분리될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 질소 상의 보호기는 일반적으로 허용되는 방법을 이용하여 제거될 수 있고, 당업자라면 이런 방법을 인식할 것이다. 보다 구체적으로, t-부틸 카바메이트와 같은 그룹은 트리플루오로아세트산 또는 염산 등과 같은 산과 함께 CH2Cl2, 에탄올 또는 메탄올과 같은 용매 중에서 화학식 (XXVI) 및 (XVIII)의 화합물로부터 제거되어 화학식 (XXVII) 및 (XIX)의 화합물을 각각 제공할 수 있다. 화학식 (XXVII), (XIX), (II), 또는 (III)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 그의 대응하는 염으로 전환될 수 있다. 화학식 (XXVII) 및 (XIX)의 화합물이 각각 R1이 H인 화학식 (III) 및 (II)의 화합물의 하위 그룹을 나타낸다는 것은 일반적으로 인식될 것이다.
(II) 및 (III)과 같은 화합물은 알킬화 또는 환원성 아민화와 같은 통상의 합성 방법을 이용하여 각각 화학식 (XIX) 및 (XXVII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 따라서, NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 또는 촉매 존재하의 수소 가스와 같은 환원제의 존재하에, CH2Cl2, DCE, THF, 에탄올, 메탄올 또는 유사한 것과 같은 용매 중에서, 화학식 (XIX)의 화합물을 카보닐기를 함유하는 화학식 (X)의 화합물로 처리하여 화학식 (II)의 화합물을 얻을 수 있다. 당업자라면 반응 혼합물의 pH를 pH 7 이하로 감소시키기 위해 산을 첨가하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 산의 예는 AcOH, Ti(O-iPr)4, 트리플루오로아세트산 또는 염산 등을 포함할 수 있다. 또한, (XIX)와 같은 화합물을 타입 (XI)의 알킬화제로 처리할 수 있다. 예컨대, DMF, DMA, THF 또는 에탄올과 같은 용매 중에서, NaHC03, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3과 같은 염기의 존재하에, 알킬 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 메실레이트 또는 토실레이트로 (여기에서, X는 Cl, Br, I, OMs, OTs 등이다) 처리하여 화학식 (II)의 화합물을 얻을 수 있다.
Figure 112006026266327-pct00005
상기 반응식 4에서, 화학식 (III)의 화합물을 아웃라인된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 (XII)의 화합물의 아민 모이어티는 치환체 G로 나타낸 알킬 또는 벤질 아민, 아미드, 카바메이트 또는 "Protecting Groups In Organic Synthesis", 3rd ed.; T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999에 기재된 것과 같은 다른 그룹에 의해 적절히 보호될 수 있다. 타입 (XXVIII)의 알킬 또는 아릴 히드라진, 또는 그의 염과 화학식 (XII)의 화합물을 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 t-부틸 알콜과 같은 용매 중에서, 20 내지 80 ℃의 온도에서, NaHCO3,Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 또는 부재하에 축합시켜 타입 (XXIX)의 화합물을 형성시킬 수 있다. 바람직한 용매는 에탄올 및 t-부틸 알콜이고, 바람직한 염기는 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민이다. 타입 (XXIX)의 화합물은 Stille, Suzuki, Negishi 또는 당업자에게 알려진 다른 커플링 반응과 같은 전이 금촉-촉매된 크로스-커플링 반응을 위한 전구체로 전환될 수 있다. 예컨대, POCl3, PCl3, PCl5, PBr3 또는 POBr3로 처리하여 대응하는 3-할로피라졸을 얻을 수 있다. 바람직한 방법은 DCE, CH2Cl2, THF 등 중에서, 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 트리플루오로메탄설포닉 안하이드리드 또는 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드과 같은 트리플레이트화제로 처리하여 화학식 (XXX)의 피라졸 트리플레이트를 제공하는 것을 포함할 것이다. Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(Po-tol3)2, PdCl2(dppe) 또는 PdCl2(dppf)와 같은 촉매의 존재하에, THF, 1,4-디옥산, DMA, DMF, DME, 톨루엔, 톨루엔/에탄올, 또는 톨루엔/H20 혼합물와 같은 용매 중에서, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, K3PO4, KF, CsF, KOAc 등과 같은 염기의 존재하에, 화학식 (XXX)의 트리플레이트를 화학식 (XVII)의 유기보론 화합물로 처리하여 화학식 (XXVI)의 화합물을 얻을 수 있다. 화합물 (XXVI)의 화합물의 질소 상의 보호기는 일반적으로 허용되는 방법을 이용하여 제거될 수 있고, 당업자라면 이런 방법을 인식할 것이다. 보다 구체적으로, t-부틸 카바메이트와 같은 그룹은 트리플루오로아세트산 또는 염산 등과 같은 산과 함께 CH2Cl2, 에탄올 또는 메탄올과 같은 용매 중에서 제거되어 화학식 (XXVII)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (XXVII) 또는 (III)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 그의 대응하는 염으로 전환될 수 있다. 화학식 (XXVII)의 화합물이 R1이 H인 화학식 (III)의 화합물의 하위 그룹을 나타낸다는 것은 일반적으로 인식될 것이다.
(III)과 같은 화합물은 타입 (XXVII)의 화합물로부터 알킬화 또는 환원성 아민화와 같은 통상의 합성방법을 이용하여 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 (XXVII)의 화합물을 NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 또는 촉매 존재하의 수소 가스와 같은 환원제의 존재하에, CH2Cl2, DCE, THF, 에탄올, 메탄올 또는 유사한 것과 같은 용매 중에서 카보닐기를 함유하는 화학식 (X)의 화합물로 처리하여 화학식 (III)의 화합물을 얻을 수 있다. 당업자라면 반응 혼합물의 pH를 pH 7 이하로 감소시키기 위해 산을 첨가하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 산의 예는 AcOH, Ti(O-iPr)4, 트리플루오로아세트산 또는 염산 등을 포함할 수 있다. 또한, (XXVII)와 같은 화합물을 타입 (XI)의 알킬화제로 처리할 수 있다. 예컨대, DMF, DMA, THF 또는 에탄올과 같은 용매 중에서, NaHC03, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3과 같은 염기의 존재하에, 알킬 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 메실레이트 또는 토실레이트로 (여기에서, X는 Cl, Br, I, OMs, OTs 등이다) 처리하여 화학식 (III)의 화합물을 얻을 수 있다.
Figure 112006026266327-pct00006
상기 반응식 5는, 다른 구체예로서, 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (XXXI)의 케톤으로부터 제조할 수 있다. 화학식 (XX)의 화합물을 화학식 (XVIII)의 화합물로 전환시키기 위한 반응식 3의 방법에 따라 화학식 (XXXI)의 케톤은 화학식 (XXXII)의 피라졸로 전환될 수 있다. 화학식 (XXXIII)의 화합물은 수성 산으로 처리하여 화학식 (XXXII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예컨대, 상승된 온도에서 화학식 (XXXII)의 화합물을 수성 HCl로 처리하여 화학식 (XXXIII)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 (XXXIII)의 케톤을 하이드록실아민, 바람직하게는 피리딘 중의 하이드록실아민으로 처리하여 화학식 (XXXIV)의 옥심으로 전환시킬 수 있다. 화학식 (XXXIV)의 화합물은 단일 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 화학식 (XXXIV)의 옥심을 하이드라이드 환원제로 처리하여 화학식 (XIX)의 화합물을 얻을 수 있다. 바람직한 구체예에서, 환원제는 CH2Cl2 중의 디이소부틸알루미늄 하이드리드이다. 화학식 (XIX)의 화합물은 반응식 3에 기재된 방법을 이용하여 화학식 (II)의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure 112006026266327-pct00007
상기 반응식 6은, 다른 구체예로서, 화학식 (XIX)의 화합물을 아웃라인된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 (XIII)의 화합물의 아민 모이어티는 치환체 G로 나타낸 알킬 또는 벤질 아민, 아미드, 카바메이트 또는 "Protecting Groups In Organic Synthesis", 3rd ed.; T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999에 기재된 것과 같은 다른 그룹에 의해 적절히 보호될 수 있다.
바람직하게, 반응식 6에 아웃라인된 순서는 p = 1, m = 2, 및 G = t-부틸 카바모일인 화합물에 대해 사용될 수 있다. 화학식 (XIII)의 피라졸론을 피리딘 또는 다른 비-친핵성 아민 염기 중의 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드 또는 트리플루오로메탄설포닉 안하이드리드와 같은 트리플레이트화제로 처리하여 화학식 (XXXV)의 피라졸 트리플레이트을 얻을 수 있다. (XXXV)와 같은 화합물을 화학식 (XIV)의 알킬화제로 처리할 수 있다. 예컨대, DMF, DMA, THF 또는 에탄올과 같은 용매 중에서, NaHC03, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 또는 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에, 알킬 또는 벤질 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 메실레이트 또는 토실레이트로 (여기에서, X는 Cl, Br, I, OMs, OTs 등이다) 처리하여 화학식 (XVI)의 화합물을 얻을 수 있다. 바람직하게, 알킬화는 벤질 브로마이드와 같은 알킬화제를 이용하여, 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 바람직한 염기의 염기의 존재하에 수행된다. 화학식 (XVI)의 피라졸은 반응식 2에 기재된대로 진행되어 화학식 (XIX) 및 (II)의 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물은 세로토닌 수용체 조절자이고, 상기 화합물은 세로토닌-매개 질병 상태를 치료하는데 유용하다. 특히, 상기 화합물은 수면 장애, 우울증/불안, 범불안 장애, 정신분열증, 양극성 장애, 정신증 장애, 강박-반응성 장애, 기분 장애, 외상후 스트레스 및 다른 스트레스-관련 질병, 편두통, 통증, 섭식 장애, 비만, 성기능 장애, 대사 장애, 호르몬 불균형, 알콜 남용, 중독성 장애, 오심(惡心), 염증, 중추 매개된 고혈압(centrally mediated hypertension), 수면/각성 장애, 비행시차 증후군, 및 일교차 리듬 비정상과 같은 CNS 질병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 상기 화합물은 또한 저혈압, 말초혈관병, 심혈관 쇼크, 콩팥 장애, 위 운동, 설사, 경직 결장(spastic colon), 과민성 대장 질병, 허혈, 패혈 쇼크, 요실금, 및 위장관 및 혈관계통과 관련된 다른 질병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 녹내장, 시각 신경염, 당뇨 망막병증, 레티날 부종(retinal edema), 및 나이-관련 황반 변성을 포함하는 눈 질병 범위를 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 5-HT7 조절자이고, 많은 것이 5-HT7 길항제이다. 상기 화합물은 5-HT7-매개 질병 상태를 치료하는데 유용하다. 상기 화합물이 실질적으로 5-HT7 길항제 활성을 가진다면, 이들은 우울증/불안, 수면/각성 장애, 비행시차 증후군, 편두통, 요실금, 위 운동, 및 과민성 대장 질병을 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 많은 화합물이 5-HT2 조절자이고, 많은 것이 5-HT2 길항제이다. 상기 화합물은 5-HT2-매개 질병 및 증상을 치료하는데 유용할 수 있다. 상기 화합물이 실질적으로 5-HT2 길항제 활성을 가진다면, 이들은 특히 우울증/불안, 범불안 장애, 정신분열증, 양극성 장애, 정신증 장애, 강박-반응성 장애, 기분 장애, 외상후 스트레스 질병, 수면 장애, 성기능 장애, 섭식 장애, 편두통, 중독성 장애, 및 말초혈관병을 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 정맥, 근육내, 복막내, 피하, 직장 및 국소 투여, 및 흡입을 포함하는 경구 또는 비경구 경로를 통해 투여될 수 있을 것으로 예상된다. 경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 일반적으로 정제 또는 캡슐 형태 또는 수성 용액 또는 현택액으로 제공될 것이다. 경구 사용을 위한 정제는 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미료, 착색제 및 보존제와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다. 바람직한 불활성 희석제는 소듐 및 칼슘 카보네이트, 소듐 및 칼슘 포스페이트 및 락토오스를 포함한다. 옥수수 전분 및 알긴산은 바람직한 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는, 존재한다면, 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 것이다. 바람직하다면, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키기 위해 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 코팅될 수 있다. 경구 사용을 위한 캡슐은 활성 성분이 고형 희석제와 혼합된 경질(hard) 젤라틴 캡슐 및 활성 성분이 물, 또는 피넛 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 같은 오일과 혼합된 연질(soft) 젤라틴 캡슐을 포함한다. 근육내, 복막내, 피하 및 정맥 사용을 위해, 본 발명의 화합물은 일반적으로 바람직한 pH 및 등장성으로 완충된 멸균 수성 용액 또는 현탁액으로 제공된다. 바람직한 수성 운반체는 링거 용액 및 아이소토닉 소듐 클로라이드를 포함한다. 본 발명에 따른 수성 현탁액은 셀룰로스 유도체, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈 및 트라가칸트 검과 같은 현탁제, 및 레시틴과 같은 습윤제를 포함할 수 있다. 수성 현탁액을 위한 바람직한 보존제는 에틸 및 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 유효 투여량은 통상의 방법에 따라 확인될 수 있다. 특정 환자에 대해 요구되는 특정 투여량 수준은 치료하는 증상의 심각성, 투여 경로 및 환자 체중을 포함하는 많은 인자에 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로 일일 투여량 (단일 투여 또는 분할 투여이든지 간에)은 0.01 내지 1000 mg/일 의 범위, 보다 일반적으로는 1 내지 500 mg/일, 및 가장 일반적으로는 10 내지 200 mg/일의 범위일 것이다. 단위 체중 당 투여량으로 표시하면, 전형적인 투여량은 0.0001mg/kg 및 15 mg/kg의 사이, 바람직하게는 0.01 mg/kg 및 7 mg/kg의 사이, 및 가장 바람직하게는 0.15 mg/kg 및 2.5 mg/kg의 사이일 것으로 예측된다.
본 발명을 설명하기 위해, 다음의 실시예를 포함한다. 이하의 실시예는 본 발명을 제한하지 않는다. 이들은 단지 본 발명의 실시 방법을 제시할 뿐이다. 당 업자라면 그들에게 자명한 본 발명의 다른 실시 방법을 찾을 수 있을 것이다. 그러나, 이런 방법은 본 발명의 범위내에 속한다.
프레퍼러티브 역상 HPLC 를 위한 프로토콜
Gilson？
컬럼: YMC-Pack ODS-A, 5 μm, 75x30 mm
유속: 25mL/분
검출: λ = 220 & 254 nm
구배 (아세토니트릴/물, 0.05% 트리플루오로아세트산)
1) 0.0 분 15% 아세토니트릴/85% 물
2) 20.0 분 99% 아세토니트릴/1% 물
HPLC ( 역상 )를 위한 프로토콜
방법 A:
휴렛 팩커드 시리즈 1100
컬럼: Agilent ZORBAX？ Bonus RP, 5 μm, 4.6x250 mm
유속: 1mL/분
검출: X = 220 & 254 nm
구배 (아세토니트릴/물, 0.05% 트리플루오로아세트산)
1) 0.0 분 1% 아세토니트릴/99% 물
2) 20.0 분 99% 아세토니트릴/1% 물
방법 B:
휴렛 팩커드 시리즈 HPLC
컬럼: Agilent ZORBAX？ Eclipse XDB-C8, 5μm, 4.6x150 mm
유속: 1mL/분
검출: λ = 220 & 254 nm
구배 (아세토니트릴/물, 0.05% 트리플루오로아세트산)
1) 0.0 분 1% 아세토니트릴/99% 물
2) 8.0 분 99% 아세토니트릴/1% 물
3) 12.0 분 99% 아세토니트릴/1% 물
프레퍼러티브 SFC 용 프로토콜
Thar Technologies？
컬럼: Chiracel AD, 10 μm, 250x20 mm
유속: 37gm/분
검출: λ = 220 & 254 nm
이동 상: 이소크래틱 30% IPA/70% C02
압력: 150 Bar
온도: 35 ℃
분석 SFC 를 위한 프로토콜
Jasco？
컬럼: Chiracel AD, 10 μm, 250x4.6 mm
유속: 1gm/분
검출: λ = 220 & 254 nm
이동 상: 이소크래틱 30% IPA/70% C02
압력: 150 Bar
온도: 35 ℃
Mass 스펙트라는 지시된 대로 일렉트로스프레이 이온화 (ESI)를 이용해서 포지티브 또는 네가티브 모드에서 Agilent series 1100 MSD로 얻었다.
박막 크로마토그래피는 Merck 실리카겔 60 F254 2.5 cm x 7.5 cm 250 μm 또는 5.0 cm x 10.0 cm 250 μm 미리(pre)-코팅된 실리카겔 플레이트를 이용해서 수행하였다. 프레퍼러티브 박막 크로마토그래피는 20 cm x 4 cm 농축 영역(concentrating zone)을 가지는 EM SClence 실리카겔 60 F254 20 cm x 20 cm 0.5 mm 미리(pre)-코팅된 플레이트를 이용해서 수행하였다.
NMR 스펙트라는 Bruker model DPX400 (400 MHz), DPX500 (500 MHz), 또는 DPX600 (600 MHz) 분광계로 얻었다. 1H NMR 데이타 포맷은 다음과 같다: 테트라메틸실란을 참조로 한 ppm 다운 필드로의 화학적 이동 (복수성(mutiplicity), Hz로 나타낸 커플링 상수 J, 적분).
실시예 1
Figure 112006026266327-pct00008
1-벤질-3-(4-니트로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
단계 A. 1-벤질-3-(4-니트로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카복실산 tert-부틸 에스테르. 톨루엔 (5 mL) 중의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.69 g)의 교반 용액에 378μL의 벤질아민을 첨가하였다. 혼합물을 10 분간 교반한 후, 0.70 g의 실리카겔 (SiO2)을 첨가하였다. 실온에서 8 시간 교반한 후, 톨루엔 (5 mL) 중의 0.77 g의 1-니트로-4-(2-니트로-비닐)-벤젠을 첨가하고, 혼합물을 14 시간 실온에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 규조토로 여과하고, 여과액을 진공 농축시켰다. SiO2 (8 내지 20% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 0.48 g의 소망하는 화합물을 얻었다. MS(ESI): C25H27N304, 433.20; 실측치 m/z 434.2 [M+H]+, 456.2 [M+Na]+.
단계 B. CH2Cl2/MeOH (6 mL)의 10:1 혼합물 중의 0.20 g의 상기 화합물의 교반 용액에 Et20 중의 1.9 mL의 1.0 M HCl을 첨가하였다. 12 시간 실온에서 교반한 후 백색 고체가 형성되었고, 여과로 수집하여 0.11 g의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C20H19N302,333.15; 실측치 m/z 334.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00009
실시예 2-25는 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였고, 변경된 사항은 표시하였다.
실시예 2
Figure 112006026266327-pct00010
1-벤질-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (0.18 g)을 0.54 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 293 μL의 벤질아민, 및 0.62 g의 2-클로로-1-플루오로-4-(2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 제조하였다. MS (ESI): C20H18ClFN2에 대해 계산된 정확한 질량340.11; 실측치 m/z 341.1 [M+H]+, 343.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00011
실시예 3
Figure 112006026266327-pct00012
4-(1-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)-페놀.
표제 화합물 (0.09 g)을 1.22 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 856 μL의 벤질아민, 및 1.29 g의 4-(2-니트로-비닐)-페놀로부터 제조하였고, EtOH (12 mL)에 첨가하였다. MS (ESI): C20H20N20에 대해 계산된 정확한 질량304.16; 실측치 m/z 305.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00013
실시예 4
Figure 112006026266327-pct00014
1-벤질-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[ 3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (0.28 g)을 CH2Cl2을 용매로 이용해서 0.50 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 274 μL의 벤질아민, 및 0.59 g의 1-트리플루오로메톡시-4-(2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 제조하였다. MS(ESI): C21H19F3N2O에 대해 계산된 정확한 질량 372.14; 실측치 m/z 373.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00015
실시예 5
Figure 112006026266327-pct00016
1-벤질-3-(5-클로로-티오펜-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (82.3 mg)을 0.56 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 300 μL의 벤질아민, 및 0.53 g의 2-클로로-5-(2-니트로-비닐)-티오펜으로부터 제조하였다. MS (ESI): C18H17ClN2S에 대해 계산된 정확한 질량 328.08; 실측치 m/z 329.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00017
실시예 6
Figure 112006026266327-pct00018
1-벤질-3-티오펜-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (136.8 mg)을 0.53 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 300 μL의 벤질아민, 및 0.41 g의 2-(2-니트로-비닐)-티오펜으로부터 제조하였다. MS(ESI): C18H18N2S에 대해 계산된 정확한 질량 294.12; 실측치 m/z 295.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00019
실시예 7
Figure 112006026266327-pct00020
1-(3-클로로-벤질)-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (159.0 mg)을 SiO2 부재하에 0.55 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 334 μL의 3-클로로벤질아민, 및 0.40 g의 (2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 제조하였다. MS (ESI): C20H19ClN2에 대해 계산된 정확한 질량 322.12; 실측치 m/z 323.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00021
실시예 8
Figure 112006026266327-pct00022
1-벤질-3-(3-플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (282.6 mg)을 EtOH을 용매로 사용하고 SiO2 부재하에 0.61 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 330 μL의 벤질아민, 및 0.50 g의 (2-니트로-비닐)-3-플루오로벤젠으로부터 제조하였다. MS (ESI): C20H19FN2에 대해 계산된 정확한 질량 306.15; 실측치 m/z 307.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00023
실시예 9
Figure 112006026266327-pct00024
3-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (129.2 mg)을 Si02를 크러쉬드 4Å 분자 체(sieve)로 대체하여 0.49 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 286 μL의 2-플루오로벤질아민, 및 0.46 g의(2-니트로-비닐)-4-클로로벤젠으로부터 제조하였다. MS(ESI): C20H18ClFN2에 대해 계산된 정확한 질량 340.11; 실측치 m/z 341.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00025
실시예 10
Figure 112006026266327-pct00026
1-(3-클로로-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (212.8 mg)을 Si02를 크러쉬드 4Å 분자 체(sieve)로 대체하여 0.55 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 340 μL의 3-클로로벤질아민, 및 0.51 g의(2-니트로-비닐)-4-클로로벤젠로부터 제조하였다. MS (ESI): C20H18Cl2N2에 대해 계산된 정확한 질량 356.08; 실측치 m/z 357.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00027
실시예 11
Figure 112006026266327-pct00028
1-(2-클로로-벤질)-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (113.8 mg)을 Si02 부재하에 0.55 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복 실산 tert-부틸 에스테르, 334 μL의 2-클로로벤질아민, 0.40 g의 (2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 제조하였다. MS (ESI): C20H19ClN2에 대해 계산된 정확한 질량 322.12; 실측치 m/z 323.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00029
실시예 12
Figure 112006026266327-pct00030
1-(4-클로로-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (260.2 mg)을 0.55 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 340 μL의 4-클로로벤질아민, 및 0.51 g의(2-니트로-비닐)-4-클로로벤젠으로부터 제조하였다. MS(ESI): C20H18Cl2N2에 대해 계산된 정확한 질량 356.08; 실측치 m/z 357.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00031
실시예 13
Figure 112006026266327-pct00032
1-벤질-3-(2,4-디클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (454.6 mg)을 5:1 EtOH/톨루엔 혼합물을 용매로 사용하여 0.52 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 280 μL의 벤질아민, 및 0.57 g의 2,4-디클로로-1-(2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 제조하였다. MS (ESI): C20H18Cl2N2에 대해 계산된 정확한 질량 356.08; 실측치 m/z 357.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00033
실시예 14
Figure 112006026266327-pct00034
1-(4-메톡시-벤질)-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (0.19 g)을 EtOH을 용매로 사용하고, SiO2를 생략하여 1.51 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 1.0 mL의 4-메톡시벤질아민, 및 1.13 g의 (2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 제조하였다. MS (ESI): C21H22N2O에 대해 계산된 정확한 질량 318.17; 실측치 m/z 319.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00035
실시예 15
Figure 112006026266327-pct00036
1-(2-클로로-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (149.9 mg)을 Si02를 크러쉬드 4Å 분자 체(sieve)로 대체하여0.50 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 304 μL의 2-클로로벤질아민, 및 0.46 g의(2-니트로-비닐)-4-클로로벤젠으로부터 제조하였다. MS (ESI): C20H18Cl2N2,356.08; 실측치 m/z 357.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00037
실시예 16
Figure 112006026266327-pct00038
1-(2,4-디클로로-벤질)-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (0.43 g)을 EtOH을 용매로 사용하여 0.55 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르,370 μL의 2,4-디클로로벤질아민, 및 0.41 g의(2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 제조하였다. MS (ESI): C20H18Cl2N2에 대해 계산된 정확한 질량 356.08; 실측치 m/z 357.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00039
실시예 17
Figure 112006026266327-pct00040
1-벤질-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물(89. 4 mg)을 0.51 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 272 μL의 벤질아민, 및 0.41 g의 (2-니트로-프로페닐)-벤젠으로부터 제조하였다. MS(ESI): C21H22N2에 대해 계산된 정확한 질량 302.18; 실측치 m/z 303.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00041
실시예 18
Figure 112006026266327-pct00042
1-벤질-3-p-톨릴-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (89.7 mg)을 0.51 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 272 μL의 벤질아민, 및 0.41 g의 1-메틸-4-(2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 제조하였다. MS(ESI): C21H22N2에 대해 계산된 정확한 질량302.18; 실측치 m/z 303.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00043
실시예 19
Figure 112006026266327-pct00044
1-벤질-3-(3,4-디클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (228.2 mg)을 0.49 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 268 μL의 벤질아민, 및 0.55 g의 1,2-디클로로-4-(2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 제조하였다. MS(ESI): C20H18Cl2N2에 대해 계산된 정확한 질량 356.08; 실측치 m/z 357.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00045
실시예 20
Figure 112006026266327-pct00046
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (306.0 mg)을 0.49 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 268 μL의 벤질아민, 및 0.48 g의 5-(2-니트로-비닐)-벤조[1,3]디옥솔로부터 제조하였다. MS (ESI): C21H20N202에 대해 계산된 정확한 질량 332.15; 실측치 m/z 333.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00047
실시예 21
Figure 112006026266327-pct00048
1-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (706.2 mg)을 1.31 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 700 μL의 벤질아민, 및 1.10 g의 1-플루오로-4-(2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 제조하였다. MS (ESI): C20H19FN2에 대해 계산된 정확한 질량 306.15; 실측치 m/z 307.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00049
실시예 22
Figure 112006026266327-pct00050
1-부틸-3-p-톨릴-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (292.8 mg)을 0.56 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 260 μL의 부틸아민, 및 0.45 g의 1-메틸-4-(2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 제조하였다. MS (ESI): C18H24N2에 대해 계산된 정확한 질량 268.19; 실측치 m/z 269.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00051
실시예 23
Figure 112006026266327-pct00052
1-벤질-3-(4-브로모-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (0.38 g)을 0.66 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 300 μL의 벤질아민, 및 0.63 g의 1-브로모-4-(2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 제조하였다. MS(ESI): C20H19BrN2에 대해 계산된 정확한 질량 366.07; 실측치 m/z 367.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00053
실시예 24
Figure 112006026266327-pct00054
1-벤질-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (0.23 g)을 아세토니트릴을 용매로 사용하여 0.50 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 274 μL의 벤질아민, 및 0.55 g의 1-트리플루오로메틸-4-(2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 제조하였다. MS (ESI): C21H19F3N2에 대해 계산된 정확한 질량 356.16; m/z 실측치 357.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00055
실시예 25
Figure 112006026266327-pct00056
1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (1.19 g)을 EtOH/톨루엔의 1:1 혼합물을 용매로 사용하여 1.55 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 850 μL의 벤질아민, 및 1.43 g의 1-클로로-4-(2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 제조하였다. MS (ESI): C20H20Cl2N2에 대해 계산된 정확한 질량 322.12; m/z 실측치 323.2 [M+H]+, 325.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00057
실시예 26
Figure 112006026266327-pct00058
1-벤질-3-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-피롤로[2,3-d]아제핀.
단계 A. 1-벤질-3- 페닐 -4,5,7,8- 테트라하이드로 -1H- 피롤로[2,3-d]아제핀 -6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 벤젠 (10 mL) 중의 실시예 59, 단계 B의 화합물 (0.53 g) 및 272 μL의 벤질아민의 용액을 Dean-Stark 기구를 이용해서 환류하며 24 시간 가열하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 톨루엔 (10 mL)에 용해하여, 0.38 g의 (2-니트로-비닐)-벤젠을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 실온에서 교반하고, 진공 농축시켰다. Si02 (1 내지 20% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 108.0 mg의 소망하는 화합물을 얻었다. MS (ESI): C26H30N2O2에 대해 계산된 정확한 질량 402.53; 실측치 m/z 403.2 [M+H]+.
단계 B. CH2Cl2 (5 mL) 중의 단계 A의 화합물 (108.0 mg)의 교반 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 교반한 후 진공 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL) 및 1 M NaOH (10 mL) 사이에서 분획하였다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 농축하였다. Si02 (5% MeOH/CH2Cl2 중의 2M NH3) 상에서 크로마토그래피하여 66.5 mg의 표제 화합물을 얻었다. MS(ESI): C21H22N2에 대해 계산된 정확한 질량 302.41; 실측치 m/z 303.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00059
실시예 27
Figure 112006026266327-pct00060
1-벤질-3-(5-메틸-티오펜-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
단계 A. 1-벤질-3-(5-메틸-티오펜-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-피롤로[3,2-cl피리딘-5-카복실산 tert-부틸 에스테르. 톨루엔 (10 mL) 중의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.54 g) 및 300 μL의 벤질아민의 혼합물을 Dean-Stark 기구를 이용해서 환류하며 6 시간 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 0.47 g의 2-메틸-5-(2-니트로-비닐)-티오펜을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 실온에서 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 Si02 (1 내지 30% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 281.9 mg의 소망하는 화합물을 얻었다. TLC SiO2, 33% EtOAc/헥산): Rf = 0.54.
단계 B. EtOH (10 mL) 중의 단계 A의 화합물 (281.9 mg)의 교반 용액에 HCl (Et2O 중의 1 M, 5 mL)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하고, 진공농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL) 및 1 M NaOH (10 mL) 사이에서 분획하였다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 농축하였다. Si02 (CH2Cl2에서 5% MeOH/CH2Cl2 중의 2 M NH3) 상에서 크로마토그래피 하여 59.0 mg의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C19H20N2S에 대해 계산된 정확한 질량 308.13; 실측치 m/z 309.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00061
실시예 28
Figure 112006026266327-pct00062
1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-피롤로[2,3-d]아제핀.
단계 A. 1-벤질-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4,5,7,8- 테트라하이드로 -1H- 피롤로[2,3- d]아 제 핀-6- 카복실산 tert -부틸 에스테르. 소망하는 화합물 (54.2 mg)을 실시예 59, 단계 B의 화합물 (0.56 g), 280 μL의 벤질아민, 및 실시예 1, 단계 A의 0.49 g의 1-클로로-4-(2-니트로-비닐)-벤젠로부터 제조하였다. MS (ESI): C26H29ClN202에 대해 계산된 정확한 질량 436.19; 실측치 m/z 437.2 [M+H]+.
단계 B. 상기 화합물 (54.2 mg)을 실시예 27, 단계 B에 따라 표제 화합물 (19.2 mg)로 전환시켰다. MS(ESI): C21H21ClN2에 대해 계산된 정확한 질량 336.14; 실측치 m/z 337.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00063
실시예 29
Figure 112006026266327-pct00064
1-벤질-3-(5-클로로-티오펜-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-피롤로[2,3-d]아제핀.
단계 A. 1-벤질-3-(5- 클로로 -티오펜-2-일)-4,5,7,8-테 트라하이드로 -1H- 피롤 로[ 2,3-d]아제핀 -6- 카복실산 tert -부틸 에스테르. 소망하는 화합물 (124.5 mg)을 실시예 1, 단계 A에 따라 실시예 59, 단계 B의 화합물 (0.55 g), 280 μL의 벤질아민, 및 0.49 g의 2-클로로-5-(2-니트로-비닐)-티오펜으로부터 제조하였다. MS (ESI): C24H27ClN202S에 대해 계산된 정확한 질량 442.15; 실측치 m/z 443.2 [M+H]+.
단계 B. 상기 화합물 (124.5 mg)을 실시예 27, 단계 B에 따라 표제 화합물 (30.7 mg)로 전환시켰다. MS (ESI): C19H19ClN2S에 대해 계산된 정확한 질량 342.10; 실측치 m/z 343.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00065
실시예 30
Figure 112006026266327-pct00066
1-(4-클로로-벤질)-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
단계 A. 1-(4- 클로로 -벤질)-3- 페닐 -1,4,6,7- 테트라하이드로 -피롤로[3,2- cl 피리딘-5-카복실산 tert-부틸 에스테르. 소망하는 화합물 (405.6 mg)을 실시예 1, 단계 A에 따라 0.53 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 334 μL의 2-클로로벤질아민, 및 0.34 g의(2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 제조하였다. MS (ESI): C25H27ClN2O2에 대해 계산된 정확한 질량 422.18; 실측치 m/z 423.2 [M+H]+.
단계 B. 상기 화합물 (405.6 mg)을 MeOH을 용매로 이용하여 실시예 27, 단계 B에 따라 표제 화합물 (206.7 mg)로 전환시켰다. 그 후, 소망하는 생성물을 EtOAc 중의 말산 (75.0 mg)으로 처리하였다. 여과로 고체를 수집하여 대응하는 말레에이트 염을 얻었다. MS (ESI): C20H19ClN2에 대해 계산된 정확한 질량 322.12; 실측치 m/z 323.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00067
실시예 31
Figure 112006026266327-pct00068
1-벤질-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
단계 A. 1-벤질-3-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카복실산 tert-부틸 에스테르. 소망하는 화합물 (380.7 mg)을 실시예 1, 단계 A에 따라 0.51 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 280 μL의 벤질아민, 및 0.39 g의 (2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 제조하였다. MS(ESI): C25H28N202에 대해 계산된 정확한 질량 388.22; 실측치 m/z 389.2 [M+H]+.
단계 B. 상기 화합물 (0.37 g)을 실시예 26, 단계 B에 따라 표제 화합물 (234.7 mg)로 전환시켰다. MS(ESI): C20H20N2에 대해 계산된 정확한 질량 288.16; 실측치 m/z 289.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00069
실시예 32
Figure 112006026266327-pct00070
1-벤질-3-(3-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-피롤로[2,3-d]아제핀.
톨루엔 (5 mL) 중의 실시예 59, 단계 B로부터 얻은 화합물 (0.51 g)의 용액에 280 μL의 벤질아민 및 0.8 mL의 Ti(OiPr)4를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 3 시간 실온에서 교반하였다. 그 후, 1-클로로-3-(2-니트로-비닐)-벤젠 (0.46 g)을 일부(one portion) 첨가하고, 교반을 추가로 16 시간 실온에서 계속하였다. 혼합물을 물에 붓고, 규조토로 여과하였다. 수성 여과액을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 모은 유기층을 진공 농축하였다. Si02 (1 내지 35% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 106.7 mg의 1-벤질-3-(3-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-d]아제핀-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 그 후, 이 화합물을 10:1 CH2Cl2/MeOH을 용매로 사용하여 실시예 27, 단계 B에 따라 표제 화합물 (19.1 mg)로 전환시켰다. MS (ESI): C21H21ClN2에 대해 계산된 정확한 질량 336.14; 실측치 m/z 337.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00071
실시예 33
Figure 112006026266327-pct00072
1-벤질-3-(3-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (193.3 mg)을 실시예 9에 따라 0.50 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 260 μL의 벤질아민, 및 0.45 g의 1-클로로-3-(2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 제조하였다. MS (ESI): C20H19ClN2에 대해 계산된 정확한 질량 322.12; 실측치 m/z 323.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00073
실시예 34
Figure 112006026266327-pct00074
1-벤질-3-(4-메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
단계 A. 1-벤질-3-(4- 메톡시 - 페닐 )-1,4,6,7- 테트라하이드로 -피롤로[3,2- cl 피리딘-5- 카복실산 tert -부틸 에스테르. 톨루엔 (5 mL) 중의 0.50 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 및 260 μL의 벤질아민의 용액에 0.48 g의 MgS04 및 16.7 mg의 Bu2SnCl2를 첨가하였다. 1 시간 후, 0.45 g의 1-메톡시-4-(2-니트로-비닐)-벤젠을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 실온에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하여, 모은 유기층을 진공 농축하였다. Si02 (1 내지 20% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 0.38 g의 소망하는 화합물을 얻었다. MS (ESI): C26H30N203에 대해 계산된 정확한 질량 418.23; 실측치 m/z 419.2 [M+H]+.
단계 B. 상기 화합물 (0.47 g)을 실시예 26, 단계 B에 따라 표제 화합물 (275.2 mg)로 전환시켰다. MS (ESI): C21H22N20에 대해 계산된 정확한 질량 318.17; 실측치 m/z 319.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00075
실시예 35
Figure 112006026266327-pct00076
1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-5-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
1,2-디클로로에탄 (5 mL)의 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (실시예 25; 0.11 g)의 용액에 18 μL의 아세트산, 26 μL의 아세트알데하이드, 및 0.10 g의 NaBH(OAc)3를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 수성 NaHC03 (2x)로 세척하였다. 모은 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과, 및 진공 농축시켰다. Si02 (1% MeOH/CH2Cl2 중의 2M NH3) 상에서 크로마토그래피하여 0.02 g의 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 Et20에 용해시키고, Et2O 중의 과량의 1.0 M HCl로 처리하여 0.02 g의 대응하는 HCl 염을 얻었다. MS (ESI): C22H23ClN2에 대해 계산된 정확한 질량 350.15; 실측치 m/z 315.2 [M+H]+, 353.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00077
실시예 36
Figure 112006026266327-pct00078
1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-5-이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (0.1 g)을 실시예 35에 따라 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (실시예 25; 0.10 g) 및 32 μL의 아세톤으로부터 제조하였다. MS(ESI): C23H25ClN2에 대해 계산된 정확한 질량 364.17; 실측치 m/z 365.2 [M+H]+, 367.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00079
실시예 37
Figure 112006026266327-pct00080
3-[1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일]-프로판-1-올.
DMF (14 mL) 중의 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (실시예 25; 0.51 g)의 용액에 1.39g의 Cs2CO3 및 142 μL의 3-브로모-1-프로판올을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 교반한 후, 물로 희석시켰다. 수성층을 Et20로 추출하고, 모은 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축시켰다. Si02 (2% MeOH/CH2Cl2 중의 2M NH3) 상에서 크로마토그래피하여 0.15 g 의 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 Et20에 용해시키고, Et20 중의 과량의 1.0M HCl로 처리하여 0.16 g 대응하는 HCl 염을 얻었다. MS (ESI): C23H25ClN2O에 대해 계산된 정확한 질량 380.17; 실측치 m/z 381.2 [M+H]+, 383.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00081
실시예 38
Figure 112006026266327-pct00082
1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
단계 A. 1-벤질-3-(4- 클로로 - 페닐 )-1,4,6,7- 테트라하이드로 -피롤로[3,2- cl 피리딘-5- 카복실산 에틸 에스테르. 벤젠 (35 mL) 중의 3.0 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르의 교반 용액에 1.91 mL의 벤질아민을 첨가하였다. 혼합물을 Dean-Stark 기구를 이용해서 24 시간 환류 가열시켰다 . 용매를 제거하고 옅은 황색 오일을 얻었다. 조 생성물 (0.50 g)의 일부를 톨루엔 (4 mL)에 용해시키고, 0.35 g의 1-클로로-4-(2-니트로-비닐)-벤젠을 첨가한 후 0.7 g의 4Å 분자 체(sieve)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 12 시간 실온에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 규조토로 여과하고, 여과액을 포화된 NH4Cl (3x)로 세척하였다. 모은 유기 추출물을 Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축시켰다. Si02 (8% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 0.25 g의 표제 화합물을 얻었다. TLC(Si02, 25% EtOAc/헥산): Rf = 0.34. MS (ESI): C23H23ClN202에 대해 계산된 정확한 질량 394.14; 실측치 m/z 395.2 [M+H]+, 397.2 [M+H]+, 417.1 [M+Na]+.
단계 B. 톨루엔 (20 mL) 중의 상기 화합물 (0.25 g)의 교반 용액에 571 μL의 소듐 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드리드(Red-AI, 톨루엔 중 1.5 M)를 첨가하였다. 혼합물을 48 시간 실온에서 교반한 후, 포화 수성 포타슘 소듐 타르트레이트를 첨가하여 중단시켰다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조, 여과, 및 진공 농축하여 0.16 g의 표제 화합물을 얻었다. TLC(Si02,10% MeOH/EtOAc): Rf = 0.14. MS (ESI): C21H21ClN2에 대해 계산된 정확한 질량 336.14; 실측치 m/z 337.2 [M+H]+, 339.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00083
실시예 39
Figure 112006026266327-pct00084
1-벤질-3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (0.34 g)을 실시예 38에 따라 3.0 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르, 1.91 mL의 벤질아민, 및 1.2 g의 1-클로로-3-(2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 제조하였다. TLC(Si02, 2% MeOH/EtOAc 중의 NH3): Rf = 0.25. MS (ESI): C21H21ClN2에 대해 계산된 정확한 질량 336.14; 실측치 m/z 337.2 [M+H]+, 339.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00085
실시예 40
Figure 112006026266327-pct00086
1-벤질-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
표제 화합물 (0.03 g)을 실시예 35에 따라 1-벤질-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (실시예 2) 및 파라포름알데하이드로부터 제조하였다. 생성물을 1/1EtOAc/CH2Cl2에 용해시키고, 0.03 g (0.15 mmol)의 시트르산으로 처리하여 0.05 g의 대응하는 시트레이트 염을 얻었다. MS(ESI): C21H20ClFN2에 대해 계산된 정확한 질량 354.13; 실측치 m/z 355.1 [M+H]+, 357.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00087
실시예 41
Figure 112006026266327-pct00088
1,5-디벤질-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘.
무수 EtOH (5 mL)의 0.46 mL의 1-벤질-피페리딘-4-온의 교반 용액에 0.27 mL의 벤질아민을 첨가하였다. 3 시간, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 무수 EtOH (5 mL)로 희석하고, 0.37 g의 (2-니트로-비닐)-벤젠을 일부(one portion) 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하고, 규조토로 여과하여, 여과액을 농 축하였다. Si02 (1 내지 20% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 0.48 g의 표제 화합물을 얻었다. MS(ESI): C27H26N2에 대해 계산된 정확한 질량 378.21; 실측치 m/z 379.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00089
실시예 42
Figure 112006026266327-pct00090
1-벤질-5-이소프로필-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
표제 화합물 (111.0 mg)을 372 μL의 1-이소프로필-피페리딘-4-온, 270 μL의 벤질아민 및 0.38 g의(2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 실시예 41에 따라 제조하였다. 생성물을 EtOAc로 희석하고, 말산 (39.0 mg)을 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하여 수집하고, 표제 화합물을 말레에이트 염으로 얻었다. MS (ESI): C23H26N2에 대해 계산된 정확한 질량 330.21; 실측치 m/z 331.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00091
실시예 43
Figure 112006026266327-pct00092
1-벤질-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 3-옥소-2,3,4,5,7,8- 헥사하이드로 -1H-1,2,6- 트리아자 - 아줄렌 -6- 카 복실산 tert -부틸 에스테르. 80 mL의 EtOH 중의 5-옥소-아제판-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 (실시예 59, 단계 A; 8.29 g)의 용액에 1.5 mL의 히드라진 하이드레이트를 첨가하였다. 용액을 가열하여 2 일간 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 용매 부피를 약 20 mL로 감소시키고, 얻은 용액을 -15 ℃로 16 시간 보관하였다. 물을 첨가하고, 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하여, 건조시켜 4.99 g의 소망하는 화합물백색 결정 고체로 얻었다. MS (ESI): C12H19N303에 대해 계산된 정확한 질량 253.14; 실측치 m/z 254.1 [M+H]+.
단계 B. 1-벤질-3-옥소-2,3,4,5,7,8-헥사하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 15 mL의 DMF 중의 1.16 g 단계 A의 화합물의 교반 용액에 1.80 g의 Cs2CO3를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 20 분간 교반시켰다. 벤질 브로마이드 (0.6 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 12 시간 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 모은 유기층을 물, 브린으로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 농축시켜 1.77 g의 무색 반-고체를 얻었다. Si02 (15 내지 50% EtOAc/헥산) 상에서 1 시간 동안 크로마토그래피하여 1.21 g의 소망하는 화합물을 모노-벤질화 이성질체의 혼합물로 얻었다. TLC (Si02, 50% EtOAc/헥산): Rf = 0.34. MS(ESI): C19H25N303에 대해 계산된 정확한 질량 343.19; 실측치 m/z 344.2 [M+H]+, 366.2 [M+Na]+.
단계 C. 1-벤질-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 35 mL의 CH2Cl2 중의 상기 위치 이성질체의 혼합액 (1.21 g)의 교반 용액에 1.93 mL의 i-Pr2NEt 및 1.58 g의 N-페닐트리플루오로메탄-설폰이미드. 혼합물을 가열하여 12 시간 환류시킨 후, 냉각시켜 진공 농축시켰다. Si02 (5 내지 20% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 0.63 g의 소망하는 화합물을 얻었다. TLC(Si02, 25% EtOAc/헥산): Rf = 0.37. MS (ESI): C20H24F3N3O5S에 대해 계산된 정확한 질량 475.14; 실측치 m/z 476.2 [M+H]+. 또한, 0.68 g의 원치않는 모노-벤질화 3-벤질옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
단계 D. 1-벤질-3-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-4,5,7,8- 테트라하이드로 -1H-1,2,6-트리아자- 아줄렌 -6- 카복실산 tert -부틸 에스테르. 5 mL의 THF 중의 단계 C로부터 얻은 화합물 (0.17 g)의 용액에 0.12 g의 K3PO4, 0.08 g의 4-트리플루오로메틸페닐보론산 및 0.03 g의 PdCl2dppf를 첨가하였다. 혼합물을 가열시켜 12 시간 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 규조토로 여과 및 진공 농축시켰다. Si02 (5 내지 40% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 0.05 g의 소망하는 화합물. TLC (Si02, 25% EtOAc/헥산): Rf = 0.49.
단계 E. 1-벤질-3-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1,4,5,6,7,8- 헥사하이드로 -1,2,6-트리아자- 아줄렌 . 2 mL의 CH2Cl2 중의 단계 D로부터 얻은 화합물 (0.05 g)의 교반 용액에 2.0 mL의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2에 재용해시키고, Dowexe？ 550A 수지로 처리하였다. 2 시간 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 진공 농축시켜 0.04 g의 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 Et20에 용해시키고, 과량의 Et20 중의 1.0M HCl로 30 분간 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 0.05 g의 대응하는 HCl 염을 얻었다. MS (ESI): C21H20F3N3에 대해 계산된 정확한 질량 371.16; 실측치 m/z 372.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00093
표제 화합물을 다르게 표시하지 않으면, 실시예 44-53의 화합물은 실시예 43, 단계 D 및 E에 기재한 일반적인 방법으로부터 제조되었다.
실시예 44
Figure 112006026266327-pct00094
1-벤질-3-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.07 g)을 실시예 43, 단계 C의 화합물 (0.16 g), 및 0.05 g의 페닐보론산으로부터 제조하였다. MS (ESI): C20H21N3에 대해 계산된 정확한 질량 303.17; 실측치 m/z 304.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00095
실시예 45
Figure 112006026266327-pct00096
1-벤질-3-(2-플루오로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄 렌.
표제 화합물 (0.06 g)을 실시예 43, 단계 C (0.31 g)의 화합물, 및 0.10 g의 2-플루오로페닐보론산으로부터 1,4-디옥산을 용매로 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C20H20FN3에 대해 계산된 정확한 질량 321.16; 실측치 m/z 322.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00097
실시예 46
Figure 112006026266327-pct00098
1-벤질-3-(3-플루오로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.07 g)을 실시예 43, 단계 C (0.30 g)의 화합물, 및 0.10 g의 3-플루오로페닐보론산으로부터, 1,4-디옥산을 용매로 사용하여 제조하였다. MS(ESI): C20H20FN3에 대해 계산된 정확한 질량 321.16; 실측치 m/z 322.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.52-7.47 (m, 1H), 7.38-7.27 (m, 5H), 7.20-7.13 (m, 3H), 5.47 (s, 2H), 3.43-3.34 (m, 4H), 3.23-3.06 (m, 4H).
실시예 47
Figure 112006026266327-pct00099
1-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.07 g)을 실시예 43, 단계 C (0.22 g)의 화합물, 및 0.20 g의 4-플루오로페닐보론산으로부터 9.1 mg의 dppf를 첨가하고 1,4-디옥산을 용매로 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C20H20FN3에 대해 계산된 정확한 질량 321.16; 실측치 m/z 322.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00100
실시예 48
Figure 112006026266327-pct00101
1-벤질-3-(2,3-디플루오로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.05 g)을 실시예 43, 단계 C (0.30 g)의 화합물, 및 0.11 g의 3,4-디플루오로페닐보론산으로부터, 1,4-디옥산을 용매로 사용하여 제조하였다. MS(ESI): C20H19F2N3에 대해 계산된 정확한 질량 339.15; 실측치 m/z 340.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00102
실시예 49
Figure 112006026266327-pct00103
1-벤질-3-(3,4-디클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.02 g)을 실시예 43, 단계 C (0.17 g)의 화합물, 및 0.08 g의 3,4-디클로로페닐보론산으로부터 제조하였다. MS(ESI): C20H19Cl2N3에 대해 계산된 정확한 질량 371.10; 실측치 m/z 372.1 [M+H]+, 374.1 [M+H]+, 376.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.78-7.74 (m, 4H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.46-5.45 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 4H), 3.17-3.10 (m, 4H).
실시예 50
Figure 112006026266327-pct00104
1-[4-(1-벤질-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일)-페닐]-에탄온.
표제 화합물 (0.02 g)을 실시예 43, 단계 C (0.20 g)의 화합물, 및 0.08 g의 4-아세틸페닐보론산으로부터, 1,4-디옥산을 용매로 사용하여 제조하였다. MS(ESI): C22H23N30에 대해 계산된 정확한 질량 345.18; 실측치 m/z 346.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 8.10-8.09 (m, 2H), 7.71-7.70 (m, 2H), 7.38-7.19 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 3.40 (br s, 4H), 3.28-3.10 (m, 4H), 2.64 (s, 3H).
실시예 51
Figure 112006026266327-pct00105
1-벤질-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.03 g)을 실시예 43, 단계 C (0.26 g)의 화합물, 및 0.13 g의 4-트리플루오로메톡시페닐보론산으로부터, 1,4-디옥산을 용매로 사용하여 제조하였 다. MS(ESI): C21H20F3N3O에 대해 계산된 정확한 질량 387.16; 실측치 m/z 388.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00106
실시예 52
Figure 112006026266327-pct00107
1-벤질-3-(3-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.04 g)을 실시예 43, 단계 C (0.20 g)의 화합물, 및 0.07 g의 3-클로로페닐보론산으로부터, 1,4-디옥산을 용매로 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C20H20ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 337.13; 실측치 m/z 338.1 [M+H]+, 340.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00108
실시예 53
Figure 112006026266327-pct00109
3-(1-벤질-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일)-벤조니트릴.
표제 화합물 (0.04 g)을 실시예 43, 단계 C (0.30 g)의 화합물, 및 0.10 g의 3-시아노페닐보론산으로부터, 1,4-디옥산을 용매로 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C21H20N4에 대해 계산된 정확한 질량 328.17; 실측치 m/z 329.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00110
실시예 54
Figure 112006026266327-pct00111
4-(1-벤질-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일)-벤조니트릴.
9 mL의 1,4-디옥산 중의 1-벤질-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 43, 단계 C; 0.30 g)의 용액에 0.20 g의 K3PO4, 0.10 g의 4-시아노페닐보론산, 및 0.05 g의 PdCl2dppf를 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 72 시간 환류시켰다. 혼합물을 규조토로 여과하고, 진공 농축시켜 0.33 g의 오렌지색 고체를 얻었다. Si02 (5 내지 30% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 0.21 g의 1-벤질-3-(4-시아노-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 및 부생성물, 1-벤질-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르의 7:1 혼합물을 얻었다. 화합물의 혼합물 (0.21 g)을 7 mL CH2Cl2 및 7 mL의 TFA에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고, Dowex？ 550A 수지로 처리하였다. 2 시간 교반한 후, 혼합물을 여과하고 진공 농축시켰다. C18 역상 컬럼으로 크로마토그래피하여 0.14 g의 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 얻었다. MS (ESI): C21H20N4에 대해 계산된 정확한 질량 328.17; 실측치 m/z 329.1 [M+H]+, 351.1 [M+Na]+.
Figure 112006026266327-pct00112
실시예 55
Figure 112006026266327-pct00113
1-(4-클로로-벤질)-3-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 1-(4-클로로-벤질)-3-페닐-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 3 mL의 THF 중의 실시예 43, 단계 A-C에서 제조한 0.13 g의 1-(4-클로로-벤질)-3-트리플루오로메탄설포닐-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 300 μL의 물, 0.11 g의 K2CO3, 44.9 mg의 페닐보론산, 및 20.0 mg의 PdCl2dppf을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃로 18 시간 가열하였다. 혼합물을 규조토로 여과하고, 진공 농축시켰다. SiO2 (헥산 내지 45% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 16.1 mg의 소망하는 화합물을 얻었다. MS(ESI): C25H28ClN302에 대해 계산된 정확한 질량 437.19; 실측치 m/z 438.2 [M+H]+.
단계 B. 상기 화합물 (16.1 mg)을 실시예 26, 단계 B에 따라 표제 화합물 (7.1 mg)로 전환시켰다. MS(ESI): C20H20ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 337.13; 실측치 m/z 338.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.57-7.54 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.04 (d, J=8.5Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.99-2.93 (m, 4H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 1.97 (br s, 1H).
실시예 56
Figure 112006026266327-pct00114
1-(4-클로로-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 1-(4- 클로로 -벤질)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4,5,7,8- 테트라하이드로 -1H-1,2,6-트리아자- 아줄렌 -6- 카복실산 tert -부틸 에스테르. 3 mL의 THF 중의 142.7 mg의 실시예 43, 단계 A-C에서 제조한 1-(4-클로로-벤질)-3-트리플루오로메탄설포닐-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 0.17 g의 K3PO4, 54.9 mg의 4-클로로페닐보론산, 및 22.1 mg의 PdCl2dppf를 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 48 시간 환류시켰다. 혼합물을 규조토로 여과하고, 톨루엔으로 씻어, 여과액을 진공 농축시켰다. Si02 (헥산 내지 75% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 6.7 mg의 소망하는 화합물을 얻었다. MS(ESI): C25H27Cl2N3O2에 대해 계산된 정확한 질량 471.15; 실측치 m/z 472.1 [M+H]+.
단계 B. 상기 화합물 (6.7 mg)을 실시예 26, 단계 B에 따라 표제 화합물 (5.0 mg)로 전환시켰다. MS (ESI): C20H19Cl2N3에 대해 계산된 정확한 질량 371.10; 실측치 m/z 372.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00115
실시예 57
Figure 112006026266327-pct00116
1-벤질-3-페닐-6-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.05 g)을 1-벤질-3-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌 (실시예 44, 0.09 g) 및 23 μL의 프로피온알데히드로부터 실시예 35에 따라 제조하였다. MS (ESI): C23H27N3에 대해 계산된 정확한 질량 345.22; 실측치 m/z 346.3 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00117
실시예 58
Figure 112006026266327-pct00118
1-벤질-6-이소프로필-3-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.03 g)을 1-벤질-3-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌 (실시예 44,0.07 g) 및 22 μL의 아세톤으로부터 실시예 35에 따라 제조하였다. MS (ESI): C23H27N3에 대해 계산된 정확한 질량 345.22; 실측치 m/z 346.3 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00119
실시예 59
Figure 112006026266327-pct00120
1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 5-옥소- 아제판 -1,4- 디카복실산 1- tert -부틸 에스테르 4-에틸 에스 테르.
무수 Et20 (50 mL) 중의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (35mmol, 7.0 g)의 용액을 2개의 추가 펀넬(funnel)이 설치된 200 mL 3-목 플라스크에서 교반하였다. 용액을 -25 ℃로 냉각시켰다. 무수 Et20 (10 mL) 중의 에틸 디아조아세테이트 (46.5mmol, 4.89 mL) 및 무수 Et20 (10 mL) 중의 BF3?OEt2 (36.7mmol, 4.65 mL)를 동시에 그러나 독립적으로 용액에 90 분간 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1 시간 교반하고, 천천히 실온으로 가온하였다. 그 후, 30% 수성 K2CO3을 가스 방출이 멈출 때까지 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(Si02, 5 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 소망하는 화합물 (7.5 g)을 얻었다.
단계 B. 4-옥소- 아제판 -1- 카복실산 tert -부틸 에스테르. 1,4-디옥산 (50 mL) 중의 단계 A의 생성물의 용액에 1 N NaOH (40.83mmol, 40.83 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 용액을 3 N HCl로 pH 4-5로 산성화시켰다. 혼합물을 Et20로 추출하고 TLC로 수성층에 잔류 생성물이 없다는 것이 확인될 때까지 CH2Cl2로 추출하였다. 모은 유기층을 Na2SO4로 건조 및 진공 농축시켜 소망하는 화합물 (7.46 g)을 얻었다. MS(ESI): C11H19NO3에 대해 계산된 정확한 질량 213.14; 실측치 m/z 236.2 [M+Na]+.
단계 C. 3-(4- 클로로 - 페닐 )-4,5,7,8- 테트라하이드로 -1H-1,2,6- 트리아자 - 아 줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. p-톨루엔설폰산 (0.033 mg, 0.18 mmol) 및 모르폴린 (3.4 mL, 38mmol)을 벤젠 (15 mL) 중의 단계 B의 생성물 (7.46 g, 35.0mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고 Dean-Stark 트랩을 이용하여 20 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축시켜 중간체인 엔아민을 얻고, 추가 정제없이 상요하였다. CH2Cl2 (30 mL) 중의 상기 엔아민의 0 ℃ 용액에 트리에틸아민 (27.5mmol, 3.80 mL)을 첨가하고, CH2Cl2 (10 mL) 중의 4-클로로벤조일 클로라이드 (27.5 mmol, 3.50 mL)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16 시간 교반하였다. 혼합물을 물에 넣고, 층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 얻은 오일을 EtOH (120 mL)로 희석시키고, 0 ℃로 냉각시켜, 히드라진 (75mmol, 2.4 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 SFC 푸리피케이션으로 정제하여 소망하는 화합물 (1.2 g)을 얻었다. MS (ESI): C18H22ClN302에 대해 계산된 정확한 질량 347.14; 실측치 m/z 346.0 [M-H]-.
Figure 112006026266327-pct00121
또한, 상기 반응순서로 3-(4-클로로-페닐)-4,6,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,5-트리아자-아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.5 g)를 얻었다. MS (ESI): C18H22ClN302에 대해 계산된 정확한 질량 347.14; 실측치 m/z 346.0 [M-H]-
Figure 112006026266327-pct00122
단계 D. 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. DMF (2 mL) 중의 단계 C로부터 얻은 생성물 (0.10 g, 0.29mmol)의 0 ℃ 용액에 NaH (오일 중의 60% 분산물, 92 mg, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 실온으로 가온시킨 후, 벤질 클로라이드 (2.3mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브린으로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 Si02 크로마토그래피로 정제하여 소망하는 에스테르를 얻었고, 다음 단계에 직접 사용하였다. 또한, 2-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르가 얻어졌다. MS (ESI): C25H28ClN302에 대해 계산된 정확한 질량 437.19; 실측치 m/z 438.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00123
단계 E. 단계 D로부터 얻은 생성물을 9:1 CH2Cl2/MeOH (4 mL)에 용해시켰 다. 과량의 Et20 중의 1N HCl을 첨가하고, 얻은 혼합물을 2 시간 교반하였다. 더 이상의 출발물질이 확인되지 않을 때까지 MS로 반응 진행을 모니터하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 소망하는 생성물 (51 mg)을 얻었다. MS(ESI): C20H20ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 337.13; 실측치 m/z 338.2
Figure 112006026266327-pct00124
반응식 5에 아웃라인된 다른 방법이 아래에 기재되어 있다:
단계 F. 3-(4- 클로로 - 페닐 )-1,4,6,7- 테트라하이드로 - 인다졸 -5-[1,3] 디옥솔 란. 소망하는 화합물 (5.0 g)을 5.0 g의 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-온, 4.5 mL의 4-클로로-벤조일 클로라이드 및 3.0 mL의 히드라진으로부터 단계 C에 아웃라인된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006026266327-pct00125
단계 G. 1-벤질-3-(4- 클로로 - 페닐 )-1,4,6,7- 테트라하이드로 - 인다졸 -5-[1,3]디옥솔란. 소망하는 화합물 (3.93 g)을 4.0 g의 단계 F로부터 얻은 화합물로부터 단계 D에 따라, 벤질 클로라이드 대신에 벤질 브로마이드 (1.9 mL), NaH 대신에 K2CO3 (6.1 g)를 사용하여 제조하였다.
Figure 112006026266327-pct00126
단계 H. 1-벤질-3-(4- 클로로 - 페닐 )-1,4,6,7- 테트라하이드로 - 인다졸 -5-온 옥심 .
80 mL의 THF 중의 3.87 g의 단계 G로부터 얻은 화합물의 용액을 5 mL의 1 M HCl과 함께 가열하여 16 시간 환류시켰다. 휘발물질을 진공에서 제거하고 물을 (300 mL) 첨가하였다. 혼합물을 1 M NaOH를 사용하여 pH 9로 조절한 후 CH2Cl2로 처리하였다. 모은 추출물을 브린으로 세척하고, 용매를 진공하에 제거하여 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-인다졸-5-온을 얻었다. 이 생성물 (3.13 g)을 20 mL의 피리딘 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (3.0 g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 교반한 후, 물 (300 mL)로 세척하고, 추가로 1 시간 교반하였다. 혼합물을 종이로 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하고, 진공 농축시켜 2.48 g의 소망하는 화합물을 얻었다.
Figure 112006026266327-pct00127
단계 I. 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6.7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌. 15 mL의 CH2Cl2 중의 단계 H로부터 얻은 화합물 (78.2 mg)의 용액을 0 ℃로 농축시키고, 디이소부틸알루미늄 하이드리드 (톨루엔 중의 1.5 M, 0.75 mL)로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 12 시간 교반하였다. 물 (0.2 mL) 및 NaF (0.40 g)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 교반하였다. 혼합물을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시켜 66.7 mg의 표제 화합물 및 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,5-트리아자-아줄렌의 혼합물을 얻었다. MS(ESI): C20H20ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 337.13; 실측치 m/z 338.0 [M+H]+.
다르게 표시되지 않는 한, 실시예 60 내지 102는 실시예 59, 단계 D 및 E에 따라 제조하였다.
실시예 60
Figure 112006026266327-pct00128
1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,5-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.068 g)을 실시예 59, 단계 D 및 E에 따라, 3-(4-클로로-페닐)-4,6,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,5-트리아자-아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.1 g), 실시예 59, 단계 C로부터 얻은 이성질체로 시작하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 2-벤질-3-(4-클로로-페닐)-2,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,5-트리아자-아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. MS (ESI): C20H20ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 337.13; 실측치 m/z 338.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00129
실시예 61
Figure 112006026266327-pct00130
3-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.028 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.1 g)로부터 벤질 클로라이드 대신 메틸 아이오다이드 (0.21 mL)를 이용해서 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-2-메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS (ESI): C14H16ClH3에 대해 계산된 정확한 질량 261.10; 실측치 m/z 262.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00131
실시예 62
Figure 112006026266327-pct00132
3-(4-클로로-페닐)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.011 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2-메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 61)로부터 실시예 59, 단계 E에 따라 제조하였다. MS (ESI): C14H16ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 261.10; 실측치 m/z 262.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00133
실시예 63
Figure 112006026266327-pct00134
3-(4-클로로-페닐)-1-에틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.035 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H- 1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.1 g)로부터 벤질 클로라이드 대신 에틸 아이오다이드 (0.27 mL)를 이용해서 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-2-에틸-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS (ESI): C15H18ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 275.12; 실측치 m/z 376.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00135
실시예 64
Figure 112006026266327-pct00136
3-(4-클로로-페닐)-2-에틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.021 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2-에틸-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 63)로부터 실시예 59, 단계 E에 따라 제조하였다. MS(ESI): C15H18ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 275.12; 실측치 m/z 276.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00137
실시예 65
Figure 112006026266327-pct00138
3-(4-클로로-페닐)-1-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.031 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.1 g)로부터 벤질 클로라이드 대신에 1-아이오도프로판 (0.33 mL)을 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-2-프로필-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS (ESI): C16H20ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 289.13; 실측치 m/z 290.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00139
실시예 66
Figure 112006026266327-pct00140
3-(4-클로로-페닐)-2-프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.016 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2-프로필-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 65)로부터 실시예 59, 단계 E에 따라 제조하였다. MS(ESI): C16H20ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 289.13; 실측치 m/z 290.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00141
실시예 67
Figure 112006026266327-pct00142
1-부틸-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.033 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H- 1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.1 g)로부터 벤질 클로라이드 대신 1-아이오도부탄 (0.038 mL)을 사용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 2-부틸-3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS (ESI): C17H22ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 303.15; 실측치 m/z 304.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00143
실시예 68
Figure 112006026266327-pct00144
2-부틸-3-(4-클로로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.018 g)을 2-부틸-3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 67)로부터 실시예 59, 단계 E에 따라 제조하였다. MS (ESI): C17H22ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 303.15; 실측치 m/z 304.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00145
실시예 69
Figure 112006026266327-pct00146
3-(4-클로로-페닐)-1-(2-사이클로헥실-에틸)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물(0.056 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.1 g)로부터 벤질 클로라이드 대신 1-브로모-2-사이클로헥실에탄 (0.053 mL)을 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-2-(2-사이클로헥실-에틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS(ESI): C21H28ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 357.20; 실측치 m/z 358.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00147
실시예 70
Figure 112006026266327-pct00148
3-(4-클로로-페닐)-2-(2-사이클로헥실-에틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.026 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2-(2-사이클로헥실-에틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 69)로부터 실시예 59, 단계 E에 따라 제조하였다. MS (ESI): C21H28ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 357.20; 실측치 m/z 358.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00149
실시예 71
Figure 112006026266327-pct00150
3-(4-클로로-페닐)-1-페네틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.048 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.1 g)로부터 벤질 클로라이드 대신 (2-클로로에틸) 벤젠 (0.045 mL)을 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-2-페네틸-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS (ESI): C21H22ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 351.15; 실측치 m/z 352.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00151
실시예 72
Figure 112006026266327-pct00152
3-(4-클로로-페닐)-2-페네틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.020 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2페네틸-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 71)로부터 실시예 59, 단계 E에 따라 제조하였다. MS (ESI): C21H22ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 351.15; 실측치 m/z 352.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00153
실시예 73
Figure 112006026266327-pct00154
3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.002 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H- 1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.1 g)로부터 벤질클로라이드 대신 4-플루오로-3-메틸벤질 브로마이드 (0.09 g)를 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C21H21ClFN3에 대해 계산된 정확한 질량 369.14; 실측치 m/z 370.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00155
실시예 74
Figure 112006026266327-pct00156
3-(4-클로로-페닐)-1-(3-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.004 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.1 g)로부터 벤질클로라이드 대신 3-메틸벤질 클로라이드 (0.6 mL)를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C21H22ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 351.15; 실측치 m/z 352.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00157
실시예 75
Figure 112006026266327-pct00158
3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물(0.003 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.1 g)로부터 벤질클로라이드 대신 4-플루오로벤질 클로라이드 (0.5 mL)를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C20H19ClFN3에 대해 계산된 정확한 질량 355.13; 실측치 m/z 356.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00159
실시예 76
Figure 112006026266327-pct00160
3-(4-클로로-페닐)-1-(3-플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.01 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.1 g)로부터 벤질클로라이드 대신 3-플루오로벤질 클로라이드 (0.5 mL)를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C20H19ClFN3에 대해 계산된 정확한 질량 355.13; 실측치 m/356.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00161
실시예 77
Figure 112006026266327-pct00162
3-(4-클로로-페닐)-1-(4-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.013 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.74 g)로부터 벤질클로라이드 대신 4-메틸벤질 클로라이드 (0.45 g)를 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-2-(4-메틸-벤질)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS (ESI): C21H22ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 351.15; 실측치 m/z 352.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00163
실시예 78
Figure 112006026266327-pct00164
3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-디플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.002 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.07 g)로부터 벤질클로라이드 대신 3,4-디플루오로벤질 브로마이드 (0.4 mL)를 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-2-(3,4-디플루오로-벤 질)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS(ESI): C20H18ClF2N3에 대해 계산된 정확한 질량 373.12; 실측치 m/z 374.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00165
실시예 79
Figure 112006026266327-pct00166
3-(4-클로로-페닐)-1-(3-니트로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.005 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.1 g)로부터 벤질클로라이드 대신 3-니트로벤질 브로마이드 (0.09 g)를 이용하고, NaH 대신 Cs2CO3 (0.2 g)를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C20H19ClN4O2에 대해 계산된 정확한 질량 382.12; 실측치 m/z 383.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00167
실시예 80
Figure 112006026266327-pct00168
3-(4-클로로-페닐)-1-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.003 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.1 g)로부터 벤질클로라이드 대신 3-플루오로-4-메틸벤질 브로마이드 (0.9 g)를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C21H21ClFN3에 대해 계산된 정확한 질량 369.14; 실측치 m/z 370.
Figure 112006026266327-pct00169
실시예 81
Figure 112006026266327-pct00170
3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-디메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.003 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.1 g)로부터 벤질클로라이드 대신 3,4-디메틸벤질 클로라이드 (0.6 mL)를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C22H24ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 365.17; 실측치 m/z 366.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00171
실시예 82
Figure 112006026266327-pct00172
5-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2- 일]-펜탄산 메틸 에스테르.
표제 화합물 (0.0042 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.15 g)로부터 벤질클로라이드 대신 메틸 5-클로로발레레이트 (0.90 mL)를 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-1-(4메톡시카보닐-부틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS (ESI): C19H24ClN302에 대해 계산된 정확한 질량 361.16; 실측치 m/z 362.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00173
실시예 83
Figure 112006026266327-pct00174
5-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일]-펜탄산.
5-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2- 일]-펜탄산 메틸 에스테르 (실시예 82, 0.009 g)를 1 mL의 9:1 THF/MeOH에 용해시키고, 2 mL의 1 M NaOH로 처리하였다. 실온에서 5 시간 환류한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 수성 잔류물을 1 mL의 1 N HCl로 산성화하고, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 모은 유기층을 Na2SO4로 건조, 농축 및 진공 라인에서 건조시켰다. 그 후, 잔류물을 1 mL의 9:1 CH2Cl2/MeOH에 용해시키고 3 mL의 Et2O 중의 1 N HCl로 처리하였다. 4 시간 후, 휘발성분을 진공에서 제거하였다. 조 오일을 프레퍼러티브 TLC (9:1 CH2Cl2/MeOH 중의 2 M NH3)로 정제하여 0.002 g의 표제 화합물을 얻었다. MS(ESI): C18H22ClN302에 대해 계산된 정확한 질량 347.14; 실측치 m/z 348.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.55-7.53 (m, 4H), 7.35-7.32 (m, 2H), 3.98 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.41-1.37 (m, 2H).
실시예 84
Figure 112006026266327-pct00175
5-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2- 일]-펜탄-1-올.
5-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일]-펜탄산 메틸 에스테르 (실시예 82, 0.009 g)를 9:1 Et20/CH2Cl2 (3 mL)에 용해시키고, 용액을 5 mL의 무수 Et20 중의 리튬 알루미늄 하이드리드 (2 mg)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 6 시간 교반한 후, 반응을 2 mL의 물로 중단시켰다. 혼합물을 2 mL의 1 N NaOH로 처리하고, 다른 2 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 그 후 규조토로 여과하고. 유기층을 분리하고, MgS04로 건조, 및 농축하였다. 진공 라인을 통해 추가로 건조시킨 후, 얻은 오일을 2 mL의 9:1 CH2Cl2/MeOH에 용해시키고 3 mL의 Et20 중의 1 N HCl로 처리하였다. 4 시간 후, 휘발성분을 진공에서 제거하였다. 조 오일을 프레퍼러티브 TLC (9:1 CH2Cl2/MeOH 중의 2 M NH3)로 정제하여 0.001 g의 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. MS(ESI): C18H24ClN3O에 대해 계산된 정확한 질량 333.16; 실측치 m/z 334.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00176
실시예 85
Figure 112006026266327-pct00177
5-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일]-펜탄산 메틸 에스테르.
표제 화합물 (0.0051 g)을 3-(4-클로로-페닐)-1-(4메톡시카보닐-부틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 82) 실시예 59, 단계 E에 따라 제조하였다. MS(ESI): C19H24ClN302에 대해 계산된 정확한 질량 361.16; 실측치 m/z 362.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00178
실시예 86
Figure 112006026266327-pct00179
5-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일]-펜탄산.
5-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일]-펜탄산 메틸 에스테르 (실시예 85, 0.014 g)을 가수분해하고, 실시예 83에 따라 탈보호하여 표제 화합물 (0.0014 g)을 얻었다. MS (ESI): C18H22ClN302에 대해 계산된 정확한 질량 347.14; 실측치 m/z 348.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.49-7.43 (m, 4H), 4.18 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 3.17-3.16 (m, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 2H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H).
실시예 87
Figure 112006026266327-pct00180
5-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일]-펜탄-1-올.
5-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일]-펜탄산 메틸 에스테르 (실시예 85, 0.015 g)을 실시예 84에 따라 환원하여 표제 화합물 (0.0063 g)을 무색 오일로 얻었다. MS (ESI): C18H24ClN30에 대해 계산된 정확한 질량 333.16; 실측치 m/z 334.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00181
실시예 88
Figure 112006026266327-pct00182
4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일]-부티르산 메틸 에스테르.
표제 화합물 (0.003 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.1 g)로부터 벤질클로라이드 대신 메틸 4-클로로부티레이트 (0.8 mL)을 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-2-(3-메톡시카보닐-프로필)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS(ESI): C18H22ClN302에 대해 계산된 정확한 질량 347.14; 실측치 m/z 348.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00183
실시예 89
Figure 112006026266327-pct00184
4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르.
표제 화합물 (0.003 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2-(3-메톡시카보닐-프로필)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 88)로부터 실시예 59, 단계 E에 따라 제조하였다. MS (ESI): C18H22ClN3O2에 대해 계산된 정확한 질량 347.14; 실측치 m/z 348.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00185
실시예 90
Figure 112006026266327-pct00186
4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일]-부티르산.
4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (실시예 89,0.006 g)를 실시예 83에 따라 가수분해하여 표제 화합물 (0.005 g)을 얻었다. MS (ESI): C17H20ClN3O2에 대해 계산된 정확한 질량 333.12; 실측치 m/z 334.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00187
실시예 91
Figure 112006026266327-pct00188
4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일]-부티르산.
4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일]-부티르산 메틸 에스테르 (실시예 88,0.009 g)를 실시예 83에 따라 가수분해하여 표제 화합물 (0.003 g)을 얻었다. MS (ESI): C17H20ClN3O2에 대해 계산된 정확한 질량 333.12; 실측치 m/z 334.1 [M+H]+, m/z 332.0 [M-H]-.
Figure 112006026266327-pct00189
실시예 92
Figure 112006026266327-pct00190
4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일]-부탄-1-올.
4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (실시예 89,0.006 g)를 실시예 84에 따라 환원시켜 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.001 g). MS (ESI): C17H22ClN30에 대해 계산된 정확한 질량 319.15; 실측치 m/z 320.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00191
실시예 93
Figure 112006026266327-pct00192
4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1- 일]-부탄-1-올.
4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일]-부티르산 메틸 에스테르 (실시예 88,0.02g)를 실시예 84에 따라 환원시키고, 탈보호하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.007 g). MS(ESI): C17H22ClN30에 대해 계산된 정확한 질량 319.15; 실측치 m/z 320.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00193
실시예 94
Figure 112006026266327-pct00194
3-(4-클로로-페닐)-2-(3,4-디플루오로-벤질)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.001 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2-(3,4-디플루오로-벤질)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 78)로부터 실시예 59, 단계 E에 따라 제조하였다. MS(ESI): C20H18ClF2N3에 대해 계산된 정확한 질량 373.12; 실측치 m/z 374.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00195
실시예 95
Figure 112006026266327-pct00196
3-(4-클로로-페닐)-2-(4-메틸-벤질)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물(0.005 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2-(4-메틸-벤질)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 77)로부터 실시예 59, 단계 E에 따라 제조하였다. MS (ESI): C21H22ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 351.15; 실측치 m/z 352.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00197
실시예 96
Figure 112006026266327-pct00198
3-(4-클로로-페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.021 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.35 g)로부터 벤질클로라이드 대신 3-플루오로-4-메톡시벤질 브로마이드 (0.25 g)을 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS (ESI): C21H21ClFN3O에 대해 계산된 정확한 질량 385.14; 실측치 m/z 386.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00199
실시예 97
Figure 112006026266327-pct00200
3-(4-클로로-페닐)-2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.017 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 96)로부터 실시예 59, 단계 E에 따라 제조하였다. MS(ESI): C21H21ClFN3O에 대해 계산된 정확한 질량 385.14; 실측치 m/z 386.0 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00201
실시예 98
Figure 112006026266327-pct00202
3-(4-클로로-페닐)-1-(4-니트로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.004 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.3 g)로부터 벤질클로라이드 대신 4-니트로벤질 브로마이드 (0.3 g)을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C20H19ClN402에 대해 계산된 정확한 질량 382.12; 실측치 m/z 383.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.23-8.19 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.98-2.95 (m, 4H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H).
실시예 99
Figure 112006026266327-pct00203
4-(3-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸)-페닐아민.
3-(4-클로로-페닐)-1-(4-니트로-벤질)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 98,70 mg)를 25 mL의 무수 EtOH에 용해시키고, 10% 챠콜 팔라듐 (20 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 수소를 4 시간, 30 psi로 적용시켰다. 혼합물을 규조토로 여과하였다. 여과액을 농축하고 진공 라인에서 건조시켜 55 mg의 1-(4-아미노-벤질)-3-페닐-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 그 후, 중간체인 아닐린을 1 mL의 MeOH에 용해시키고, 5 mL의 Et2O 중의 1 N HCl로 처리하였다. 6 시간 후, 휘발성분을 진공에서 제거하였다. 얻은 황색 반-고체를 프레퍼러티브 TLC (9:1 CH2Cl2/MeOH 중의 2 M NH3)로 정제하여 0.007 g의 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 얻었다. MS(ESI): C20H22N4에 대해 계산된 정확한 질량 318.18; 실측치 m/z 319.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00204
실시예 100
Figure 112006026266327-pct00205
N-[4-(3-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸)-페닐]-메탄설폰아미드.
DMF (1 mL) 중의 0.022 g의 1-(4-아미노-벤질)-3-페닐-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 99)의 용액에 1 당량의 트리에틸아민을 첨가하였다. 5 분 후, 1 당량의 메탄설포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응을 물로 중단시키고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 모은 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 얻은 오일을 프 레퍼러티브 TLC (50% EtOAc/헥산)을 정제하여 1-(4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-페닐-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 그 후, 모노-메실레이트를 9:1 CH2Cl2/MeOH (2 mL)에 용해시키고, 3 mL의 Et2O 중의 1 N HCl로 처리하였다. 6 시간 후, 휘발성분을 진공에서 제거하였다. 얻은 오일을 프레퍼러티브 TLC (9:1 CH2Cl2/MeOH 중의 2 M NH3)로 정제하여 0.004 g의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C21H24N4O2S에 대해 계산된 정확한 질량 396.16; 실측치 m/z 397.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00206
실시예 101
Figure 112006026266327-pct00207
N,N-[4-(3-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸)-페닐]-디메탄설폰아미드.
1-(4-아미노-벤질)-3-페닐-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 99,0.05 mmol)를 1 mL의 DMF에 용해시키고, 1 당량의 트리에틸아민으로 처리하였다. 5 분 후, 1.5 당량의 메탄설포닐 클로라이드를 첨가학, 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응을 물로 중단시키고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 모은 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 얻은 오일을 프레퍼러티브 TLC (50% EtOAc/헥산)로 정제하여 1-(4-디메탄설포닐아미노-벤질)-3-페닐-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 그 후, 상기 중간체를 2 mL의 9:1 CH2Cl2/MeOH에 용해시키고, 3 mL의 Et2O 중의 1 N HCl로 처리하였다. 6 시간 후, 휘발성분을 진공에서 제거하였다. 조 오일을 프레퍼러티브 TLC (9:1 CH2Cl2/MeOH 중의 2 M NH3)로 정제하여 0.006 g의 표제 화합물을 회백색 고체로 얻었다. MS (ESI): C22H26N404S2에 대해 계산된 정확한 질량 474.14; 실측치 m/z 475.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00208
실시예 102
Figure 112006026266327-pct00209
1-벤질-3-p-톨릴-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.2 g)을 4-옥소-아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시 예 59, 단계 B; 10mmol)로부터 실시예 59, 단계 C-E에 따라, 4-클로로벤조일 클로라이드 대신 4-메틸-벤조일 클로라이드 (11 mmol)를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C21H23N3에 대해 계산된 정확한 질량 317.19; 실측치 m/z 318.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00210
실시예 103
Figure 112006026266327-pct00211
3-(4-클로로-페닐)-1-티오펜-2-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 1-(4- 클로로페닐 )-2- 디아조 - 에탄온. Et20 (70 mL) 중의 디아조메탄 (33.2 mmmol)의 용액에 트리에틸아민 (33.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, Et20 (30 mL) 중의 4-클로로벤조일 클로라이드 (30 mmol)를 천천히 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 교반시켰다. 혼합물을 여과한 후, 투명한 여과액을 농축시켜 소망하는 조 화합물 (5.4 g)을 얻었다.
단계 B. 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. Et20 (150 mL) 중의 4-옥소-피페리딘 1-카복 실산 tert-부틸 에스테르 (20mmol)의 0 ℃ 혼합물에 Et20 (150 mL) 중의 BF3Et20 (30mmol)의 용액을 첨가한 후, Et2O (150 mL) 중의 단계 A로부터의 생성물 (21mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가가 완료된 뒤, 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 1 시간 교반하였다. 포화 수성 NaHC03 (200 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 농축하고, 얻은 잔류물을 MeOH (100 mL)로 희석하였다. 히드라진 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃로 16 시간 교반하였다. 플레쉬 크로마토그래피 (EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 소망하는 화합물 (1.8 g)을 얻었다.
단계 C. 단계 B로부터의 생성물 (0.2mmol)을 DMF (2 mL) 중의 2-클로로메틸-티오펜 (0.3mmol)과 혼합한 후, Cs2CO3 (0.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃로 16 시간 교반하였다. 농축시킨 뒤, Si02 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 정제하여 3-(4-클로로-페닐)-1-티오펜-2-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌을 얻었다. 상기 중간체를 CH2Cl2 (10 mL) 중의 TFA (1 mL)로 4 시간 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 뒤, 표제 화합물 (0.029 g)을 얻었다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-2-티오펜-2-일메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS (ESI): C18H18ClN3O에 대해 계산된 정확한 질량 343.09; 실측치 m/z 344.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00212
다르게 표시하지 않는 한, 실시예 104 내지 155은 실시예 103에 기재된 방법을 이용하여 제조되었다
실시예 104
Figure 112006026266327-pct00213
1-벤질-3-티오펜-2-일-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (28 mg)을 3-티오펜-2-일-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르로부터 실시예 103에 따라, 4-클로로벤조일 클로라이드 대신 티오펜-2-카보닐 클로라이드 (5mmol)을 이용하고, 2-클로로메틸-티오펜 대신 벤질 클로라이드 (0.3mmol)를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C18H19N3S에 대해 계산된 정확한 질량 309.13; 실측치 m/z 310.1 [M+H]+
Figure 112006026266327-pct00214
실시예 105
Figure 112006026266327-pct00215
3-(4-클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.095 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 1mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 3-메톡시-벤질 클로라이드 (1.5 mmol)를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C21H22ClN3O에 대해 계산된 정확한 질량 367.15; 실측치 m/z 368.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00216
실시예 106
Figure 112006026266327-pct00217
3-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트 리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.042 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.2mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 2-플루오로벤질 클로라이드 (0.3 mmol)를 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C20H19ClFN3에 대해 계산된 정확한 질량 355.13; 실측치 m/z 356.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00218
실시예 107
Figure 112006026266327-pct00219
3-(4-클로로-페닐)-1-(2-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물(0.03 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.2mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 2-메틸벤질 클로라이드 (0.3 mmol)를 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-2-(2-메틸-벤질)- 4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS(ESI): C21H22ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 351.15; 실측치 m/z 352.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00220
실시예 108
Figure 112006026266327-pct00221
3-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물(0.030g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.2 mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (0.3mmol)를 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS(ESI): C20H18ClF2N3에 대해 계산된 정 확한 질량 373.12; 실측치 m/z 374.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00222
실시예 109
Figure 112006026266327-pct00223
3-(4-클로로-페닐)-1-(2-메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물(0.06 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.3mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 2-메톡시벤질 클로라이드 (0.3 mmol)를 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-2-(2-메톡시-벤질)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS (ESI): C21H22ClN3O에 대해 계산된 정확한 질량 367.15; 실측치 m/z 368.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00224
실시예 110
Figure 112006026266327-pct00225
1-(2-클로로-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.01 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.2mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 2-클로로벤질 클로라이드 (0.3 mmol)를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C17H22ClN3O에 대해 계산된 정확한 질량 371.10; 실측치 m/z 372.
Figure 112006026266327-pct00226
실시예 111
Figure 112006026266327-pct00227
1-부-3-테닐-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.028 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.2mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 1-부-3-테닐 클로라이드 (0.3mmol)를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C17H22ClN3O에 대해 계산된 정확한 질량 301.13; 실측치 m/z 302.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00228
실시예 112
Figure 112006026266327-pct00229
1-(2-브로모-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리 아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.035 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.2mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 2-브로모벤질 브로마이드 (0.3 mmol)를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C20H19BrClN3에 대해 계산된 정확한 질량 415.05; 실측치 m/z 418.0 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00230
실시예 113
Figure 112006026266327-pct00231
1-(4-브로모-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물(0.032 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.3mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 4-브로모벤질 브로마이드 (0.3mmol)를 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C20H19BrClN3에 대해 계산된 정확한 질량 415.05; 실측치 m/z 418.0 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00232
실시예 114
Figure 112006026266327-pct00233
3-(4-클로로-페닐)-1-(2-에틸-부틸)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.010 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.2 mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 1-브로모-2-에틸-부탄 (0.3 mmol)를 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-2-(2-에틸-부틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS(ESI): C19H26ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 331.18; 실측치 m/z 332.3 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00234
실시예 115
Figure 112006026266327-pct00235
3-(4-클로로-페닐)-1-(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.029 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.2mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 5-클로로-티오펜-2-일메틸 클로라이드 (0.3 mmol)를 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-2-(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS(ESI): C18H17Cl2N3S에 대해 계산된 정확한 질량 377.05; 실측치 m/z 378.0 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00236
실시예 116
Figure 112006026266327-pct00237
1-(3-브로모-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.04 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예103, 단계 B; 0.2mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 3-브로모벤질 클로라이드 (0.3 mmol)를 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C20H19BrClN3에 대해 계산된 정확한 질량 415.05; 실측치 m/z 416.0 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00238
실시예 117
Figure 112006026266327-pct00239
3-(4-클로로-페닐)-1-사이클로헥실메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.09 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H- 1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 170 mg)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 사이클로헥실메틸 브로마이드 (2 mmol)를 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-2-사이클로헥실메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS(ESI): C20H26ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 343.18; 실측치 m/z 344.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.37 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.94 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.44-3.40 (br m, 2H), 3.35-3.32 (br m, 2H), 3.17-3.14 (br m, 2H), 3.01-2.99 (br m, 2H), 1.74-1.53 (m, 4H), 1.52 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.17-1.10 (m, 3H), 0.94-0.90 (m, 2H).
실시예 118
Figure 112006026266327-pct00240
3-(4-클로로-페닐)-1-이소부틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.031 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.2mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 이소부틸 브로마이드 (0.3 mmol)를 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-4,5,7,8- 테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계로부터 얻었다. MS(ESI): C17H22ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 303.15; 실측치 m/z 304.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00241
실시예 119
Figure 112006026266327-pct00242
1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.035 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.2mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸 클로라이드 (0.3 mmol)를 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS (ESI): C21H20ClN3O2에 대해 계산된 정확한 질량 381.12; 실측치 m/z 382.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00243
실시예 120
Figure 112006026266327-pct00244
3-(4-클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.2mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 톨루엔-4-설폰산테트라하이드로-피란-4-일메틸 에스테르 (0.3mmol)를 이용하여 제조하였다. 표제 화합물을 3-(4-클로로-페닐)-2-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌과의 2:1 혼합물 (25 mg)로 얻었다. 혼합물 데이타: MS (ESI): C19H24ClN30에 대해 계산된 정확한 질량 345.16; 실측치 m/z 346.
Figure 112006026266327-pct00245
실시예 121
Figure 112006026266327-pct00246
3-(4-클로로-페닐)-1-(2,6-디플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.07 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 1 mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 2,6-디플루오로벤질 클로라이드 (1.5mmol)를 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-2-(2,6-디플루오로-벤질)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS(ESI): C20H18ClF2N3에 대해 계산된 정확한 질량 373.12; 실측치 m/z 374.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00247
실시예 122
Figure 112006026266327-pct00248
3-(4-클로로-페닐)-2-사이클로헥실메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.06 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2사이클로헥실메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 117)로부터 실시예 103, 단계 C의 탈보호 방법에 따라 제조하였다. MS(ESI): C20H26ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 343.18; 실측치 m/z 334.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00249
실시예 123
Figure 112006026266327-pct00250
3-(4-클로로-페닐)-1-(4-메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.1 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 1mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 4-메톡시벤질 클로라이드 (1.5 mmol)를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C21H22ClN3O에 대해 계산된 정확한 질량 367.15; 실측치, m/z 368.1 [M+H]+
Figure 112006026266327-pct00251
실시예 124
Figure 112006026266327-pct00252
3-(4-클로로-페닐)-1-(3-메틸-부틸)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.030 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.2 mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 1-브로모-3-메틸-부탄 (0.3 mmol)을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C18H24ClN3, 317.17; 실측치 m/z 318.3 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00253
실시예 125
Figure 112006026266327-pct00254
3-(4-클로로-페닐)-1-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.04 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.2mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 2-트리플루오로메틸벤질 브로마이드 (0.3mmol)를 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-2-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS (ESI): C21H19ClF3N3에 대해 계산된 정확한 질량 405.12; 실측치 m/z 406.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00255
실시예 126
Figure 112006026266327-pct00256
3-(4-클로로-페닐)-2-(2-메틸-벤질)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.020 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2-(2-메틸-벤질)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 107)로부터 실시예 103, 단계 C의 탈보호 방법에 따라 제조하였다. MS (ESI): C21H22ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 351.15; 실측치 m/z 352.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00257
실시예 127
Figure 112006026266327-pct00258
2-벤질-3-(4-클로로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.018 g)을 2-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 D)로부터 실시예 103, 단계 C의 탈보호 방법에 따라 제조하였다. MS(ESI): C20H20ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 337.13; 실측치 m/z 338.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.30-7.28 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 4H), 2.51-2.49 (m, 2H).
실시예 128
Figure 112006026266327-pct00259
3-(4-클로로-페닐)-1-(4-메톡시-2-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
톨루엔 (3 mL) 중의 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.4mmol)의 용액에 4-메톡시-2-메틸-벤질 클로라이드 (0.9mmol) 및 시아노메틸렌-트리-n-부틸포스포란 (1mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃로 16 시간 가열하였다. 농축 및 정제 (SiO2, EtOAc/헥산) 후, 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-메톡시-2-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (54 mg)를 얻었다. 또한, 다른 위치 이성질체, 3-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-2-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르, (86 mg)를 얻었다. 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-메톡시-2-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (20 mg)를 CH2Cl2 (10 mL) 중의 TFA (1 mL)로 4 시간 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 표제 화합물 (0.02 g)을 얻었다. MS (ESI): C22H24ClN30에 대해 계산된 정확한 질량 381.16; 실측치 m/z 382.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00260
실시예 129
Figure 112006026266327-pct00261
3-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디플루오로-벤질)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.016 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 108; 0.2 mmol)로부터 실시예 103, 단계 C의 탈보호 방법에 따라 제조하였 다. MS(ESI): C20H18ClF2N3에 대해 계산된 정확한 질량 373.12; 실측치 m/z 374.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00262
실시예130
Figure 112006026266327-pct00263
5-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일메틸]-푸란-2-카복실산 에틸 에스테르.
표제 화합물 (0.008 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.2mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 5-클로로-푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.3mmol)를 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-1-(5-에톡시카보닐-푸란-2-일메틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS(ESI): C21H22ClN3O3에 대해 계산된 정확한 질량 399.13; 실측치 m/z 400.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00264
실시예 131
Figure 112006026266327-pct00265
3-(4-클로로-페닐)-2-이소부틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.010 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2-이소부틸-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 118, 단계 C)로부터 실시예 103, 단계 C의 탈보호 방법에 따라 제조하였다. MS(ESI): C17H22ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 303.15; 실측치 m/z 304.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00266
실시예 132
Figure 112006026266327-pct00267
3-(4-클로로-페닐)-2-(2-메톡시-벤질)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.040 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2-(2-메톡시-벤질)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 109)로부터 실시예 103, 단계 C의 탈보호 방법에 따라 제조하였다. MS (ESI): C21H22ClN3O3에 대해 계산된 정확한 질량 399.13; 실측치 m/z 368.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00268
실시예 133
Figure 112006026266327-pct00269
2-벤질-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
THF (25 mL) 중의 2-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H- 1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.1mmol) (실시예 59, 단계 D)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드리드 (100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 4 시간 환류시켰다. 물 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하여, 여과액을 농축하였다. 정제 (SiO2, EtOAc/헥산) 후, 2벤질-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 상기 중간체를 CH2Cl2 (5 mL)로 희석하고, TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (0.018 g)을 얻었다. MS (ESI): C20H21N3에 대해 계산된 정확한 질량 303.17; 실측치 m/z 304.3 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00270
실시예 134
Figure 112006026266327-pct00271
3-(4-클로로-페닐)-1-프로-2-핀일-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.014 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.2mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 2-프로피닐 클로라이드 (0.3 mmol)를 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C16H16ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 285.10; 실측치 m/z 386.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.38-7.32 (m, 4H), 7.13 (t, J=6.4Hz, 1H), 5.48 (d, J=6.4Hz, 2H), 2.93-2.91 (m, 4H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H).
실시예 135
Figure 112006026266327-pct00272
3-(4-클로로-페닐)-1-펜타플루오로페닐메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.02 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.2mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 펜타플루오로페닐메틸 클로라이드 (0.3mmol)를 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-2-펜타플루오로페닐메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS(ESI): C20H15ClF5N3에 대해 계 산된 정확한 질량 427.09; 실측치 m/z 428.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00273
실시예 136
Figure 112006026266327-pct00274
3-(4-클로로-페닐)-2-티오펜-2-일메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.010 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2-티오펜-2-일메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르로부터 실시예 103의 방법에 따라 제조하였다. MS (ESI): C18H18ClN3S에 대해 계산된 정확한 질량 343.09; 실측치 m/z 344.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00275
실시예 137
Figure 112006026266327-pct00276
3-(4-클로로-페닐)-1-(2,4,6-트리플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.027 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.2 mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 2,4,6-트리플루오로벤질 클로라이드 (0.3 mmol)를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C20H17ClF3N3에 대해 계산된 정확한 질량 391.11; 실측치 m/z 392.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00277
실시예 138
Figure 112006026266327-pct00278
2-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1- 일메틸]-벤조니트릴.
표제 화합물 (0.032 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.2mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 2-클로로-벤조니트릴 (0.3 mmol)를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C21H19ClN4에 대해 계산된 정확한 질량 362.13; 실측치 m/z 363.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00279
실시예 139
Figure 112006026266327-pct00280
3-(4-클로로-페닐)-2-(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.009 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2-(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 115)로부터 실시예 103, 단계 C의 탈보호 방법에 따라 제조하였다. MS (ESI): C18H17Cl2N3S에 대해 계산된 정확한 질량 377.05; 실측치 m/z 378.0 [M+H]++.
Figure 112006026266327-pct00281
실시예 140
Figure 112006026266327-pct00282
3-(4-클로로-페닐)-2-(2,6-디플루오로-벤질)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.036 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2-(2,6-디플루오로-벤질)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 121, 단계 C)로부터 실시예 103, 단계 C의 탈보호 방법에 따라 제조하였다. MS (ESI): C20H18ClF2N3에 대해 계산된 정확한 질량 373.12; 실측치 m/z 374.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00283
실시예 141
Figure 112006026266327-pct00284
3-(4-클로로-페닐)-2-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.021 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 125)로부터 실시예 103, 단계 C의 탈보호 방법에 따라 제조하였다. MS(ESI): C21H19ClF3N3에 대해 계산된 정확한 질량 405.12; 실측치 m/z 406.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00285
실시예 142
Figure 112006026266327-pct00286
3-(4-클로로-페닐)-1-나프탈렌-2-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트 리아자-아줄렌.
표제 화합물(0.043 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.2mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 나프탈렌-2-일메틸 클로라이드 (0.3mmol)를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C24H22ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 387.15; 실측치 m/z 388.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00287
실시예 143
Figure 112006026266327-pct00288
3-(4-클로로-페닐)-2-(2-에틸-부틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.012 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2-(2-에틸-부틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 114)로부터 실시예 103, 단계 C의 탈보호 방법에 따라 제조하였다. MS (ESI): C19H26ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 331.18; 실측치 m/z 332.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00289
실시예 144
Figure 112006026266327-pct00290
5-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-푸란-2-카복실산 에틸 에스테르.
표제 화합물 (0.017 g)을 3-(4-클로로-페닐)-1-(5-에톡시카보닐-푸란-2-일메틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 130)로부터 실시예 103, 단계 C의 탈보호 방법에 따라 제조하였다. MS(ESI): C21H22ClN3O3에 대해 계산된 정확한 질량 399.13; 실측치 m/z 400.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00291
실시예 145
Figure 112006026266327-pct00292
3-(4-클로로-페닐)-1-나프탈렌-1-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.015 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.2mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 1-나프탈렌-메틸 클로라이드 (0.3 mmol)를 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로페닐)-2-나프탈렌-1-일메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS (ESI): C24H22ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 387.15; 실측치 m/z 388.
Figure 112006026266327-pct00293
실시예 146
Figure 112006026266327-pct00294
2-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-3-(4-클로로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.021 g)을 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 119)로부터 실시예 103, 단계 C의 탈보호 방법에 따라 제조하였다. MS (ESI): C21H20ClN302에 대해 계산된 정확한 질량 381.12; 실측치 m/z 382.0 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00295
실시예 147
Figure 112006026266327-pct00296
[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일]-아세트산 메틸 에스테르.
표제 화합물 (0.09 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 1mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 2-브로모아세트산 메틸 에스테르 (1.5mmol)를 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C16H18ClN3O2에 대해 계산된 정확한 질량 319.11; 실측치 m/z 320.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00297
실시예 148
Figure 112006026266327-pct00298
2-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일]-N-메틸-아세트아미드.
THF (0.5 mL) 중의 3-(4-클로로-페닐)-1-메틸카바모일메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (44 mg) (실시예 147)의 용액에 8% 수성 NaOH (0.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반한 후, 1 N HCl (0.5 mL)로 산성화 시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (2x2 mL)로 추출 하였다. 모은 유기층을 브린으로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 CH3CN (0.5 mL)로 희석하고, DCC (26 mg) 및 HOBt (18 mg)로 처리하였다. 실온에서 2 시간 후, H2O (0.3 mL) 중의 메틸아민 하이드로클로라이드 (70 mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, Si02 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 정제하여 3-(4-클로로-페닐)-1-메틸카바모일메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 상기 중간체를 CH2Cl2 (10 mL) 중의 TFA (1 mL)로 4 시간 처리하고, 용액을 농축시켜 표제 화합물 (0.015 g)을 얻었다. MS (ESI): C16H19ClN40에 대해 계산된 정확한 질량 318.12; 실측치 m/z 319.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00299
실시예 149
Figure 112006026266327-pct00300
3-(4-클로로-페닐)-2-펜타플루오로페닐메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로- 1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.016 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2펜타플루오로페닐메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 135)로부터 실시예 103, 단계 C의 탈보호 방법에 따라 제조하였다. MS (ESI): C20H15ClF5N3에 대해 계산된 정확한 질량 427.09; 실측치 m/z 428.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00301
실시예 150
Figure 112006026266327-pct00302
3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.006 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.2mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 3,4,5-트리메톡시벤질 클로라이드 (0.3 mmol)를 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카 복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS(ESI): C23H26ClN303에 대해 계산된 정확한 질량 427.17; 실측치 m/z 428.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00303
실시예 151
Figure 112006026266327-pct00304
3-(4-클로로-페닐)-2-나프탈렌-1-일메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.015 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2-나프탈렌-1-일메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예145)로부터 실시예 103, 단계 C의 탈보호 방법에 따라 제조하였다. MS (ESI): C24H22ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 387.15; 실측치 m/z 388.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00305
실시예 152
Figure 112006026266327-pct00306
3-(4-클로로-페닐)-1-(2,6-디메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.018 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.2mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 2,6-디메틸벤질 클로라이드 (0.3 mmol)를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C22H24ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 365.17; 실측치 m/z 366.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00307
실시예 153
Figure 112006026266327-pct00308
3-(4-클로로-페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (25 mg)을 3-(4-클로로-페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 150)로부터 실시예 103, 단계 C의 탈보호 방법에 따라 제조하였다. MS(ESI): C23H26ClN303에 대해 계산된 정확한 질량 427.17; 실측치 m/z 428.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00309
실시예 154
Figure 112006026266327-pct00310
1-(3,4-비스-벤질옥시-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로- 1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (22 mg)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.2 mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 3,4-비스(벤질옥시) 벤질 클로라이드 (0.3mmol)를 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 2-(3,4-비스-벤질옥시-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS(ESI): C34H32ClN302에 대해 계산된 정확한 질량 549.22; 실측치 m/z 550.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00311
실시예 155
Figure 112006026266327-pct00312
2-(3,4-비스-벤질옥시-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (20 mg)을 2-(3,4-비스-벤질옥시-벤질)-3-(4-클로로-페닐)- 4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 154)로부터 실시예 103, 단계 C의 탈보호 방법에 따라 제조하였다. MS(ESI): C34H32ClN302에 대해 계산된 정확한 질량 549.22; 실측치 m/z 550.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00313
실시예 156
Figure 112006026266327-pct00314
3-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-페놀.
CH2Cl2 (5 mL) 중의 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌 (실시예 105, 0.1 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 1 M BBr3 을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃로 가온시켰다. 2 시간 후, 포화 수용성 NaHC03 (5 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2x5 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 플레쉬 크로마토그래피 (MeOH 중의 2 M NH3/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (10 mg)을 얻었다. MS (ESI): C20H20ClN30에 대해 계산된 정확한 질량 353.13; 실측치 m/z 354.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00315
실시예 157
Figure 112006026266327-pct00316
4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-페놀.
표제 화합물 (10 mg)을 (4-클로로-페닐)-1-(4메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 123,0.1 mmol)로부터 실시예 156에 따라 제조하였다. MS (ESI): C20H20ClN3O에 대해 계산된 정확한 질량 353.13; 실측치 m/z 354.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00317
실시예 158
Figure 112006026266327-pct00318
4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-3메틸-페놀.
표제 화합물(8 mg)을 (4-클로로-페닐)-1-(4-메톡시-2-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 128, 34 mg)로부터 실시예 156에 따라 제조하였다. MS (ESI): C21H22ClN3O에 대해 계산된 정확한 질량 367.15; 실측치 m/z 368.0[M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00319
실시예 159
Figure 112006026266327-pct00320
4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-벤젠-1,2-디올.
CH2Cl2 (5 mL) 중의 1-(3,4-비스-벤질옥시-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 154, 0.1 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, CH2C12 (0.5 mL) 중의 1 M BBr3을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척 및 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (25 mg)을 얻었다. MS (ESI): C20H20ClN3O2에 대해 계산된 정확한 질량 368.12; 실측치 m/z 370.0 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00321
실시예 160
Figure 112006026266327-pct00322
4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-2-플루오로-페놀.
BBr3 (0.13 mL)를 천천히 CH2Cl2 (20 mL) 중의 0.022 g의 3-(4-클로로페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌 (실시예 96)의 0 ℃ 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 18 시간 교반하였다. 그 후, 반응물을 다시 0 ℃로 냉각시키고, 5 mL의 포화 수성 NaHC03을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 수성층을 메탄올릭(methanolic) CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 모은 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 조 오일을 프레퍼러티브 TLC (9: 1 CH2Cl2/MeOH 중의 2 M NH3)로 정제하여 표제 화합물 (0.016 g)을 황갈색 고체로 얻었다. MS (ESI): C20H19ClFN3O에 대해 계산된 정확한 질량 371.12; 실측치 m/z 372.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00323
실시예 161
Figure 112006026266327-pct00324
4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일메틸]-2-플루오로-페놀.
3-(4-클로로-페닐)-2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로 -1,2,6-트리아자-아줄렌 (실시예 97,0.12 g)을 실시예 160에 따라 탈-메틸화하여 표제 화합물 (0.027 g)을 회백색 고체로 얻었다. MS (ESI): C20H19ClFN3O에 대해 계산된 정확한 질량 371.12; 실측치 m/z 372.0 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00325
실시예 162
Figure 112006026266327-pct00326
2-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]페놀.
표제 화합물 (13 mg)을 3-(4-클로로-페닐)-1-(2메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 109,0.1 mmol)로부터 실시예 156에 따라 제조하였다. MS (ESI): C20H20ClN3O에 대해 계산된 정확한 질량 353.13; 실측치 m/z 354.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00327
실시예 163
Figure 112006026266327-pct00328
4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일메틸]-3-메틸-페놀.
표제 화합물 (14 mg)을 (4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-2-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 128, 42 mg)로부터 실시예 156에 따라 제조하였다. MS(ESI): C21H22ClN3O에 대해 계산된 정확한 질량 367.15; 실측치 m/z 368.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00329
실시예 164
Figure 112006026266327-pct00330
2-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일메틸]-페놀.
표제 화합물(8 mg)을 3-(4-클로로-페닐)-2-(2-메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 132,30 mg)로부터 실시예 156에 따라 제조하였다. MS (ESI): C20H20ClN3O에 대해 계산된 정확한 질량 353.13; 실측치 m/z 354.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00331
실시예 165
Figure 112006026266327-pct00332
1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-6-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중의 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌 (실시예 59, 단계 E; 0.1mmol)의 용액에 아세트산 (0.2 mmol), 포름알데히드 (37% 물 용액, 0.037 mL), 및 NaBH(OAc)3(0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 수성 NaHC03 (2x)로 세척하였다. 모은 유기층 Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축시켰다. Si02 (MeOH 중의 2M NH3/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 0.015 g의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C21H22ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 351.15; 실측치 m/z 352.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00333
다르게 언급하지 않는 한, 실시예 166 내지 169는 실시예 165에 기재된 방법을 이용하여 합성되었다.
실시예 166
Figure 112006026266327-pct00334
1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-6-에틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자 -아줄렌.
표제 화합물 (18 mg)을 포름알데히드 대신 아세트알데하이드 (0.2 mmol)를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C22H24ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 365.17; 실측치 m/z 366.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00335
실시예 167
Figure 112006026266327-pct00336
3-(4-클로로-페닐)-6-(3,4-디메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
CH2Cl2 (5 mL) 중의 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.1mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 농축 후, 상기 중간체 3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌을 얻었다. 상기 중간체 (0.1mmol)를 실시예 165에 따라 3,4-디메톡시-벤즈알데히드 (0.2mmol)를 이용하여 표제 화합물 (16 mg)을 제조하였다. MS (ESI): C22H24ClN302에 대해 계산된 정확한 질량 397.16; 실측치 m/z 398.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00337
실시예 168
Figure 112006026266327-pct00338
1-부틸-3-(4-클로로-페닐)-6-(3,4-디메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (8 mg)을 1-부틸-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌 (실시예 67,14 mg)로부터 포름알데히드 대신 3,4-디메톡시-벤즈알데히드 (0.2mmol)를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C26H32ClN3O2에 대해 계산된 정확한 질량 453.22; 실측치 m/z 454.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00339
실시예 169
Figure 112006026266327-pct00340
1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-6-(3,4-디메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (12 mg)을 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌 (실시예 59, 단계 E; 0.1mmol)로부터 포름알데히드 대신 3,4-디메톡시-벤즈알데히드 (0.2mmol)를 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C29H30ClN302에 대해 계산된 정확한 질량 487.20; 실측치 m/z 488.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00341
실시예 170
Figure 112006026266327-pct00342
[1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-일]-아세트산 메틸 에스테르.
아세톤 (3 mL) 중의 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌 (실시예 59, 단계 E; 1 mmol)의 용액에 Na2CO3 (2mmol) 및 브로모아세틱 메틸 에스테르 (2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 농축 및 정제 (Si02, MeOH 중의 2 M NH3/CH2Cl2)하여, 표제 화합물 (60 mg)을 얻었다. MS(ESI): C23H24ClN302에 대해 계산된 정확한 질량 409.16; 실측치 m/z 410.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00343
실시예 171
Figure 112006026266327-pct00344
2-[1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-일]-에탄올.
THF(1 mL) 중의 [1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-일]-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 170,16 mg)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드리드 (100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응을 H20(0.1 mL)를 첨가하여 중단시켰다. 농축 및 정제 (SiO2, MeOH 중의 2 M NH3/CH2Cl2)하여 표제 화합물 (5 mg)을 얻었다. MS(ESI): C22H24ClN3O에 대해 계산된 정확한 질량 381.16; 실측치 m/z 382.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00345
실시예 172
Figure 112006026266327-pct00346
3-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
CH2Cl2 (5 mL) 중의 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.3mmol)의 용액을 페닐보론산 (0.6 mmol), 피리딘 (0.6 mmol), 및 구리 (II) 아세테이트 (4.5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 농축 및 정제 (SiO2, EtOAc/헥산) 후, 3-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 그 후, 이 중간 체를 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 (SiO2, MeOH 중의 2 M NH3/CH2Cl2) 정제하여 표제 화합물 (40 mg)을 얻었다. MS(ESI): C19H18ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 323.12; 실측치 m/z 324.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00347
실시예 173
Figure 112006026266327-pct00348
3-(4-클로로-페닐)-1-(2-메틸-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-1,2,6-트리아자-사이클로펜타사이클로옥텐.
단계 A. 3-(4- 클로로 - 페닐 )-1,4,5,7,8.9- 헥사하이드로 -1,2,6- 트리아자 - 사이 클로펜타사이클로옥텐-6- 카복실산 tert -부틸 에스테르. Et20 (30 mL) 중의 4-옥소-아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 B; 0.915 g)의 0 ℃ 용액에 BF3?Et2O (0.733 mL)를 첨가하고, Et20 (30 mL) 중의 1-(4-클로로페닐)-2-디아조-에탄온 (실시예 103, 단계 A; 4.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃ 로 가온하고, 1 시간 교반하였다. 포화 수성 NaHC03 (40 mL)를 첨가하고, 유기층을 분리 및 농축하였다. 얻은 잔류물을 MeOH (50 mL)로 희석시키고, 히드라진 (1.5 mL)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 교반하였다. 농축 및 플레쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 소망하는 에스테르를 얻었다.
단계 B. 3-(4-클로로-페닐)-1-(2-메틸-벤질)-1,4,5,7,8,9-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-사이클로펜타사이클로옥텐-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. DMF (2 mL) 중의 단계 A로부터의 생성물 (0.2mmol)의 용액을 2-메틸벤질 클로라이드 (0.3 mmol)로 처리한 후, Cs2CO3 (0.3mmol)로 처리하였다. 혼합물을 25 ℃로 16 시간 교반하였다. 농축 및 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)로 정제하여 표적 중간체를 얻었다.
단계 C. MeOH (20 mL) 중의 단계 B로부터의 생성물의 용액을 HCl (Et20 중의 2 M, 1 mL)로 16 시간 처리하였다. 농축 및 크로마토그래피 (SiO2, MeOH 중의 2 M NH3/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (24 mg)을 얻었다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-1-(2-메틸-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타사이클로옥텐 (20 mg)을 얻었다. MS(ESI): C22H24ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 365.17; 실측치 m/z 366.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00349
실시예 174
Figure 112006026266327-pct00350
3-(4-클로로-페닐)-1-(2-메틸-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-1,2,7-트리아자-사이클로펜타사이클로옥텐.
표제 화합물 (20 mg)을 실시예 173에 따라 제조하였다. MS (ESI): C22H24ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 365.17; 실측치 m/z 366.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00351
실시예 175
Figure 112006026266327-pct00352
3-(4-클로로-페닐)-1-(2-메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3, 4-c]피리딘.
표제 화합물 (22 mg)을 3-옥소-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.858g) 및 1-(4-클로로페닐)-2-디아조-에탄온 (실시예 103, 단계 A; 5.79 mmol)로부터 실시예 173에 따라 제조하였다. MS (ESI): C17H22ClN30에 대해 계산된 정확한 질량 337.13; 실측치 m/z 338.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00353
실시예 176
Figure 112006026266327-pct00354
2,3-디페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 3-옥소-2- 페닐 -2,3,4,5,7,8- 헥사하이드로 -1H-1,2,6- 트리아자 - 아줄렌 -6-카 복실 산 tert -부틸 에스테르. 80 mL의 EtOH 중의 실시예 59로부터의 화합물 (3.13 g)의 용액에 1.2 mL의 페닐히드라진을 첨가하였다. 얻은 용액을 가열하여 3 일간 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 Si02 (0 내지 80% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 3.13 g의 소망하는 화합 물을 제조하였다. MS(ESI): C18H23N303에 대해 계산된 정확한 질량 329.17; 실측치 m/z 330.2 [M+H]+.
단계 B. 2-페닐-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 35 mL의 CH2Cl2 중의 상기 화합물 (1.79 g)의 교반 용액에 3.0 mL의 i-Pr2NEt 및 3.05 g의 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드를 첨가하였다. 혼합물을 가열하고 24 시간 환류시킨 후, 진공 농축시켰다. Si02 (0 내지 75% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 1.88 g의 소망하는 화합물을 얻었다. MS (ESI): C19H22F3N305S에 대해 계산된 정확한 질량 461.12; 실측치 m/z 407.
단계 C. 2,3- 디페닐 -4,5.7,8- 테트라하이드로 -2H-1,2,6- 트리아자 - 아줄렌 -6-카복실산 tert -부틸 에스테르. 5 mL의 1,4-디옥산 중의 상기 화합물 (0.28 g)의 용액에 0.29 g의 K3PO4, 104.3 mg의 페닐보론산 및 43.0 mg의 PdCl2dppf를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃로 3 시간 가열시켰다. 페닐보론산 (0.10 g) 및 PdCl2dppf (26 mg)를 더 많이 첨가하고, 온도를 100 ℃로 증가시켰다. 추가적으로 12 시간 후, 혼합물을 물 (100 mL)에 넣고, CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 규조토로 여과하고, 여과액을 진공 농축시켰다. SiO2 (0 내지 20% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 158.8 mg의 소망하는 화합물. MS(ESI): C24H27N302에 대해 계산된 정확한 질량 389.21; 실측치 m/z 390.2 [M+H]+.
단계 D. 5 mL의 EtOH 중의 상기 화합물 (158.8 mg)의 교반 용액에 2 mL의 Et20 중의 1.0 M HCl 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 교반시키고, 진공에서 농축시켜 75.6 mg의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C19H19N3에 대해 계산된정확한 질량 289.16; 실측치 m/z 290.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00355
실시예 177
Figure 112006026266327-pct00356
2-사이클로헥실-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 사이클로헥실-히드라진 하이드로클로라이드. 헥산 (8 mL) 중의 사이클로헥산온 (1.25 mL)의 용액에 1.59 g의 tert-부틸 카바제이트를 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 10 분간 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 형성된 백색 고체를 여과하여 제거하고, 콜드 헥산으로 세척하였다. 그 후, 상기 백색 고체를 BH3(THF 중의 1.0 M, 12 mL)로 처리하였다. 실온에서 20 분간 교반한 후, 혼합물을 16 mL의 6 N HCl로 처리하였다. 혼합물을 110 ℃로 20 분 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 30 mL의 THF로 처리하였다. 표제 화합물 (1.82 g), 백색 고체,을 상기 혼합물로부터 여과에 의해 수집하였다. MS(ESI): C6H14N2에 대해 계산된 정확한 질량 114.12; 실측치 m/z 115.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00357
단계 B. 2- 사이클로헥실 -3- 트리플루오로메탄설포닐옥시 -4,5,7,8- 테트라하이드로 -2H-1,2,6- 트리아자 - 아줄렌 -6- 카복실산 tert -부틸 에스테르. 소망하는 화합물을 실시예 176의 단계 A 및 B에 따라 페닐히드라진 대신 단계 A로부터 얻은 사이클로헥실히드라진 하이드로클로라이드를 이용하여 제조하였다. 상기 히드라진 염을 Dowexe？ 550 수지로 사용 전에 중화시켰다.
단계 C. 2- 사이클로헥실 -3- 페닐 -4,5,7,8- 테트라하이드로 -2H-1,2,6- 트리아자 -아 줄렌 -6- 카복실산 tert -부틸 에스테르. 3 mL의 1,4-디옥산 중의 126 mg의 단계 A의 화합물의 용액에 229 mg의 K3PO4, 131 mg의 페닐보론산, 및 7.5 mg의 dppf를 첨가하였다. 그 후, PdCl2dppf (22 mg)를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 하룻밤 환류시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 톨루엔에 용해시켰다. 용액을 규조토로 여과하고, 여과액 농축시켜 202 mg의 오일을 얻었다. Si02 (5 내지 25% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 98.7 mg의 소망하는 화합물을 얻었다. MS(ESI): C24H33N302,395.26; 실측치 m/z 396.2 [M+H]+.
단계 D. 상기 화합물 (98.7 mg)을 실시예 43, 단계 E에 따라 표제 화합물 (71.0 mg)로 전환시키고, 조 생성물을 Si02 (2 내지 8% MeOH 중의 2 M NH3/EtOAc) 상에서 크로마토그래피하여 얻었다. MS(ESI): C19H25N3에 대해 계산된 정확한 질량 295.20; 실측치 m/z 296.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00358
실시예 178
Figure 112006026266327-pct00359
3-(4-클로로-페닐)-2-사이클로헥실-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (48 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 129 mg의 2-사이클로헥실-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 177, 단계 B) 및 173 mg의 4-클로 로페닐보론산를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C19H24ClN3, 329.17; 실측치 m/z 330.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00360
실시예 179
Figure 112006026266327-pct00361
2-사이클로헥실-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (68 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 130 mg의 2-사이클로헥실-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 177, 단계 B) 및 132 mg의 4-트리플루오로메틸페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C20H24F3N3에 대해 계산된 정확한 질량 363.19; 실측치 m/z 364.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00362
실시예 180
Figure 112006026266327-pct00363
2-사이클로펜틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 2- 사이클로펜틸 -3- 트리플루오로메탄설포닐옥시 -4,5,7,8- 테트라하이 드로-2H-1,2,6- 트리아자 - 아줄렌 -6- 카복실산 tert -부틸 에스테르. 소망하는 트리플레이트를 실시예 176의 단계 A 및 B에 따라, 페닐히드라진 대신 사이클로펜틸히드라진 하이드로클로라이드 (실시예 177, 단계 A에 따라 사이클로헥산온 대신 사이클로펜타논을 이용하여 제조하였다)을 이용하고, EtOH 대신 t-부탄올을 이용하여, 3 당량의 트리에틸아민을 첨가하여 제조하였다.
단계 B. 표제 화합물 (52 mg)을 단계 A의 생성물 (101 mg)로부터 실시예 177의 단계 C 및 D에 따라, 109 mg의 페닐보론산를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C18H23N3에 대해 계산된 정확한 질량 281.19; 실측치 m/z 282.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00364
실시예 181
Figure 112006026266327-pct00365
3-(4-클로로-페닐)-2-사이클로펜틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌. 표제 화합물 (74 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 215 mg의 2-사이클로펜틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 180, 단계 A) 및 296 mg의 4-클로로페닐보론산를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C18H22ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 315.15; 실측치 m/z 316.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00366
실시예 182
Figure 112006026266327-pct00367
2-사이클로펜틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (113 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 200 mg의 2-사이클로펜틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예180, 단계 A) 및 185 mg의 4-플루오로페닐보론산를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C18H22FN3에 대해 계산된 정확한 질량 299.18; 실측치 m/z 300.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00368
실시예 183
Figure 112006026266327-pct00369
2-(1-에틸-프로필)-3-(3-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 2-(1-에틸-프로필)-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6- 트리아자 - 아줄렌 -6- 카복실산 tert -부틸 에스테르. 소망하는 트리플레이트를 실시예 176의 단계 A 및 B에 따라, 페닐히드라진 대신 (1-에틸-프로필)-히드라진 하이드로클로라이드 (실시예 177, 단계 A에 따라 3-펜타논으로부터 제조)를 이용하여 제조하였다. 상기 히드라진를 DMF 중의 NaH로 사용전에 중화시켰다.
단계 B. 표제 화합물 (82 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 150 mg의 단계 A로부터 얻은 트리플레이트 및 138 mg의 3-플루오로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C18H24FN3에 대해 계산된 정확한 질량 301.20; 실측치 m/z 302.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00370
실시예 184
Figure 112006026266327-pct00371
2-(1-에틸-프로필)-3-(4-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (93 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 150 mg의 2-(1-에틸-프로필)-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 183, 단계 A) 및 138 mg의 3-플루오로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C18H24FN3에 대해 계산된 정확한 질량 301.20; 실측치 m/z 302.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.44-7.30 (m, 4H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.83-3.33 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H), 0.73 (t, J=7.4Hz, 3H).
실시예 185
Figure 112006026266327-pct00372
2-(1-에틸-프로필)-3-티오펜-3-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (95 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 150 mg의 2-(1-에틸-프로필)-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 183, 단계 A) 및 126 mg의 3-티오펜보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H23N3S에 대해 계산된 정확한 질량 289.16; 실측치 m/z 290.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.68-7.64 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 0.71 (t, J=7.4Hz, 3H).
실시예 186
Figure 112006026266327-pct00373
2-(1-에틸-프로필)-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (40 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 150 mg의 2-(1-에틸-프로필)-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리 아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 183, 단계 A) 및 120 mg의 페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C18H25N3에 대해 계산된 정확한 질량 283.20; 실측치 m/z 284.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00374
실시예 187
Figure 112006026266327-pct00375
3-(4-클로로-페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 소망하는 트리플레이트를 실시예 176의 단계 A 및 B에 따라, 페닐히드라진 대신 2,2,2-트리플루오로에틸히드라진를 이용하여 제조하였다.
단계 B. 표제 화합물 (40 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 304 mg의 단계 A로부터의 트리플레이트 및 407 mg의 4-클로로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C15H15ClF3N3에 대해 계산된 정확한 질량 329.09; 실측치 m/z 330.0 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00376
실시예 188
Figure 112006026266327-pct00377
2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (128 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 288 mg의 2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 187, 단계 A) 및 468 mg의 4-트리플루오로메틸페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H15F6N3에 대해 계산된 정확한 질량 363.12; 실측치 m/z 364.0 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00378
실시예 189
Figure 112006026266327-pct00379
2-이소프로필-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 2-이소프로필-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 소망하는 트리플레이트를 실시예 176의 단계 A 및 B에 따라, 페닐히드라진 대신 이소프로필히드라진 하이드로클로라이드를 이용하고, EtOH 대신 t-부탄올을 이용하여, 3 당량의 트리에틸아민을 첨가하여 제조하였다.
단계 B. 표제 화합물 (93 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 172 mg의 단계 A로부터 얻은 트리플레이트 및 147 mg의 페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H21N3에 대해 계산된 정확한 질량 255.17; 실측치 m/z 256.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00380
실시예 190
Figure 112006026266327-pct00381
3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (92 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 159 mg의 2-이소프로필-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 189, 단계 A) 및 156 mg의 4-플루오로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H20FN3에 대해 계산된 정확한 질량 273.16; 실측치 m/z 274.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00382
실시예 191
Figure 112006026266327-pct00383
2-(1-에틸-프로필)-3-티오펜-2-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자 -아줄렌.
표제 화합물 (35 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 148 mg의 2-(1-에틸-프로필)-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 183, 단계 A) 및 122 mg의 2-티오펜보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C16H23N3S에 대해 계산된 정확한 질량 289.16; 실측치 m/z 290.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00384
실시예 192
Figure 112006026266327-pct00385
2-사이클로펜틸-3-티오펜-3-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (114 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 200 mg의 2-사이클로펜틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 180, 단계 A) 및 169 mg의 3-티 오펜보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H21N3C에 대해 계산된 정확한 질량 287.15; 실측치 m/z 288.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00386
실시예 193
Figure 112006026266327-pct00387
2-에틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 2-에틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 소망하는 트리플레이트를 실시예 176의 단계 A 및 B에 따라, 페닐히드라진 대신 에틸히드라진 옥살레이트를 이용하고, EtOH 대신 t-부탄올을 이용하여, 3 당량의 트리에틸아민을 첨가하여 제조하였다.
단계 B. 표제 화합물 (106 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 198 mg의 단계 A로부터의 트리플레이트 및 122 mg의 페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C15H19N3에 대해 계산된 정확한 질량 241.16; 실측치 m/z 242.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00388
실시예 194
Figure 112006026266327-pct00389
2-에틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (114 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 208 mg의 2-에틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 193, 단계 A) 및 211 mg의 4-플루오로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C15H18FN3에 대해 계산된 정확한 질량 259.15; 실측치 m/z 260.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00390
실시예 195
Figure 112006026266327-pct00391
2-에틸-3-티오펜-2-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (101 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 148 mg의 2-에틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 193, 단계 A) 및 306 mg의 2-티오펜보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C13H17N3S에 대해 계산된 정확한 질량 247.11; 실측치 m/z 248.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00392
실시예 196
Figure 112006026266327-pct00393
2-(3-클로로-페닐)-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 2-(3-클로로-페닐)-3-페닐-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 소망하는 화합물 (53.9 mg)을 142.7 mg의 2-(3-클로로-페닐)-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 176, 단계 A 및 B에 따라 제조)로부터 페닐히드라진 대신 (3-클로로-페닐)-히드라진을 이용하여, 실시예 43, 단계 D에 따라, 102.1 mg의 페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C24H26ClN3O2에 대해 계산된 정확한 질량 423.17; 실측치 m/z 424.1 [M+H]+.
단계 B. 상기 화합물 (53.9 mg)을 실시예 24, 단계 B에 따라 표제 화합물 (37.6 mg)로 전환시켰다. MS (ESI): C19H18ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 323.12; 실측치 m/z 324.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00394
실시예 197
Figure 112006026266327-pct00395
2-(3-플루오로-페닐)-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄 렌.
표제 화합물 (37.6 mg)을 339.2 mg의 2-(3-플루오로-페닐)-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 176, 단계 A 및 B에 따라 (3-플루오로-페닐)-히드라진으로부터 제조)로부터 실시예 196에 따라, 1,4-디옥산을 용매로 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C19H18FN3에 대해 계산된 정확한 질량 307.15; 실측치 m/z 308.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00396
실시예 198
Figure 112006026266327-pct00397
2-(2-클로로-페닐)-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (17.2 mg)을 199.8 mg의 2-(2-클로로-페닐)-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 ((2-클로로-페닐)히드라진으로부터 실시예 176, 단계 A 및 B에 따라 제조)로부터 실시예 196에 따라 1,4-디옥산을 용매로 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C19H18ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 323.12; 실측치 m/z 324, 1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00398
실시예 199
Figure 112006026266327-pct00399
2-페닐-3-티오펜-2-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 2-페닐-3-티오펜-2-일-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1, 2.6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 3.5 mL의 DMF 중의 199.8 mg의 2-페닐-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 176, 단계 B)의 용액에 0.6 mL의 2 M 수성 Na2CO3 및 75.6 mg의 티오펜-2-보론산을 첨가하였다. PdCl2dppf (20.2 mg)를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃로 16 시간 가열하였다. 혼합물을 물 (50 mL)에 넣고, CH2Cl2(3 x 15 mL)로 추출하고, 모은 유기층을 진공 농축하였다. Si02 (0 내지 50% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 58.9 mg의 소망하는 화합물을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): C22H25N302S에 대해 계산된 정확한 질량 395.17; 실측치 m/z 396.1 [M+H]+.
단계 B. 상기 화합물 (58.9 mg)을 실시예 26, 단계 B에 따라 표제 화합물 (28.1 mg)로 전환시켰다. MS (ESI): C17H17N3S에 대해 계산된 정확한 질량 295.11; 실측치 m/z 296.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00400
실시예 200
Figure 112006026266327-pct00401
3-(4-플루오로-페닐)-2-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (70.0 mg)을 207.0 mg의 2-페닐-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 176, 단계 B) 및 98.5 mg의 4플루오로페닐보론산로부터 실시예 199에 따라 제조하였다. MS(ESI): C19H18FN3에 대해 계산된 정확한 질량 307.15; 실측치 m/z 308.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00402
실시예 201
Figure 112006026266327-pct00403
3-(4-클로로-페닐)-2-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (9.3 mg)을 164.0 mg의 2-페닐-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 176, 단계 B) 및 63.8 mg의 4-클로로페닐보론산으로부터 실시예 196에 따라 제조하였다. MS (ESI): C19H18ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 323.12; 실측치 m/z 324.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00404
실시예 202
Figure 112006026266327-pct00405
3-(3-클로로-페닐)-2-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (37.5 mg)을 192.3 mg의 2-페닐-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 176, 단계 B) 및 84.7 mg의 3클로로페닐보론산으로부터 실시예 199에 따라 제조하였다. MS (ESI): C19H18ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 323.12; 실측치 m/z 324.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00406
실시예 203
Figure 112006026266327-pct00407
2-페닐-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (17.5 mg)을 188.9 mg의 2-페닐-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 176, 단계 B) 및 93.3 mg의 p-톨릴보론산으로부터 실시예 199에 따라, DME를 용매로 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C20H21N3에 대해 계산된 정확한 질량 303.17; 실측치 m/z 304.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00408
실시예 204
Figure 112006026266327-pct00409
2,3-디페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘.
단계 A. 2,3-디페닐-2,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-cl피리딘-5-카복실산 tert-부틸 에스테르. THF/H2O (10:1, 4 mL) 중의 156.6 mg의 2-페닐-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-2,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 tert-부틸 에스테르 (4-옥소-피페리딘-1,3-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르로부터 실시예 176, 단계 A 및 B에 따라 제조)의 용액에 148.4 mg의 K2CO3 및 56.2 mg의 페닐보론산을 첨가하였다. PdCl2dppf (23.4 mg)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 16 시간 환류시켰다. 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 Si02 (0 내지 75% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 45.6 mg의 소망하는 에스테르를 회백색 고체로 얻었다. MS (ESI): C23H25N302에 대해 계산된 정확한 질량 375.19; 실측치 m/z 376.2 [M+H]+.
단계 B. 상기 화합물 (45.6 mg)을 실시예 26, 단계 B에 따라 표제 화합물 (24.5 mg)로 전환시켰다. MS (ESI): C18H17N3에 대해 계산된 정확한 질량 275.14; 실측치 m/z 276.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00410
실시예 205
Figure 112006026266327-pct00411
3-페닐-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 3-페닐-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 소망하는 화합물 (172.0 mg)을 279.1 of mg의 3-트리플루오로메탄설포닐옥시-2-(3트리플루오로메틸-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 ((3-트리플루오로메틸-페닐)-히드라진로부터 실시예 176, 단계 A 및 B에 따라 제조) 및 0.21 g의 페닐보론산으로부터 실시예 177, 단계 C에 따라 제조하였다. MS (ESI): C25H26F3N302에 대해 계산된 정확한 질량 457.20; 실측치 m/z 458.1 [M+H]+.
단계 B. 상기 화합물 (172.0 mg)을 실시예 26, 단계 B에 따라 표제 화합물 (106.4 mg)로 전환시켰다. MS (ESI): C20H18F3N3에 대해 계산된 정확한 질량 357.15; 실측치 m/z 358.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00412
실시예 206
Figure 112006026266327-pct00413
3-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄 렌.
표제 화합물 (43.6 mg)을 198.3 mg의 2-페닐-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 176, 단계 B) 및 94.7 mg의 4-메톡시페닐보론산으로부터 실시예 199에 따라 제조하였다. MS (ESI): C20H21N3O에 대해 계산된 정확한 질량 319.17; 실측치 m/z 320.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00414
실시예 207
Figure 112006026266327-pct00415
2-(4-클로로-페닐)-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (50.4 mg)을 201.1 mg의 2-(4-클로로페닐)-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 ((4-클로로-페닐)히드라진으로부터 실시예 176, 단계 A 및 B에 따라 제조), 및 65.1 mg의 페닐보론산으로부터 실시예 204에 따라 제조하였다. MS(ESI): C19H18ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 323.12; 실측치 m/z 324.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00416
실시예 208
Figure 112006026266327-pct00417
6-메틸-2,3-디페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
5 mL의 CH2Cl2 중의 33.5 mg의 2,3-디페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌 (실시예 176, 단계 D)의 용액에 0.15 g의 파라포름알데히드 및 0.15 g의 NaBH(OAc)3를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하고, 20 mL의 1 M NaOH로 희석시켰다. 3 시간 교반한 후, 상기 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하고, 모은 유기층을 농축하였다. Si02 (0 내지 5% MeOH 중의 2M NH3/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 22.3 mg의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. MS(ESI): C20H21N3에 대해 계산된 정확한 질량 303.17; 실측치 m/z 304.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00418
실시예 209
Figure 112006026266327-pct00419
2-이소프로필-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (129 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 204 mg의 2-이소프로필-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 189, 단계 A) 및 194 mg의 4-메틸페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C17H23N3에 대해 계산된 정확한 질량 269.19; 실측치 m/z 270.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00420
실시예 210
Figure 112006026266327-pct00421
3-(4-에틸-페닐)-2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (134 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 202 mg의 2-이소프로필-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 189, 단계 A) 및 212 mg의 4-에틸페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C18H25N3에 대해 계산된 정확한 질량 283.20; 실측치 m/z 284.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00422
실시예 211
Figure 112006026266327-pct00423
3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자- 아줄렌.
표제 화합물 (82 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 205 mg의 2-이소프로필-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 189, 단계 A) 및 332 mg의 2-(4-클로로-페닐)-벤조[1,3,2]디옥사보롤을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C16H20ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 289.13; 실측치 m/z 290.4 [M+H]+, 292.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00424
실시예 212
Figure 112006026266327-pct00425
4-(2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일)-벤조니트릴.
표제 화합물 (95 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 205 mg의 2-이소프로필-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 189, 단계 A) 및 211 mg의 4-시아노페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C17H20N4에 대해 계산된 정확한 질량 280.17; 실측치 m/z 281.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00426
실시예 213
Figure 112006026266327-pct00427
2-이소프로필-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (103 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 199 mg의 2-이소프로필-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예e 189, 단계 A) 및 265 mg의 4-트리플루오로메틸페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C17H20F3N3에 대해 계산된 정확한 질량 323.16; 실측치 m/z 324.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00428
실시예 214
Figure 112006026266327-pct00429
2-에틸-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (136 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D, using 201 mg의 2-에틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 193, 단계 A) 및 198 mg의 4-메틸페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H21N3에 대해 계산된 정확한 질량 255.17; 실측치 m/z 256.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00430
실시예 215
Figure 112006026266327-pct00431
2-tert-부틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 2-(tert-부틸)-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이 드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 소망하는 트리플레이트를 실시예 176의 단계 A 및 B에 따라, 페닐히드라진 대신 tert-부틸 히드라진 하이드로클로라이드를 이용하고, EtOH 대신 t-부탄올을 이용하여, 3 당량의 트리에틸아민을 첨가하여 제조하였다.
단계 B. 표제 화합물 (53 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 200 mg의 단계 A로부터 얻은 트리플레이트 및 166 mg의 페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C17H23N3에 대해 계산된 정확한 질량 269.19; 실측치 m/z 270.5 [M+H]+, 214.4 [M-tBu]+.
Figure 112006026266327-pct00432
실시예 216
Figure 112006026266327-pct00433
2-tert-부틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (88 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 204 mg의 2-(tert-부틸)-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자- 아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 215 단계 A) 및 194 mg의 4-플루오로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C17H22FN3에 대해 계산된 정확한 질량 287.18; 실측치 m/z 288.4 [M+H]+, 232.4 [M-tBu]+.
Figure 112006026266327-pct00434
실시예 217
Figure 112006026266327-pct00435
2-사이클로펜틸-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (70.4 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 204.3 mg의 2-사이클로펜틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예180, 단계 A) 및 204.1 mg의 4-메틸페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C19H25N3에 대해 계산된 정확한 질량 295.42; 실측치 m/z 296.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00436
실시예 218
Figure 112006026266327-pct00437
2-사이클로펜틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (45.2 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 269.2 mg의 2-사이클로펜틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 180, 단계 A) 및 359.2 mg의 4-트리플루오로메틸페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C19H22F3N3에 대해 계산된 정확한 질량 349.49; 실측치 m/z 350.3 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00438
실시예 219
Figure 112006026266327-pct00439
3-(3-클로로-페닐)-2-사이클로펜틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (34.9 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 204.4 mg의 2-사이클로펜틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 180, 단계 A) 및 234.5 mg의 3-클로로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C18H22ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 315.84; 실측치 m/z 316.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00440
실시예 220
Figure 112006026266327-pct00441
2-사이클로펜틸-3-(4-메톡시-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (34.9 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 299.2 mg의 2-사이클로펜틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 180, 단계 A) 및 329.2 mg의 4-메톡시페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C19H25N3O에 대해 계산된 정확한 질량 311.42; 실측치 m/z 312.3 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00442
실시예 221
Figure 112006026266327-pct00443
2-(3,3-디메틸-사이클로펜틸)-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 2-(3,3-디메틸-사이클로펜틸)-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7, 8테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 소망하는 트리플레이트를 실시예 176의 단계 A 및 B에 따라, 페닐히드라진 대신 (3,3-디메틸-사이클로펜틸)-히드라진 하이드로클로라이드를 이용하고, EtOH 대신 t-부탄올을 이용하여, 3 당량의 트리에틸아민을 첨가하여 제조하였다.
단계 B. 표제 화합물 (92.8 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 197.5 mg의 단계 A로부터의 트리플레이트 및 150 mg의 페닐보론산을 이용하여 제조하였 다. MS (ESI): C20H27N3에 대해 계산된 정확한 질량 309.45; 실측치 m/z 310.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00444
실시예 222
Figure 112006026266327-pct00445
2-(3,3-디메틸-사이클로펜틸)-3-(4-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (52.6 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 201.7 mg의 2-(3,3-디메틸-사이클로펜틸)-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 221, 단계 A) 및 180 mg의 4-플루오로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C20H26FN3에 대해 계산된 정확한 질량 327.44; 실측치 m/z 328.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00446
실시예 223
Figure 112006026266327-pct00447
3-(4-클로로-페닐)-2-(3,3-디메틸-사이클로펜틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (25.6 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 203.3 mg의 2-(3,3-디메틸-사이클로펜틸)-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 221 단계 A) 및 204.1 mg의 4-클로로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C20H26ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 343.89; 실측치 m/z 344.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00448
실시예 224
Figure 112006026266327-pct00449
2-사이클로헥실-3-(4-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (17.2 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 206.5 mg의 2-사이클로헥실-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 177, 단계 B) 및 193.2 mg의 4-플루오로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C19H24FN3에 대해 계산된 정확한 질량 313.41; 실측치 m/z 314.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00450
실시예 225
Figure 112006026266327-pct00451
2-사이클로헥실-3-(3,4-디플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6- 트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (42.7 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 205.2 mg의 2-사이클로헥실-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예177, 단계 B) 및 224.9 mg의 3,4-디플루오로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C19H23F2N3에 대해 계산된 정확한 질량 331.40; 실측치 m/z 332.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00452
실시예 226
Figure 112006026266327-pct00453
2-사이클로헥실-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (60.2 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 203.8 mg의 2-사이클로헥실-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 177, 단계 B) 및 181.6 mg의 4-메틸페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C20H27N3에 대해 계산된 정확 한 질량 309.45; 실측치 m/z 310.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00454
실시예 227
Figure 112006026266327-pct00455
2-사이클로헥실-3-(4-메톡시-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (96.8 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 207 mg의 2-사이클로헥실-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 177, 단계 B) 및 224.1 mg의 4-메톡시페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C20H27N30에 대해 계산된 정확한 질량 325.45; 실측치 m/z 326.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00456
실시예 228
Figure 112006026266327-pct00457
4-(2-사이클로헥실-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일)-벤조니트릴.
표제 화합물 (135.4 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 203.8 mg의 2-사이클로헥실-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 177, 단계 B) 및 198 mg의 4-시아노페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C20H24N4에 대해 계산된 정확한 질량 320.43; 실측치 m/z 321.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00458
실시예 229
Figure 112006026266327-pct00459
3-(3-클로로-페닐)-2-사이클로헥실-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (14.4 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 199.3 mg의 2-사이클로헥실-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 177, 단계 B) 및 216.2 mg의 3-클로로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C19H24ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 329.87; 실측치 m/z 330.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00460
실시예 230
Figure 112006026266327-pct00461
{4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-페닐}-메틸-아민.
무수 톨루엔 (3 mL) 중의 1-(4-브로모-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 113; 0.04 mmol), tert-부틸 카바메이트 (0.05mmol), 소듐 페녹사이드 트리하이드 레이트 (0.05mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.001 mmol), 및 트리-tert-부틸포스핀 (0.05 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100 ℃로 6 시간 가열하고, 70 ℃로 15 시간 가열하고, 100 ℃로 2.5 시간 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 프레퍼러티브 TLC (2:1 헥산/EtOAc)으로 직접 정제하여 0.008 g의1-(4-tert-부톡시카보닐아미노-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 얻은 후, DMF (1 mL)로 희석하고, NaH (60%, 1.5 당량 )로 처리하였다. 15 분 후, 메틸 아이오다이드 (1.5 당량)를 첨가하였다. 1 시간 후, 반응을 H20로 중단시키고, 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 모은 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축시켰다. 그 후, 얻은 반-고체를 CH2Cl2/MeOH (9:1, 1 mL)에 용해시키고, HCl (Et20 중의 1 N, 4 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 교반한 후, 농축시켰다. 얻은 오일을 프레퍼러티브 TLC (10% MeOH 중의 2 M NH3/CH2Cl2)로 정제하여 0.002 mg의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): C21H23ClN4에 대해 계산된 정확한 질량 366.16; 실측치 m/z 367.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00462
실시예 231
Figure 112006026266327-pct00463
3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘.
단계 A. 2-이소프로필-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-2,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-cl피리딘-5-카복실산 tert-부틸 에스테르. 소망하는 트리플레이트를 실시예 189, 단계 A에 따라, 4-옥소-피페리딘-1,3-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르로 출발하여 제조하였다.
단계 B. 표제 화합물 (26 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 221 mg의 단계 A로부터의 트리플레이트 및 140 mg의 4-플루오로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C15H18FN3에 대해 계산된 정확한 질량 259.32; 실측치 m/z 260.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00464
실시예 232
Figure 112006026266327-pct00465
2-사이클로펜틸-3-푸란-3-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (101 mg)을 실시예 180에 따라, 202 mg의 2-사이클로펜틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 180, 단계 A) 및 149 mg의 3-푸란보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C16H21N3O에 대해 계산된 정확한 질량 271.17; 실측치 m/z 272.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00466
실시예 233
Figure 112006026266327-pct00467
2-사이클로펜틸-3-티오펜-2-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아 줄렌.
표제 화합물 (83 mg)을 실시예 180에 따라 200 mg의 2-사이클로펜틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 180, 단계 A) 및 282 mg의 2-티오펜보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C16H21N3S에 대해 계산된 정확한 질량 287.15; 실측치 m/z 288.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00468
실시예 234
Figure 112006026266327-pct00469
2-tert-부틸-3-티오펜-3-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (83 mg)을 실시예 215에 따라 204 mg의 2-(tert-부틸)-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 215, 단계 A) 및 177 mg의 3-티오펜보론산을 이용 하여 제조하였다. MS (ESI): C15H21N3S에 대해 계산된 정확한 질량 275.15; 실측치 m/z 276.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00470
실시예 235
Figure 112006026266327-pct00471
2-tert-부틸-3-푸란-3-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (60 mg)을 실시예 215에 따라, 203 mg의 2-(tert-부틸)-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 215, 단계 A) 및 154 mg의 3-푸란보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C15H21N30에 대해 계산된 정확한 질량 259.17; 실측치 m/z 260.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00472
실시예 236
Figure 112006026266327-pct00473
2-사이클로펜틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (70 mg)을 실시예 180에 따라, 209 mg의 2-사이클로펜틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 180, 단계 A) 및 218 mg의 3,4-디플루오로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C18H21F2N3에 대해 계산된 정확한 질량 317.17; 실측치 m/z 318.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00474
실시예 237
Figure 112006026266327-pct00475
3-(4-클로로-페닐)-1-사이클로부틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아 자-아줄렌.
표제 화합물 (0.01 g)을 3-(4-클로로-페닐)-1-사이클로부틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 238)로부터 실시예 103, 단계 C에 따라 제조하였다. MS (ESI): C17H20ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 301.13; 실측치 m/z 302.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00476
실시예238
Figure 112006026266327-pct00477
3-(4-클로로-페닐)-2-사이클로부틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
DMF (2 mL) 중의 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.40mmol)의 용액에 NaH (오일 중의 60% 분산물, 60 mg)를 25 ℃로 첨가하였다. 10 분 후, 혼합물을 80 ℃로 가열하고, 클로로-사이클로부탄 (1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도로 16 시간 가열하였다. 혼합물을 농축하고 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)로 정제하여 3-(4-클로로-페닐)-2-사이클로부틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 표제 화합물 (0.030 mg)을 상기 에스테르로부터 실시예 103, 단계 C의 탈보호 방법에 따라 얻었다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-1-사이클로부틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS (ESI): C17H20ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 301.13; 실측치 m/z 302.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00478
실시예 239
Figure 112006026266327-pct00479
3-(4-클로로-페닐)-1-사이클로헥실-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (15 mg)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H- 1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.40mmol)로부터 클로로-사이클로부탄 대신 브로모-사이클로헥산 (1.5 mmol)을 이용하여 실시예 238에 따라 제조하였다. MS (ESI): C19H24ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 329.17; 실측치 m/z 330.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00480
실시예 240
Figure 112006026266327-pct00481
2-tert-부틸-3-티오펜-2-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (83 mg)을 실시예 215에 따라, 203 mg의 2-(tert-부틸)-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 215, 단계 A) 및 176 mg의 2-티오펜보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C15H21N3S에 대해 계산된 정확한 질량 275.15; 실측치 m/z 276.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00482
실시예 241
Figure 112006026266327-pct00483
3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2-사이클로펜틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (31 mg)을 실시예 180에 따라, 146 mg의 2-사이클로펜틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 180, 단계 A) 및 168 mg의 3-클로로-4-플루오로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C18H21ClFN3에 대해 계산된 정확한 질량 333.14; 실측치 m/z 334.4 [M+H]+, 336.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00484
실시예 242
Figure 112006026266327-pct00485
2-이소프로필-3-(4-메톡시-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (148 mg)을 실시예 189에 따라, 206 mg의 2-이소프로필-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 189, 단계 A) 및 219 mg의 4-메톡시페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C17H23N3O에 대해 계산된 정확한 질량 285.18; 실측치 m/z 286.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00486
실시예 243
Figure 112006026266327-pct00487
2-이소프로필-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로- 1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (196 mg)을 실시예 189에 따라, 278 mg의 2-이소프로필-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 189, 단계 A) 및 402 mg의 4-트리플루오로메톡시페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C17H20F3N3O에 대해 계산된 정확한 질량 339.36; 실측치 m/z 340.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00488
실시예 244
Figure 112006026266327-pct00489
2-이소프로필-3-(4-이소프로필-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (177 mg)을 실시예 189에 따라, 270 mg의 2-이소프로필-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 189, 단계 A) 및 311 mg의 4-이소프로필페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C19H27N3에 대해 계산된 정확한 질량 297.44; 실측치 m/z 298.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00490
실시예 245
Figure 112006026266327-pct00491
3-(4-tert-부틸-페닐)-2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (28 mg)을 실시예 189에 따라, 215 mg의 2-이소프로필-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 189, 단계 A) 및 268 mg의 4-tert-부틸페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C20H29N3에 대해 계산된 정확한 질량 311.24; 실측치 m/z 312.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00492
실시예 246
Figure 112006026266327-pct00493
2-이소프로필-3-m-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (24 mg)을 실시예 189에 따라, 219 mg의 2-이소프로필-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 189, 단계 A) 및 209 mg의 3-메틸페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C17H23N3에 대해 계산된 정확한 질량 269.19; 실측치 mlz 270.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00494
실시예 247
Figure 112006026266327-pct00495
2-이소프로필-3-o-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (80 mg)을 실시예 189에 따라, 207 mg의 2-이소프로필-3-트리플 루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 189, 단계 A) 및 198 mg의 2-메틸페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C17H23N3에 대해 계산된 정확한 질량 269.19; 실측치 m/z 270.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00496
실시예 248
Figure 112006026266327-pct00497
3-(3,4-디클로로-페닐)-2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌. 표제 화합물 (60 mg)을 실시예 189에 따라, 200 mg의 2-이소프로필-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 189, 단계 A) 및 268 mg의 3,4-디클로로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H19Cl2N3에 대해 계산된 정확한 질량 323.10; 실측치 m/z 324.4 [M+H]+, 326.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00498
실시예 249
2-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 2-벤질-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 소망하는 트리플레이트를 실시예 189, 단계 A에 따라에 따라, 이소프로필히드라진 하이드로클로라이드 대신 벤질히드라진 하이드로클로라이드를 이용하여 제조하였다.
단계 B. 표제 화합물 (29 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 230 mg의 단계 A로부터의 트리플레이트 및 234 mg의 4-플루오로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C20H20FN3에 대해 계산된 정확한 질량 321.39; 실측치 m/z 322.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00500
실시예 250
Figure 112006026266327-pct00501
2-이소프로필-3-티오펜-2-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (46 mg)을 실시예 189에 따라, 208 mg의 2-이소프로필-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 189, 단계 A) 및 187 mg의 2-티오펜보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C14H19N3S에 대해 계산된 정확한 질량 261.13; 실측치 m/z 262.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00502
실시예 251
Figure 112006026266327-pct00503
3-(2-클로로-페닐)-2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (90 mg)을 실시예 189에 따라, 266 mg의 2-이소프로필-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 189, 단계 A) 및 292 mg의 2-클로로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H20ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 289.13; 실측치 m/z 290.4 [M+H]+, 292.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00504
실시예 252
Figure 112006026266327-pct00505
1-[4-(2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일) -페닐]-에탄온.
표제 화합물(168 mg)을 실시예 189에 따라, 255 mg의 2-이소프로필-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 189, 단계 A) 및 341 mg의 4-아세틸페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C18H23N3O에 대해 계산된 정확한 질량 297.18; 실측치 m/z 298.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00506
실시예 253
Figure 112006026266327-pct00507
2-이소프로필-3-(4-니트로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (34 mg)을 실시예 189에 따라, 274 mg의 2-이소프로필-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 189, 단계 A) 및 321 mg의 4-니트로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C16H20N402에 대해 계산된 정확한 질량 300.16; 실측치 m/z 301.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00508
실시예 254
Figure 112006026266327-pct00509
3-(4-클로로-페닐)-1-사이클로헵틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (22 mg)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.30 mmol)로부터 클로로-사이클로부탄 대신 클로로-사이클로헵탄 (1.0 mmol)를 이용하여 실시예 238에 따라 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-2-사이클로헵틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS (ESI): C20H26ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 343.18; 실측치 m/z 344.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00510
실시예 255
Figure 112006026266327-pct00511
3-(4-클로로-페닐)-1-사이클로옥틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (47 mg)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.30mmol)로부터 클로로-사이클로부탄 대신 클로로-사이클로옥탄 (1.0 mmol)을 이용하여 실시예 238에 따라 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-2-사이클로옥틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS (ESI): C21H28ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 357.20; 실측치 m/z 358.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00512
실시예 256
Figure 112006026266327-pct00513
2-벤질-3-(4-클로로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2, 5-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.023 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,6,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,5-트리아자-아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.1 g)로부터 실시예 60에 따라 제조하였다. MS (ESI): C20H20ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 337.13; 실측치 m/z 338.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00514
실시예 257
Figure 112006026266327-pct00515
2-에틸-3-(4-에틸-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (140 mg)을 실시예 193에 따라, 213 mg의 2-에틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 193, 단계 A) 및 232 mg의 4-에틸페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C17H23N3에 대해 계산된 정확한 질량 269.19; 실측치 m/z 270.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00516
실시예 258
Figure 112006026266327-pct00517
4-(2-에틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일)-벤조니트릴.
표제 화합물 (47 mg)을 실시예 193에 따라, 205 mg의 2-에틸-3-트리플루오로 메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 193, 단계 A) 및 218 mg의 4-시아노페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C16H18N4에 대해 계산된 정확한 질량 266.15; 실측치 m/z 267.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00518
실시예 259
Figure 112006026266327-pct00519
3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-6-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (113 mg)을 3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌 (실시예 190) 및 파라포름알데히드로부터 실시예 35에 따라 제조하였다. MS(ESI): C17H22FN3에 대해 계산된 정확한 질량 287.18; 실측치 m/z 288.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00520
실시예 260
Figure 112006026266327-pct00521
3-(4-플루오로-페닐)-2,6-디이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (92 mg)을 3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌 (실시예 190) 및 아세톤으로부터 실시예 35에 따라 제조하였다. MS (ESI): C19H26FN3에 대해 계산된 정확한 질량 315.21; 실측치 m/z 316.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00522
실시예 261
Figure 112006026266327-pct00523
2-에틸-3-(4-이소프로필-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (131 mg)을 실시예 193에 따라, 205 mg의 2-에틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 193, 단계 A) 및 245 mg의 4-이소프로필페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C18H25N3에 대해 계산된 정확한 질량 283.20; 실측치 m/z 284.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00524
실시예 262
Figure 112006026266327-pct00525
2-에틸-3-(4-메톡시-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (134 mg)을 실시예 193에 따라, 219 mg의 2-에틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 193, 단계 A) 및 241 mg의 4-메톡시페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H21N3O에 대해 계산된 정확한 질량 271.17; 실측치 m/z 272.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00526
실시예 263
Figure 112006026266327-pct00527
2-에틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 2-에틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 216 mg의 2-에틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 193, 단계 A), 139 mg의 4-트리플루오로메틸페닐보론산, 17 mg의 Bu4N+Br-, 6 mg의 dppf 및 17 mg의 PdCl2 (dppf)를 첨가하였다. 톨루엔 (5 mL)을 첨가한 후, 0.8 mL의 2 M 수성 Na2CO3를 첨가하고, 혼합물을 120 ℃로 12 시간 N2 하에 가열하였다. 혼합물을 규조토로 여과하고, 여과액을 진공 농축시켜 294 mg의 진갈색 점성 오일을 얻었다. Si02 (0 내지 25% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 177 mg의 소망하는 생성물을 얻었다. MS(ESI): C21H26F3N3O2에 대해 계산된 정확한 질량 409.20; 실측치 m/z 410.5 [M+H]+.
단계 B. 표제 화합물 (149 mg)을 실시예 43, 단계 E에 따라 제조하였다. MS(ESI): C16H18F3N3에 대해 계산된 정확한 질량 309.15; 실측치 m/z 310.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00528
실시예 264
Figure 112006026266327-pct00529
2-에틸-3-o-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (138 mg)을 실시예 263에 따라, 206 mg의 2-에틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 193, 단계 A) 및 95 mg의 2-메틸페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H21N3에 대해 계산된 정확한 질량 255.17; 실측치 m/z 256.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00530
실시예 265
Figure 112006026266327-pct00531
3-(2-클로로-페닐)-2-에틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (73 mg)을 실시예 263에 따라, 227 mg의 2-에틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 193, 단계 A) 및 120 mg의 2-클로로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C15H18ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 275.12; 실측치 m/z 276.4 [M+H]+, 278.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00532
실시예 266
Figure 112006026266327-pct00533
2-에틸-3-(2-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (121 mg)을 실시예 263에 따라, 205 mg의 2-에틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 193, 단계 A) 및 97 mg의 2-플루오로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C15H18FN3에 대해 계산된 정확한 질량 259.15; 실측치 m/z 260.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00534
실시예 267
Figure 112006026266327-pct00535
3-(2,4-디클로로-페닐)-2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌. 표제 화합물 (37 mg)을 실시예 189에 따라, 230 mg의 2-이소프로필-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 189, 단계 A) 및 308 mg의 2,4-디클로로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C16H19Cl2N3에 대해 계산된 정확한 질량 323.10; 실측치 m/z 324.4 [M+H]+, 326.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00536
실시예 268
Figure 112006026266327-pct00537
[4-(2-에틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일)-페닐]-디메틸아민.
표제 화합물 (57 mg)을 실시예 263에 따라, 205 mg의 2-에틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 193, 단계 A) 및 115 mg의 4-디메틸아미노페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C17H24N4에 대해 계산된 정확한 질량 284.20; 실측치 m/z 285.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00538
실시예 269
Figure 112006026266327-pct00539
6-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (115 mg)을 3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌 (실시예 190) 및 벤즈알데히드으로부터 실시예 35에 따라 제조하였다. MS (ESI): C23H26FN3에 대해 계산된 정확한 질량 363.21; 실측치 m/z 364.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00540
실시예 270
Figure 112006026266327-pct00541
3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-6-(3-페닐-프로필)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (142 mg)을 3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌 (실시예 190) 및 3-페닐-프로피온알데히드로부터 실시예 35에 따라 제조하였다. MS (ESI): C25H30FN3에 대해 계산된 정확한 질량 391.24; 실측치 m/z 392.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00542
실시예 271
Figure 112006026266327-pct00543
3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-6-페네틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (104 mg)을 3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌 (실시예 190) 및 페닐아세트알데하이드로부터 실시예 35에 따라 제조하였다. MS(ESI): C24H28FN3에 대해 계산된 정확한 질량 377.23; 실측치 m/z 378.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00544
실시예 272
Figure 112006026266327-pct00545
3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르.
상기 화합물을 실시예 190에 기재된 시퀀스(sequence)에서 중간체로 얻었다.
MS (ESI): C21H28FN302에 대해 계산된 정확한 질량 373.46; 실측치 m/z 374.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00546
실시예 273
Figure 112006026266327-pct00547
1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌 시트레이트 염.
단계 A. 5-옥소-아제판-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르. 자석 교반 막대를 구비한, 건조 N2-플러쉬(flush), 500-mL, 3-목 둥근바닥 플라스크를 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (20 g, 0.10 mol) 및 Et20 (200 mL) 중의 BF3?Et2O (14 mL, 0.11 mol)로 충진시키고, 혼합물을 -5 ℃로 냉각시켰다. 천천히, 에틸 디아조아세테이트 (13.7 mL, 0.13 mol)를 1 시간 동안 가하여 격렬한 가스 분출을 야기시켰다. 첨가하는 동안, 내부 온도를 0 ℃ 및 -5 ℃ 사이로 유지하였다. 반응물을 1 시간 동안 0 ℃로 교반한 후, 30% 수성 Na2CO3로 0 ℃에서 천천히 반응을 중단시켰다. pH를 7 및 8 및 사이로 조정한 후, H20 (30 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 조 오일을 여과 크로마토그래피(SiO2: 14 cm OD, 높이 8 cm; 10 내지 30% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일 (85%)로 회수하였다. MS(ESI): C14H23NO5에 대해 계산된 정확한 질량; 실측치 m/z 없음, 불안정. HPLC (방법 B): Rt = 8.53 분.
Figure 112006026266327-pct00548
단계 B. 3-옥소-2,3,4,5,7,8-헥사하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 자석 교반 막대가 구비된 1-L, 1-목 둥근바닥 플라스크 중에서 5-옥소-아제판-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 (24.42 g, 85.0 mmol) 및 EtOH (250 mL) 중의 히드라진 (3.0 mL, 0.095 mol)을 혼합하였다. 얻은 반응 혼합물을 가열하여 4 시간 환류시킨 후, 농축시켜 소망하는 피라졸을 95% 조 수율의 백색 고체로 얻었다. 조 피라졸을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): C12H19N303에 대해 계산된 정확한 질량 253.14; 실측치 m/z 254.1 [M+H]+. HPLC (방법 B): Rt = 6.48 분.
Figure 112006026266327-pct00549
단계 C. 3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 자석 교반 막대가 구비된 250-mL, 1-목 둥근바닥 플라스크 중에, N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드 (50 g, 0.14 mol)를 100 mL 피리딘에 현탁시킨 후, 3-옥소-2,3,4,5,7,8-헥사하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (35.4 g, 0.14 mol)를 고체로서 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 1 시간 후에 균질 용액으로 되었고, 실온에서 하룻밤 (15 h) 교반을 계속하였다. 용매를 진공하에 증발시킨 후, 잔류물을 Et20 (500 mL) 및 1 M 수성 K2CO3 (300 mL) 사이에서 분획하였다. 유기층을 분리하고, 수성 K2CO3 (1 mol/L, 300 mL)로 3회, 브린 (200 mL)으로 1회 세척하여, MgS04로 건조, 및 증발시켜 생성물을 백색 고체 (50.2 g, 0.13 mol, 93%)로 얻었고, 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): C13H18F3N3O5S에 대해 계산된 정확한 질량 385.09; 실측치 m/z 384.0 [M-H]-. HPLC (방법 B): Rt = 9.55 분.
Figure 112006026266327-pct00550
단계 D. 1-벤질-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 자석 교반 막대를 가지는 1-L, 3-목 둥근바닥 플라스크 중에서, 3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (48 g, 0.125 mol)를 500 mL의 dry THF에 N2 하에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 포타슘 t-부톡사이드 (15.4 g, 0.137 mol)를 고체로서 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분간 교반시켜, 투명한 균질 용액을 형성시켰다. 벤질 브로마이드 (23.4 g, 0.137 mol)를 부가 깔데기(addition funnel)를 통해서 10 분간 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 하룻밤 (15 시간) 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (300 mL)에 재용해시켰다. 유기층을 H20(2x200 mL)으로 세척한 뒤, 브린 (200 mL)으로 세척하고, MgS04로 건조, 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 Si02 플러그 (plug)를 통해 패드-여과로 정제함으로써 순수한 생성물을 백색 고체로 얻었다 (44.5 g, 94 mmol, 75%). MS(ESI): C20H24F3N305S에 대해 계산된 정확한 질량 475.14; 실측치 m/z 476.2 [M+H]+. HPLC (방법 B): Rt = 10.90 분.
Figure 112006026266327-pct00551
단계 E. 2-(4-클로로-페닐)-벤조[1,3,2]디옥사보롤. Dean-Stark 트랩 및 응축기가 구비된 250-mL, 1-목 둥근바닥 플라스크 중에서, 톨루엔 (150 mL) 중의 4-클로로페닐보론산 (17.5 g, 0.112 mol) 및 카테콜 (12.3 g, 0.112 mol)의 반응 용액을 가열하여 4 시간 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키자, 백색 고체가 침전되었다. 용매를 증발시키고, 조 생성물 (25.8 g, 0.112 mol, 100%)을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. HPLC (방법 B): Rt = 6.00 및 7.50 분.
Figure 112006026266327-pct00552
단계 F. 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 1-L, 3-목 둥근바닥 플라스크에 Pd(dppf)Cl2 (2.8 g, 3.4mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센 (0.96 g, 1.73mmol), Bu4N+Br- (2.78 g, 8.6mmol), Na2C03 (36.5 g, 344mmol) 및 2-(4-클로로-페닐)-벤조[1,3,2]디옥사보롤 (23.8 g, 103 mmol), N2 하에 첨가하였다. 톨루엔 (250 mL) 중의 1-벤질-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (41 g, 86mmol)의 용액을 첨가한 뒤, H20 (250 mL)을 주사기로 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 3 시간 환류시킨 뒤, 실온으로 냉각시켰다. 유기층을 EtOAc (200 mL)로 희석한 후, 수성층의 색깔이 안정될 때까지 1 M 수성 K2CO3을 첨가하였다. 유기층을 브린 (200 mL)으로 세척하고, MgS04로 건조하여, 여과 및 농축하였다. 이렇게 얻은 조 생성물을 Si02의 쇼트 플러그(short plug)를 통해 패드-여과하여 표제 화합물 (34.5, 79mmol, 92%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI): C25H28ClN302에 대해 계산된 정확한 질량 437.19; 실측치 m/z 438.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00553
단계 G. 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌. 500-mL, 1-목 둥근바닥 플라스크 중에서, 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (34 g, 77mmol)를 CH2Cl2 (100 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (70 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (200 mL)에 재용해시켰다. 포화 수성 NaHC03 용액을 C02 방출이 멈출 때까지 천천히 적가하였다. 조 생성물을 EtOAc에서 재결정시켜 순수한 생성물을 백색 고체로 얻었다 (24 g, 71mmol, 91%). MS(ESI): C20H20ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 337.13; 실측치 m/z 338.3 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00554
단계 H. 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌 시트레이트 염. 500-mL 1-목 둥근바닥 플라스크 중에서, 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌 7 (10 g, 30mmol)을 MeOH (70 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 균질 용액이 형성될 때까지 가열하였다. MeOH (10 mL) 중의 시트르산 모노하이드레이트 (7.5 g, 36 mmol)의 용액을 적가하였다. 얻은 균질 용액을 가열하여 20 분간 환류시킨 뒤, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시켜 오일을 형성시켰다. 상기 오일을 EtOAc (200 mL)로 희석시키고, 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 이 뜨거운 용액에 MeOH을 천천히 첨가하여 슬러리를 형성시켰다. 상기 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하여 수집하였으며, EtOAc로 세척하고, 진공하에 건조시켜 시트레이트 염 (1HNMR 분석에 기초하여 1:1 비율, 9.1 g)을 얻었다. 여과액을 농축하고, 0.5 당량의 시트르산을 첨가하여 시트레이트 염을 형성시키기 위한 상기 과정을 반복하였고 추가로 2 g의 생성물을 얻었다. 모은 수율은 71%였다.
Figure 112006026266327-pct00555
실시예 274
Figure 112006026266327-pct00556
3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물(18 mg)을 또한 실시예 187, 단계 B로부터 얻었다. MS (ESI): C21H19ClF3N3에 대해 계산된 정확한 질량 405.12; 실측치 m/z 406.1 [M+H]+, 408.0 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00557
실시예 275
Figure 112006026266327-pct00558
3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2-사이클로펜틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (33 mg)을 또한 실시예 181로부터 얻었다. MS (ESI): C24H26ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 391.18; 실측치 m/z 392.1 [M+H]+, 394.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00559
실시예 276
Figure 112006026266327-pct00560
2-사이클로부틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 2-사이클로부틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 소망하는 트리플레이트를 실시예 176의 단계 A 및 B에 따라, 페닐히드라진 대신 사이클로부틸히드라진 하이드로클로라이드 (사이클로부탄온으로부터 실시예 177, 단계 A에 따라 제조)를 이용하고, EtOH 대신 t-부탄올을 이용하여, 3 당량의 트리에틸아민을 첨가하여 제조하였다.
단계 B. 표제 화합물 (118 mg)을 실시예 263에 따라, 189 mg의 단계 A로부터의 생성물 및 73 mg의 페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C17H21N3에 대해 계산된 정확한 질량 267.17; 실측치 m/z 268.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00561
실시예 277
Figure 112006026266327-pct00562
2-사이클로부틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (122 mg)을 실시예 263에 따라, 198 mg의 2-사이클로부틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 276, 단계 A) 및 88 mg의 4-플루오로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C17H20FN3에 대해 계산된 정확한 질량 285.16; 실측치 m/z 286.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00563
실시예 278
Figure 112006026266327-pct00564
2-사이클로부틸-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (117 mg)을 실시예 263에 따라 192 mg의 2-사이클로부틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 276, 단계 A) 및 83 mg의 4-메틸페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C18H23N3에 대해 계산된 정확한 질량 281.19; 실측치 m/z 282.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00565
실시예 279
Figure 112006026266327-pct00566
3-사이클로부틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (73 mg)을 실시예 263에 따라, 201 mg의 2-사이클로부틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 276, 단계 A) 및 122 mg의 4-트리플루오로메틸페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C18H20F3N3에 대해 계산된 정확한 질량 335.16; 실측치 m/z 336.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00567
실시예 280
Figure 112006026266327-pct00568
4-(2-사이클로부틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일)-벤조니트릴
표제 화합물 (28 mg)을 실시예 263에 따라, 172 mg의 2-사이클로부틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 276, 단계 A) 및 172 mg의 4-시아노페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C18H20N4에 대해 계산된 정확한 질량 292.17; 실측치 m/z 293.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00569
실시예 281
Figure 112006026266327-pct00570
2-사이클로프로필-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. N-사이클로프로필-히드라진카복실산 tert-부틸 에스테르. Et20 (8 mL) 중의 1.37 g의 3-(4-시아노-페닐)-옥사지리딘-2-카복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 1.2 mL의사이클로프로필아민을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 숙성시킨 후 진공 농축시켰다. Si02 (0 내지 25% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 불순물이 섞인 옅은 황색 고체를 얻고, 이를 고 진공하의 50 ℃ 오일 배스(bath)에서 승화시켜 641 mg의 소망하는 화합물을 얻었다.
Figure 112006026266327-pct00571
단계 B. 사이클로프로필 -히드라진 하이드로클로라이드. CH2Cl2 (10 mL) 중의 단계 A (636 mg)로부터의 생성물의 용액에 9 mL의 1,4-디옥산 중의 4.0 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 숙성시킨 뒤, 진공에서 농축시켜 507 mg의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006026266327-pct00572
단계 C. 2-사이클로프로필-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하 이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 소망하는 트리플레이트를 실시예 176의 단계 A 및 B에 따라, 페닐히드라진 대신 사이클로프로필-히드라진 하이드로클로라이드를 이용하고, EtOH 대신 t-부탄올을 이용하여, 3 당량의 트리에틸아민을 첨가하여 제조하였다.
단계 D. 표제 화합물(128 mg)을 실시예 263에 따라, 208 mg의 2-사이클로프로필-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 및 84 mg의 페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C16H19N3에 대해 계산된 정확한 질량 253.16; 실측치 m/z 254.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00573
실시예 282
Figure 112006026266327-pct00574
2-사이클로프로필-3-(4-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (134 mg)을 실시예 281에 따라, 200 mg의 2-사이클로프로필-3- 트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 281, 단계 C) 및 92 mg의 4-플루오로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H18FN3에 대해 계산된 정확한 질량 271.15; 실측치 m/z 272.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00575
실시예 283
Figure 112006026266327-pct00576
2-(1-에틸-프로필)-3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (34 mg)을 실시예 183에 따라, 59 mg의 2-(1-에틸-프로필)-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 183, 단계 A) 및 19 mg의 4-플루오로-3-메틸페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C19H26FN3에 대해 계산된 정확한 질량 315.21; 실측치 m/z 316.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00577
실시예 284
Figure 112006026266327-pct00578
2-사이클로프로필-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (133 mg)을 실시예 281에 따라, 200 mg의 2-사이클로프로필-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 281, 단계 C) 및 90 mg의 4-메틸페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C17H21N3에 대해 계산된 정확한 질량 267.17; 실측치 m/z 268.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00579
실시예 285
Figure 112006026266327-pct00580
2-사이클로프로필-3-티오펜-3-일-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (134 mg)을 실시예 281에 따라, 200 mg의 2-사이클로프로필-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 281, 단계 C) 및 84 mg의 3-티오펜보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C14H17N3S에 대해 계산된 정확한 질량 259.11; 실측치 m/z 260.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00581
실시예 286
Figure 112006026266327-pct00582
4-(2-사이클로프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3- 일)-벤조니트릴.
표제 화합물 (91 mg)을 실시예 281에 따라, 200 mg의 2-사이클로프로필-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 281, 단계 C) 및 97 mg의 4-시아노페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C17H18N4에 대해 계산된 정확한 질량 278.15; 실측치 m/z 279.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00583
실시예 287
Figure 112006026266327-pct00584
6-벤질-2-이소프로필-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
단계 A. 트리플루오로 - 메탄설폰산 6-벤질-2-이소프로필-4,5,6,7- 테트라하이드로 -2H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일 에스테르. 소망하는 트리플레이트를 실시예 189의 단계 A에 따라, 실시예 59, 단계 A로부터의 생성물 대신 1-벤질-3-옥소-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 이용하여 제조하였다.
단계 B. 표제 화합물 (54 mg)을 실시예 263에 따라 200 mg의트리플루오로-메탄설폰산 6-벤질-2-이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 에스테르 및 85 mg의 페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C22H25N3에 대해 계산된 정확한 질량 331.20; 실측치 m/z 332.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00585
실시예 288
Figure 112006026266327-pct00586
2-이소프로필-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
5 mL의 EtOH 중의 실시예 287, 단계 B로부터의 화합물 (98 mg)의 용액에 98 mg의 10% Pd/C를 첨가한 뒤, 0.14 mL의 1,4-사이클로헥사디엔을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 위치시키고, 80 ℃ 오일 배스에서 5 시간 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 농축시켜 67 mg의 점성 무색 오일을 얻었다. Si02 (0 내지 8% MeOH 중의 2 M NH3/EtOAc) 상에서 크로마토그래피하여 59 mg의 표제 화합물을 얻었다. 생성물 (59 mg)을 Et20에 용해시키고, 과량의 Et20 중의 1.0M HCl로 30 분간 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 68 mg의 대응하는 HCl 염을 얻었다. MS (ESI): C15H19N3에 대해 계산된 정확한 질량 241.16; 실측치 m/z 242.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00587
실시예 289
Figure 112006026266327-pct00588
6-벤질-2-이소프로필-3-티오펜-3-일-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
표제 화합물 (69 mg)을 실시예 287에 따라, 300 mg의 트리플루오로-메탄설폰산 6-벤질-2-이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 에스테르 및 133 mg의 3-티오펜보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C20H23N3S에 대해 계산된 정확한 질량 337.16; 실측치 m/z 338.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00589
실시예 290
Figure 112006026266327-pct00590
6-벤질-2-이소프로필-3-p-톨릴-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
표제 화합물 (67 mg)을 실시예 287에 따라, 300 mg의트리플루오로-메탄설폰산 6-벤질-2-이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 에스테르 및 141 mg의 4-메틸페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C23H27N3에 대해 계산된 정확한 질량 345.22; 실측치 m/z 346.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00591
실시예 291
Figure 112006026266327-pct00592
6-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
표제 화합물 (72 mg)을 실시예 287에 따라, 300 mg의 트리플루오로-메탄설폰산 6-벤질-2-이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 에스테르 및 146 mg의 4-플루오로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C22H24FN3에 대해 계산된 정확한 질량 349.20; 실측치 m/z 350.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00593
실시예 292
Figure 112006026266327-pct00594
3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
표제 화합물 (101 mg)을 실시예 288에 따라, 실시예 287, 단계 B로부터의 생성물 대신 153 mg의 6-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-2H피라졸 [3,4-c]피리딘을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C15H18FN3에 대해 계산된 정확한 질량 259.15; 실측치 m/z 260.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00595
실시예 293
Figure 112006026266327-pct00596
2-이소프로필-3-p-톨릴-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
표제 화합물 (114 mg)을 실시예 288에 따라, 실시예 287, 단계 B로부터의 생성물 대신 163 mg의 6-벤질-2-이소프로필-3-p-톨릴-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4피리딘를 이용하여 제조하였다MS (ESI): C16H21N3에 대해 계산된 정확한 질량 255.17; 실측치 m/z 256.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00597
실시예 294
Figure 112006026266327-pct00598
2-사이클로펜틸-3-(4-플루오로-페닐)-5,5,7,7-테트라메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 트리플루오로-메탄설폰산 2-사이클로펜틸-5,5,7,7-테트라메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일 에스테르. 소망하는 트리플레이트를 실시예 180의 단계 A에 따라 5-옥소-아제판-1,4-디카복실산 tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 대신 2,2,7,7-테트라메틸-5-옥소-아제판-4-카복실산 에틸 에스테르 (2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온으로부터 실시예 59의 단계 A로부터 제조)를 이용하여 제조하였다.
단계 B. 표제 화합물을 실시예 263의 단계 A에 따라, 216 mg의 트리플루오로-메탄설폰산 2-사이클로펜틸-5,5,7,7-테트라메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일 에스테르 및 103 mg의 4-플루오로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. 생성물 (134 mg)을 Et20에 용해시키고, 과량의 Et20 중의 1.0 M HCl로 30 분간 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 146 mg의 대응하는 HCl 염을 얻었다. MS(ESI): C22H30FN3에 대해 계산된 정확한 질량 355.24; 실측치 m/z 356.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00599
실시예 295
Figure 112006026266327-pct00600
2-사이클로펜틸-5,5,7,7-테트라메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (129 mg)을 실시예 294에 따라, 263 mg의트리플루오로-메탄설폰산 2-사이클로펜틸-5,5,7,7-테트라메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일 에스테르 및 110 mg의 페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C22H31N3에 대해 계산된 정확한 질량 337.25; 실측치 m/z 338.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00601
실시예 296
Figure 112006026266327-pct00602
2-이소프로필-5,5,7,7-테트라메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 트리플루오로-메탄설폰산 2-이소프로필-5,5,7,7-테트라메틸-2,4.5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일 에스테르. 소망하는 트리플레이트를 실시예 294의 단계 A에 따라 사이클로펜틸히드라진 대신 이소프로필히드라진 이용하여 제조하였다.
단계 B. 표제 화합물 (98 mg)을 실시예 294의 단계 B에 따라 196 mg 트리플루오로-메탄설폰산 2-이소프로필-5,5,7,7-테트라메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일 에스테르 및 87 mg의 페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C20H29N3에 대해 계산된 정확한 질량, 311.24; 실측치 m/z 312.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00603
실시예 297
Figure 112006026266327-pct00604
3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,5,7,7-테트라메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (100 mg)을 실시예 296에 따라 196 mg의 트리플루오로-메탄설폰 산 2-이소프로필-5,5,7,7-테트라메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일 에스테르 및 100 mg의 4-플루오로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C20H28FN3에 대해 계산된 정확한 질량 329.23; 실측치 m/z 330.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00605
실시예 298
Figure 112006026266327-pct00606
2-sec-부틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 2-sec-부틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7.8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 소망하는 트리플레이트를 실시예 189, 단계 A에 따라, 이소프로필히드라진 하이드로클로라이드 대신 sec-부틸히드라진 하이드로클로라이드 (2-부탄온으로부터 실시예 177, 단계 A에 따라 제조)를 이용하여 제조하였다.
단계 B. 표제 화합물 (97 mg)을 실시예 263에 따라, 216 mg의 단계 A로부터의 트리플레이트 및 106 mg의 페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C17H23N3에 대해 계산된 정확한 질량 269.38; 실측치 m/z 270.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.58-7.50 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 2H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.50-3.18 (m, 6H), 2.88-2.73 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.43 (d J=6.8Hz, 3H), 0.64 (t, J=7.4Hz, 3H).
실시예 299
Figure 112006026266327-pct00607
2-sec-부틸-3-(4-플루오로-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (71 mg)을 실시예 263에 따라, 245 mg의 실시예 298, 단계 A로부터의 트리플레이트 및 153 mg의 4-플루오로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C17H22FN3에 대해 계산된 정확한 질량 287.38; 실측치 m/z 288.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00608
실시예 300
Figure 112006026266327-pct00609
2-sec-부틸-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (116 mg)을 실시예 263에 따라, 249 mg의 실시예 298, 단계 A로부터의 트리플레이트 및 129 mg의 4-메틸페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C18H25N3에 대해 계산된 정확한 질량 283.41; 실측치 m/z 284.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00610
실시예 301
Figure 112006026266327-pct00611
2-sec-부틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (71 mg)을 실시예 263에 따라, 257 mg의 실시예 298, 단계 A로부터의 트리플레이트 및 175 mg의 4-트리플루오로메틸페닐보론산을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C18H22F3N3에 대해 계산된 정확한 질량 337.38; 실측치 m/z 338.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00612
실시예 302
Figure 112006026266327-pct00613
2-사이클로펜틸-3-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (186 mg)을 216 mg의 실시예 182의 생성물로부터 실시예 208에 따라 제조하였다. 생성물을 Et20에 용해시키고, 과량의 Et20 중의 1.0M HCl로 처리하여 대응하는 HCl 염을 얻었다. MS(ESI): C19H24FN3에 대해 계산된 정확한 질량 313.41; 실측치 m/z 314.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00614
실시예 303
Figure 112006026266327-pct00615
4-(2-이소프로필-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일)-벤즈아미드.
표제 화합물 (26 mg)을 실시예 263에 따라, 206 mg의 실시예 189, 단계 A로부터의 트리플레이트 및 135 mg의 4-벤즈아미드 보론산을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C17H22N40에 대해 계산된 정확한 질량 298.38; 실측치 m/z 299.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00616
실시예 304
Figure 112006026266327-pct00617
2-이소프로필-3-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 2-이소프로필-3-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 3-(4-시아노-페 닐)-2-이소프로필-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 212의 중간체) 및 트리부틸틴 아지드의 톨루엔 용액을 가열하여 48 시간 환류시켰다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 Si02 (0 내지 75% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 89 mg의 소망하는 테트라졸을 글래스(glass)로 얻었다.
단계 B. 단계 A로부터의 생성물을 디옥산에 용해시키고, HCl (디옥산 중의 4 M, 1 mL)로 처리하여, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 48 시간 후, 액체를 따라 버리고, 고체를 디옥산으로 세척하여 진공하에 건조시켜 60 mg의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C17H21N7에 대해 계산된 정확한 질량 323.40; 실측치 m/z 324.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00618
실시예 305
Figure 112006026266327-pct00619
6-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-8-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로 -1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 트리플루오로-메탄설폰산 6-벤질-2-이소프로필-8-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일 에스테르. 소망하는 트리플레이트를 실시예 189의 단계 A에 따라, 5-옥소-아제판-1,4-디카복실산 tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 대신 1-벤질-6-메틸-5-옥소-아제판-4-카복실산 에틸 에스테르 (1-벤질-3-메틸-피페리딘-4-온로부터 실시예 59의 단계 A에 따라 제조)를 이용하여 제조하였다.
단계 B. 표제 화합물 (29 mg)을 실시예 287, 단계 B에 따라, 151 mg의 단계 A로부터의 트리플레이트 및 110 mg의 4-플루오로페닐보론산으로부터 제조하였다. MS(ESI): C24H28FN3에 대해 계산된 정확한 질량 377.50; 실측치 m/z 378.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00620
실시예 306
Figure 112006026266327-pct00621
3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-8-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 3- 메틸 -4-옥소-피페리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르. THF (100 mL) 중의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 -78 ℃ 용액에 LDA (50 mL, THF 중의 1.8 M)를 교반하면서 1 시간 동안 첨가하였다. 그 후, 메틸 아이오다이드 (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 가온시켜 24 시간 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)을 첨가하여 중단시켰다. 혼합물을 H20 (800 mL)에 넣고, EtOAc로 추출 및 농축하였다. Si02 (120 g, 0 내지 10% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 3.83 g의 소망하는 생성물을 회백색 고체로 얻었다.
Figure 112006026266327-pct00622
단계 B. 2-이소프로필-8-메틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2q6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 단계 A의 생성물 (2.01 g)을 실시예 59의 단계 A에 따라 에틸 디아조아세테이트 (1.5 mL)로 처리하였다. 그 후, 얻은 물질 (2.90 g)을 실시예189의 단계 A에 따라 소망하는 트리플레이트 (2.68g)로 전환시켰다. 또한, 상기 반응 순서로 0.60 g의 2-이소프로필-4-메틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
단계 C. 표제 화합물 (1.62 g)을 실시예 263의 단계 A에 따라 2.68 g의 단계 B로부터의 트리플레이트 및 1.36 g의 4-플루오로페닐보론산으로부터 제조하였다. 커플링 생성물을 50 mL의 CH2Cl2 중의 TFA (20 mL)로 16 시간 처리하였다. 혼 합물을 농축하고 잔류물을 1 M NaOH (50 mL)로 희석하여 CH2Cl2 (50 mL, 3x)로 추출하였다. 모은 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축시켜 소망하는 물질을 얻었다. MS (ESI): C17H22FN3에 대해 계산된 정확한 질량 287.18 ; 실측치 m/z 288.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00623
실시예 307
Figure 112006026266327-pct00624
3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-4-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (154 mg)을 실시예 177, 단계 C 및 D에 따라, 0.60 g의 실시예 306, 단계 B의 트리플레이트 및 0.57 g의 4플루오로페닐보론산으로부터 제조하였다. MS(ESI): C17H22FN3에 대해 계산된 정확한 질량 287.18; 실측치 m/z 288.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00625
실시예 308
Figure 112006026266327-pct00626
2-사이클로펜틸-3-(4-플루오로-페닐)-7-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
단계 A. 2-메틸-4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르. TMEDA (2.2 mL) 중의 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 tert-부틸 에스테르 (2.97 g)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, sec-BuLi (THF 중의 1.8 M, 13 mL)를 적가하였다. 얻은 황색 용액을 -78 ℃로 1 시간 숙성시켰다. 메틸 아이오다이드 (1.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 실온으로 16 시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 물 (800 mL)에 넣고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 H20, 브린으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. Si02 (330 g, 5 내지 20% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 1.65 g의 7-메틸-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 상기 에스테르의 복수 분취물을 모아 (2.29 g), 10 mL의 디옥산 중에서 5 mL의 진한 HCl으로 처리하였고, 65 ℃로 6 시간 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 디-tert-부틸디카보네이트 (1.0 g)로 처리하였다. 5 d 후, 혼합물을 포화 수성 NaHC03 및 H20로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. Si02 (120 g, 5 내지 15% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 1.40 g의 소망하는 생성물을 백색 고체로 얻었다.
Figure 112006026266327-pct00627
단계 B. 2-사이클로펜틸-7-메틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르. 단계 A부터의 생성물 (1.40 g)을 실시예 59의 단계 A에 따라 에틸 디아조아세테이트로 처리하였다. 얻은 물질 (1.0 g)을 실시예 180의 단계 A의 아웃라인에 따라 소망하는 트리플레이트 (0. 78 g)로 전환시켰다. 또한, 상기 반응 순서로 2-사이클로펜틸-5-메틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
단계 C. 표제 화합물 (160.4 mg)을 실시예 263에 따라 301 mg의 단계 B로부터의 트리플레이트 및 185 mg의 4-플루오로페닐보론산으로부터 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 2-사이클로펜틸-3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌을 얻었다. 이성질체를 SFC 크로마토그래피로 분리하였다. MS(ESI): C19H24FN3에 대해 계산된 정확한 질량 313.41; 실측치 m/z 314.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00628
실시예 309
Figure 112006026266327-pct00629
2-사이클로펜틸-3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (3.8 mg)을 실시예 308의 아웃라인에 따라 제조하였다. MS (ESI): C19H24FN3에 대해 계산된 정확한 질량 313.41; 실측치 m/z 314.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00630
실시예 310
Figure 112006026266327-pct00631
2-사이클로펜틸-7-메틸-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자- 아줄렌.
표제 화합물 (64 mg)을 193 mg의 실시예 308, 단계 B로부터의 트리플레이트 및 117 mg의 4-메틸페닐보론산으로부터 제조하였다. MS (ESI): C20H27N3에 대해 계산된 정확한 질량 309.45; 실측치 m/z 310.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00632
실시예 311
Figure 112006026266327-pct00633
2-이소프로필-7-메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (102 mg)을 실시예 263에 따라, 260 mg의 2-이소프로필-7-메틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 308의 아웃라인에 따라, 이소프로필 히드라진을 사이클로펜틸 히드라진으로 대체) 및 101 mg의 페닐보론산을 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 2-이소프로필-5-메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하 이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌. MS (ESI): C17H23N3에 대해 계산된 정확한 질량 269.19; 실측치 m/z 270.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00634
실시예 312
Figure 112006026266327-pct00635
2-이소프로필-5-메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (28 mg)을 실시예 311에 따라 제조하고, SFC 크로마토그래피로 정제하였다. MS(ESI): C17H23N3에 대해 계산된 정확한 질량 269.19; 실측치 m/z 270.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00636
실시예 313
Figure 112006026266327-pct00637
3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-7-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (127 mg)을 실시예 311에 따라, 260 mg의 2-이소프로필-7-메틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 및 115의 4-플루오로페닐보론산을 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌을 얻었다. MS (ESI): C17H22FN3에 대해 계산된 정확한 질량 287.18; 실측치 m/z 288.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00638
실시예 314
Figure 112006026266327-pct00639
3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6- 트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (36 mg)을 실시예 311에 따라 제조하고, SFC 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. MS (ESI): C17H22FN3에 대해 계산된 정확한 질량 287.18; 실측치 m/z 288.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00640
실시예 315
Figure 112006026266327-pct00641
2-이소프로필-7-메틸-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (127 mg)을 실시예 311에 따라, 260 mg의 2-이소프로필-7-메틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 및 112 mg의 4-메틸페닐보론산을 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 2-이소프로필-5-메틸-3-p-톨릴-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌을 얻었다. MS (ESI): C18H25N3에 대해 계산된 정확한 질량 283.20; 실측치 m/z 284.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00642
실시예 316 내지 323를 실시예 238에 기재된 방법에 따라 제조하였고, 변경 사항을 표시하였다.
실시예 316
Figure 112006026266327-pct00643
3-(4-클로로-페닐)-1-피리딘-4-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.02 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.3 mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 4-클로로메틸-피리딘 수소 클로라이드 (0.5 mmol)를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C19H19ClN4에 대해 계산된 정확한 질량 338.13; 실측치 m/z 339.3 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00644
실시예 317
Figure 112006026266327-pct00645
3-(4-클로로-페닐)-1-피리딘-2-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.01 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.4 mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 2-클로로메틸-피리딘 수소 클로라이드 (0.5mmol)를 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-2-피리딘-2-일메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS (ESI): C19H19ClN4에 대해 계산된 정확한 질량 338.13; 실측치 m/z 339.3 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00646
실시예 318
Figure 112006026266327-pct00647
3-(4-클로로-페닐)-2-피리딘-2-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.011 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2-피리딘-2-일메틸-4,5,7,8-테트라하이드로-2H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 317)로부터 실시예 103, 단계 C에 따라 제조하였다. MS (ESI): C19H19ClN4에 대해 계산된 정확한 질량 338.13; 실측치 m/z 339.3 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00648
실시예 319
Figure 112006026266327-pct00649
3-(4-클로로-페닐)-1-피리딘-3-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리 아자-아줄렌.
표제 화합물을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.3 mmol)로부터, 2-클로로메틸-티오펜 대신 3-클로로메틸-피리딘 수소 클로라이드 (0.5 mmol)를 이용하여 제조하였다. 표제 화합물을 3-(4-클로로-페닐)-2-피리딘-3-일메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌과 함께 2:1 혼합물 (25 mg)로 얻었다. 혼합물에 대한 데이타: MS (ESI): C19H19ClN4에 대해 계산된 정확한 질량 338.13; 실측치 m/z 339.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00650
실시예 320
Figure 112006026266327-pct00651
4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르.
표제 화합물 (0.03 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H- 1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.3 mmol)로부터 2-클로로메틸-티오펜 대신 4-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르 (0.5mmol)를 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C22H22ClN302에 대해 계산된 정확한 질량 395.14; 실측치 m/z 396.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00652
실시예 321
Figure 112006026266327-pct00653
3-(4-클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.40mmol)로부터 클로로사이클로부탄 대신 4-클로로-테트라하이드로-피란 (1.5 mmol)을 이용하여 제조하였다. 표제 화합물을 3-(4-클로로-페닐)-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌과 함께 2:1 혼합물 (10 mg)로 얻었다. 혼합물에 대한 데이타: MS (ESI): C18H22ClN3O에 대해 계산된 정확한 질량 331.15; 실측치 m/z 332.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00654
실시예 322
Figure 112006026266327-pct00655
3-(4-클로로-페닐)-1-(4-메틸-사이클로헥실)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (11 mg)을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.30mmol)로부터 클로로-사이클로부탄 대신 1-브로모-4-메틸-사이클로헥산 (1.0 mmol)을 이용하여 제조하였다. 또한, 상기 반응 순서로 3-(4-클로로-페닐)-2-(4-메틸-사이클로헥실)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS (ESI): C20H26ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 343.18; 실측치 m/z 344.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00656
실시예 323
Figure 112006026266327-pct00657
{2-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일]-에틸}-디메틸-아민.
표제 화합물을 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.33 mmol)에 따라, 클로로-사이클로부탄 대신 (2-클로로-에틸)-디메틸-아민 수소 클로라이드 (0.66mmol)를 이용하여 제조하였다. 표제 화합물을 {2-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일]-에틸}-디메틸-아민과 함께 2:1 혼합물 (10 mg)로 얻었다. 혼합물에 대한 데이타: MS (ESI): C17H23ClN4에 대해 계산된 정확한 질량 318.16; 실측치 m/z 319.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00658
실시예 324
Figure 112006026266327-pct00659
3-(4-클로로-페닐)-1-(1-옥시-피리딘-2-일메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
디클로로에탄 (10 mL) 중의 3-(4-클로로-페닐)-2-피리딘-2-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 317; 0.1 mmol) 및 mCPBA (0.1 g)의 혼합물을 80 ℃로 1 시간 가열하였다. 포화 수성 NaHC03 (20 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 MeOH (5 mL)로 희석시켰다. 염화수소 (1 M, 2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃로 16 시간 교반하였다. 농축 후, 플레쉬 크로마토그래피 (2 M NH3/CH2Cl2 중의 MeOH)로 정제하여 소망하는 화합물 (34 mg)을 얻었다. MS (ESI): C19H19ClN4O에 대해 계산된 정확한 질량 354.12; 실측치 m/z 355.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00660
실시예 325
Figure 112006026266327-pct00661
2-[1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-일]-아세트아미드.
아세톤 (2 mL) 중의 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1-피리딘-3-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌 (실시예 59, 단계 E; 0.05 mmol), 2-브로모-아세트아미드 (8 mg), 및 Na2CO3 (15mg)의 혼합물을 25 ℃로 16 시간 교반하였다. 농축 후, 플레쉬 크로마토그래피 (2M NH3/CH2Cl2 중의 MeOH)로 정제하여 소망하는 화합물 (6 mg)을 얻었다. MS(ESI): C22H23ClN40에 대해 계산된 정확한 질량 394.16; 실측치 m/z 395.3 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00662
실시예 326
Figure 112006026266327-pct00663
3-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일]-프로피오니트릴.
디클로로에탄 (5 mL) 중의 3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 103, 단계 B; 0.05 mmol), NaOH (50% aq., 0.2 mL), 및 Bu4NHS04 (0.005mmol)의 혼합물에 3-브로모-프로피오니트릴 (0.1mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃로 16 시간 교반한 뒤, 80 ℃로 1 시간 가열하였다. 농축 후, 플레쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 정제하여 3-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일]-프로피오니트릴-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 상기 에스테르를 실시예 103, 단계 C의 탈보호 방법에 따라 탈보호시켜, 표제 화합물 (9 mg)을 얻었다. 또한, 상기 반응 순서로 3-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일]-프로피오니트릴-6-카복실산 tert-부틸 에스테르를 알킬화 단계에서 얻었다. MS(ESI): C16H17ClN4에 대해 계산된 정확한 질량 300.11; 실측치 m/z 301.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00664
실시예 327
Figure 112006026266327-pct00665
3-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일]-프로피오니트릴.
표제 화합물 (0.004 g)을 3-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-2-일]-프로피오니트릴-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 326)로부터 실시예 103, 단계 C의 탈보호 방법에 따라 제조하였다. MS(ESI): C16H17ClN4에 대해 계산된 정확한 질량 300.11; 실측치 m/z 301.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00666
실시예 328
Figure 112006026266327-pct00667
3-(4-클로로-페닐)-2-사이클로헵틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.010 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2-사이클로헵틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 254, 단계 C)로부터 실시예 103, 단계 C의 탈보호 방법에 따라 제조하였다. MS (ESI): C20H26ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 343.18; 실측치 m/z 344.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00668
실시예 329
Figure 112006026266327-pct00669
3-(4-클로로-페닐)-2-사이클로옥틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아 자-아줄렌.
표제 화합물 (0.017 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2사이클로옥틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 255, 단계 C)로부터 실시예 103, 단계 C의 탈보호 방법에 따라 제조하였다. MS (ESI): C21H28ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 357.20; 실측치 m/z 358.5 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00670
실시예 330
Figure 112006026266327-pct00671
3-(4-클로로-페닐)-2-(4-메틸-사이클로헥실)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.007 g)을 3-(4-클로로-페닐)-2-(4-메틸-사이클로헥실)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 322, 단계 C)로부터 실시예 103, 단계 C의 탈보호 방법에 따라 제조하였다. MS (ESI): C20H26ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 343.18; 실측치 m/z 344.4 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00672
실시예 331
Figure 112006026266327-pct00673
2-벤질-3-(4-클로로-페닐)-2,4,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피라졸.
-78 ℃ THF (100 mL) 중의 LDA (THF 중의 1.80M, 20mmol)의 용액에 THF (10 mL) 중의 3-옥소-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (10mmol)의 용액을 적가하였다. 20 분 후, THF (10 mL) 중의 4-클로로벤질 클로라이드 (15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 25 ℃로 가온시키고, 16 시간 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)를 첨가하고, 유기층을 분리 및 농축시켜 3-(4-클로로-벤질)-4-옥소-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 이 잔류물 (1/8 부분, 약 1.25mmol)을 EtOH (10 mL)로 희석시키고, 벤질 히드라진 수소 클로라이드 (1.5mmol) 및 K2CO3 (5mmol)로 처리하였다. 혼합물을 25 ℃로 16 시간 교반하였다. 농축 및 플레쉬 크로마토그래피(EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 2-벤질-3-(4-클로로-페 닐)-2,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-카복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. CH2Cl2 (10 mL) 중의 상기 에스테르 및 TFA (2 mL)의 용액을 25 ℃로 4 시간 교반하였다. 농축 및 플레쉬 크로마토그래피 (MeOH 중의 2 M NH3/CH2Cl2)로 정제하여 소망하는 화합물 (10 mg)을 얻었다. MS (ESI): C18H16ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 309.10; 실측치 m/z 310.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.37-7.21 (m, 7H), 7.08-7.05 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.04 (s, 2H).
실시예 332
Figure 112006026266327-pct00674
1-(4-클로로-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,5-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.017 g), 염화수소 염으로서,을 3-(4-클로로-페닐)-4,6,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,5-트리아자-아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.15 g)로부터 실시예 59, 단계 D의 벤질클로라이드 대신 4-클로로벤질 브로마이드 (0.1 g)을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C20H19Cl2N3에 대해 계산된 정확한 질량 371.10; 실측치 m/z 372.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00675
실시예 333
Figure 112006026266327-pct00676
3-(4-클로로-페닐)-1-(4-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,5-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.011 g), 하이드로클로라이드 염으로서,을 3-(4-클로로-페닐)-4,6,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,5-트리아자-아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.15 g)로부터 실시예 59, 단계 D의 벤질클로라이드 대신 4-메틸벤질 브로마이드 (0.09 g)을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C21H22ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 351.15; 실측치 m/z 352.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00677
실시예 334
Figure 112006026266327-pct00678
3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-디플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,5-트리아자-아줄렌.
표제 화합물(0.005 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,6,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,5-트리아자-아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.07 g)로부터 실시예 59, 단계 D의 벤질클로라이드 대신 3,4-디플루오로벤질 브로마이드 (0.06 g)을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): C20H18ClF2N3에 대해 계산된 정확한 질량 373.12; 실측치 m/z 374.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00679
실시예 335
Figure 112006026266327-pct00680
3-(4-클로로-페닐)-1-(3-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,5-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.012 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,6,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,5-트리아자-아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.1 g)로부터 실시예 59, 단계 D의 벤질클로라이드 대신 3-메틸벤질 브로마이드 (0.06 g)을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C21H22ClN3에 대해 계산된 정확한 질량 351.15; 실측치 m/z 352.2 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00681
실시예 336
Figure 112006026266327-pct00682
3-(4-클로로-페닐)-1-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1, 2,5트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.002 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,6,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,5-트리아자-아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.1 g)로부터 실시예 59, 단계 D의 벤질클로라이드 대신 3-플루오로-4-메틸벤질 브로마이드 (0.09 g)을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C21H21ClFN3에 대해 계산된 정확 한 질량 369.14; 실측치 m/z 370.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00683
실시예 337
Figure 112006026266327-pct00684
3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,5-트리아자-아줄렌.
표제 화합물 (0.001 g)을 3-(4-클로로-페닐)-4,6,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,5-트리아자-아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59, 단계 C; 0.1 g)로부터 실시예 59, 단계 D의 벤질클로라이드 대신 4-플루오로-3-메틸벤질 브로마이드 (0.09 g)을 이용하여 제조하였다. MS (ESI): C21H21ClFN3에 대해 계산된 정확한 질량 369.14; 실측치 m/z 370.1 [M+H]+.
Figure 112006026266327-pct00685
실시예 338
Figure 112006026266327-pct00686
3-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,7-디메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
표제 화합물을 상기 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
분석 방법
시험관내 (in vitro) 약리학
1. 5- HT 7 수용체 결합 부위에 대한 친화성
5-HT7 수용체 결합 부위에 대한 본 발명에 기재된 화합물의 친화성을 단일 경쟁 라디오리간드 결합 어세이(single competition radioligand binding assay)로 분석하였다. 상기 어세이를 래트5-HT7a 수용체 (GB:NM022938)로 안정하게 형질전환시킨 HEK-293 세포로부터 제조한 멤브레인 상에서 수행하였다. 세포를 배양 플레이트로부터 모아서, 트리스-HCl 50 mM pH 7.5에 현탁시키고, 원심분리하여 (1000 rpm로 5 분) 수집하였다. 세포 펠렛을 50 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 5 mM EDTA 중에서 균질화 (Polytron, 15 s, setting 5) 시켰다. 원심분리 (15,000 rpm, 25 분)한 뒤, 멤브레인 (135 μg 단백질/mL)을 동일한 완충액에 재현탁시키고, 60 분간 실온에서 1 nM [3H]5-CT와 함께 시험 화합물의 농도를 증가시키면서 인큐베이션시켰다. 비특이적 결합을 10 μM 5-HT의 존재로 정의하였다. 인큐베이션을 셀 하베스터 (cell harvester (Packard))를 이용하여 빠른 여과로 중단시켰다. 방사성활성을 톱카운트-NXT (TopCount-NXT (Packard))로 계수하였다.
S자형 저해 곡선이 생성되었고, 비선형 회귀 분석 (GraphPad Prism)으로 피팅(fit)하였다. IC50 값 (특정 라디오리간드 결합을 50% 저해시키는 농도)을 계산하였다. Ki 값을 Cheng 및 Prussoff(Biochem. Pharmacol. (1973) 22: 3099-3108)에 따라 유도하였다. 실험을 3배수로 수행하였다.
스톡(stock) 약물 용액 (10 mM)을 DMSO (DMSO의 최종 농도는 0.4%를 초과하지 않음) 중에 제조하였다. 약물 희석을 어세이 완충액으로 하였다. 데이타를 표 1에 나타냈다.
2. 아데닐릴 사이클라제 활성에 대한 효과
본 발명에 기재된 화합물의 시험관내 기능적 성질을 아데닐릴 사이클라제 어세이에서 평가하였다. 래트5-HT7a 수용체에 의해 안정하게 형질전환된 HEK-293를 96-웰 플레이트에 코팅하였다. 세포를 200 μL DNEM/F12로 세척하고, 80 μL의 2mM 3-이소부틸-1-메틸잔틴과 함께 인큐베이션시켰다. 화합물(10 μL)을 별도로 10 분간 첨가하였다. 그 후, 5-CT (10 μL)를 첨가하였다. 20 분 후, 인큐베이션을 20 μL의 0.5 N HCl을 첨가하여 중단시켰다. 플레이트를 4 ℃로 30 분간 인큐 베이션시켰다. 20 μL의 상청액에 대한 cAMP 함량을 125I-cAMP를 이용한 시판 키트 (Perkin Elmer)로 분석하였다. 최적의 S자형 곡선을 GrapPad Prism를 이용한 비선형 회귀 분석에 의해 계산하였다.
r5-HT7a/HEK-293 세포 중의 5-CT-자극된 아데닐릴 활성은 실시예 59에 의해 약 pKB ~8로 저해되었고, [3H]5-CT 결합 연구로부터 얻은 Ki 값과 좋은 상관성을 보였다.
3. 5-HT 2A 수용체 결합 부위에 대한 친화성
래트 5-HT2A 수용체에 대한 화합물의 친화성을 [3H]켄타세린을 라디오리간드로 사용한 경쟁적 라디오리간드 결합 어세이를 통해 계산하였다. 상기 어세이를 앞에서 기재한 대로 래트 피질로부터 얻은 멤브레인 상에서 수행하였다 (Schotte, A. et al., Psychopharmacology (1996) 124: 57-73). 요약하면, 뇌조직 (래트 대뇌 피질)을 웨트 중량 조직 당 20 배 부피의 트리스-HCl 완충액 (50 mM, pH 7.4)에 균질화시켰다. 총 멤브레인 분획을 원심분리시켜 수집 및 세척한 뒤 원심분리 (25 분, 25,000 g, 4 ℃) 하였다. 멤브레인을 1nM [3H]케탄세린을 함유하는 트리스-HCl 완충액 (50 mM, pH 7.4)에 재현탁시켰다. 비특이적 결합은 10 μM 리스페리돈의 존재로 측정되었다. 인큐베이션을 0.1% 폴리에틸엔아민으로 미리 적신 와트만 GF/B 필터로 빠르게 여과하여 중단시켰고, 1 mL 빙냉 트리스-HCl 완충액, pH 7.4으 로 세척하였다. 모든 화합에 대한 pKi 값을 pKi = -log Ki로 계산하였고, Ki는 Cheng 및 Prusoff (Biochem Pharmacol. (1973) 22: 3099-3108)(IC50/(1+[S]/Kd) 여기에서, [S]= 1 nM; Kd = 0.42 nM)의 방법에 따라 계산하였다. 모든 값을 표 1에 nM 단위로 나타내었다. 데이타를 표 1에 나타냈다
4. 5HT2 수용체 결합 부위에 대한 친화성
수용체 결합을 인간 재조합 5-HT2A (GB: X57830), 5-HT2B (GB: Z36748) 및 5-HT2C (GB: M81778) 수용체를 이용하여 수행하였다. 3개의 다른 인간 5-HT2 수용체 아형(subtype)에 대한 화합물의 친화성을 [3H]케탄세린 (h5-HT2A) 또는 [3H]메술레진 (h5-HT2B 및 h5-HT2C)을 이용한 경쟁 라디오리간드 결합 어세이로 평가하였다. 상기 어세이를 h5-HT2A로 안정되게 형질전환된 NIH3T3 또는 h5-HT2B 및 h5-HT2C로 안정되게 형질전환된 CHO로부터 제조한 멤브레인으로 수행하였다. 모든 화합물에 대한 Ki 값을 Cheng 및 Prusoff 공식인 (Cheng 및 Prusoff, Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099-3108) (IC50/(1+[S]/Kd)에 따라 계산하였고, 상기 식에서 [S]= 1 nM (5-HT2A), 4 nM (5-HT2B) 및 3 nM (5-HT2C)이고; Kd = 0.4 nM (5-HT2A), 3.5 nM (5-HT2B) 및 3nM (5-HT2C)이다. 데이타를 표 1에 나타냈다.
5. 5-HT2 수용체 (세포내 칼슘)에 대한 시험관내 기능 어세이
다른 5-HT2 수용체 아형에 대한 이들 화합물의 시험관내 기능 성질을 공지의 칼슘 어세이 (Porter et al., 1999, Jerman,J.C. et al. Eur.J.Pharmacol. (2001) 414: 23-30)에 기초하여 플루오로메트릭 이미징 플레이트 리더 (FLIPR)를 이용하여 결정하였다. 5-HT2 수용체는 G 단백질의 Gq 패밀리에 연관되고, 그 후, 포스포리파아제 C의 활성화, 포스포이노시티드 대사의 유도 및 세포내 칼슘 농도를 증가에 연관된다. 위에서(수용체 결합) 기재한 것과 동일한 세포주를 FLIPR 실험에 사용하였다.
표 1. 결합 친화성 (nM)
Figure 112006026266327-pct00687
Figure 112006026266327-pct00688
Figure 112006026266327-pct00689
Figure 112006026266327-pct00690
NT = 시험하지 않음

Claims (48)

  1. 세로토닌 수용체 조절 활성을 가지는 화학식 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112011077480114-pct00691
    상기 식에서,
    m은 O, 1 또는 2이고;
    p는 1 또는 2이되, m이 1이면, p는 1이 아니며;
    q는 0 또는 1이고;
    (R3)r은 H이고;
    Ar은 a) Rr에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나, -OC1-4알킬렌O- 에 의해 인접 탄소 상에서 임의로 이-치환된 페닐,
    [여기에서, Rr은 -OH, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -C2-6알케닐, -OC3-6알케닐, -C2-6알키닐, -OC3-6알키닐, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (여기에서, Ry 및 Rz는 H 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다), -(C=O)N(Ry)Rz, -(N-Rt)CORt, -(N-Rt)SO2C1-6알킬 (여기에서, Rt는 H 또는 C1-6알킬이다), -(C=O)C1-6알킬, -(S=(O)n)-C1-6알킬 (여기에서, n은 0, 1 또는 2로부터 선택된다), -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, 할로, -CF3, -OCF3, -COOH 및 -COOC1-6알킬로 구성된 그룹에서 선택된다] 및
    b) Rr에 의해 임의로 일- 또는 이-치환된 티오페닐로 구성된 그룹에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴 환이며;
    ALK는 -OH, -OC1-6알킬, -OC3-6사이클로알킬, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (여기에서, Ra 및 Rb는 H, C1-6알킬 또는 C2-6알케닐로부터 독립적으로 선택된다), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2C1-6알킬 (여기에서, Rc는 H 또는 C1-6알킬이다), -(C=O)C1-6알킬, -(S=(O)d)-C1-6알킬 (여기에서 d는 0, 1 또는 2로부터 선택된다), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, 할로, -CF3, -OCF3, -COOH 및 -COOC1-6알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된 측쇄 또는 비측쇄 C1-8알킬렌, C2-8알케닐렌, C2-8알키닐렌 또는 C3-8사이클로알케닐렌이고;
    CYC는 수소이거나, 하기 i) 내지 viii)로 구성된 그룹에서 선택되고:
    i) 페닐, 5-, 6-, 7-, 8-벤조-1,4-디옥사닐, 4-, 5-, 6-, 7-벤조-1,3-디옥솔릴, 4-, 5-, 6-, 7-인돌리닐, 4-, 5-, 6-, 7-이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4, 5, 6 또는 7-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-4, 5, 6 또는 7-일,
    ii) 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티오페닐, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸라닐, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딘-5, 6, 7 또는 8-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-4, 5, 6 또는 7-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4, 5 또는 6-일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4, 6 또는 7-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4, 5 또는 7-일, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5, 6 또는 7-일,
    iii) 5-, 6-, 7- 또는 8- 이소퀴놀리닐, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴녹살리닐, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐,
    iv) 나프틸,
    v) 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 3-인독사지닐, 2-벤족사졸릴, 2- 또는 3-벤조티오페닐, 2- 또는 3-벤조푸라닐, 2- 또는 3-인돌릴, 2-벤즈티아졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 3-인다졸릴,
    vi) 피리디닐, 피리디닐-N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀리닐, 2-, 3- 또는 4-퀴놀리닐, 2- 또는 3-퀴녹살리닐, 2- 또는 4-퀴나졸리닐, [1,5], [1,6], [1,7] 또는 [1,8]나프티리딘-2-, 3- 또는 4-일, [2,5], [2,6], [2,7], [2,8]나프티리딘-1-, 3- 또는 4-일,
    vii) 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 아다만틸, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 아제파닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디노닐, 인다닐, 디하이드로인돌릴, 옥신돌릴, 디아히드로피롤로피리디닐, 및
    viii) 비사이클로[4.1.0]헵탄, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 옥타하이드로피롤로피리디닐, 및 옥타하이드로피롤로피롤리디닐;
    상기 i) 내지 viii)의 각 환은 Rq에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고,
    [여기에서, Rq는 -OH, -C1-6알킬, OC1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -OC3-6사이클로알킬, 페닐, -O페닐, 벤질, -O벤질, -CN, -N02, -N(Ra)Rb (여기에서, Ra 및 Rb는 H, C1-6알킬 또는 C2-6알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, Ra 및 Rb는 결합된 질소원자와 함께 다른 지방족 탄화수소 환을 형성할 수 있고, 상기 환은 5 내지 7원을 가지며, >O, =N-, >NH 또는 >N(C1-4알킬)에 의해 임의로 대체되는 1개의 탄소를 가지고, -OH에 의해 치환되는 1개의 탄소를 임의로 가지며, 임의로 1 또는 2개의 불포환 결합을 환 내에 가진다), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2C1-6알킬 (여기에서, Rc는 H 또는 C1-6알킬이거나, 동일 치환체 내의 2개의 Rc는 결합된 아미드와 함께 다른 지방족 탄화수소 환을 형성할 수 있고, 상기 환은 4 내지 6 멤버를 가진다), -N-(SO2C1-6알킬)2, -(C=O)C1-6알킬, -(S=(O)d)-C1-6알킬 (여기에서 d는 0, 1 또는 2로부터 선택된다), -S02N(Ra)Rb, -SCF3, 할로, -CF3, -OCF3, -COOH 및 -COOC1-6알킬로 구성된 그룹에서 선택된다],
    R1은 H 및 C1-7알킬로 구성된 그룹에서 선택되고, 이들은 각각 Rp에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환된다:
    [여기에서, Rp는 -OH; -OC1-6알킬로 임의로 일-, 이-, 또는 삼-치환된 페닐; -(C=O)N(Rs)Ru(여기에서, Rs 및 Ru는 H 또는 C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다); 및 -COOC1-6알킬로 구성된 그룹에서 선택된다.]
  2. 제1항에 있어서, m이 1인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, m+p가 2 또는 3인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, q가 1인 화합물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, Ar이 페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-아세틸페닐, 4-아세틸페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-플루오로-4-클로로페닐, 벤조[1,3]디옥솔-4 또는 5-일, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-하이드록시-2-메틸페닐, 4-하이드록시-3-플루오로페닐, 3,4-디하이드록시페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-카바모일페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 5-클로로티오펜-2-일, 5-메틸티오펜-2-일, 5-클로로티오펜-3-일, 5-메틸티오펜-3-일, 및 4-테트라졸릴페닐로 구성된 그룹에서 선택된 화합물.
  10. 제1항에 있어서, ALK는 메틸렌, 에틸렌, 프로필펜, 부틸렌, tert-부틸렌, 펜틸렌, 1-에틸프로필펜, 2-에틸프로필펜, 2-에틸부틸렌, 이소프로필펜, 부-3-테닐렌, 이소부틸렌, 3-메틸부틸렌, 알릴렌, 및 프로-2-피닐렌으로 구성된 그룹에서 선택된 화합물.
  11. 제1항에 있어서, ALK는 메틸렌, 트리플루오로메틸메틸렌, 메톡시카보닐메틸, 메틸카바모일메틸, 에틸렌, 프로필펜, 3-메톡시카보닐 프로필펜, 3-카복시 프로필펜, 부틸렌, tert-부틸렌, 4-하이드록시부틸렌, 4-메톡시카보닐 부틸렌, 4-카복시 부틸렌, 펜틸렌, 5-하이드록시펜틸렌, 1-에틸프로필펜, 2-에틸프로필펜, 2-에틸부틸렌, 이소프로필펜, 부-3-테닐렌, 이소부틸렌, 3-메틸부틸렌, 프로-2-피닐렌, 2-디메틸아미노에틸렌, 및 2-시아노에틸렌으로 구성된 그룹에서 선택된 화합물.
  12. 삭제
  13. 제1항에 있어서, CYC는, Rq에 의해 임의로 치환되며, 수소, 페닐, 인돌릴, 벤즈티아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 나프탈렌-1 또는 2-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 피리디닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 피페리딘-2, 3 또는 4-일, 2-피롤린-2, 3-, 4- 또는 5-일, 3-피롤린-2 또는 3-일, 2-피라졸린-3-, 4 또는 5-일, 모르폴린-2, 3, 5 또는 6-일, 티오모르폴린-2, 3, 5 또는 6-일, 피페라진-2, 3, 5 또는 6-일, 피롤리딘-2 또는 3-일, 호모피페리디닐, 아다만타닐, 및 옥타하이드로인돌릴로 구성된 그룹에서 선택된 화합물.
  14. 제1항에 있어서, CYC는, Rq에 의해 임의로 치환되며, 수소, 페닐, 피리딜, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 테트라하이드로피라닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일 및 나프탈렌-1 또는 2-일로 구성된 그룹에서 선택된 화합물.
  15. 제1항에 있어서, CYC는 수소, 페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-아세틸페닐, 4-아세틸페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 4-메틸-3-플루오로페닐, 3,4-디메틸페닐, 4-메톡시-3-플루오로페닐, 4-메톡시-2-메틸페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 4-카보메톡시페닐, 3-메탄설포닐아미노-페닐, 4-메탄설포닐아미노-페닐, 3-디메탄설포닐아미노-페닐, 4-디메탄설포닐아미노-페닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 5-클로로티오펜-2-일, 벤조[1,3]디옥솔-4 또는 5-일, 테트라하이드로피란-2, 3 또는 4-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-카복시에틸-푸란-2-일, 나프탈렌-1 또는 2-일, 3,4-비스벤질옥시페닐, 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-하이드록시-2-메틸페닐, 4-하이드록시-3-플루오로페닐 및 3,4-디하이드록시페닐로 구성된 그룹에서 선택된 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R1은 Rp에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되는 수소 및 C1-3알킬로 구성된 그룹에서 선택된 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R1은, Rp에 의해 임의로 치환되며, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로 구성된 그룹에서 선택된 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R1이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3-하이드록시프로필, 벤질, 3,4-디메톡시벤질, 메톡시카보닐메틸, 카바모일메틸, 페네틸, 펜프로필, 및 하이드록시에틸로 구성된 그룹에서 선택된 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    실시예 화합물 명
    43 1-벤질-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    44 1-벤질-3-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    45 1-벤질-3-(2-플루오로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    46 1-벤질-3-(3-플루오로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    47 1-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    48 1-벤질-3-(2,3-디플루오로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    49 1-벤질-3-(3,4-디클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    50 1-[4-(1-벤질-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일)-페닐]-에탄온;
    51 1-벤질-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    52 1-벤질-3-(3-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    53 3-(1-벤질-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일)-벤조니트릴;
    54 4-(1-벤질-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌-3-일)-벤조니트릴;
    55 1-(4-클로로-벤질)-3-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    56 1-(4-클로로-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    57 1-벤질-3-페닐-6-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    58 1-벤질-6-이소프로필-3-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    59 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    60 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,5-트리아자-아줄렌;
    61 3-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    63 3-(4-클로로-페닐)-1-에틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    65 3-(4-클로로-페닐)-1-프로필-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    67 1-부틸-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    69 3-(4-클로로-페닐)-1-(2-사이클로헥실-에틸)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    71 3-(4-클로로-페닐)-1-페네틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    73 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    74 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    75 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    76 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    77 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    78 3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-디플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    79 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-니트로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    80 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    81 3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-디메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    85 5-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1일]-펜탄산 메틸 에스테르;
    86 5-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1일]-펜탄산;
    87 5-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1일]-펜탄-1-올;
    88 4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1일]-부티르산 메틸 에스테르;
    91 4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1일]-부티르산;
    93 4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1일]-부탄-1-올;
    96 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    98 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-니트로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    99 4-(3-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸)-페닐아민;
    100 N-[4-(3-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸)-페닐]-메탄설폰아미드;
    101 N,N-[4-(3-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸)-페닐]-디메탄설폰아미드;
    102 1-벤질-3-p-톨릴-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    103 3-(4-클로로-페닐)-1-티오펜-2-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    104 1-벤질-3-티오펜-2일-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    105 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    106 3-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    107 3-(4-클로로-페닐)-1-(2-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    108 3-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    109 3-(4-클로로-페닐)-1-(2-메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    110 1-(2-클로로-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    111 1-부-3-테닐-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    112 1-(2-브로모-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    113 1-(4-브로모-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    114 3-(4-클로로-페닐)-1-(2-에틸-부틸)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    115 3-(4-클로로-페닐)-1-(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    116 1-(3-브로모-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    117 3-(4-클로로-페닐)-1-사이클로헥실메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    118 3-(4-클로로-페닐)-1-이소부틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    119 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    120 3-(4-클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    121 3-(4-클로로-페닐)-1-(2,6-디플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    123 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    124 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-메틸-부틸)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    125 3-(4-클로로-페닐)-1-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    128 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-메톡시-2-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    134 3-(4-클로로-페닐)-1-프로-2-피닐-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    135 3-(4-클로로-페닐)-1-펜타플루오로페닐메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    137 3-(4-클로로-페닐)-1-(2,4,6-트리플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    138 2-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-벤조니트릴;
    142 3-(4-클로로-페닐)-1-나프탈렌-2-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    144 5-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-푸란-2-카복실산 에틸 에스테르;
    145 3-(4-클로로-페닐)-1-나프탈렌-1-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    147 [3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일]-아세트산 메틸 에스테르;
    148 2-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
    150 3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    152 3-(4-클로로-페닐)-1-(2,6-디메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    154 1-(3,4-비스-벤질옥시-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    156 3-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-페놀;
    157 4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-페놀;
    158 4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-3-메틸-페놀;
    159 4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-벤젠-1,2-디올;
    160 4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-2-플루오로-페놀;
    162 2-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-페놀;
    165 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-6-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    166 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-6-에틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    167 3-(4-클로로-페닐)-6-(3,4-디메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    168 1-부틸-3-(4-클로로-페닐)-6-(3,4-디메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    169 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-6-(3,4-디메톡시-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    170 [1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6일]-아세트산 메틸 에스테르;
    171 2-[1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6일]-에탄올;
    172 3-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    173 3-(4-클로로-페닐)-1-(2-메틸-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-1,2,6-사이클로펜타사이클로옥텐;
    174 3-(4-클로로-페닐)-1-(2-메틸-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-1,2,7-사이클로펜타사이클로옥텐;
    175 3-(4-클로로-페닐)-1-(2-메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    230 {4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-페닐}-메틸-아민;
    237 3-(4-클로로-페닐)-1-사이클로부틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    239 3-(4-클로로-페닐)-1-사이클로헥실-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    254 3-(4-클로로-페닐)-1-사이클로헵틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    255 3-(4-클로로-페닐)-1-사이클로옥틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    273 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌 시트레이트 염;
    316 3-(4-클로로-페닐)-1-피리딘-4-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    317 3-(4-클로로-페닐)-1-피리딘-2-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    319 3-(4-클로로-페닐)-1-피리딘-3-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    320 4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
    321 3-(4-클로로-페닐)-1-테트라하이드로-피란-4-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    322 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-메틸-사이클로헥실)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    323 {2-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일]-에틸}-디메틸-아민;
    324 3-(4-클로로-페닐)-1-(1-옥시-피리딘-2-일메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    325 2-[1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-1,2,6-트리아자-아줄렌-6일]-아세트아미드;
    326 3-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1일]-프로피오니트릴;
    332 1-(4-클로로-벤질)-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,5-트리아자-아줄렌;
    333 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,5-트리아자-아줄렌;
    334 3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-디플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,5-트리아자-아줄렌;
    335 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,5-트리아자-아줄렌;
    336 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,5-트리아자-아줄렌; 및
    337 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,5-트리아자-아줄렌으로 구성된 그룹에서 선택된 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    실시예 화합물 명
    59 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    74 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-메틸-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    75 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    76 3-(4-클로로-페닐)-1-(3-플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    103 3-(4-클로로-페닐)-1-티오펜-2-일메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    104 1-벤질-3-티오펜-2-일-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-
    -트리아자-아줄렌;
    108 3-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디플루오로-벤질)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    160 4-[3-(4-클로로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,6-트리아자-아줄렌-1-일메틸]-2-플루오로-페놀;
    165 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-6-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌;
    166 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-6-에틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌; 및
    273 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌 시트레이트 염으로 구성된 그룹에서 선택된 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    실시예 화합물명
    47 1-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌; 및
    118 3-(4-클로로-페닐)-1-이소부틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌으로 구성된 그룹에서 선택된 화합물.
  22. 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌.
  23. 1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,2,6-트리아자-아줄렌 시트레이트 염.
  24. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 아민 부가 염인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트, 및 라우릴설포네이트로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 약제학적으로 허용되는 담체 및 제1항의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 우울증/불안, 수면 장애, 및 일교차 리듬 비정상으로 구성된 그룹에서 선택되는 CNS 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 화학식 (XXXV)의 화합물을 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 (XVI)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
    Figure 112011077480114-pct00692
    상기 식에서,
    G는 -C1-6알킬, -COOC1-6알킬, -(C=O)C1-6알킬, 또는 비치환되거나 -OC1-6알킬 또는 -C1-6알킬에 의해 치환된 벤질이고;
    X는 Cl, Br, I, OMs, 또는 OTs이며;
    m, p, q, (R3)r, ALK 및 CYC는 제1항에 정의된 바와 같다.
  34. 제33항에 있어서, 화학식 (XXXV)의 화합물이 화학식 (XIII)의 화합물을 트리플레이트화제(triflating agent)로 처리함으로써 제조되는 방법.
    Figure 112009056798738-pct00693
  35. 제33항에 있어서, 화학식 (XVI)의 화합물을 이어서 적어도 한 단계로 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112009056798738-pct00694
    상기 식에서,
    Ar 및 R1은 제1항에 정의된 바와 같다.
  36. 화학식 (XIII)의 화합물을 트리플레이트화제와 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 (XXXV)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
    Figure 112011077480114-pct00695
    상기 식에서,
    G는 -C1-6알킬, -COOC1-6알킬, -(C=O)C1-6알킬, 또는 비치환되거나 -OC1-6알킬 또는 -C1-6알킬에 의해 치환된 벤질이고;
    m, p 및 (R3)r은 제1항에 정의된 바와 같다.
  37. 제36항에 있어서, 화학식 (XXXV)의 화합물을 이후에 적어도 한 단계로 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112009056798738-pct00696
    상기 식에서,
    q, Ar, CYC, ALK 및 R1은 제1항에 정의된 바와 같다.
  38. 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography, PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(single-photon emission computed tomography, SPECT)에 의해 검출될 수 있는 동위원소-표지된 제1항의 화합물.
  39. PET 분자 프로브로서 18F-표지된 또는 11C-표지된 제1항의 화합물을 포함하는, 우울증/불안, 수면 장애, 및 일교차 리듬 비정상으로 구성된 그룹에서 선택되는 세로토닌-매개 질병 연구용 조성물.
  40. 삭제
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA200801812A1 (ru) * 2003-09-17 2009-06-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Сопряженные гетероциклические соединения
WO2005079845A1 (ja) * 2004-02-20 2005-09-01 Astellas Pharma Inc. 片頭痛予防薬
SI1778243T1 (sl) 2004-06-30 2013-03-29 Athersys, Inc. Substituirani derivati azepina, kot modulatorji receptorja serotonina
JP4998258B2 (ja) * 2005-02-08 2012-08-15 アステラス製薬株式会社 過敏性腸症候群の治療薬
GB0513886D0 (en) * 2005-07-06 2005-08-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR101353268B1 (ko) * 2005-08-04 2014-02-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 세로토닌 수용체 모듈레이터로서의 피리미딘 화합물
US7598255B2 (en) * 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
JP5092746B2 (ja) * 2005-08-08 2012-12-05 アステラス製薬株式会社 アシルグアニジン誘導体またはその塩
US7893051B2 (en) 2006-01-19 2011-02-22 Athersys, Inc. Thiophenyl and pyrrolyl azepines as serotonin 5-HT2c receptor ligands and uses thereof
WO2007112402A1 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro-1h-1,2,6-triaza-azulene cannabinoid modulators
EP2016064B1 (en) * 2006-05-05 2010-03-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Methods for the preparation of pyrazole-containing compounds
ATE458740T1 (de) * 2006-08-28 2010-03-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,4,5,6,7,8-hexahydro-1,2,5-triaza-azulen- derivate als orexinrezeptor-antagonisten
WO2009058810A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of substituted 2,4,5,6,7,8-hexahydro-1,2,6-triaza-azulene derivatives
EP2229361A1 (en) 2008-01-03 2010-09-22 Allergan, Inc. Tetrahydroindoles having sphingosine-1-phosphate receptor activity
US8829011B2 (en) 2008-10-29 2014-09-09 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
AU2009317386B2 (en) 2008-11-18 2013-07-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes
WO2010060854A1 (en) * 2008-11-25 2010-06-03 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Bicyclic pyrazole and isoxazole derivatives as antitumor and antineurodegenerative agents
TWI410418B (zh) * 2009-04-29 2013-10-01 Ind Tech Res Inst 氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法
GB201004311D0 (en) 2010-03-15 2010-04-28 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
CN103492378B (zh) 2011-04-21 2016-09-28 巴斯夫欧洲公司 杀虫吡唑化合物
WO2013037411A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Proximagen Limited New enzyme inhibitor compounds
WO2013156318A1 (en) 2012-04-16 2013-10-24 Basf Se Substituted pesticidal pyrazole compounds
BR122019015130B1 (pt) 2012-06-20 2020-04-07 Basf Se mistura pesticida, composição, composição agrícola, métodos para o combate ou controle das pragas de invertebrados, para a proteção dos vegetais em crescimento ou dos materias de propagação vegetal, para a proteção de material de propagação vegetal, uso de uma mistura pesticida e métodos para o combate dos fungos fitopatogênicos nocivos e para proteger vegetais de fungos fitopatogênicos nocivos
MX2015002039A (es) * 2012-08-16 2016-01-22 Janssen Pharmaceutica Nv Pirrolopirazoles como bloqueadores del canal de calcio tipo n.
WO2014063942A1 (en) 2012-10-23 2014-05-01 Basf Se Substituted pesticidal pyrazole compounds
SG11201504749TA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Abt Holding Co Benzazepines as serotonin 5-ht2c receptor ligands and uses thereof
US9309262B2 (en) 2013-03-13 2016-04-12 Abt Holding Company Thienylindole azepines as serotonin 5-HT2C receptor ligands and uses thereof
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
WO2015055497A1 (en) 2013-10-16 2015-04-23 Basf Se Substituted pesticidal pyrazole compounds
MX370480B (es) * 2014-11-21 2019-12-16 Akarna Therapeutics Ltd Compuestos bicíclicos fusionados para el tratamiento de enfermedades.
JP2018510135A (ja) * 2015-02-11 2018-04-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγＴ阻害剤としての置換ピラゾール化合物及びその使用
CN105503647A (zh) * 2015-12-10 2016-04-20 苏州昊帆生物科技有限公司 环丙基肼盐酸盐的制备方法
WO2017175045A1 (en) * 2016-04-08 2017-10-12 The Hong Kong Polytechnic University Pyrimidines for treatment of bacterial infections
KR101917264B1 (ko) * 2016-12-22 2018-11-13 한국과학기술연구원 5-ht7 수용체 조절제로 작용하는 아제핀 유도체
KR102037494B1 (ko) 2017-12-11 2019-10-28 씨제이헬스케어 주식회사 광학활성을 갖는 피페리딘 유도체의 중간체 및 이의 제조방법
WO2019137995A1 (en) 2018-01-11 2019-07-18 Basf Se Novel pyridazine compounds for controlling invertebrate pests
KR20190120112A (ko) 2019-10-08 2019-10-23 씨제이헬스케어 주식회사 광학활성을 갖는 피페리딘 유도체의 중간체 및 이의 제조방법
KR20220156535A (ko) 2020-02-07 2022-11-25 가셔브룸 바이오, 인크. 헤테로사이클릭 glp-1 작용제

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5663178A (en) 1995-02-06 1997-09-02 Eli Lilly And Company Tetrahydro-beta carbolines
EP0905136A1 (en) * 1997-09-08 1999-03-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro gamma-carbolines

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1197466B (de) * 1962-03-22 1965-07-29 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen 5, 6, 7, 8-Tetrahydropyrido-[4, 3-d]pyrimidinen
US3312716A (en) * 1964-08-11 1967-04-04 Aldrich Chem Co Inc 4-hydroxy-3-pyrrolidinemethanols
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
GB1484140A (en) 1974-04-24 1977-08-24 Wyeth John & Brother Ltd Pyrrolopyridine derivatives
US3969355A (en) * 1974-11-01 1976-07-13 Morton-Norwich Products, Inc. 5-Aminoethyl-2,4-diphenylpyrimidine dihydrobromide
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
US4536518A (en) * 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
DK27383A (da) * 1982-02-17 1983-08-18 Lepetit Spa Fremgangsmaade til fremstilling af pyrazol(4,3-c)pyridiner
US4576604A (en) * 1983-03-04 1986-03-18 Alza Corporation Osmotic system with instant drug availability
US4673405A (en) * 1983-03-04 1987-06-16 Alza Corporation Osmotic system with instant drug availability
US4857330A (en) * 1986-04-17 1989-08-15 Alza Corporation Chlorpheniramine therapy
JPH03148265A (ja) 1989-11-01 1991-06-25 Sumitomo Chem Co Ltd ５，７―ジフェニル―４，６―ジアザインダン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする除草剤
US5137890A (en) * 1990-02-14 1992-08-11 Ortho Pharmaceutical Corporation 4-phenyl tetrahydropyrido(4,3-d)pyrimidines
US5053508A (en) 1990-03-09 1991-10-01 American Home Products Corporation Fused heterotricyclic imides with psychotropic activity and intermedrates thereof
US5648352A (en) 1991-09-13 1997-07-15 Merck & Co., Inc. Piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
DK0638071T3 (da) 1992-12-28 1997-10-27 Eisai Co Ltd Heterocykliske carboxylsyrederivater, der bindes til retenoidreceptorer (RAR)
US5843912A (en) 1994-07-06 1998-12-01 Universy Of Maryland Ring-expanded nucleosides and nucleotides
US6677310B1 (en) 1999-04-21 2004-01-13 Nabi Ring-expanded nucleosides and nucleotides
US5405848A (en) * 1993-12-22 1995-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted thiazolylaminotetrahydropyridopyrimidines derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE69533284T2 (de) 1994-04-29 2005-07-21 Pfizer Inc. Neue cyclische und acyclische amide zur erhöhung der neurotransmitter ausschüttung
JPH11503757A (ja) 1995-04-18 1999-03-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ５−ｈｔ▲下７▼レセプターにおいて生理学的および病理学的機能を生じるエルゴリン化合物の使用方法
JP2000504677A (ja) 1996-02-09 2000-04-18 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ７レセプター・アンタゴニスト用のスルホンアミド誘導体
TW470745B (en) * 1996-05-23 2002-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-pyrido[4,3-b]indole derivatives
WO1997047601A1 (fr) 1996-06-11 1997-12-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes heterocycliques fusionnes et leurs utilisations medicinales
GB9612884D0 (en) 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2000512646A (ja) 1996-06-25 2000-09-26 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ７受容体アンタゴニストとしてのスルホンアミド誘導体
JP4076234B2 (ja) 1996-06-28 2008-04-16 明治製菓株式会社 テトラヒドロベンズインドール化合物
GB9700899D0 (en) 1997-01-17 1997-03-05 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US6177443B1 (en) 1997-03-07 2001-01-23 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3, 2-C]pyridine derivatives, their preparation and use
EP0973778A1 (en) 1997-03-07 2000-01-26 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO 3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE
US5951518A (en) 1997-10-31 1999-09-14 Teleflex, Incorporated Introducing device with flared sheath end
AU1558899A (en) 1997-11-10 1999-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoquinoline derivatives for use against cns disorders
KR20010042904A (ko) 1998-04-22 2001-05-25 기따자또 이찌로 광학 활성 테트라하이드로벤즈인돌 유도체
KR20010043730A (ko) 1998-05-22 2001-05-25 피터 지. 스트링거 치료 불응성 우울증의 치료를 위한 조합 치료법
US5997905A (en) * 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
WO2000024399A1 (en) 1998-10-23 2000-05-04 Sepracor Inc. Compositions and methods employing r(-) fluoxetine and other active ingredients
US6245785B1 (en) 1998-11-30 2001-06-12 Warner Lambert Company Dissolution of triprolidine hydrochloride
GB9828004D0 (en) 1998-12-18 1999-02-10 Smithkline Beecham Plc Use
GB9906624D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
MXPA01009871A (es) * 1999-04-01 2002-04-24 Pfizer Prod Inc Aminopiridinas como inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa.
GB9912701D0 (en) 1999-06-01 1999-08-04 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2001017975A1 (fr) 1999-09-09 2001-03-15 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Derives de pyrimidine et herbicides les contenant
JP2003512372A (ja) 1999-10-18 2003-04-02 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー テトラヒドロベンゾインドロン誘導体、それらの製造および５−ｈｔ７受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用
UA77650C2 (en) 1999-12-06 2007-01-15 Lundbeck & Co As H Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane
BR0108007A (pt) 2000-02-04 2002-10-29 Wyeth Corp Derivados da pirrolo-isoquinolina e tetraidropirrolo-isoquinolina e seus usos como mediadores do receptor da 5-ht7
US20040087798A1 (en) 2000-03-14 2004-05-06 Akira Yamada Novel amide compounds
US6586469B2 (en) 2000-07-25 2003-07-01 Medpointe Healthcare Inc. Antihistaminic/antitussive compositions
PT1309591E (pt) 2000-08-14 2007-04-30 Ortho Mcneil Pharm Inc Pirazoles substituídos
JP2004531456A (ja) * 2000-09-06 2004-10-14 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 置換ピラゾールを用いてアレルギーを治療する方法
US20040267010A1 (en) 2001-02-02 2004-12-30 Forbes Ian Thomson Sulfonamide compounds, their preparation and use
JP3953424B2 (ja) 2001-02-21 2007-08-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗うつ薬としてのイソキサゾリン誘導体
DE10111842A1 (de) 2001-03-13 2002-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Antithrombotische Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20020183519A1 (en) * 2001-03-13 2002-12-05 Herbert Nar Antithrombotic carboxylic acid amides
US6559174B2 (en) 2001-03-20 2003-05-06 Merck & Co., Inc. N-arylsulfonyl aryl aza-bicyclic derivatives as potent cell adhesion inhibitors
US6806380B2 (en) * 2001-10-02 2004-10-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Modified safe and efficient process for the environmentally friendly synthesis of imidoesters
IL161576A0 (en) * 2001-10-26 2004-09-27 Aventis Pharma Inc Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors
US6806279B2 (en) 2001-12-17 2004-10-19 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Small-molecule inhibitors of interleukin-2
SE0104340D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
US20030199544A1 (en) 2002-04-18 2003-10-23 Woods Keith W. Farnesyltransferase inhibitors
US20030199542A1 (en) 2002-04-18 2003-10-23 Woods Keith W. Farnesyltransferase inhibitors
HRP20020452A2 (en) 2002-05-23 2004-02-29 Pliva D D 1,2-diaza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediates for preparation thereof
RU2004138819A (ru) * 2002-05-30 2005-06-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Ингибиторы протеинкиназ jak и cdk2
US20050288355A1 (en) * 2002-06-20 2005-12-29 Arne Mork Combination therapy wherein a serotonin reuptake inhibitor is used
JP2005537290A (ja) 2002-07-25 2005-12-08 ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー キナーゼ阻害剤として活性なビシクロピラゾール類、その製造方法、およびそれを含有する薬学的組成物
AU2003244632A1 (en) 2002-07-25 2004-02-25 Pharmacia Italia S.P.A. Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO2004011467A1 (ja) 2002-07-29 2004-02-05 Hokko Chemical Industry Co., Ltd. トリアゾロピリミジン誘導体および農園芸用殺菌剤
US20040121010A1 (en) 2002-10-25 2004-06-24 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
EP1556360B1 (en) 2002-10-30 2008-01-23 Ciba SC Holding AG Electroluminescent device
BRPI0406704A (pt) * 2003-01-31 2005-12-20 Pfizer Prod Inc Antagonistas de 5ht~7~ e agonistas inversos
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7145012B2 (en) * 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0316128D0 (en) 2003-07-10 2003-08-13 Univ Aston Novel sulfonamide compounds
JP4679517B2 (ja) 2003-07-23 2011-04-27 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 薬剤としてのアゼピン誘導体
EA200801812A1 (ru) * 2003-09-17 2009-06-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Сопряженные гетероциклические соединения
WO2005030776A1 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrrole derivatives as protein kinase inhibitors
BRPI0414719A (pt) 2003-09-24 2006-11-21 Combinatorx Inc regimes terapêuticos para administrar combinações de fármacos
AU2004296531A1 (en) 2003-12-15 2005-06-23 H. Lundbeck A/S The combination of a serotonin reuptake inhibitor and a histamine 3 receptor antagonist, inverse agonist or partial agonist
US20050232986A1 (en) * 2003-12-17 2005-10-20 David Brown Dosage form containing promethazine and another drug
US20090227562A1 (en) 2004-08-10 2009-09-10 Pfizer Inc. Combination of a Selective Noradrenaline Reuptake Unhibitor and a PDEV Inhibitor
US20060037652A1 (en) 2004-08-23 2006-02-23 Ranco Incorporated Of Delaware Reversing valve assembly with improved pilot valve mounting structure
WO2006066197A1 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahydroisoquinoline compounds for treatment of cns disorders
CA2612409A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Naphthyridine compounds
WO2006138604A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-pyrrolo-isoquinoline compounds for the treatment of cns disorders
US7598255B2 (en) * 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
KR101353268B1 (ko) 2005-08-04 2014-02-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 세로토닌 수용체 모듈레이터로서의 피리미딘 화합물
ATE494782T1 (de) * 2006-03-10 2011-01-15 Neurogen Corp Piperazinyl-oxoalkyl-tetrahydroisochinoline und verwandte analoga
EP2016064B1 (en) * 2006-05-05 2010-03-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Methods for the preparation of pyrazole-containing compounds
AU2007265240A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminomethyl benzamide compounds
AU2007265242A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzyl amine compounds
CN101511775A (zh) * 2006-06-29 2009-08-19 詹森药业有限公司 丁基和丁炔基苄基胺化合物
US20080139564A1 (en) * 2006-11-16 2008-06-12 Keith John M Substituted phenyl propyl amines as histamine h3 receptor and serotonin transporter modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5663178A (en) 1995-02-06 1997-09-02 Eli Lilly And Company Tetrahydro-beta carbolines
EP0905136A1 (en) * 1997-09-08 1999-03-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro gamma-carbolines

Also Published As

Publication number Publication date
JP5069907B2 (ja) 2012-11-07
IL209082A0 (en) 2011-01-31
EP1668014A2 (en) 2006-06-14
AU2004283196B2 (en) 2011-08-25
US20050119295A1 (en) 2005-06-02
SG146683A1 (en) 2008-10-30
NZ545836A (en) 2009-09-25
EA200801812A1 (ru) 2009-06-30
MXPA06003150A (es) 2006-08-31
PT1668014E (pt) 2009-03-17
EP1668014B1 (en) 2009-01-14
IS8348A (is) 2006-03-09
ES2319539T3 (es) 2009-05-08
US7579470B2 (en) 2009-08-25
KR20070023633A (ko) 2007-02-28
CL2009000943A1 (es) 2009-08-21
ATE420881T1 (de) 2009-01-15
US7897771B2 (en) 2011-03-01
TW200521123A (en) 2005-07-01
PL1668014T3 (pl) 2009-06-30
US7402680B2 (en) 2008-07-22
CR8302A (es) 2008-09-10
EA200600433A1 (ru) 2006-08-25
CN103788089A (zh) 2014-05-14
US8618288B2 (en) 2013-12-31
AR047218A1 (es) 2006-01-11
BRPI0414541B1 (pt) 2019-02-26
BRPI0414541B8 (pt) 2021-05-25
DE602004019118D1 (de) 2009-03-05
IL174283A0 (en) 2006-08-01
IS2756B (is) 2011-10-15
EA010905B1 (ru) 2008-12-30
CA2539426C (en) 2012-07-10
US20090270370A1 (en) 2009-10-29
US20110040088A1 (en) 2011-02-17
WO2005040169A3 (en) 2006-03-30
SI1668014T1 (sl) 2009-06-30
US20100016281A1 (en) 2010-01-21
US20080103132A1 (en) 2008-05-01
CA2539426A1 (en) 2005-05-06
BRPI0414541A8 (pt) 2019-01-02
AU2004283196A1 (en) 2005-05-06
DK1668014T3 (da) 2009-04-20
TWI345565B (en) 2011-07-21
BRPI0414541A (pt) 2006-11-07
WO2005040169A2 (en) 2005-05-06
CY1109416T1 (el) 2014-08-13
NI200600094A (es) 2014-02-25
IL174283A (en) 2012-06-28
JP2007505908A (ja) 2007-03-15
HK1118550A1 (en) 2009-02-13
ECSP066436A (es) 2006-09-18

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