JP2007505908A - 縮合複素環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Hoyer,D.他、Pharmacol.Biochem.Behav.(2002)71、533−554 Roth,B.L.他、Neuroscientist(2000)6(4)252−262 Stahl,S.M.、Essential Psychopharmacology、第2版、Cambridge University Press、Cambridge、UK.、2000
本発明は、式(I)、(II)および(III):
mは、0、1または2であり、
nは、1、2または3であり、
pは、1、2または3であるが、但しmが1の場合にはpが1ではないことを条件とし、
m+nは、4に等しいか或はそれ以下であり、
m+pは、4に等しいか或はそれ以下であり、
qは、0または1であり、
rは、0、1、2、3、4または5であり、
R3は、各々が場合により−C1−3アルキル、−OHまたはハロで置換されていてもよい−C1−4アルキル、アリル、プロパルギルまたはベンジルであり、
Arは、
a)場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいか或は隣接して位置する炭素が−OC1−4アルキレンO−、−(CH2)2−3NH−、−(CH2)1−2NH(CH2)−、−(CH2)2−3N(C1−4アルキル)−または−(CH2)1−2N(C1−4アルキル)(CH2)−で二置換されていてもよいフェニル[ここで、Rrは、−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−OC3−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OC3−6アルキニル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここで、RyおよびRzは、独立して、HまたはC1−6アルキルから選択される)、−(C=O)N(Ry)Rz、−(N−Rt)CORt、−(N−Rt)SO2C1−6アルキル(ここで、Rtは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n)−C1−6アルキル(ここで、nは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ry)Rz、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択される]、
b)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合5員芳香環[この縮合環は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように3員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1個が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっておりかつこの部分が有する追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよい]と縮合しているフェニルもしくはピリジル、
c)2個の隣接して位置する環員の所で縮合6員芳香環[この縮合環は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように4員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1または2個が−N=に置き換わっている]と縮合しているフェニル、
d)場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいナフチル、
e)環原子を5個有し、結合点が炭素原子であり、1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっており、追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよく、場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、および
f)環原子を6個有し、結合点が炭素原子であり、1または2個の炭素原子が−N=に置き換わっており、場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
g)フェニル、ピリジル、チオフェニル、オキサゾリルおよびテトラゾリルから成る群から選択される置換基で置換されているフェニルもしくはピリジル[結果として生じる置換部分は場合により更にRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]、
から成る群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環であり、
ALKは、場合により−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択される)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から独立して選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい分枝もしくは非分枝C1−8アルキレン、C2−8アルケニレン、C2−8アルキニレンもしくはC3−8シクロアルケニレンであり、
CYCは、水素、または
i)場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいか或は隣接して位置する炭素が−OC1−4アルキレンO−、−(CH2)2−3NH−、−(CH2)1−2NH(CH2)−、−(CH2)2−3N(C1−4アルキル)−または−(CH2)1−2N(C1−4アルキル)(CH2)−で二置換されていてもよいフェニル[ここで、Rqは、−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択されるか、或はRaとRbが結合窒素と一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は5から7員であり、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっていてもよく、場合により1個の炭素が−OHで置換されていてもよくかつ場合により環の中に不飽和結合を1または2個持っていてもよい)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルであるか、或は同じ置換基の中の2個のRcが結合アミドと一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は4から6員である)、−N−(SO2C1−6アルキル)2、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択される]、
ii)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合5員芳香環[この縮合環は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように3員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1個が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっておりかつこの部分が有する追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよい]と縮合しているフェニルもしくはピリジル、
iii)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合6員芳香環[この縮合環は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように4員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1または2個が−N=に置き換わっている]と縮合しているフェニル、
iv)場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいナフチル、
v)環原子を5個有し、結合点が炭素原子であり、1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっており、追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよく、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
vi)環原子を6個有し、結合点が炭素原子であり、1または2個の炭素原子が−N=に置き換わっており、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
vii)3−8員の非芳香炭素環状もしくは複素環状環[この環はO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される隣接していないヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有し、場合によりブリッジを形成する炭素員を1個有していてもよく、置換基Rqを0から5個有しかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合(このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は置換基Rqを0、1、2または3個有する)していてもよい]、および
viii)4−7員の非芳香炭素環状もしくは複素環状環[この環はO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される隣接していないヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有しかつ場合によりブリッジを形成している炭素員を1個有していてもよく、前記複素環状環は2個の隣接して位置する炭素原子の所で飽和結合を形成するようにか或は隣接して位置する炭素と窒素原子の所で飽和結合を形成するように4−7員の炭素環状もしくは複素環状環(これは可能ならばO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される追加的ヘテロ原子員を環連結部ではない所に0または1個有していてもよく、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有しかつこの縮合環は置換基Rqを0から5個有する)と縮合している]、
から成る群から選択される炭素環状、複素環状、アリールもしくはヘテロアリール環であり、
R1は、H、各々が場合によりRpで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−7アルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−7シクロアルケニルC1−7アルキルおよびベンゾ縮合C4−7シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、
Rpは、−OH、−OC1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO2、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、−N(Rs)Ru(ここで、RsおよびRuは、独立して、HまたはC1−6アルキルから選択されるか、或は結合窒素と一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は5から7員であり、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっていてもよくかつ場合により環の中に不飽和結合を1または2個持っていてもよい)、−(C=O)N(Rs)Ru、−(N−Rv)CORv、−(N−Rv)SO2C1−6アルキル(ここで、Rvは、HまたはC1−6アルキルであるか、或は同じ置換基の中の2個のRvが結合アミドと一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は4から6員である)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n)−C1−6アルキル(ここで、nは0、1または2から選択される)、−SO2N(Rs)Ru、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、チエニル、フラニルおよびピロリル置換基は場合により−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択される)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から独立して選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
R2は、H、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニルおよびC3−7シクロアルキルから成る群から選択される}
で表される化合物およびこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物および薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミドを特徴とする。
mは好適には1または2であり、mは最も好適には1である。
a)フェニル、5−、6−、7−、8−ベンゾ−1,4−ジオキサニル、4−、5−、6−、7−ベンゾ−1,3−ジオキソリル、4−、5−、6−、7−インドリニル、4−、5−、6−、7−イソインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4、5、6もしくは7−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−4、5、6もしくは7−イル、
b)4−、5−、6−もしくは7−ベンゾキサゾリル、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾチオフェニル、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾフラニル、4−、5−、6−もしくは7−インドリル、4−、5−、6−もしくは7−ベンズチアゾリル、4−、5−、6−もしくは7−ベンズイミダゾリル、4−、5−、6−もしくは7−インダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5、6、7もしくは8−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4、5、6もしくは7−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4、5もしくは6−イル、1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4、6もしくは7−イル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4、5もしくは7−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5、6もしくは7−イル、
c)5−、6−、7−もしくは8−イソキノリニル、5−、6−、7−もしくは8−キノリニル、5−、6−、7−もしくは8−キノキサリニル、5−、6−、7−もしくは8−キナゾリニル、
d)ナフチル、
e)フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、3−インドキサジニル、2−ベンゾキサゾリル、2−もしくは3−ベンゾチオフェニル、2−もしくは3−ベンゾフラニル、2−もしくは3−インドリル、2−ベンズチアゾリル、2−ベンズイミダゾリル、3−インダゾリル、
f)ピリジニル、ピリジニル−N−オキサイド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1−、3−もしくは4−イソキノリニル、2−、3−もしくは4−キノリニル、2−もしくは3−キノキサリニル、2−もしくは4−キナゾリニル、[1,5]、[1,6]、[1,7]もしくは[1,8]ナフチリジン−2−、3−もしくは4−イル、[2,5]、[2,6]、[2,7]、[2,8]ナフチリジン−1−、3−もしくは4−イル、および
g)ビフェニル、4−テトラゾリルフェニル、
から成る群から選択するが、これは場合により置換されていてもよい。
i)フェニル、5−、6−、7−、8−ベンゾ−1,4−ジオキサニル、4−、5−、6−、7−ベンゾ−1,3−ジオキソリル、4−、5−、6−、7−インドリニル、4−、5−、6−、7−イソインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4、5、6もしくは7−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−4、5、6もしくは7−イル、
ii)4−、5−、6−もしくは7−ベンゾキサゾリル、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾチオフェニル、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾフラニル、4−、5−、6−もしくは7−インドリル、4−、5−、6−もしくは7−ベンズチアゾリル、4−、5−、6−もしくは7−ベンズイミダゾリル、4−、5−、6−もしくは7−インダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5、6、7もしくは8−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4、5、6もしくは7−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4、5もしくは6−イル、1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4、6もしくは7−イル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4、5もしくは7−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5、6もしくは7−イル、
iii)5−、6−、7−もしくは8−イソキノリニル、5−、6−、7−もしくは8−キノリニル、5−、6−、7−もしくは8−キノキサリニル、5−、6−、7−もしくは8−キナゾリニル、
iv)ナフチル、
v)フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、3−インドキサジニル、2−ベンゾキサゾリル、2−もしくは3−ベンゾチオフェニル、2−もしくは3−ベンゾフラニル、2−もしくは3−インドリル、2−ベンズチアゾリル、2−ベンズイミダゾリル、3−インダゾリル、
vi)ピリジニル、ピリジニル−N−オキサイド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1−、3−もしくは4−イソキノリニル、2−、3−もしくは4−キノリニル、2−もしくは3−キノキサリニル、2−もしくは4−キナゾリニル、[1,5]、[1,6]、[1,7]もしくは[1,8]ナフチリジン−2−、3−もしくは4−イル、[2,5]、[2,6]、[2,7]、[2,8]ナフチリジン−1−、3−もしくは4−イル、
vii)シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジノニル、インダニル、ジヒドロインドリル、オキシンドリル、ジヒドロピロロピリジニル、および
viii)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロピロロピリジニルおよびオクタヒドロピロロピロリジニル、
から成る群から選択するが、これは場合により置換されていてもよい。
実施例 化学名
1 1−ベンジル−3−(4−ニトロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
2 1−ベンジル−3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
3 4−(1−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)−フェノール、
4 1−ベンジル−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
5 1−ベンジル−3−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
6 1−ベンジル−3−チオフェン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
7 1−(3−クロロ−ベンジル)−3−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
8 1−ベンジル−3−(3−フルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
9 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
10 1−(3−クロロ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
11 1−(2−クロロ−ベンジル)−3−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
12 1−(4−クロロ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
13 1−ベンジル−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
14 1−(4−メトキシ−ベンジル)−3−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
15 1−(2−クロロ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
16 1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−3−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
17 1−ベンジル−2−メチル−3−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
18 1−ベンジル−3−p−トリル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
19 1−ベンジル−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
20 3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−1−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
21 1−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
22 1−ブチル−3−p−トリル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
23 1−ベンジル−3−(4−ブロモ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
24 1−ベンジル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
25 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
26 1−ベンジル−3−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−ピロロ[2,3−d]アゼピン、
27 1−ベンジル−3−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
28 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−ピロロ[2,3−d]アゼピン、
29 1−ベンジル−3−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−ピロロ[2,3−d]アゼピン、
30 1−(4−クロロ−ベンジル)−3−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
31 1−ベンジル−3−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
32 1−ベンジル−3−(3−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−ピロロ[2,3−d]アゼピン、
33 1−ベンジル−3−(3−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
34 1−ベンジル−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
35 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
36 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
37 3−[1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル]−プロパン−1−オール、
38 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
39 1−ベンジル−3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
40 1−ベンジル−3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
41 1,5−ジベンジル−3−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、および
42 1−ベンジル−5−イソプロピル−3−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン。
実施例 化学名
43 1−ベンジル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
44 1−ベンジル−3−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
45 1−ベンジル−3−(2−フルオロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
46 1−ベンジル−3−(3−フルオロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
47 1−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
48 1−ベンジル−3−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
49 1−ベンジル−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
50 1−[4−(1−ベンジル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イル)−フェニル]−エタノン、
51 1−ベンジル−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
52 1−ベンジル−3−(3−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
53 3−(1−ベンジル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イル)−ベンゾニトリル、
54 4−(1−ベンジル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イル)−ベンゾニトリル、
55 1−(4−クロロ−ベンジル)−3−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
56 1−(4−クロロ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
57 1−ベンジル−3−フェニル−6−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
58 1−ベンジル−6−イソプロピル−3−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
59 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
60 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,5−トリアザ−アズレン、
61 3−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
63 3−(4−クロロ−フェニル)−1−エチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
65 3−(4−クロロ−フェニル)−1−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
67 1−ブチル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
69 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−シクロヘキシル−エチル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
71 3−(4−クロロ−フェニル)−1−フェネチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
73 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−フルオロ−3−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
74 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
75 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
76 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
77 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
78 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
79 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−ニトロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
80 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−フルオロ−4−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
81 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3,4−ジメチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
85 5−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−ペンタン酸メチルエステル、
86 5−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−ペンタン酸、
87 5−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−ペンタン−1−オール、
88 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−酪酸メチルエステル、
91 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−酪酸、
93 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−ブタン−1−オール、
96 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
98 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−ニトロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
99 4−(3−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル)−フェニルアミン、
100 N−[4−(3−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド、
101 N,N−[4−(3−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル)−フェニル]−ジメタンスルホンアミド、
102 1−ベンジル−3−p−トリル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
103 3−(4−クロロ−フェニル)−1−チオフェン−2−イルメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
104 1−ベンジル−3−チオフェン−2−イル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
105 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−メトキシ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
106 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
107 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
108 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
109 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−メトキシ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
110 1−(2−クロロ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
111 1−ブテ−3−エニル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
112 1−(2−ブロモ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、113 1−(4−ブロモ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
114 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−エチル−ブチル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
115 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
116 1−(3−ブロモ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
117 3−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
118 3−(4−クロロ−フェニル)−1−イソブチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
119 1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
120 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
121 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
123 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
124 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
125 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
128 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−2−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
134 3−(4−クロロ−フェニル)−1−プロピ−2−イニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
135 3−(4−クロロ−フェニル)−1−ペンタフルオロフェニルメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
137 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4,6−トリフルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
138 2−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル]−ベンゾニトリル、
142 3−(4−クロロ−フェニル)−1−ナフタレン−2−イルメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
144 5−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル]−フラン−2−カルボン酸エチルエステル、
145 3−(4−クロロ−フェニル)−1−ナフタレン−1−イルメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
147 [3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−酢酸メチルエステル、
148 2−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−N−メチル−アセトアミド、
150 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3,4,5−トリメトキシ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
152 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,6−ジメチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
154 1−(3,4−ビス−ベンジルオキシ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
156 3−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル]−フェノール、
157 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル]−フェノール、
158 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル]−3−メチル−フェノール、
159 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル]−ベンゼン−1,2−ジオール、
160 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル]−2−フルオロ−フェノール、
162 2−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル]−フェノール、
165 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−6−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
166 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−6−エチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
167 3−(4−クロロ−フェニル)−6−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
168 1−ブチル−3−(4−クロロ−フェニル)−6−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
169 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−6−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
170 [1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−イル]−酢酸メチルエステル、
171 2−[1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−イル]−エタノール、
172 3−(4−クロロ−フェニル)−1−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
173 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−メチル−ベンジル)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−シクロペンタシクロオクテン、
174 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−メチル−ベンジル)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−1,2,7−トリアザ−シクロペンタシクロオクテン、
175 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−メチル−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、
230 {4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル]−フェニル}−メチル−アミン、
237 3−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロブチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
239 3−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロヘキシル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
254 3−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロヘプチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
255 3−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロオクチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
273 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレンクエン酸塩、
316 3−(4−クロロ−フェニル)−1−ピリジン−4−イルメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
317 3−(4−クロロ−フェニル)−1−ピリジン−2−イルメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
319 3−(4−クロロ−フェニル)−1−ピリジン−3−イルメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
320 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステル、
321 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
322 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メチル−シクロヘキシル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
323 {2−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−エチル}−ジメチル−アミン、
324 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(1−オキシ−ピリジン−2−イルメチル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
325 2−[1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−イル]−アセトアミド、
326 3−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−プロピオニトリル、
332 1−(4−クロロ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,5−トリアザ−アズレン、
333 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,5−トリアザ−アズレン、
334 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,5−トリアザ−アズレン、
335 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,5−トリアザ−アズレン、
336 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−フルオロ−4−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,5−トリアザ−アズレン、および
337 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−フルオロ−3−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,5−トリアザ−アズレン。
実施例 化学名
62 3−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
64 3−(4−クロロ−フェニル)−2−エチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
66 3−(4−クロロ−フェニル)−2−プロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
68 2−ブチル−3−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
70 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−シクロヘキシル−エチル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
72 3−(4−クロロ−フェニル)−2−フェネチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
82 5−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イル]−ペンタン酸メチルエステル、
83 5−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イル]−ペンタン酸、
84 5−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イル]−ペンタン−1−オール
89 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イル]−酪酸メチルエステル、
90 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イル]−酪酸、
92 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イル]−ブタン−1−オール、
94 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
95 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−メチル−ベンジル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
97 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
122 3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロヘキシルメチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
126 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−メチル−ベンジル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
127 2−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
129 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
130 5−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イルメチル]−フラン−2−カルボン酸エチルエステル、
131 3−(4−クロロ−フェニル)−2−イソブチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
132 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−メトキシ−ベンジル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
133 2−ベンジル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
136 3−(4−クロロ−フェニル)−2−チオフェン−2−イルメチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
139 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
140 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
141 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
143 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エチル−ブチル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
146 2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
149 3−(4−クロロ−フェニル)−2−ペンタフルオロフェニルメチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
151 3−(4−クロロ−フェニル)−2−ナフタレン−1−イルメチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
153 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(3,4,5−トリメトキシ−ベンジル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
155 2−(3,4−ビス−ベンジルオキシ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
161 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イルメチル]−2−フルオロ−フェノール、
163 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イルメチル]−3−メチル−フェノール、
164 2−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イルメチル]−フェノール、
176 2,3−ジフェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
177 2−シクロヘキシル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
178 3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロヘキシル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
179 2−シクロヘキシル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
180 2−シクロペンチル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
181 3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロペンチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
182 2−シクロペンチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
183 2−(1−エチル−プロピル)−3−(3−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
184 2−(1−エチル−プロピル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
185 2−(1−エチル−プロピル)−3−チオフェン−3−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
186 2−(1−エチル−プロピル)−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
187 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
188 2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
189 2−イソプロピル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
190 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
191 2−(1−エチル−プロピル)−3−チオフェン−2−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
192 2−シクロペンチル−3−チオフェン−3−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
193 2−エチル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
194 2−エチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
195 2−エチル−3−チオフェン−2−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
196 2−(3−クロロ−フェニル)−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
197 2−(3−フルオロ−フェニル)−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
198 2−(2−クロロ−フェニル)−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
199 2−フェニル−3−チオフェン−2−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
200 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
201 3−(4−クロロ−フェニル)−2−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
202 3−(3−クロロ−フェニル)−2−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
203 2−フェニル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
204 2,3−ジフェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、
205 3−フェニル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
206 3−(4−メトキシ−フェニル)−2−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
207 2−(4−クロロ−フェニル)−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
208 6−メチル−2,3−ジフェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
209 2−イソプロピル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
210 3−(4−エチル−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
211 3−(4−クロロ−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
212 4−(2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イル)−ベンゾニトリル、
213 2−イソプロピル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
214 2−エチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
215 2−t−ブチル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
216 2−t−ブチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
217 2−シクロペンチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
218 2−シクロペンチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
219 3−(3−クロロ−フェニル)−2−シクロペンチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
220 2−シクロペンチル−3−(4−メトキシ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
221 2−(3,3−ジメチル−シクロペンチル)−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
222 2−(3,3−ジメチル−シクロペンチル)−3−(4−フルオロ−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
223 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(3,3−ジメチル−シクロペンチル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
224 2−シクロヘキシル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
225 2−シクロヘキシル−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
226 2−シクロヘキシル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
227 2−シクロヘキシル−3−(4−メトキシ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
228 4−(2−シクロヘキシル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イル)−ベンゾニトリル、
229 3−(3−クロロ−フェニル)−2−シクロヘキシル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
231 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、
232 2−シクロペンチル−3−フラン−3−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
233 2−シクロペンチル−3−チオフェン−2−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
234 2−t−ブチル−3−チオフェン−3−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
235 2−t−ブチル−3−フラン−3−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
236 2−シクロペンチル−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
238 3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロブチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
240 2−t−ブチル−3−チオフェン−2−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
241 3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−シクロペンチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
242 2−イソプロピル−3−(4−メトキシ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
243 2−イソプロピル−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
244 2−イソプロピル−3−(4−イソプロピル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
245 3−(4−t−ブチル−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
246 2−イソプロピル−3−m−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
247 2−イソプロピル−3−o−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
248 3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
249 2−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
250 2−イソプロピル−3−チオフェン−2−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
251 3−(2−クロロ−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
252 1−[4−(2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イル)−フェニル]−エタノン、
253 2−イソプロピル−3−(4−ニトロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
256 2−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,5−トリアザ−アズレン、
257 2−エチル−3−(4−エチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
258 4−(2−エチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イル)−ベンゾニトリル、
259 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−6−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
260 3−(4−フルオロ−フェニル)−2,6−ジイソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
261 2−エチル−3−(4−イソプロピル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
262 2−エチル−3−(4−メトキシ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
263 2−エチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
264 2−エチル−3−o−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
265 3−(2−クロロ−フェニル)−2−エチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
266 2−エチル−3−(2−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
267 3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
268 [4−(2−エチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イル)−フェニル]−ジメチル−アミン、
269 6−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
270 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−6−(3−フェニル−プロピル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
271 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−6−フェネチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、および
272 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル、
274 3−(4’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
275 3−(4’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−シクロペンチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
276 2−シクロブチル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
277 2−シクロブチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
278 2−シクロブチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
279 2−シクロブチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
280 4−(2−シクロブチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イル)−ベンゾニトリル、
281 2−シクロプロピル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
282 2−シクロプロピル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
283 2−(1−エチル−プロピル)−3−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
284 2−シクロプロピル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
285 2−シクロプロピル−3−チオフェン−3−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
286 4−(2−シクロプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イル)−ベンゾニトリル、
287 6−ベンジル−2−イソプロピル−3−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、
288 2−イソプロピル−3−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、
289 6−ベンジル−2−イソプロピル−3−チオフェン−3−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、
290 6−ベンジル−2−イソプロピル−3−p−トリル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、
291 6−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、
292 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、
293 2−イソプロピル−3−p−トリル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、
294 2−シクロペンチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−5,5,7,7−テトラメチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
295 2−シクロペンチル−5,5,7,7−テトラメチル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
296 2−イソプロピル−5,5,7,7−テトラメチル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
297 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−5,5,7,7−テトラメチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
298 2−s−ブチル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
299 2−s−ブチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
300 2−s−ブチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
301 2−s−ブチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
302 2−シクロペンチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
303 4−(2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イル)−ベンズアミド、
304 2−イソプロピル−3−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
305 6−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−8−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
306 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−8−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
307 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−4−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
308 2−シクロペンチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−7−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
309 2−シクロペンチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
310 2−シクロペンチル−7−メチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
311 2−イソプロピル−7−メチル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
312 2−イソプロピル−5−メチル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
313 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−7−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
314 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−5−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
315 2−イソプロピル−7−メチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
318 3−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−2−イルメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
327 3−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イル]−プロピオニトリル、
328 3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロヘプチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
329 3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロオクチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
330 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−メチル−シクロヘキシル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
331 2−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール、および
338 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−5,7−ジメチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン。
実施例 化学名
59 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
74 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
75 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
76 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
103 3−(4−クロロ−フェニル)−1−チオフェン−2−イルメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
104 1−ベンジル−3−チオフェン−2−イル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
108 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
160 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル]−2−フルオロ−フェノール、
165 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−6−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
166 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−6−エチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
214 2−エチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
257 2−エチル−3−(4−エチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、および
273 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレンのクエン酸塩。
実施例 化学名
131 3−(4−クロロ−フェニル)−2−イソブチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
133 2−ベンジル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
177 2−シクロヘキシル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
178 3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロヘキシル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
181 3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロペンチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
182 2−シクロペンチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
183 2−(1−エチル−プロピル)−3−(3−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
184 2−(1−エチル−プロピル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
186 2−(1−エチル−プロピル)−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
191 2−(1−エチル−プロピル)−3−チオフェン−2−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
215 2−t−ブチル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
216 2−t−ブチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
217 2−シクロペンチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
218 2−シクロペンチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
220 2−シクロペンチル−3−(4−メトキシ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
236 2−シクロペンチル−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
238 3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロブチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
241 3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−シクロペンチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
242 2−イソプロピル−3−(4−メトキシ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
277 2−シクロブチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
278 2−シクロブチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
279 2−シクロブチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
284 2−シクロプロピル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
300 2−s−ブチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
302 2−シクロペンチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
306 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−8−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、および
310 2−シクロペンチル−7−メチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン。
実施例 化学名
47 1−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
64 3−(4−クロロ−フェニル)−2−エチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
118 3−(4−クロロ−フェニル)−1−イソブチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
180 2−シクロペンチル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
190 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
192 2−シクロペンチル−3−チオフェン−3−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
209 2−イソプロピル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
210 3−(4−エチル−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
211 3−(4−クロロ−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
212 4−(2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イル)−ベンゾニトリル、
213 2−イソプロピル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
232 2−シクロペンチル−3−フラン−3−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
233 2−シクロペンチル−3−チオフェン−2−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
284 2−シクロプロピル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
300 2−s−ブチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、および
315 2−イソプロピル−7−メチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン。
Gilson(商標)
カラム:YMC−Pack ODS−A、5μm、75x30mm
流量:25mL/分
検出:λ=220および254nm
勾配(アセトニトリル/水、トリフルオロ酢酸が0.05%)
1)0.0分 15%アセトニトリル/85%水
2)20.0分 99%アセトニトリル/1%水
方法A:
Hewlett Packard Series 1100
カラム:Agilent ZORBAX(商標)Bonus RP、5μm、4.6x250mm
流量:1mL/分
検出:λ=220および254nm
勾配(アセトニトリル/水、トリフルオロ酢酸が0.05%)
1)0.0分 1%アセトニトリル/99%水
2)20.0分 99%アセトニトリル/1%水
方法B:
Hewlett Packard HPLC
カラム:Agilent ZORBAX(商標)Eclipse XDB−C8、5μm、4.6x150mm
流量:1mL/分
検出:λ=220および254nm
勾配(アセトニトリル/水、トリフルオロ酢酸が0.05%)
1)0.0分 1%アセトニトリル/99%水
2)8.0分 99%アセトニトリル/1%水
3)12.0分 99%アセトニトリル/1%水
Thar Technologies(商標)
カラム:Chiracel AD、10μm、250x20mm
流量:37g/分
検出:λ=220および254nm
可動相:定組成30%IPA/70%CO2
圧力:150バール
温度:35℃
Jasco(商標)
カラム:Chiracel AD、10μm、250x4.6mm
流量:1g/分
検出:λ=220および254nm
可動相:定組成30%IPA/70%CO2
圧力:150バール
温度:35℃
[実施例1]
段階A. 1−ベンジル−3−(4−ニトロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.69g)をトルエン(5mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにベンジルアミンを378μL加えた。この混合物を10分間撹拌した後、シリカゲル(SiO2)を0.70g加えた。撹拌を室温で8時間行った後、0.77gの1−ニトロ−4−(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンをトルエン(5mL)に入れて加えて、この混合物を室温で14時間撹拌した。次に、この混合物をケイソウ土に通して濾過した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。SiO2を用いたクロマトグラフィー(8から20%のEtOAc/ヘキサン)で所望の化合物を0.48g得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C25H27N3O4, 433.20; 測定値: m/z 434.2 [M+H]+, 456.2 [M+Na]+.
段階B.
CH2Cl2/MeOHが10:1の混合物 (6 mL)に前記化合物を0.20g入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにEt2O中1.0MのHClを1.9mL加えた。撹拌を室温で12時間行うと白色の固体が生じ、これを濾過で集めることで表題の化合物を0.11g得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H19N3O2, 333.15; 測定値: m/z 334.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 8.26-8.21 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1 Hz), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
示す如き変更を伴わせて実施例2−25の調製を実施例1に記述した手順に従って実施した。
[実施例2]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.54gとベンジルアミンを293μLと2−クロロ−1−フルオロ−4−(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンを0.62g用いて表題の化合物(0.18g)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H18ClFN2, 340.11; 測定値: m/z 341.1 [M+H]+, 343.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.45-7.43 (m, 1H), 7.36-7.16 (m, 8H), 5.15 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
[実施例3]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを1.22gとベンジルアミンを856μLと4−(2−ニトロ−ビニル)−フェノールを1.29g[これをEtOH(12mL)に加えた]用いて表題の化合物(0.09g)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H20N2O, 304.16; 測定値: m/z 305.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.35-7.32 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.80-6.77 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J= 6.3 Hz, 2H).
[実施例4]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.50gとベンジルアミンを274μLと1−トリフルオロメトキシ−4−(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンを0.59g用い、CH2Cl2を溶媒として用いて表題の化合物(0.28g)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H19F3N2O, 372.14; 測定値: m/z 373.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.44-7.41 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 5H), 7.19- 7.17 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
[実施例5]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.56gとベンジルアミンを300μLと2−クロロ−5−(2−ニトロ−ビニル)−チオフェンを0.53g用いて表題の化合物(82.3mg)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H17ClN2S, 328.08; 測定値: m/z 329.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.33 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.89 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
[実施例6]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.53gとベンジルアミンを300μLと2−(2−ニトロ−ビニル)−チオフェンを0.41g用いて表題の化合物(136.8mg)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H18N2S, 294.12; 測定値: m/z 295.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.32 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 5.2, 1.1 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 5.2, 3.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 3.6, 1.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
[実施例7]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.55gと3−クロロベンジルアミンを334μLと(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンを0.40g用い、SiO2を用いないで表題の化合物(159.0mg)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H19ClN2, 322.12; 測定値: m/z 323.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.38-7.32 (m, 5H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
[実施例8]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.61gとベンジルアミンを330μLと(2−ニトロ−ビニル)−3−フルオロベンゼンを0.50g用い、EtOHを溶媒として用いそしてSiO2を用いないで表題の化合物(282.6mg)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H19FN2, 306.15; 測定値: m/z 307.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.38-7.32 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 4H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J= 6.3 Hz, 2H).
[実施例9]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.49gと2−フルオロベンジルアミンを286μLと(2−ニトロ−ビニル)−4−クロロベンゼンを0.46g用い、SiO2の代わりに粉砕した4Åのモレキュラーシーブを用い表題の化合物(129.2mg)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H18ClFN2, 340.11; 測定値: m/z 341.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.38-7.30 (m, 5H), 7.18-7.12 (m, 3H), 7.10-7.06 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.35-4.34 (m, 2H), 3.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.94 (t, J= 6.3 Hz, 2H).
[実施例10]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.55gと3−クロロベンジルアミンを340μLと(2−ニトロ−ビニル)−4−クロロベンゼンを0.51g用い、SiO2の代わりに粉砕した4Åのモレキュラーシーブを用い表題の化合物(212.8mg)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H18Cl2N2, 356.08; 測定値: m/z 357.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.38-7.28 (m, 6H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
[実施例11]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.55gと2−クロロベンジルアミンを334μLと(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンを0.40g用い、SiO2を用いないで表題の化合物(113.8mg)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H19ClN2, 322.12; 測定値: m/z 323.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.46 (m, 1H), 7.37-7.26 (m, 6H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J= 6.3 Hz, 2H).
[実施例12]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.55gと4−クロロベンジルアミンを340μLと(2−ニトロ−ビニル)−4−クロロベンゼンを0.51g用いて表題の化合物(260.2mg)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H18Cl2N2, 356.08; 測定値: m/z 357.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.31 (m, 6H), 7.17-7.13 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
[実施例13]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.52gとベンジルアミンを280μLと2,4−ジクロロ−1−(2−ニトロ−ビニル)−クロロベンゼンを0.57g用い、EtOH/トルエンが5:1の混合物を溶媒として用いて表題の化合物(454.6mg)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H18Cl2N2, 356.08; 測定値: m/z 357.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
[実施例14]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを1.51gと4−メトキシベンジルアミンを1.0mLと(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンを1.13g用い、EtOHを溶媒として用いそしてSiO2を用いないで表題の化合物(0.19g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H22N2O, 318.17; 測定値: m/z 319.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.30 (m, 4H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.90-6.87 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J= 6.3 Hz, 2H).
[実施例15]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.50gと2−クロロベンジルアミンを304μLと(2−ニトロ−ビニル)−4−クロロベンゼンを0.46g用い、SiO2の代わりに粉砕した4Åのモレキュラーシーブを用い表題の化合物(149.9mg)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H18Cl2N2, 356.08; 測定値: m/z 357.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.58-7.56 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J= 6.3 Hz, 2H).
[実施例16]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.55gと2,4−ジクロロベンジルアミンを370μLと(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンを0.41g用い、EtOHを溶媒として用いて表題の化合物(0.43g)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H18Cl2N2, 356.08; 測定値: m/z 357.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.55-7.50 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.77 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
[実施例17]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.51gとベンジルアミンを272μLと(2−ニトロ−プロペニル)−ベンゼンを0.41g用いて表題の化合物(89.4mg)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H22N2, 302.18; 測定値: m/z 303.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.41-7.36 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 4H), 7.05-7.01 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
[実施例18]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.51gとベンジルアミンを272μLと1−メチル−4−(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンを0.41g用いて表題の化合物(89.7mg)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H22N2, 302.18; 測定値: m/z 303.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.35-7.31 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J= 6.3 Hz, 2H).
[実施例19]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.49gとベンジルアミンを268μLと1,2−ジクロロ−4−(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンを0.55g用いて表題の化合物(228.2mg)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H18Cl2N2, 356.08; 測定値: m/z 357.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.51-7.47 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J= 6.3 Hz, 2H).
[実施例20]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.49gとベンジルアミンを268μLと5−(2−ニトロ−ビニル)−ベンゾ[1,3]ジオキソールを0.48g用いて表題の化合物(306.0mg)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H20N2O2, 332.15; 測定値: m/z 333.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.36-7.30 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.85-6.75 (m, 3H), 5.93 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
[実施例21]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを1.31gとベンジルアミンを700μLと1−フルオロ−4−(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンを1.10g用いて表題の化合物(706.2mg)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H19FN2, 306.15; 測定値: m/z 307.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.25 (m, 5H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
[実施例22]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.56gとブチルアミンを260μLと1−メチル−4−(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンを0.45g用いて表題の化合物(292.8mg)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H24N2, 268.19; 測定値: m/z 269.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.20-7.14 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[実施例23]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.66gとベンジルアミンを300μLと1−ブロモ−4−(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンを0.63g用いて表題の化合物(0.38g)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H19BrN2, 366.07; 測定値: m/z 367.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.51-7.48 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.19-7.16 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
[実施例24]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.50gとベンジルアミンを274μLと1−トリフルオロメチル−4−(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンを0.55g用い、アセトニトリルを溶媒として用いて表題の化合物(0.23g)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H19F3N2, 356.16; m/z 測定値: 357.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.65-7.63 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
[実施例25]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを1.55gとベンジルアミンを850μLと1−クロロ−4−(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンを1.43g用い、EtOH/トルエンが1:1の混合物を溶媒として用いて表題の化合物(1.19g)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H20Cl2N2, 322.12; m/z 測定値: 323.2 [M+H]+, 325.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.37-7.26 (m, 7H), 7.18-7.16 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
[実施例26]
段階A.
1−ベンジル−3−フェニル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]アゼピン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
Dean−Stark装置を用いて、実施例59の段階Bで得た化合物(0.53g)とベンジルアミン(272μL)をベンゼン(10mL)に入れることで生じさせた溶液を還流に24時間加熱した。溶媒を除去し、粗材料をトルエン(10mL)に溶解させた後、(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンを0.38g加えた。この混合物を室温で24時間撹拌した後、真空下で濃縮した。SiO2 使用クロマトグラフィー(1から20%のEtOAc/ヘキサン)で所望化合物を108.0mg得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C26H30N2O2, 402.53; 測定値: m/z 403.2 [M+H]+.
段階B.
段階Aで得た化合物(108.0mg)をCH2Cl2(5 mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにTFA (1 mL)を加えた。この混合物を室温で12時間撹拌した後、真空下で濃縮した。その残留物をCH2Cl2(10 mL)と1 MのNaOH (10 mL)の間で分離させた。層分離を起こさせた後、その水層にCH2Cl2(2 x 10 mL)による抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして濃縮した。SiO2 使用クロマトグラフィー(MeOH中2 MのNH3が5% /CH2Cl2)で表題の化合物を66.5mg得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H22N2, 302.41; 測定値: m/z 303.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.42-7.22 (m, 8H), 7.08 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.06-2.91 (m, 4H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 2H), 2.25 (br s, 1H).
[実施例27]
段階A.
1−ベンジル−3−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル
Dean−Stark装置を用いて、4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.54g)とベンジルアミン(300μL)をトルエン(10mL)に入れることで生じさせた混合物を還流に6時間加熱した。その溶液を室温になるまで冷却した後、2−メチル−5−(2−ニトロ−ビニル)−チオフェンを0.47g加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した後、真空下で濃縮した。その残留物をSiO2 使用クロマトグラフィー(1から30% のEtOAc/ヘキサン)にかけることで所望化合物を281.9g得た。TLC (SiO2, 33% EtOAc/ヘキサン): Rf = 0.54。
段階B.
段階Aで得た化合物(281.9mg)をEtOH(10mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにHCl(Et2O中1M、5 mL)を加えた。その結果として得た混合物を室温で24時間撹拌した後、真空下で濃縮した。次に、その残留物をCH2Cl2(10 mL) と1 MのNaOH (10 mL)の間で分離させた。層分離を起こさせた後、その水層にCH2Cl2(2 x 10 mL)による抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして濃縮した。SiO2 使用クロマトグラフィー(CH2Cl2からMeOH中2 MのNH3が5% /CH2Cl2)で表題の化合物を59.0mg得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H20N2S, 308.13; 測定値: m/z 309.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.35-7.25 (m, 3H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.65-6.62 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.14 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
[実施例28]
段階A.
1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]アゼピン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
実施例59の段階Bで得た化合物(0.56g)、ベンジルアミンを280μLおよび1−クロロ−4−(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンを0.49g用いて実施例1の段階Aと同様にして所望化合物(54.2mg)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C26H29ClN2O2, 436.19; 測定値: m/z 437.2 [M+H]+。
段階B.
実施例27の段階Bと同様にして前記化合物(54.2mg)を表題の化合物(19.2mg)に変化させた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H21ClN2, 336.14; 測定値: m/z 337.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.34-7.24 (m, 7H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 2H).
[実施例29]
段階A.
1−ベンジル−3−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]アゼピン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
実施例59の段階Bで得た化合物(0.55g)、ベンジルアミンを280μLおよび2−クロロ−5−(2−ニトロ−ビニル)−チオフェンを0.49g用いて実施例1の段階Aと同様にして所望化合物(124.5mg)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C24H27ClN2O2S, 442.15; 測定値: m/z 443.2 [M+H]+。
段階B.
実施例27の段階Bと同様にして前記化合物(124.5mg)を表題の化合物(30.7mg)に変化させた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H19ClN2S, 342.10; 測定値: m/z 343.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.35-7.31 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.82 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.64 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H).
[実施例30]
段階A.
1−(4−クロロ−ベンジル)−3−フェニル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.53gと2−クロロベンジルアミンを334μLと(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンを0.34g用いて実施例1の段階Aと同様にして所望化合物(405.6mg)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C25H27ClN2O2, 422.18; 測定値: m/z 423.2 [M+H]+。
段階B.
MeOHを溶媒として用い、実施例27の段階Bと同様にして前記化合物(405.6mg)を表題の化合物(206.7mg)に変化させた。次に、その所望生成物にリンゴ酸(75.0mg)による処理をEtOAc中で受けさせた。固体を濾過で集めることで相当するリンゴ酸塩を得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H19ClN2, 322.12; 測定値: m/z 323.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.32 (m, 6H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
[実施例31]
段階A.
1−ベンジル−3−フェニル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.51gとベンジルアミンを280μLと(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンを0.39g用いて実施例1の段階Aと同様にして所望化合物(380.7mg)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C25H28N2O2, 388.22; 測定値: m/z 389.2 [M+H]+。
段階B.
実施例26の段階Bと同様にして前記化合物(0.37g)を表題の化合物(234.7mg)に変化させた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H20N2, 288.16; 測定値: m/z 289.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.27-7.23 (m, 6H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.07 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
[実施例32]
実施例59の段階Bで得た化合物(0.51g)をトルエン(5mL)に入れることで生じさせた溶液にベンジルアミンを280μLおよびTi(OiPr)4を0.8mL加えた。その結果として得た混合物を室温で3時間撹拌した。次に、1−クロロ−3−(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(0.46g)を一度に加えた後、撹拌を室温で更に16時間継続した。この混合物を水の中に注ぎ込んだ後、ケイソウ土に通して濾過した。その水性濾液にEtOAc(3x20mL)による抽出を受けさせた後、その有機層を一緒にして真空下で濃縮した。SiO2使用クロマトグラフィー(1から35%のEtOAc/ヘキサン)で1−ベンジル−3−(3−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]アゼピン−6−カルボン酸t−ブチルエステルを106.7mg得た。次に、10:1のCH2Cl2/MeOHを溶媒として用い、実施例27の段階Bと同様にして前記化合物を表題の化合物(19.1mg)に変化させた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H21ClN2, 336.14; 測定値: m/z 337.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.36-7.30 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.82-2.97 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H).
[実施例33]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.50gとベンジルアミンを260μLと1−クロロ−3−(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンを0.45g用いて実施例9と同様にして表題の化合物(193.3mg)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H19ClN2, 322.12; 測定値: m/z 323.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.36-7.20 (m, 6H), 7.14-7.07 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.14 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
[実施例34]
段階A.
1−ベンジル−3−(4−メトキシ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル
0.50gの4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルと260μLのベンジルアミンをトルエン(5mL)に入れることで生じさせた溶液にMgSO4を0.48gおよびBu2SnCl2を16.7mg加えた。1時間後に1−メトキシ−4−(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンを0.45g加えて、この混合物を室温で16時間撹拌した。次に、この混合物を水(80mL)で希釈した後、EtOAc(3x15mL)で抽出し、その有機層を一緒にして真空下で濃縮した。SiO2使用クロマトグラフィー(1から 20%のEtOAc/ヘキサン)で所望化合物を0.38g得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C26H30N2O3, 418.23; 測定値: m/z 419.2 [M+H]+。
段階B.
実施例26の段階Bと同様にして前記化合物(0.47g)を表題の化合物(275.2mg)に変化させた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H22N2O, 318.17; 測定値: m/z 319.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.35-7.24 (m, 5H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.16 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
[実施例35]
1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(実施例25;0.11g)を1,2−ジクロロエタン(5mL)に入れることで生じさせた溶液に酢酸を18μL、アセトアルデヒドを26μLおよびNaBH(OAc)3を0.10g加えた。この混合物を室温で15時間撹拌した。この混合物をCH2Cl2で希釈した後、飽和NaHCO3水溶液(2x)で洗浄した。その有機層を一緒にしてNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮した。SiO2 使用クロマトグラフィー(MeOH中2 MのNH3が1% /CH2Cl2)で表題の化合物を0.02g得た。この生成物をEt2Oに溶解させた後、Et2O中1.0MのHClを過剰量で用いて処理することで相当するHCl塩を0.02g得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C22H23ClN2, 350.15; 測定値: m/z 351.2 [M+H]+, 353.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.27 (m, 7H), 7.19-7.17 (m, 3H), 5.17-5.13 (m, 2H), 4.48-4.37 (m, 2H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.45-3.23 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[実施例36]
1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(実施例25;0.10g)およびアセトンを32μL用いて実施例35と同様にして表題の化合物(0.1g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C23H25ClN2, 364.17; 測定値: m/z 365.2 [M+H]+, 367.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.27 (m, 7H), 7.21-7.17 (m, 3H), 5.15 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.03-2.85 (m, 2H), 1.42 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
[実施例37]
1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(実施例25;0.51g)をDMF(14mL)に入れることで生じさせた溶液にCs2CO3を1.39gおよび3−ブロモ−1−プロパノールを142μL加えた。この混合物を室温で12時間撹拌した後、水で希釈した。その水層にEt2Oによる抽出を受けさせた後、その有機層を一緒にしてNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮した。SiO2 使用クロマトグラフィー(MeOH中2 MのNH3が2% /CH2Cl2)で表題の化合物を0.15g得た。この生成物をEt2Oに溶解させた後、Et2O中1.0MのHClを過剰量で用いて処理することで相当するHCl塩を0.16g得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C23H25ClN2O, 380.17; 測定値: m/z 381.2 [M+H]+, 383.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.27 (m, 7H), 7.19-7.17 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.47 (br s, 2H), 3.93-3.25 (m, 6H), 2.94-2.93 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H).
[実施例38]
段階A.
1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−エチルエステル(3.0g)をベンゼン(35mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにベンジルアミンを1.91mL加えた。Dean−Stark装置を用いて前記混合物を還流に24時間加熱した。溶媒を除去することで淡黄色の油を得た。この粗生成物の一部(0.50g)をトルエン(4mL)に溶解させ、1−クロロ−4−(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンを0.35g加えた後、4Åのモレキュラーシーブを0.7g加えた。その結果として得た混合物を室温で12時間撹拌した。次に、その混合物をケイソウ土に通して濾過した後、その濾液を飽和NH4Cl水溶液 (3x)で洗浄した。その有機抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮した。SiO2 使用クロマトグラフィー(8% EtOAc/ヘキサン)で表題の化合物を0.25g得た。TLC (SiO2, 25% EtOAc/ヘキサン): Rf = 0.34. MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C23H23ClN2O2, 394.14; 測定値: m/z 395.2 [M+H]+, 397.2 [M+H]+, 417.1 [M+Na]+。
段階B.
前記化合物(0.25g)をトルエン(20mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに水素化ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(Red−Al、トルエン中1.5M)を571μL加えた。この混合物を室温で48時間撹拌した後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を添加することで反応を消滅させた。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで表題の化合物を0.16g得た。TLC (SiO2, 10% MeOH/EtOAc): Rf = 0.14. MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H21ClN2, 336.14; 測定値: m/z 337.2 [M+H]+, 339.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.31-7.24 (m, 7H), 7.07-7.06 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.72 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
[実施例39]
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−エチルエステル(3.0g)とベンジルアミンを1.91mLと1−クロロ−3−(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンを1.2g用いて実施例38と同様にして表題の化合物(0.34g)を生じさせた。TLC (SiO2, MeOH中2%のNH3/EtOAc): Rf = 0.25. MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H21ClN2, 336.14; 測定値: m/z 337.2 [M+H]+, 339.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.32 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.82-2.70 (m, 4H).
[実施例40]
1−ベンジル−3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(実施例2)およびパラホルムアルデヒドを用いて実施例35と同様にして表題の化合物(0.03g)を生じさせた。次に、この生成物を1/1のEtOAc/CH2Cl2に溶解させた後、0.03g(0.15ミリモル)のクエン酸で処理することで相当するクエン酸塩を0.05g得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H20ClFN2, 354.13; 測定値: m/z 355.1 [M+H]+, 357.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.44-7.22 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.22 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.50 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.89 (t, J = 5.8, 2H), 2.82-2.71 (m, 4H).
[実施例41]
0.46mLの1−ベンジル−ピペリジン−4−オンを無水EtOH(5mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにベンジルアミンを0.27mL加えた。3時間後に溶媒を真空下で除去した。その残留物を無水EtOH(5mL)で希釈した後、0.37gの(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンを一度に加えた。この混合物を室温で16時間撹拌し、ケイソウ土に通して濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせた。SiO2 使用クロマトグラフィー(1から20%のEtOAc/ヘキサン)で表題の化合物を0.48g得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C27H26N2, 378.21; 測定値: m/z379.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.40-7.22 (m, 12H), 7.18-7.10 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.78 (br m, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H).
[実施例42]
1−イソプロピル−ピペリジン−4−オンを372μLとベンジルアミンを270μLと(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンを0.38g用いて実施例41と同様にして表題の化合物(111.0g)を生じさせた。その生成物をEtOAcで希釈した後、リンゴ酸(39.0mg)を加えた。生じた固体を濾過で集めることで表題の化合物をマレイン酸塩として得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C23H26N2, 330.21; 測定値: m/z 331.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.38-7.33 (m, 6H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.74-3.66 (m, 1H), 2.96-2.91 (br m, 2H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
[実施例43]
段階A.
3−オキソ−2,3,4,5,7,8−ヘキサヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
5−オキソ−アゼパン−1,4−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル4−エチルエステル(実施例59、段階A;8.29g)を80mLのEtOHに入れることで生じさせた溶液に水加ヒドラジンを1.5mL加えた。この溶液を還流に2日間加熱した後、室温になるまで冷却した。溶媒の体積を約20mLになるまで小さくした後、その結果として得た溶液を−15℃で16時間貯蔵した。水を加えた後、固体を濾過で集め、水で洗浄した後、乾燥させることで所望化合物を白色結晶性固体として4.99g得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C12H19N3O3, 253.14; 測定値: m/z 254.1 [M+H]+。
段階B.
1−ベンジル−3−オキソ−2,3,4,5,7,8−ヘキサヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
段階Aで得た化合物(1.16g)を15mLのDMFに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにCs2CO3を1.80g加えた。この懸濁液を室温で20時間撹拌した。臭化ベンジル(0.6mL)を加えた後、この混合物を室温で更に12時間撹拌した。この混合物を水で希釈した後、Et2Oで抽出した。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮することで無色の半固体を1.77g得た。SiO2使用クロマトグラフィー(15から50%のEtOAc/ヘキサン)で1時間かけて所望化合物をモノベンジル化異性体の混合物として1.21g得た。TLC (SiO2, 50% EtOAc/ヘキサン): Rf = 0.34. MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H25N3O3, 343.19; 測定値: m/z 344.2 [M+H]+, 366.2 [M+Na]+。
段階C.
1−ベンジル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
前記位置異性体混合物(1.21g)を35 mLのCH2Cl2に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに1.93 mLのi-Pr2NEtおよび1.58 g のN−フェニルトリフルオロメタン−スルホンイミドを加えた。この混合物を還流に12時間加熱し、冷却した後、真空下で濃縮した。SiO2 使用クロマトグラフィー(5 から20%のEtOAc/ヘキサン)で所望生成物を0.63g得た。TLC (SiO2, 25% EtOAc/ヘキサン): Rf= 0.37. MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H24F3N3O5S, 475.14; 測定値: m/z 476.2 [M+H]+. また、望まれないモノベンジル化3−ベンジルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルも0.68g得た。
段階D.
1−ベンジル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
段階Cで得た化合物(0.17g)を5mLのTHFに入れることで生じさせた溶液に0.12 gのK3PO4、0.08 gの4−トリフルオロメチルフェニルホウ素酸および0.03 gのPdCl2dppfを加えた。この混合物を還流に12時間加熱した。この混合物を冷却し、ケイソウ土に通して濾過した後、真空下で濃縮した。SiO2使用クロマトグラフィー(5から40% EtOAc/ヘキサン)で所望化合物を0.05g得たTLC (SiO2, 25% EtOAc/ヘキサン): Rf= 0.49。
段階E.
1−ベンジル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン
段階Dで得た化合物(0.05g)を2 mLのCH2Cl2 に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに2.0 mL のTFAを加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した後、真空下で濃縮した。この粗生成物をCH2Cl2に再溶解させた後、Dowex(R)550A 樹脂で処理した。この混合物を2時間撹拌した後、濾過し、真空下で濃縮することで表題の化合物を0.04g得た。この生成物をEt2Oに溶解させた後、Et2O中の1.0MのHClを過剰量で用いて30分間処理した。溶媒を真空下で除去することで相当するHCl塩を0.05g得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H20F3N3, 371.16; 測定値: m/z 372.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.78-7.74 (m, 4H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5.46 (br s, 2H), 4.65 (br s, 1H), 3.40- 3.37 (m, 3H), 3.17- 3.10 (m, 4H)。
[実施例44]
実施例43の段階Cの化合物(0.16g)およびフェニルホウ素酸を0.05gを用いて表題の化合物(0.07g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H21N3, 303.17; 測定値: m/z 304.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.56-7.54 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.21 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.43-3.38 (m, 4H), 3.22-3.20 (m, 2H), 3.12-3.10 (m, 2H).
[実施例45]
実施例43の段階Cの化合物(0.31g)および2−フルオロフェニルホウ素酸を0.10g用い、1,4−ジオキサンを溶媒として用いて表題の化合物(0.06g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H20FN3, 321.16; 測定値: m/z 322.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.52-7.46 (m, 2H), 7.38-7.18 (m, 7H), 5.46 (s, 2H), 3.38-3.33 (m, 4H), 3.17-3.15 (m, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H).
[実施例46]
実施例43の段階Cの化合物(0.30g)および3−フルオロフェニルホウ素酸を0.10g用い、1,4−ジオキサンを溶媒として用いて表題の化合物(0.07g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H20FN3, 321.16; 測定値: m/z 322.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.52-7.47 (m, 1H), 7.38-7.27 (m, 5H), 7.20-7.13 (m, 3H), 5.47 (s, 2H), 3.43-3.34 (m, 4H), 3.23-3.06 (m, 4H).
[実施例47]
実施例43の段階Cの化合物(0.22g)および4−フルオロフェニルホウ素酸を0.20g用い、dppfを9.1mg添加しそして1,4−ジオキサンを溶媒として用いて表題の化合物(0.07g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H20FN3, 321.16; 測定値: m/z 322.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.54-7.51 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.76-2.74 (m, 2H).
[実施例48]
実施例43の段階Cの化合物(0.30g)および3,4−ジフルオロフェニルホウ素酸を0.11g用い、1,4−ジオキサンを溶媒として用いて表題の化合物(0.05g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H19F2N3, 339.15; 測定値: m/z 340.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.26 (m, 6H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.92-2.90 (m, 2H).
[実施例49]
実施例43の段階Cの化合物(0.17g)および3,4−ジクロロフェニルホウ素酸を0.08g用いて表題の化合物(0.02g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H19Cl2N3, 371.10; 測定値: m/z 372.1 [M+H]+, 374.1 [M+H]+, 376.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.78-7.74 (m, 4H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.46-5.45 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 4H), 3.17-3.10 (m, 4H).
[実施例50]
実施例43の段階Cの化合物(0.20g)および4−アセチルフェニルホウ素酸を0.08g用い、1,4−ジオキサンを溶媒として用いて表題の化合物(0.02g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C22H23N3O, 345.18; 測定値: m/z 346.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 8.10-8.09 (m, 2H), 7.71-7.70 (m, 2H), 7.38-7.19 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 3.40 (br s, 4H), 3.28-3.10 (m, 4H), 2.64 (s, 3H).
[実施例51]
実施例43の段階Cの化合物(0.26g)および4−トリフルオロメトキシフェニルホウ素酸を0.13g用い、1,4−ジオキサンを溶媒として用いて表題の化合物(0.03g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H20F3N3O, 387.16; 測定値: m/z 388.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.67-7.63 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 5H), 7.20-7.17 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.15-3.06 (m, 4H).
[実施例52]
実施例43の段階Cの化合物(0.20g)および3−クロロフェニルホウ素酸を0.07g用い、1,4−ジオキサンを溶媒として用いて表題の化合物(0.04g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H20ClN3, 337.13; 測定値: m/z 338.1 [M+H]+, 340.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.56 (br s, 1H), 7.47-7.29 (m, 6H), 7.29-7.19 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.19-3.06 (m, 4H).
[実施例53]
実施例43の段階Cの化合物(0.30g)および3−シアノフェニルホウ素酸を0.10g用い、1,4−ジオキサンを溶媒として用いて表題の化合物(0.04g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H20N4, 328.17; 測定値: m/z 329.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.91-7.86 (m, 2H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.20 (m, 3H), 7.19-7.18 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.39-3.37 (m, 4H), 3.17-3.08 (m, 4H).
[実施例54]
1−ベンジル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例43、段階C;0.30g)を9mLの1,4−ジオキサンに入れることで生じさせた溶液に0.20 gのK3PO4、0.10 gの4−シアノフェニルホウ素酸および0.05 gのPdCl2dppfを加えた。この混合物を還流に72時間加熱した。この混合物をケイソウ土に通して濾過した後、真空下で濃縮することでオレンジ色の固体を0.33g得た。SiO2使用クロマトグラフィー(5から30%のEtOAc/ヘキサン)で1−ベンジル−3−(4−シアノ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルと副生成物である1−ベンジル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルが7:1の混合物を0.21g得た。この化合物の混合物(0.21g)を7 mLのCH2Cl2に溶解させた後、7 mLのTFAを加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した後、真空下で濃縮した。この粗生成物をCH2Cl2に溶解させた後、Dowex(R)550A樹脂で処理した。この混合物を2時間撹拌した後、濾過して、真空下で濃縮した。C18 逆相カラム使用クロマトグラフィーで表題の化合物をTFA塩として0.14g得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H20N4, 328.17; 測定値: m/z329.1 [M+H]+, 351.1 [M+Na]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.83-7.81 (m, 2H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.19-7.17 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.39-3.37 (m, 4H), 3.15-3.09 (m, 4H).
[実施例55]
段階A.
1−(4−クロロ−ベンジル)−3−フェニル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
1−(4−クロロ−ベンジル)−3−トリフルオロメタンスルホニル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例43、段階AからCと同様にして調製、0.13g)を3mLのTHFに入れることで生じさせた溶液に水を300μL、K2CO3を0.11g、フェニルホウ素酸を44.9mgおよびPdCl2dppfを20.0mg加えた。この混合物を100℃に18時間加熱した。この混合物をケイソウ土に通して濾過した後、真空下で濃縮した。SiO2使用クロマトグラフィー(ヘキサンから45%EtOAc/ヘキサン)で所望化合物を16.1mg得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C25H28ClN3O2, 437.19; 測定値: m/z 438.2 [M+H]+。
段階B.
実施例26の段階Bと同様にして前記化合物(16.1mg)を表題の化合物(7.1mg)に変化させた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H20ClN3, 337.13; 測定値: m/z 338.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.57-7.54 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.99-2.93 (m, 4H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 1.97 (br s, 1H).
[実施例56]
段階A.
1−(4−クロロ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
1−(4−クロロ−ベンジル)−3−トリフルオロメタンスルホニル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例43、段階AからCと同様にして調製、142.7mg)を3mLのTHFに入れることで生じさせた溶液にK3PO4を0.17g、4−クロロフェニルホウ素酸を54.9mgおよびPdCl2dppfを22.1mg加えた。この混合物を還流に48時間加熱した。この混合物をケイソウ土に通して濾過し、トルエンで濯いだ後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。SiO2使用クロマトグラフィー(ヘキサンから75%EtOAc/ヘキサン)で所望化合物を6.7mg得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C25H27Cl2N3O2, 471.15; 測定値: m/z 472.1 [M+H]+.
段階B.
実施例26の段階Bと同様にして前記化合物(6.7mg)を表題の化合物(5.0mg)に変化させた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H19Cl2N3, 371.10; 測定値: m/z 372.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.02-2.96 (m, 4H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H).
[実施例57]
1−ベンジル−3−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン(実施例44、0.09g)およびプロピオンアルデヒドを23μL用いて実施例35と同様にして表題の化合物(0.05g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C23H27N3, 345.22; 測定値: m/z 346.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.56-7.54 (m, 2H), 7.47-7.28 (m, 6H), 7.21-7.19 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.41-3.07 (m, 8H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[実施例58]
1−ベンジル−3−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン(実施例44、0.07g)およびアセトンを22μL用いて実施例35と同様にして表題の化合物(0.03g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C23H27N3, 345.22; 測定値: m/z 346.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.57-7.52 (m, 2H), 7.50-7.27 (m, 6H), 7.22-7.20 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 3.77-3.61 (m, 3H), 3.29-3.28 (m, 3H), 3.24-3.08 (m, 3H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
[実施例59]
段階A.
5−オキソ−アゼパン−1,4−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル4−エチルエステル
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(35ミリモル、7.0g)を無水Et2O (50 mL)に入れることで生じさせた溶液を滴下漏斗を2個取り付けておいた200mLの3つ口フラスコの中で撹拌した。この溶液を−25℃になるまで冷却した。ジアゾ酢酸エチル(46.5ミリモル, 4.89 mL)を無水Et2O (10 mL)に入れかつBF3・OEt2 (36.7 ミリモル, 4.65 mL)を無水Et2O (10 mL)に入れて同時であるが個別に90分かけて前記溶液に加えた。この混合物を更に1時間撹拌した後、室温になるまでゆっくり温めた。次に、この混合物に30%のK2CO3水溶液を気体の発生が弱まるまで滴下した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2, 5から20%のEtOAc/ヘキサン)で精製することで所望化合物 (7.5 g)を得た。
段階B.
4−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
段階Aの生成物を1,4−ジオキサン(50mL)に入れることで生じさせた溶液に1 NのNaOH (40.83 ミリモル, 40.83 mL)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この溶液を3 NのHClで酸性にしてpHを4−5にした。この混合物にEt2Oに続いてCH2Cl2による抽出をTLCで水層中に生成物が残存しないことが分かるまで受けさせた。その有機層を一緒にしてNa2SO4 で乾燥させた後、真空下で濃縮することで所望化合物 (7.46 g)を得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C11H19NO3, 213.14; 測定値: m/z 236.2 [M+Na]+.
段階C.
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
段階Bの生成物(7.46g、35.0ミリモル)をベンゼン(15mL)に入れることで生じさせた溶液にp−トルエンスルホン酸(0.033mg、0.18ミリモル)およびモルホリン(3.4mL、38ミリモル)を加えた。Dean-Starkトラップを用いて反応混合物を還流に20時間加熱した。この反応混合物を室温になるまで冷却した後、真空下で濃縮することで中間体であるエナミンを得て、これをさらなる精製無しに用いた。このエナミンをCH2Cl2(30 mL)に入れることで生じさせた0℃の溶液にトリエチルアミン (27.5 ミリモル, 3.80 mL)に続いて塩化4−クロロベンゾイル (27.5 ミリモル, 3.50 mL) をCH2Cl2 (10 mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この反応混合物を室温になるまで温めて16時間撹拌した。この混合物を水の上に注ぎ込んだ後、層分離を起こさせた。その有機層をNa2SO4で乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た油をEtOH (120 mL)で希釈し、0℃になるまで冷却した後、ヒドラジン (75 ミリモル, 2.4 mL)で処理した。この反応混合物を室温になるまで温めて16時間撹拌した。この混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物をSFC 精製で精製することで所望化合物 (1.2 g)を得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H22ClN3O2, 347.14; 測定値: m/z 346.0 [M-H]-. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.40-7.35 (m, 4H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H), 1.20 (s, 9H)。この反応手順ではまた3−(4−クロロ−フェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,5−トリアザ−アズレン−5−カルボン酸t−ブチルエステル (1.5 g)も得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H22ClN3O2, 347.14; 測定値: m/z346.0 [M-H]-. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.65. (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 4.67-4.45 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 2.90-2.89 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.18 (s, 9H)。
段階D.
1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
段階Cで得た生成物(0.10 g, 0.29 ミリモル)をDMF (2 mL)に入れることで生じさせた0℃の溶液にNaH (油中60%の分散液, 92 mg, 2.3 ミリモル)を加えた。この溶液を室温になるまで1時間かけて温めた後、塩化ベンジル (2.3 ミリモル)を加えた。この反応混合物を16時間撹拌した後、濃縮した。その残留物を水で希釈した後、CH2Cl2で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮した。その粗生成物をSiO2クロマトグラフィーで精製することで所望のエステルを得て、それを次の段階で直接用いた。また、2−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルも得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C25H28ClN3O2, 437.19; 測定値: m/z 438.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.50-7.48 (m, 2H), 7.40-7.38, (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.55-3.51 (m, 4H), 2.86-2.77 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。
段階E.
段階Dで得た生成物を9:1のCH2Cl2/MeOH (4 mL)に溶解させた。Et2O 中1NのHClを過剰量で加えた後、その結果として得た混合物を2時間撹拌した。反応の進行をMSで出発材料がもはや見られなくなるまで監視した。その反応混合物に濃縮を受けさせることで所望生成物 (51 mg)を得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H20ClN3, 337.13; 測定値: m/z 338.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.56-7.53 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.20-7.19 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.42-3.37 (m, 4H), 3.20-3.18 (m, 2H), 3.10-3.08 (m, 2H).
スキーム5に概略を示す如き代替方法を以下に示す:
段階F.
3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−5−[1,3]ジオキソラン
1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オンを5.0g、塩化4−クロロ−ベンゾイルを4.5mLおよびヒドラジンを3.0mL用いて前記段階Cに概略を示した手順に従って所望化合物(5.0g)を生じさせた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.53-7.50 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 4.02 (s, 4H), 2.91 (s, 2H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H)。
段階G.
1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−5−[1,3]ジオキソラン
段階Dに概略を示したようにして、段階Fで得た化合物を4.0g用い、塩化ベンジルの代わりに臭化ベンジル(1.9mL)を用いかつNaHの代わりにK2CO3 (6.1 g)を用いて所望化合物(3.93g)を生じさせた。 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.67-7.64 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 5H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.05-3.98 (m, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H)。
段階H.
1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−5−オンオキシム
段階Gで得た化合物(3.87g)を80mLのTHFと5mLの1M HClに入れることで生じさせた溶液を還流に16時間加熱した。揮発物を真空下で除去した後、水(300mL)を加えた。この混合物に1MのNaOHを添加することでpHを9に調整した後、CH2Cl2で抽出した。その抽出液を一緒にして食塩水で洗浄した後、溶媒を真空下で除去することで1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−5−オンを得た。この生成物(3.13g)に塩酸ヒドロキシルアミン(3.0g)による処理を20mLのピリジン中で受けさせた。この反応混合物を室温で14時間撹拌した後、水(300mL)で希釈して、更に1時間撹拌した。この混合物を紙で濾過した後、その固体をEtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させることで所望化合物を2.48g得た。1H NMR (500 MHz, acetone-d6): 10.24 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.91-9.87 (m, 2H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.09 (t, J= 6.6 Hz, 2H)。
段階I.
1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン
段階Hで得た化合物(78.2mg)を15 mLのCH2Cl2に入れることで生じさせた溶液を0℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1.5M、0.75 mL)を加えた。この混合物を室温になるまで温めて12時間撹拌した。水(0.2mL)およびNaF(0.40g)を加えた後の混合物を1時間撹拌した。この混合物をケイソウ土に通して濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせることで表題の化合物と1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,5−トリアザ−アズレンの混合物を66.7mg得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H20ClN3, 337.13; 測定値: m/z 338.0 [M+H]+.
特に明記しない限り実施例59の段階DおよびEに記述した手順を用いて実施例60から102の調製を実施した。
[実施例60]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,5−トリアザ−アズレン−5−カルボン酸t−ブチルエステル(0.1g)(実施例59の段階Cで得た異性体)を用いて出発して実施例59の段階DおよびEに示したようにして表題の化合物(0.068g)を生じさせた。この反応手順ではまた2−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−2,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,5−トリアザ−アズレン−5−カルボン酸t−ブチルエステルも生じた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H20ClN3, 337.13; 測定値: m/z 338.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.51-7.30 (m, 4H), 7.37-7.29 (m, 3H), 7.29-7.21 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H).
[実施例61]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.1g)を用い、塩化ベンジルの代わりにヨウ化メチル(0.21mL)を用いることで、表題の化合物(0.028g)を生じさせた。この反応手順ではまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C14H16ClN3, 261.10; 測定値: m/z 262.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.69-7.65 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.58-3.56 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.05-3.04 (m, 2H).
[実施例62]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例61)を用いて実施例59の段階Eに従うことで表題の化合物(0.011g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C14H16ClN3, 261.10; 測定値: m/z 262.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.48-7.45 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.04-3.02 (m, 2H), 2.72-2.70 (m, 2H).
[実施例63]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.1g)を用い、塩化ベンジルの代わりにヨウ化エチル(0.27mL)を用いることで、表題の化合物(0.035g)を生じさせた。この反応手順ではまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−エチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C15H18ClN3, 275.12; 測定値: m/z 276.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.34 (m, 4H), 7.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[実施例64]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−エチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例63)を用い、実施例59の段階Eに従うことで表題の化合物(0.021g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C15H18ClN3, 275.12; 測定値: m/z 276.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.20-3.19 (m, 2H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例65]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.1g)を用い、塩化ベンジルの代わりに1−ヨードプロパン(0.33mL)を用いることで、表題の化合物(0.031g)を生じさせた。この反応手順ではまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−プロピル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H20ClN3, 289.13; 測定値: m/z 290.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.35 (m, 4H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.95-2.93 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[実施例66]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−プロピル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例65)を用い、実施例59の段階Eに従うことで表題の化合物(0.016g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H20ClN3,289.13; 測定値: m/z 290.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.20-3.19 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 2H), 1.62-1.18 (m, 2H), 0.65 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[実施例67]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.1g)を用い、塩化ベンジルの代わりに1−ヨードブタン(0.038mL)を用いることで、表題の化合物(0.033g)を生じさせた。この反応手順ではまた2−ブチル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H22ClN3, 303.15; 測定値: m/z304.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.34 (m, 4H), 4.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.22-1.20 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[実施例68]
2−ブチル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例67)を用い、実施例59の段階Eに従うことで表題の化合物(0.018g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H22ClN3303.15; 測定値: m/z 304.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.70-2.68 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.06-1.03 (m, 2H), 0.68 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[実施例69]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.1g)を用い、塩化ベンジルの代わりに1−ブロモ−2−シクロヘキシルエタン(0.053mL)を用いることで、表題の化合物(0.056g)を生じさせた。この反応手順ではまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−シクロヘキシル−エチル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H28ClN3, 357.20; 測定値: m/z 358.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.46-7.34 (m, 4H), 4.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 2H), 1.68-1.20 (m, 7H), 1.18-1.05 (m, 4H), 0.93-0.86 (m, 2H).
[実施例70]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−シクロヘキシル−エチル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例69)を用い、実施例59の段階Eに従うことで表題の化合物(0.026g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H28ClN3, 357.20; 測定値: m/z 358.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.20-3.19 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 5H), 1.36-1.33 (m, 2H), 1.03-1.00 (m, 3H), 0.95-0.89 (m, 1H), 0.81-0.67 (m, 2H).
[実施例71]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.1g)を用い、塩化ベンジルの代わりに(2−クロロエチル)ベンゼン(0.045mL)を用いることで、表題の化合物(0.048g)を生じさせた。この反応手順ではまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−フェネチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H22ClN3, 351.15; 測定値: m/z 352.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.52-7.47 (m, 4H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.03-7.01 (m, 2H), 4.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20-3.18 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H).
[実施例72]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−フェネチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例71)を用い、実施例59の段階Eに従うことで表題の化合物(0.020g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H22ClN3, 351.15; 測定値: m/z 352.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.38-7.36 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 3H), 6.83-6.79 (m, 4H), 4.14 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.26-3.24 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H).
[実施例73]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.1g)を用い、塩化ベンジルの代わりに臭化4−フルオロ−3−メチルベンジル(0.09g)を用いることで、表題の化合物(0.002g)を生じさせた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H21ClFN3, 369.14; 測定値: m/z 370.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.49-7.47 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.97-2.91 (m, 4H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).
[実施例74]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.1g)を用い、塩化ベンジルの代わりに塩化3−メチルベンジル(0.6mL)を用いることで、表題の化合物(0.004g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H22ClN3, 351.15; 測定値: m/z 352.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.31-7.26 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.79-2.73 (m, 4H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).
[実施例75]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.1g)を用い、塩化ベンジルの代わりに塩化4−フルオロベンジル(0.5mL)を用いることで、表題の化合物(0.003g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H19ClFN3, 355.13; 測定値: m/z 356.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.40-7.37 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.89-2.86 (m, 4H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H).
[実施例76]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.1g)を用い、塩化ベンジルの代わりに塩化3−フルオロベンジル(0.5mL)を用いることで、表題の化合物(0.01g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H19ClFN3, 355.13; 測定値: m/z 356.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.42-7.37 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.89-2.85 (m, 4H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H).
[実施例77]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.74g)を用い、塩化ベンジルの代わりに塩化4−メチルベンジル(0.45g)を用いることで、表題の化合物(0.013g)を生じさせた。この反応手順ではまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−メチル−ベンジル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H22ClN3, 351.15; 測定値: m/z 352.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.36 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.83-2.67 (m, 4H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).
[実施例78]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.07g)を用い、塩化ベンジルの代わりに臭化3,4−ジフルオロベンジル(0.4mL)を用いることで、表題の化合物(0.002g)を生じさせた。この反応手順ではまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H18ClF2N3, 373.12; 測定値: m/z 374.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.41-7.38 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.06-3.02 (m, 4H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H).
[実施例79]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.1g)を用い、塩化ベンジルの代わりに臭化3−ニトロベンジル(0.09g)を用いかつNaHの代わりにCs2CO3 (0.2 g)を用いることで、表題の化合物(0.005g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H19ClN4O2, 382.12; 測定値: m/z 383.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 8.07-8.05 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.36-7.33 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 2.88-2.85 (m, 4H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.73-2.71 (m, 2H).
[実施例80]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.1g)を用い、塩化ベンジルの代わりに臭化3−フルオロ−4−メチルベンジル(0.9g)を用いることで、表題の化合物(0.003g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H21ClFN3, 369.14; 測定値: m/z 370.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.50-7.47 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.95-2.92 (m, 4H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).
[実施例81]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.1g)を用い、塩化ベンジルの代わりに塩化3,4−ジメチルベンジル(0.6mL)を用いることで、表題の化合物(0.003g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C22H24ClN3, 365.17; 測定値: m/z 366.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.40-7.38 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
[実施例82]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.15g)を用い、塩化ベンジルの代わりに5−クロロ吉草酸メチル(0.90mL)を用いることで、表題の化合物(0.0042g)を生じさせた。この反応手順ではまた3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メトキシカルボニル−ブチル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H24ClN3O2, 361.16; 測定値: m/z 362.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.54-7.51 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 3.95 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.93-2.91 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.16 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 2H).
[実施例83]
5−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イル]−ペンタン酸メチルエステル(実施例82、0.009g)を9:1のTHF/MeOH(1mL)に溶解させた後、2mLの1M NaOHで処理した。撹拌を室温で5時間行った後、溶媒を真空下で除去した。その水性残留物を1mLの1N HClで酸性にした後、その混合物をEtOAc(3x)で抽出した。その有機層を一緒にしてNa2SO4で乾燥させ、濃縮した後、真空ラインで乾燥させた。次に、その残留物を9:1のCH2Cl2/MeOH(1mL)に溶解させた後、Et2O中1NのHCl(3mL)で処理した。4時間後、揮発物を真空下で除去した。その粗油を調製用TLC (9:1のCH2Cl2/ MeOH中2M のNH3)で精製することで表題の化合物を0.002g得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H22ClN3O2, 347.14; 測定値: m/z 348.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.55-7.53 (m, 4H), 7.35-7.32 (m, 2H), 3.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.41-1.37 (m, 2H).
[実施例84]
5−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イル]−ペンタン酸メチルエステル(実施例82、0.009g)を9:1のEt2O/CH2Cl2(3 mL) に溶解させた後、この溶液を、水素化リチウムアルミニウム(2mg)を5mLの無水Et2Oに入れることで生じさせた懸濁液に撹拌しながらゆっくり加えた。撹拌を室温で6時間行った後、2mLの水で反応を消滅させた。この混合物に1NのNaOHを2mL用いた処理に続いて水を更に2mL用いた処理を受けさせた。次に、この混合物をケイソウ土に通して濾過した。その有機層を分離し、MgSO4で乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た油を更に真空ラインで乾燥させた後、9:1のCH2Cl2/MeOH(2mL)に溶解させて、Et2O中1NのHCl(3mL)で処理した。4時間後、揮発物を真空下で除去した。その粗油を調製用TLC (9:1のCH2Cl2/ MeOH中2M のNH3)で精製することで表題の化合物を無色の油として0.001g得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H24ClN3O, 333.16; 測定値: m/z 334.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.54-7.52 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 3.95 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.13-3.09 (m, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 2H).
[実施例85]
3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メトキシカルボニル−ブチル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例82)を用い、実施例59の段階Eに従うことで表題の化合物(0.0051g)を生じさせた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H24ClN3O2, 361.16; 測定値: m/z362.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.45-7.40 (m, 4H), 4.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.04-3.03 (m, 2H), 2.97-2.95 (m, 4H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H).
[実施例86]
5−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−ペンタン酸メチルエステル(実施例85、0.014g)に加水分解および脱保護を実施例83と同様に受けさせることで表題の化合物(0.0014g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H22ClN3O2, 347.14; 測定値: m/z 348.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.49-7.43 (m, 4H), 4.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 3.17-3.16 (m, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 2H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H).
[実施例87]
5−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−ペンタン酸メチルエステル(実施例85、0.015g)に還元を実施例84と同様に受けさせることで表題の化合物(0.0063g)を無色の油として生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H24ClN3O, 333.16; 測定値: m/z 334.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.45-7.40 (m, 4H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.97-2.92 (m, 4H), 2.78-2.75 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H).
[実施例88]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.1g)を用い、塩化ベンジルの代わりに4−クロロ酪酸メチル(0.8mL)を用いることで、表題の化合物(0.003g)を生じさせた。この反応手順ではまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−(3−メトキシカルボニル−プロピル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H22ClN3O2, 347.14; 測定値: m/z 348.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.31 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 4H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.98-1.95 (m, 2H).
[実施例89]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(3−メトキシカルボニル−プロピル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例88)を用い、実施例59の段階Eに従うことで表題の化合物(0.003g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H22ClN3O2, 347.14; 測定値: m/z 348.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.45-7.42 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 3.91 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.04-3.00 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 4H), 2.52-2.49 (m, 2H), 2.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H).
[実施例90]
4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イル]−酪酸メチルエステル(実施例89、0.006g)に加水分解を実施例83と同様に受けさせることで表題の化合物(0.005g)を生じさせた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H20ClN3O2, 333.12; 測定値: m/z 334.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.55-7.52 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 3.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H), 3.03-2.96 (m, 4H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 4H).
[実施例91]
4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−酪酸メチルエステル(実施例88、0.009g)に加水分解を実施例83と同様に受けさせることで表題の化合物(0.003g)を生じさせた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H20ClN3O2, 333.12; 測定値: m/z334.1[M+H]+, m/z 332.0 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.46-7.44 (m, 4H), 4.17 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 4H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H).
[実施例92]
4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イル]−酪酸メチルエステル(実施例89、0.006g)に還元を実施例84と同様に受けさせることで表題の化合物(0.001g)を白色の固体として生じさせた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H22ClN3O, 319.15; 測定値: m/z 320.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.45-7.41 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 2H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 4H), 2.47-2.43 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.24-1.17 (m, 2H).
[実施例93]
4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−酪酸メチルエステル(実施例88、0.02g)に還元および脱保護を実施例84と同様に受けさせることで表題の化合物(0.007g)を白色固体として生じさせた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H22ClN3O, 319.15; 測定値: m/z 320.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.36-7.31 (m, 4H), 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 4H), 2.70-2.66 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H).
[実施例94]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例78)を用い、実施例59の段階Eに従うことで表題の化合物(0.001g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H18ClF2N3, 373.12; 測定値: m/z 374.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.41-7.36 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 6.65-6.62 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.17-3.15 (m, 2H), 09-3.05 (m, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H).
[実施例95]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−メチル−ベンジル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例77)を用い、実施例59の段階Eに従うとで表題の化合物(0.005g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H22ClN3, 351.15; 測定値: m/z 352.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.33 (m, 2H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 4H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
[実施例96]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.35g)を用い、塩化ベンジルの代わりに臭化3−フルオロ−4−メトキシベンジル(0.25g)を用いることで、表題の化合物(0.021g)を生じさせた。この反応手順ではまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H21ClFN3O, 385.14; 測定値: m/z 386.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.50-7.47 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.35-3.29 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 4H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H). 13C NMR (125 MHz, CD3OD): 154.2, 152.2, 149.1, 148.1, 143.5, 134.2, 132.9, 131.1, 131.0, 130.5, 129.1, 123.3, 118.7, 115.0, 114.8, 114.4, 56.2, 52.4, 49.9, 28.8, 27.3.
[実施例97]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例96)を用い、実施例59の段階Eに従うとで表題の化合物(0.017g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H21ClFN3O, 385.14; 測定値: m/z 386.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.48-7.45 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.67-6.63 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.31-3.30 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.94-2.88 (m, 4H), 2.55-2.52 (m, 2H). 13C NMR (125 MHz, CD3OD): 154.9, 153.8, 153.0, 148.9, 142.5, 136.6, 133.0, 132.1, 130.5, 130.0, 129.4, 124.3, 120.7, 116.0, 115.8, 115.1, 57.1, 53.3, 51.3, 32.7, 28.0.
[実施例98]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.3g)を用い、塩化ベンジルの代わりに臭化4−ニトロベンジル(0.3g)を用いることで、表題の化合物(0.004g)を生じさせた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H19ClN4O2, 382.12; 測定値: m/z383.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.23-8.19 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.98-2.95 (m, 4H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H).
[実施例99]
3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−ニトロ−ベンジル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例98、70mg)を25mLの無水EtOHに溶解させた後、炭素に10%担持されているパラジウム(20mg)で処理した。この混合物を30psiの水素に4時間接触させた。この混合物をケイソウ土に通して濾過した。その濾液に濃縮を受けさせた後、真空ラインで乾燥を行うことで1−(4−アミノ−ベンジル)−3−フェニル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルを55mg得た。次に、この中間体であるアニリンを1 mLのMeOHに溶解させた後、Et2O中1NのHCl(5mL)で処理した。6時間後に揮発物を真空下で除去した。その結果として得た黄色の半固体を調製用TLC (9:1 CH2Cl2/MeOH中2 MのNH3)で精製することで表題の化合物を明黄色の固体として0.007 g得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H22N4, 318.18; 測定値: m/z 319.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.50-7.47 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.68-6.65 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.11-3.06 (m, 4H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.91-2.88 (m, 2H).
[実施例100]
0.022gの1−(4−アミノ−ベンジル)−3−フェニル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例99)をDMF (1 mL)に入れることで生じさせた溶液にトリエチルアミンを1当量加えた。5分後に塩化メタンスルホニルを1当量加えて、その混合物を一晩撹拌した。水を用いて反応を消滅させた後、EtOAc (3x)による抽出を行った。その有機層を一緒にしてNa2SO4 で乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た油を調製用TLC (50% EtOAc/ヘキサン)で精製することで1−(4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−フェニル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。次に、このモノメシレートを9:1の CH2Cl2/MeOH (2 mL) に溶解させた後、Et2O中1NのHCl(3mL)で処理した。6時間後に揮発物を真空下で除去した。その結果として得た油を調製用TLC (9:1 CH2Cl2/MeOH中2 MのNH3)で精製することで表題の化合物を白色の固体として0.004g得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H24N4O2S, 396.16; 測定値: m/z 397.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.50-7.47 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 2.97-2.93 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H).
[実施例101]
1−(4−アミノ−ベンジル)−3−フェニル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例99、0.05ミリモル)を1mLのDMFに溶解させた後、1当量のトリエチルアミンで処理した。5分後に塩化メタンスルホニルを1.5当量加えて、その混合物を一晩撹拌した。水を用いて反応を消滅させた後、EtOAc (3x)による抽出を行った。その有機層を一緒にしてNa2SO4 で乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た油を調製用TLC (50% EtOAc/ヘキサン)で精製することで1−(4−ジメタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−フェニル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。次に、この中間体を9:1の CH2Cl2/MeOH (2 mL) に溶解させた後、Et2O中1NのHCl(3mL)で処理した。6時間後に揮発物を真空下で除去した。その粗油を調製用TLC (9:1 CH2Cl2/MeOH中2 MのNH3)で精製することで表題の化合物をオフホワイトの固体として0.006g得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C22H26N4O4S2, 474.14; 測定値: m/z 475.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.50-7.47 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 2.97-2.94 (m, 4H), 2.92 (s, 6H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H).
[実施例102]
4−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階B;10ミリモル)を用い、塩化4−クロロ−ベンゾイルの代わりに塩化4−メチルベンゾイル(11ミリモル)を用いて実施例59の段階CからEと同様にして表題の化合物(0.2g)を生じさせた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H23N3, 317.19; 測定値: m/z 318.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.34-7.33 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 3H), 7.10-7.09 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.33-3.27 (m, 4H), 3.11-3.09 (m, 2H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
[実施例103]
段階A.
1−(4−クロロフェニル)−2−ジアゾ−エタノン
ジアゾメタン(33.2ミリモル)をEt2O (70 mL)に入れることで生じさせた溶液にトリエチルアミン (33. 2 ミリモル)を加えた。この混合物を0℃になるまで冷却した後、塩化4−クロロベンゾイル(30ミリモル)をEt2O (30 mL)に入れてゆっくり加えた。次に、この混合物を室温になるまで温めて1時間撹拌した。この混合物の濾過を行った後、その透明な濾液に濃縮を受けさせることで所望の粗化合物(5.4g)を得た。
段階B.
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
4−オキソ−ピペリジン1−カルボン酸t−ブチルエステル(20ミリモル)をEt2O (150 mL)に入れることで生じさせた0℃の混合物に、BF3・Et2O (30 ミリモル)をEt2O (150 mL)に入れることで生じさせた溶液に続いて段階Aで得た生成物(21ミリモル)をEt2O (150 mL)に入れることで生じさせた溶液を添加した。この添加が終了した後の混合物を25℃になるまで温めて1時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(200 mL)を加えることで層分離を起こさせた。その有機層に濃縮を受けさせた後、その結果として得た残留物をMeOH (100 mL)で希釈した。ヒドラジン(3mL)を加えた後の混合物を25℃で16時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー (EtOAc/CH2Cl2)による精製で所望化合物(1.8g)を得た。
段階C.
段階Bで得た生成物(0.2ミリモル)をDMF(2mL)に入れて2−クロロメチル−チオフェン(0.3ミリモル)と混合した後、Cs2CO3 (0.3 ミリモル)を加えた。この混合物を25℃で16時間撹拌した。濃縮そしてSiO2クロマトグラフィー (EtOAc/ヘキサン)による精製後に3−(4−クロロ−フェニル)−1−チオフェン−2−イルメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレンを得た。この中間体をCH2Cl2 (10 mL)に入れておいたTFA(1mL)で4時間処理した。この反応混合物を濃縮することで表題の化合物を得た(0.029g)。この反応順でまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−チオフェン−2−イルメチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H18ClN3O, 343.09; 測定値: m/z 344.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.46-7.44 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 3.5. 1.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H).
特に明記しない限り実施例103に記述した手順を用いて実施例104から155の調製を実施した。
[実施例104]
実施例103に記述した如き3−チオフェン−2−イル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルを用い、塩化4−クロロベンゾイルの代わりに塩化チオフェン−2−カルボニル(5ミリモル)を用いかつ2−クロロメチル−チオフェンの代わりに塩化ベンジル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(28mg)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H19N3S, 309.13; 測定値: m/z 310.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.27-7.01 (m, 8H), 5.28 (s, 2H), 3.26-3.24 (br m, 2H), 3.18-3.16 (br m, 2H), 3.11-3.09 (br m, 2H), 2.96-2.94 (br m, 2H).
[実施例105]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、1ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに塩化3−メトキシ−ベンジル(1.5ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.095g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H22ClN3O, 367.15; 測定値: m/z 368.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.60 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.48-3.46 (br m, 2H), 3.44-3.42 (br m, 2H), 3.33-3.31 (br m, 2H), 3.16-3.14 (br m, 2H).
[実施例106]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.2ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに塩化2−フルオロ−ベンジル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.042g)の調製を行った。
[実施例107]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.2ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに塩化2−メチル−ベンジル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.03g)の調製を行った。この反応順でまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−メチル−ベンジル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H22ClN3, 351.15; 測定値: m/z 352.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23-7.15 (m, 3H), 6.58 (d, J = 7.5, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.42-3.39 (br m, 4H), 3.15-3.12 (br m, 4H), 2.40 (s, 3H).
[実施例108]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.2ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに臭化2,4−ジフルオロ−ベンジル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.030g)の調製を行った。この反応順でまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H18ClF2N3, 373.12; 測定値: m/z 374.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.52-7.49 (br m, 4H), 7.27-7.24 (br m, 1H), 7.01-6.99 (br m, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.51-3.49 (br m, 2H), 3.43-3.40 (br m, 2H), 3.34-3.31 (br m, 2H), 3.11-3.09 (br m, 2H).
[実施例109]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.3ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに塩化2−メトキシ−ベンジル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.06g)の調製を行った。この反応順でまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−メトキシ−ベンジル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H22ClN3O, 367.15; 測定値: m/z 368.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.45-7.43 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.18-7.17 (m, 1H), 6.80-6.77 (m, 2H), 6.61-6.59 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.92-2.86 (m, 4H), 2.74-2.69 (m, 4H).
[実施例110]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.2ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに塩化2−クロロベンジル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.01g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H22ClN3O, 371.10; 測定値: m/z 372.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.43-7.41 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.94-2.91 (br m, 4H), 2.79-7.77 (br m, 2H), 2.73-7.71 (br m, 2H).
[実施例111]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.2ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに塩化1−ブテ−3−エニル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.028g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H22ClN3O, 301.13; 測定値: m/z 302.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.40-7.37 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.75-6.67 (m, 1H), 5.02-5.00 (br m, 2H), 4.07 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.99-2.97 (br m, 2H), 2.91-2.89 (br m, 2H), 2.80-2.78 (br m, 2H), 2.71-2.69 (br m, 2H), 2.48 (q, J = 7.3 Hz, 2H).
[実施例112]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.2ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに臭化2−ブロモベンジル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.035g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H19BrClN3, 415.05; 測定値: m/z 418.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53-7.27 (m, 6H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.50-3.48 (br m, 4H), 3.19-3.17 (br m, 4H).
[実施例113]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.3ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに臭化4−ブロモベンジル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.032g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H19BrClN3, 415.05; 測定値: m/z 418.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.48-7.40 (m, 6H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.32-3.30 (br m, 4H), 3.03-3.01 (br m, 4H).
[実施例114]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.2ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに1−ブロモ−2−エチル−ブタン(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.010g)の調製を行った。この反応順でまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エチル−ブチル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H26ClN3, 331.18; 測定値: m/z 332.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.50-7.48 (br m, 4H), 4.11-4.09 (br m, 2H), 3.71-3.69 (br m, 2H), 3.33-3.31 (br m, 2H), 3.26-3.24 (br m, 2H), 3.06-3.04 (br m, 2H), 1.91-1.89 (m, 1H), 1.36-1.34 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
[実施例115]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.2ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに塩化5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.029g)の調製を行った。この反応順でまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H17Cl2N3S, 377.05; 測定値: m/z 378.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.54-7.51 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 3.91 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.45-3.44 (m, 2H), 3.38-3.61 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.07-3.05 (m, 2H).
[実施例116]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.2ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに塩化3−ブロモベンジル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.04g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H19BrClN3, 415.05; 測定値: m/z 416.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.50-6.86 (m, 8H), 5.36 (s, 2H), 3.30-3.27 (br m, 4H), 3.06-3.04 (m, 4H).
[実施例117]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、170mg)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに臭化シクロヘキシルメチル(2ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.09g)の調製を行った。この反応順でまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロヘキシルメチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H26ClN3, 343.18; 測定値: m/z 344.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.44-3.40 (br m, 2H), 3.35-3.32 (br m, 2H), 3.17-3.14 (br m, 2H), 3.01-2.99 (br m, 2H), 1.74-1.53 (m, 4 H), 1.52 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.17-1.10 (m, 3H), 0.94-0.90 (m, 2H).
[実施例118]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.2ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに臭化イソブチル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.031g)の調製を行った。この反応順でまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−イソブチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H22ClN3, 303.15; 測定値: m/z 304.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.64 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.72-3.69 (br m, 2H), 3.62-3.60 (br m, 2H), 3.44-3.42 (br m, 2H), 3.29-3.27 (br m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
[実施例119]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.2ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに塩化ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.035)の調製を行った。この反応順でまた2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H20ClN3O2, 381.12; 測定値: m/z382.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.32 (m, 4H), 6.67-6.65 (m, 1H), 6.54-6.61 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.81-2.79 (m, 4H), 2.76-2.74 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 2H).
[実施例120]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.2ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりにトルエン−4−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチルエステル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物の調製を行った。この表題の化合物を3−(4−クロロ−フェニル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレンとの2:1の混合物(25mg)として得た。この混合物に関するデータは下記である: MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H24ClN3O, 345.16; 測定値: m/z 346.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.47-7.23 (m, 4H), 4.10-3.78 (m, 4H), 3.37-3.14 (m, 8H), 3.06-2.67 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.42-0.97 (m, 4H).
[実施例121]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、1ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに塩化2,6−ジフルオロベンジル(1.5ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.07g)の調製を行った。この反応順でまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H18ClF2N3, 373.12; 測定値: m/z374.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.34-7.30 (m, 5H), 6.93-6.90 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.39-3.37 (m, 4H), 2.94-2.92 (m, 2H).
[実施例122]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロヘキシルメチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例117)を用い、実施例103の段階Cに示した脱保護方法に従って表題の化合物(0.06g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H26ClN3, 343.18; 測定値: m/z 344.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.49-3.47 (br m, 2H), 3.37-3.35 (br m, 2H), 3.21-3.19 (br m, 2H), 3.03-3.01 (br m, 2H), 1.88-1.61 (m, 4 H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.17-1.10 (m, 3H), 0.94-0.90 (m, 2H).
[実施例123]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、1ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに塩化4−メトキシベンジル(1.5ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.1g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H22ClN3O, 367.15; 測定値: m/z 368.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.41-7.39 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.33-3.31 (br m, 2H), 3.21-3.19 (br m, 2H), 3.18-3.16 (br m, 2H), 2.96-2.94 (br m, 2H).
[実施例124]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.2ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに1−ブロモ−3−メチル−ブタン(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.030g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H24ClN3, 317.17; 測定値: m/z 318.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.56-7.54 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 3.57-3.55 (br m, 2H), 3.44-3.42 (br m, 2H), 3.40-3.38 (br m, 2H), 3.29-3.27 (br m, 2H), 1.79-1.77 (br m, 1H), 1.02 (d, J = 4.5 Hz, 6H).
[実施例125]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.2ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに臭化2−トリフルオロメチルベンジル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.04g)の調製を行った。この反応順でまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H19ClF3N3, 405.12; 測定値: m/z406.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.25-7.24 (br m, 3H), 7.18-7.16 (br m, 3H), 6.46-6.44 (br m, 1H), 5.43-5.41 (s, 2H), 3.14-3.11 (br m, 4H), 2.89-2.87 (br m, 4H).
[実施例126]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−メチル−ベンジル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例107)を用い、実施例103の段階Cに示した脱保護方法に従って表題の化合物(0.020g)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H22ClN3, 351.15; 測定値: m/z 352.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.46-3.44 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.21-3.19 (m , 2H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.13 (s, 3H).
[実施例127]
2−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階D)を用い、実施例103の段階Cに示した脱保護方法に従って表題の化合物(0.018g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H20ClN3, 337.13; 測定値: m/z 338.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.30-7.28 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 4H), 2.51-2.49 (m, 2H).
[実施例128]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.4ミリモル)をトルエン(3mL)に入れることで生じさせた溶液に塩化4−メトキシ−2−メチル−ベンジル(0.9ミリモル)およびシアノメチレン−トリ−n−ブチルホスホラン(1ミリモル)を加えた。この混合物を110℃に16時間加熱した。濃縮そして精製(SiO2, EtOAc/ヘキサン)を行うことで3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−2−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(54mg)を得た。また、他の位置異性体である3−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−2−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(86mg)をも得た。3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−2−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(20mg)にTFA(1mL)による処理をCH2Cl2 (10 mL)中で4時間受けさせた。この反応混合物に濃縮を受けさせることで表題の化合物を得た(0.02g)。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C22H24ClN3O, 381.16; 測定値: m/z 382.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.37 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 2H), 6.68-6.66 (br m, 1H), 6.54-6.52 (br m, 1H), 6.37 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.81-2.79 (m, 4H), 2.71-2.69 (m, 4H).
[実施例129]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例108、0.2ミリモル)を用い、実施例103の段階Cに示した脱保護方法に従って表題の化合物(0.016g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H18ClF2N3, 373.12; 測定値: m/z374.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96-6.88 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 3.46-3.44 (br m, 2H), 3.34-3.32 (br m, 2H), 3.23-3.21 (br m, 2H), 2.86-2.84 (br m, 2H).
[実施例130]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.2ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに5−クロロ−フラン−2−カルボン酸エチルエステル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.008g)の調製を行った。この反応順でまた3−(4−クロロ−フェニル)−1−(5−エトキシカルボニル−フラン−2−イルメチル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H22ClN3O3, 399.13; 測定値: m/z400.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.61-2.59 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
[実施例131]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−イソブチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例118、段階C)を用い、実施例103の段階Cに示した脱保護方法に従って表題の化合物(0.010g)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H22ClN3, 303.15; 測定値: m/z 304.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.58-7.56 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 3.81 (d, J =7.5 Hz, 2H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 1H), 0.74 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
[実施例132]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−メトキシ−ベンジル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例109)を用い、実施例103の段階Cに示した脱保護方法に従って表題の化合物(0.040g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H22ClN3O3, 399.13; 測定値: m/z368.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.26 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 4H), 2.49-2.47 (m, 2H).
[実施例133]
2−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(0.1ミリモル)(実施例59、段階D)をTHF(25mL)に入れることで生じさせた溶液に水素化リチウムアルミニウム(100mg)を加えた。この混合物を還流に4時間加熱した。水(1mL)を加えた後の混合物を濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせた。精製(SiO2, EtOAc/ヘキサン)後に2−ベンジル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。この中間体をCH2Cl2 (5mL)で希釈した後、TFA(1mL)を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物に濃縮を受けさせることで表題の化合物を得た(0.018g)。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H21N3, 303.17; 測定値: m/z 304.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.38-7.35 (m, 3H), 7.19-7.18 (m, 3H), 7.12-7.10 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.35-3.21 (br m, 6H), 3.34-3.30 (br m, 2H), 2.81-2.79 (br m, 2H).
[実施例134]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.2ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに塩化2−プロピニル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.014g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H16ClN3, 285.10; 測定値: m/z 286.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.38-7.32 (m, 4H), 7.13 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93-2.91 (m, 4H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H).
[実施例135]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.2ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに塩化ペンタフルオロフェニルメチル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.02g)の調製を行った。この反応順でまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−ペンタフルオロフェニルメチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H15ClF5N3, 427.09; 測定値: m/z428.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.30 (br s, 4H), 5.34 (s, 2H), 3.01 (br s, 4H), 2.90-2.88 (m, 2H), 2.71-2.69 (m, 2H).
[実施例136]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−チオフェン−2−イルメチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルを用い、実施例103に示した方法に従うことで表題の化合物(0.010g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H18ClN3S, 343.09; 測定値: m/z 344.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.60-7.58 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 3.5, 1.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.47-3.45 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 2H), 2.85-2.83 (m, 2H).
[実施例137]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.2ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに塩化2,4,6−トリフルオロベンジル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.027g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H17ClF3N3, 391.11; 測定値: m/z392.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.30-7.26 (m, 4H), 6.80-6.78 (br m, 2H), 5.25 (s, 2H), 2.94-2.92 (m, 4H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H).
[実施例138]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.2ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに2−クロロ−ベンゾニトリル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.032g)の調製を行った。
[実施例139]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例115)を用い、実施例103の段階Cに示した脱保護方法に従って表題の化合物(0.009g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H17Cl2N3S, 377.05; 測定値: m/z378.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.47-7.44 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 2H), 6.65 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.70-2.68 (m, 2H).
[実施例140]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例121、段階C)を用い、実施例103の段階Cに示した脱保護方法に従って表題の化合物(0.036g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H18ClF2N3, 373.12; 測定値: m/z374.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.44-7.42 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 3H), 6.79 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 2H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H).
[実施例141]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例125)を用い、実施例103の段階Cに示した脱保護方法に従って表題の化合物(0.021g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H19ClF3N3, 405.12; 測定値: m/z406.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.1, 2H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.51-3.49 (br m, 2H), 3.42-3.40 (br m, 2H), 3.31-3.29 (br m, 2H), 2.94-2.92 (br m, 2H).
[実施例142]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.2ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに塩化ナフタレン−2−イルメチル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.043g)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C24H22ClN3, 387.15; 測定値: m/z 388.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.74-7.69 (m, 3H), 7.45-7.38 (m, 5H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.87-2.85 (m, 4H).
[実施例143]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エチル−ブチル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例114)を用い、実施例103の段階Cに示した脱保護方法に従って表題の化合物(0.012g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H26ClN3, 331.18; 測定値: m/z 332.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.50-7.25 (br m, 4H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.33-3.31 (br m, 2H), 3.22-3.20 (br m, 2H), 3.09-3.07 (br m, 2H), 2.73-2.71 (br m, 2H), 1.56-1.54 (m, 1H), 1.16-1.14 (m, 4H), 0.82-0.55 (m, 6H).
[実施例144]
3−(4−クロロ−フェニル)−1−(5−エトキシカルボニル−フラン−2−イルメチル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例130)を用い、実施例103の段階Cに示した脱保護方法に従って表題の化合物(0.017g)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H22ClN3O3, 399.13; 測定値: m/z 400.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.32 (m, 4H), 7.06 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.26-3.24 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
[実施例145]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.2ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに塩化1−ナフタレン−メチル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.015g)の調製を行った。この反応順でまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−ナフタレン−1−イルメチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C24H22ClN3, 387.15; 測定値: m/z 388.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.79-7.18 (m, 11H), 5.74 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.21-3.19 (br m, 2H), 3.10-3.08 (br m, 2H), 2.92-2.90 (br m, 2H), 2.84-2.82 (br m, 2H).
[実施例146]
2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例119)を用い、実施例103の段階Cに示した脱保護方法に従って表題の化合物(0.021g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H20ClN3O2, 381.12; 測定値: m/z382.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.34 (m, 2H), 7.11-7.10 (m, 2H), 6.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.31-6.29 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.55-3.40 (m, 1H), 2.82-2.80 (m, 5H), 2.42-2.41 (m, 2H).
[実施例147]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、1ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに2−ブロモ酢酸メチルエステル(1.5ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.09g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H18ClN3O2, 319.11; 測定値: m/z320.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.27-3.25 (br m, 2H), 3.19-3.17 (br m, 2H), 3.04-3.03 (br m, 2H), 2.90-2.88 (br m, 2H).
[実施例148]
3−(4−クロロ−フェニル)−1−メチルカルバモイルメチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(44mg)(実施例147)をTHF(0.5mL)に入れることで生じさせた溶液に8%のNaOH水溶液(0.3mL)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した後、1NのHCl(0.5mL)で酸性にした。この混合物にCH2Cl2 (2x2 mL)による抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をCH3CN (0.5 mL)で希釈した後、DCC (26 mg) およびHOBt (18 mg)で処理した。室温で2時間後に塩酸メチルアミン(70mg)をH2O (0.3 mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物に濃縮を受けさせそしてその残留物をSiO2クロマトグラフィー (EtOAc/ヘキサ)で精製することで3−(4−クロロ−フェニル)−1−メチルカルバモイルメチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。この中間体にTFA (1 mL)による処理を CH2Cl2 (10 mL)中で4時間受けさせた後、その溶液に濃縮を受けさせることで表題の化合物を得た(0.015 g)。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H19ClN4O, 318.12; 測定値: m/z 319.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.41-7.32 (m, 4H), 5.94 (br s, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 4H), 2.77-2.71 (m, 7H).
[実施例149]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−ペンタフルオロフェニルメチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例135)を用い、実施例103の段階Cに示した脱保護方法に従って表題の化合物(0.016g)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H15ClF5N3, 427.09; 測定値: m/z 428.1 [M+H]+.1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.45-7.43 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.46-2.44(m, 2H).
[実施例150]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.2ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに塩化3,4,5−トリメトキシベンジル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.006g)の調製を行った。この反応順でまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−(3,4,5−トリメトキシ−ベンジル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C23H26ClN3O3, 427.17; 測定値: m/z428.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.51-7.49 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 6.44 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 2.95-2.89 (m, 6H), 2.81-2.79 (m, 2H).
[実施例151]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−ナフタレン−1−イルメチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例145)を用い、実施例103の段階Cに示した脱保護方法に従って表題の化合物(0.015g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C24H22ClN3, 387.15; 測定値: m/z 388.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.78-7.75 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.00 (td, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 7.02-7.01 (m, 2H), 6.69-6.67 (dd, J= 7.1, 1.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 2.90-2.88 (m, 4H), 2.49-2.47 (m, 2H).
[実施例152]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.2ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに塩化2,6−ジメチルベンジル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.018g)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C22H24ClN3, 365.17; 測定値: m/z 366.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.48-7.45 (m, 4H), 7.17-7.15 (br m, 1H), 7.11-7.09 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.43-3.41 (br m, 2H), 3.39-3.37 (br m, 2H), 3.31-3.29 (br m, 2H), 3.10-3.08 (br m, 2H), 2.31 (s, 3H).
[実施例153]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(3,4,5−トリメトキシ−ベンジル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例150)を用い、実施例103の段階Cに示した脱保護方法に従って表題の化合物(25mg)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C23H26ClN3O3, 427.17; 測定値: m/z428.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.36 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.07 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.59 (s, 9H), 2.90-2.70 (m, 6H), 2.46-2.44 (m, 2H).
[実施例154]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.2ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに塩化3,4−ビス(ベンジルオキシ)ベンジル(0.3ミリモル)を用いることで表題の化合物(22mg)の調製を行った。この反応順でまた2−(3,4−ビス−ベンジルオキシ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C34H32ClN3O2, 549.22; 測定値: m/z550.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.16 (m, 14H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.73-2.71 (m, 2H), 2.65 (m, 4H).
[実施例155]
2−(3,4−ビス−ベンジルオキシ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例154)を用い、実施例103の段階Cに示した脱保護方法に従って表題の化合物(20mg)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C34H32ClN3O2, 549.22; 測定値: m/z550.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.43-7.30 (m, 12H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.47-6.46 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.52-2.50 (m, 2H).
[実施例156]
3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−メトキシ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン(実施例105、0.1ミリモル)をCH2Cl2 (5 mL)に入れることで生じさせた溶液を0℃になるまで冷却した後、CH2Cl2中1 MのBBr3(0.5 mL)を加えた。この混合物を25℃になるまで温めた。2時間後に飽和NaHCO3水溶液(5 mL)を加えた。層分離を起こさせた後、その水層にEtOAc (2x5 mL)による抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてNa2SO4させた後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(MeOH中2 MのNH3 /CH2Cl2)による精製で表題の化合物を得た(10mg)。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H20ClN3O, 353.13; 測定値: m/z 354.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.40-7.38 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.39-6.37 (br m, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.81-2.78 (br m, 4H), 2.74-2.72 (br m, 2H), 2.70-2.68 (br m, 2H).
[実施例157]
(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例123、0.1ミリモル)を用い、実施例156と同様にして表題の化合物(10mg)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H20ClN3O, 353.13; 測定値: m/z 354.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.37 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.64-6.61 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.77-2.75 (br m, 6H), 2.67-2.65 (br m, 2H).
[実施例158]
(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−2−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例128、34mg)を用い、実施例156と同様にして表題の化合物(8mg)の調製を行った。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H22ClN3O, 367.15; 測定値: m/z 368.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.37 (m, 2H), 7.33-7.32 (m, 2H), 6.54-6.52 (br m, 1H), 6.41-6.39 (br m, 1H), 6.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.83-2.78 (m, 4H), 2.71-2.67 (m, 2H).
[実施例159]
1−(3,4−ビス−ベンジルオキシ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例154、0.1ミリモル)をCH2Cl2 (5 mL)に入れることで生じさせた溶液を0℃になるまで冷却した後、CH2Cl2中1 MのBBr3(0.5 mL)を加えた。この混合物を室温になるまで温めて室温で1時間撹拌した。生じた沈澱物を濾過で集め、水で洗浄した後、真空下で乾燥させることで表題の化合物を得た(25mg)。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H20ClN3O2, 369.12; 測定値: m/z 370.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.44-7.42 (m, 4H), 7.39-7.37 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.29-3.25 (m, 4H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.97-2.95 (m, 2H).
[実施例160]
0.022gの3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン(実施例96)をCH2Cl2 (20 mL)に入れることで生じさせた0℃の溶液にBBr3 (0.13 mL)をゆっくり加えた。1時間の混合物を室温になるまで温めて18時間撹拌した。次に、この反応物を冷却して0℃に戻した後、飽和NaHCO3水溶液を5mL添加して反応を消滅させた。その水層にメタノール含有CH2Cl2 (2x)による抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、濃縮した。その粗油を調製用TLC (9:1 CH2Cl2/ MeOH中2 MのNH3)で精製することで表題の化合物(0.016g)を黄褐色の固体として得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H19ClFN3O, 371.12; 測定値:m/z 372.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.50-7.42 (m, 4H), 6.86-6.79 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 2.96-2.95 (m, 4H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD): 154.2, 151.8, 149.6, 146.1, 146.0, 143.8, 134.8, 133.4, 131.1, 130.3, 130.2, 129.7, 124.0, 119.1, 115.6, 115.4, 53.1, 50.4, 29.0, 27.5.
[実施例161]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン(実施例97、0.12g)に脱メチルを実施例160と同様にして受けさせることで表題の化合物(0.027g)をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H19ClFN3O, 371.12; 測定値: m/z 372.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.48-7.44 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.75 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 6.53-6.50 (m 1H), 5.04 (s, 2H), 3.31-3.30 (m, 2H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.94-2.88 (m, 4H), 2.55-2.52 (m, 2H). 13C NMR (125 MHz, CD3OD): 154.2, 153.7, 152.3, 146.5, 146.4, 142.4, 136.6, 133.1, 130.6, 130.5, 130.1, 124.5, 120.7, 119.2, 116.0, 115.9, 53.4, 51.2, 32.6, 28.0.
[実施例162]
3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−メトキシ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例109、0.1ミリモル)を用い、実施例156と同様にして表題の化合物(13mg)を得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H20ClN3O, 353.13; 測定値: m/z 354.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.37 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.91-2.80 (br m, 6H), 2.68-2.66 (m, 2H).
[実施例163]
(4−クロロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−2−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例128、42mg)を用い、実施例156と同様にして表題の化合物(14mg)を得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H22ClN3O, 367.15; 測定値: m/z 368.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.33-7.30 (m, 2H), 7.07-7.06 (m, 2H), 6.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.82-2.77 (m, 4H), 2.44 (m, 2H), 1.89 (s, 3H).
[実施例164]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例132、30mg)を用い、実施例156と同様にして表題の化合物(8mg)を得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H20ClN3O, 353.13; 測定値: m/z 354.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.62 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 7.36-7.34 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.11-3.00 (br m, 6H), 2.60-2.58 (m, 2H).
[実施例165]
1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン(実施例59、段階E;0.1ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(5mL)に入れることで生じさせた溶液に酢酸(0.2ミリモル)、ホルムアルデヒド(37%の水溶液、0.037mL)およびNaBH(OAc)3 (0.2ミリモル)を加えた。この混合物を室温で15時間撹拌した。この混合物をCH2Cl2で希釈した後、飽和NaHCO3水溶液(2x)で洗浄した。その有機層を一緒にしてNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮した。SiO2使用クロマトグラフィー(MeOH中2 MのNH3/CH2Cl2)で表題の化合物を0.015g得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H22ClN3, 351.15; 測定値: m/z 352.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.45-7.42 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.03-7.01 (br m, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.75-2.68 (m, 4H), 2.64-2.58 (m, 4H), 2.36 (s, 3H).
特に明記しない限り実施例165に記述した手順を用いて実施例166から169の合成を実施した。
[実施例166]
ホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒド(0.2ミリモル)を用いることで表題の化合物(18mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C22H24ClN3, 365.17; 測定値: m/z 366.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.45-7.43 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.03-7.01 (br m, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.74-2.71 (m, 10H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[実施例167]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.1ミリモル)をCH2Cl2 (5 mL)に入れることで生じさせた溶液にTFA (1 mL)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。濃縮後に中間体である3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレンを得た。ホルムアルデヒドの代わりに3,4−ジメトキシ−ベンズアルデヒド(0.2ミリモル)を用い、実施例165に記述した手順に従って、前記中間体(0.1ミリモル)を表題の化合物(16mg)に変化させた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C22H24ClN3O2, 397.16; 測定値: m/z398.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.38-7.35 (br m, 4H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.82-6.80 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.76-6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.83-3.80 (s, 6H), 2.84-2.82 (m, 4H), 2.71-2.69 (m, 4H).
[実施例168]
1−ブチル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン(実施例67、14mg)を用い、ホルムアルデヒドの代わりに3,4−ジメトキシ−ベンズアルデヒド(0.2ミリモル)を用いることで表題の化合物(8mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C26H32ClN3O2, 453.22; 測定値: m/z454.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.91-6.90 (br m, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.66 (s, 2H), 2.78-2.72 (br m, 8H), 1.67 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
[実施例169]
1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン(実施例59、段階E;0.1ミリモル)を用い、ホルムアルデヒドの代わりに3,4−ジメトキシ−ベンズアルデヒド(0.2ミリモル)を用いることで表題の化合物(12mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C29H30ClN3O2, 487.20; 測定値: m/z488.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.44-7.43 (m, 2H), 7.30-7.29 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.03-7.02 (m, 2H), 6.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.63 (s, 2H), 2.72 (s, 4H), 2.68-2.66 (m, 4H).
[実施例170]
1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン(実施例59、段階E;1ミリモル)をアセトン(3mL)に入れることで生じさせた溶液にNa2CO3 (2ミリモル)およびブロモ酢酸メチルエステル(2ミリモル)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。濃縮そして精製 (SiO2, MeOH中2 MのNH3/CH2Cl2)を行うことで表題の化合物を得た(60mg)。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C23H24ClN3O2, 409.16; 測定値: m/z 410.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.44-7.42 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.25-7.23 (br m, 2H), 7.20-7.18 (br m, 1H), 7.02-6.99 (br m, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.81-2.79 (br m, 4H), 2.75-2.73 (br m, 2H), 2.70-2.68 (br m, 2H).
[実施例171]
[1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−イル]−酢酸メチルエステル(実施例170、16mg)をTHF(1mL)に入れることで生じさせた溶液に水素化リチウムアルミニウム(100mg)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。H2O (0.1 mL)を添加することで反応を消滅させた。濃縮そして精製 (SiO2, MeOH中2 MのNH3/CH2Cl2)を行うことで表題の化合物を得た(5mg)。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C22H24ClN3O, 381.16; 測定値:m/z 382.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.50 -7.20 (m, 7H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.89-2.77 (m, 10H).
[実施例172]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.3ミリモル)をCH2Cl2 (5 mL)に入れることで生じさせた溶液をフェニルホウ素酸(0.6ミリモル)、ピリジン(0.6ミリモル)および酢酸銅(II)(4.5ミリモル)で処理した。この混合物を室温で16時間撹拌した。濃縮そして精製 (SiO2, EtOAc/ヘキサン)を行うことで3−(4−クロロ−フェニル)−1−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。次に、この中間体をCH2Cl2 (10 mL)で希釈した後、TFA(1mL)を加えた。この混合物を室温で4時間撹拌した。この混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物を精製 (SiO2, MeOH中2 MのNH3/CH2Cl2)することで表題の化合物を得た(40mg)。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H18ClN3, 323.12; 測定値:m/z 324.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.46-7.40 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 5H), 3.09-3.07 (br m, 4H), 3.00-2.98 (br m, 2H), 3.92-2.90 (br m, 2H).
[実施例173]
段階A.
3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−シクロペンタシクロオクテン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
4−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階B;0.0.915g)をEt2O (30 mL)に入れることで生じさせた0℃の溶液にBF3・Et2O (0.733 mL)に続いて1−(4−クロロフェニル)−2−ジアゾ−エタノン(実施例103、段階A;4.5ミリモル)をEt2O (30 mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を25℃になるまで温めて1時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(40 mL)を加え、その有機層を分離した後、濃縮した。その結果として得た残留物をMeOH(50mL)で希釈した後、ヒドラジン(1.5mL)で処理した。この反応混合物を25℃で16時間撹拌した。濃縮そしてフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, EtOAc/CH2Cl2)による精製で所望エステルを得た。
段階B.
3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−メチル−ベンジル)−1,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−シクロペンタシクロオクテン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
段階Aで得た組成物(0.2ミリモル)をDMF(2mL)に入れることで生じさせた溶液を塩化2−メチルベンジル(0.3ミリモル)に続いてCs2CO3 (0.3ミリモル)で処理した。この混合物を25℃で16時間撹拌した。濃縮そしてクロマトグラフィー (SiO2, EtOAc/ヘキサン)による精製で目標の中間体を得た。
段階C.
段階Bで得た生成物をMeOH(20mL)に入れることで生じさせた溶液をHCl (Et2O中2 M、1 mL)で16時間処理した。濃縮そしてクロマトグラフィー (SiO2, MeOH中2 MのNH3/CH2Cl2)による精製を行うことで表題の化合物を得た(24mg)。この反応手順ではまた3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−メチル−ベンジル)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−1,2,7−トリアザ−シクロペンタシクロオクテンも得た(20mg)。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C22H24ClN3, 365.17; 測定値: m/z 366.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.51-7.50 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 3H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.78-1.76 (m, 2H).
[実施例174]
実施例173と同様にして表題の化合物(20mg)を得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C22H24ClN3, 365.17; 測定値: m/z 366.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.48-7.46 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 3H), 6.55-6.54 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 4H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.30-2.28 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 2H).
[実施例175]
3−オキソ−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.858g)および1−(4−クロロフェニル)−2−ジアゾ−エタノン(実施例103、段階A;5.79ミリモル)を用い、実施例173と同様にして表題の化合物(22mg)の調製を実施した。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H22ClN3O, 337.13; 測定値: m/z 338.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.62-7.60 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 3H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.38 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.10 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H).
[実施例176]
段階A.
3−オキソ−2−フェニル−2,3,4,5,7,8−ヘキサヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
実施例59の段階Aで得た化合物(3.13g)を80mLのEtOHに入れることで生じさせた溶液にフェニルヒドラジンを1.2mL加えた。その結果として生じた溶液を還流に3日間加熱した後、室温になるまで冷却して、溶媒を真空下で除去した。その残留物をSiO2使用クロマトグラフィー(0から80%のEtOAc/ヘキサン)にかけることで所望化合物を3.13g得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H23N3O3, 329.17; 測定値: m/z330.2 [M+H]+.
段階B.
2−フェニル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
前記化合物(1.79g)を35 mLのCH2Cl2に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに3.0 mLのi-Pr2NEtおよび3.05 gのN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを加えた。この混合物を還流に24時間加熱した後、真空下で濃縮した。SiO2使用クロマトグラフィー(0から75%のEtOAc/ヘキサン)で所望化合物を1.88g得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H22F3N3O5S, 461.12; 測定値: m/z 407.1 [M+H]+.
段階C.
2,3−ビフェニル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
前記化合物(0.28g)を5mLの1,4−ジオキサンに入れることで生じさせた溶液に0.29 gの K3PO4、104.3 mgのフェニルホウ素酸および43.0 mgのPdCl2dppfを加えた。この混合物を80℃に3時間加熱した。更にフェニルホウ素酸(0.10g)およびPdCl2dppf (26 mg)を加えた後、温度を100℃になるまで上昇させた。更に12時間後の混合物を水(100mL)の中に注ぎ込んだ後、CH2Cl2(3 x 20 mL)で抽出した。その有機層を一緒にしてケイソウ土に通して濾過した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。SiO2使用クロマトグラフィー(0から20%のEtOAc/ヘキサン)で所望化合物を158.8mg得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C24H27N3O2, 389.21; 測定値: m/z 390.2 [M+H]+.
段階D.
前記化合物(158.8g)を5mLのEtOHに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにEt2O中1.0MのHClを2mL加えた。この混合物を室温で12時間撹拌した後、真空下で濃縮することで表題の化合物を75.6mg得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H19N3, 289.16; 測定値: m/z290.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.41-7.38 (m, 3H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.23-7.18 (m, 4H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H).
[実施例177]
段階A.
塩酸シクロヘキシル−ヒドラジン
シクロヘキサノン(1.25mL)をヘキサン(8mL)に入れることで生じさせた溶液にt−ブチルカルバゼート(carbazate)を1.59g加えた。この混合物を還流に10分間加熱した後、室温になるまで冷却した。生じた白色沈澱物を濾過で取り出した後、冷ヘキサンで洗浄した。次に、その白色固体をBH3 (THF中1.0 M, 12 mL)で処理した。撹拌を室温で20分間行った後の混合物を16mLの6 N HClで処理した。この混合物を110℃に2時間加熱した後、真空下で濃縮した。その残留物を30mLのTHFで処理した。この混合物を濾過することで表題の化合物(1.82g)を白色固体として集めた。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C6H14N2, 114.12; 測定値: m/z 115.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3.05-2.99 (m, 1H), 2.11-2.09 (m, 2H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.37-1.19 (m, 5H).
段階B.
2−シクロヘキシル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
フェニルヒドラジンの代わりに塩酸シクロヘキシルヒドラジンを段階Aで用いて実施例176の段階AおよびBと同様にして所望化合物を製造した。そのヒドラジン塩を使用する前にDowex(R) 550樹脂で中和した。
段階C.
2−シクロヘキシル−3−フェニル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
段階Aで得た化合物(126mg)を3mLの1,4−ジオキサンに入れることで生じさせた溶液に229 mgのK3PO4、131 mgのフェニルホウ素酸および7.5 mgのdppfを加えた。次に、PdCl2dppf (22 mg)を加えた後の混合物を還流に一晩加熱した。この混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物をトルエンに溶解させた。その溶液をケイソウ土に通して濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせることで油を202mg得た。SiO2使用クロマトグラフィー(5から25%のEtOAc/ヘキサン)で所望化合物を98.7mg得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C24H33N3O2, 395.26; 測定値: m/z 396.2 [M+H]+.
段階D.
前記化合物(98.7 mg)を実施例43の段階Eと同様にして表題の化合物(71.0 mg)に変化させた後、その粗生成物をSiO2使用クロマトグラフィー(2から8%のMeOH中2 MのNH3/EtOAc)にかけた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H25N3, 295.20; 測定値: m/z 296.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.59-7.49 (m, 3H), 7.35-7.29 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H), 1.99-1.76 (m, 6H), 1.65 (br s, 1H), 1.28-1.17 (m, 3H).
[実施例178]
129mgの2−シクロヘキシル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例177、段階B)および173mgの4−クロロフェニルホウ素酸を用い、実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(48mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H24ClN3, 329.17; 測定値: m/z 330.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.60-7.53 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 2H), 3.94-3.83 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.34-3.26 (m, 2H), 3.2-3.12 (m, 2H), 2.80-2.72 (m, 2H), 1.98-1.76 (m, 6H), 1.67 (br s, 1H), 1.32-1.17 (m, 3H).
[実施例179]
130mgの2−シクロヘキシル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例177、段階B)および132mgの4−トリフルオロメチルフェニルホウ素酸を用い、実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(68mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H24F3N3, 363.19; 測定値: m/z 364.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.90-7.84 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 2H), 4.64 (br s, 2H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.33-3.05 (m, 4H), 2.93-2.72 (m, 2H), 2.00-1.76 (m, 6H), 1.67 (br s, 1H), 1.38-1.17 (m, 3H).
[実施例180]
段階A.
2−シクロペンチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
フェニルヒドラジンの代わりに塩酸シクロペンチルヒドラジン(シクロヘキサノンの代わりにシクロペンタノンを用いて実施例177の段階Aの手順に従って製造)を用い、EtOHの代わりにt−ブタノールを用いることに加えてトリエチルアミンを3当量添加することで所望のトリフレートを実施例176の段階AおよびBと同様にして調製した。
段階B.
段階Aの生成物(101mg)を用い、109mgのフェニルホウ素酸を用いて、実施例177の段階CおよびDの手順に従って表題の化合物(52mg)の調製を実施した。
[実施例181]
215mgの2−シクロペンチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例180、段階A)および296mgの4−クロロフェニルホウ素酸を用い、実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(74mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H22ClN3, 315.15; 測定値: m/z 316.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.59-7.53 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.06-1.84 (m, 6H), 1.65-155 (m, 2H).
[実施例182]
200mgの2−シクロペンチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例180、段階A)および185mgの4−クロロフェニルホウ素酸を用い、実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(113mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H22FN3, 299.18; 測定値: m/z 300.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.45-7.39 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.08-1.85 (m, 6H), 1.67-1.56 (m, 2H).
[実施例183]
段階A.
2−(1−エチル−プロピル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
フェニルヒドラジンの代わりに塩酸(1−エチル−プロピル)−ヒドラジン(3−ペンタノンを用いて実施例177の段階Aに記述した如く製造)を用いて実施例176の段階AおよびBと同様にして所望のトリフレートを生じさせた。そのヒドラジンを使用する前にそれにNaHによる中和をDMF中で受けさせておいた。
段階B.
段階Aで得たトリフレートを150mgおよび3−フルオロフェニルホウ素酸を138mg用いて実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(82mg)を生じさせた。
MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H24FN3, 301.20; 測定値: m/z 302.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.61-7.55 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 2H), 1.97-1.80 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 0.71 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[実施例184]
150mgの2−(1−エチル−プロピル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例183、段階A)および138mgの3−フルオロフェニルホウ素酸を用い、実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(93mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H24FN3, 301.20; 測定値: m/z 302.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.44-7.30 (m, 4H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H), 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[実施例185]
150mgの2−(1−エチル−プロピル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例183、段階A)および126mgの3−チオフェンホウ素酸を用い、実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(95mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H23N3S, 289.16; 測定値: m/z 290.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.68-7.64 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 0.71 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[実施例186]
150mgの2−(1−エチル−プロピル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例183、段階A)および120mgのフェニルホウ素酸を用い、実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(40mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H25N3, 283.20; 測定値: m/z 284.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.48-7.38 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 0.61 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[実施例187]
段階A.
2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
フェニルヒドラジンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルヒドラジンを用いて実施例176の段階AおよびBと同様にして所望のトリフレートを調製した。
段階B.
段階Aのトリフレートを304mgおよび4−クロロフェニルホウ素酸を407mg用い、実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(40mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C15H15ClF3N3, 329.09; 測定値: m/z 330.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.62-7.52 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 2H), 4.70 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.83-2.73 (m, 2H).
[実施例188]
2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例187、段階A)を288mgおよび4−トリフルオロメチルフェニルホウ素酸を468mg用い、実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(128mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H15F6N3, 363.12; 測定値: m/z 364.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.93-7.83 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 2H), 4.75 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.38-3.27 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 2.87-2.76 (m, 2H).
[実施例189]
段階A.
2−イソプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
フェニルヒドラジンの代わりに塩酸イソプロピルヒドラジンを用い、EtOHの代わりにt−ブタノールを用いることに加えてトリエチルアミンを3当量添加することで実施例176の段階AおよびBと同様にして所望のトリフレートを調製した。
段階B.
段階Aで得たトリフレートを172mgおよびフェニルホウ素酸を147mg用い、実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(93mg)の調製を実施した。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H21N3, 255.17; 測定値: m/z 256.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.58-7.49 (m, 3H), 7.36-7.30 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
[実施例190]
2−イソプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例189、段階A)を159mgおよび4−フルオロフェニルホウ素酸を156mg用い、実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(92mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H20FN3, 273.16; 測定値: m/z 274.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.42-7.35 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
[実施例191]
2−(1−エチル−プロピル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例183、段階A)を148mgおよび2−チオフェンホウ素酸を122mg用い、実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(35mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H23N3S, 289.16; 測定値: m/z 290.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.72-7.67 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 0.71 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[実施例192]
2−シクロペンチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例180、段階A)を200mgおよび3−チオフェンホウ素酸を169mg用い、実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(114mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H21N3S, 287.15; 測定値: m/z 288.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.68-7.63 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.04-1.85 (m, 6H), 1.67-1.57 (m, 2H).
[実施例193]
段階A.
2−エチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
フェニルヒドラジンの代わりにエチルヒドラジンオクザレートを用い、EtOHの代わりにt−ブタノールを用いることに加えてトリエチルアミンを3当量添加することで実施例176の段階AおよびBと同様にして所望のトリフレートを調製した。
段階B.
段階Aで得たトリフレートを198mgおよびフェニルホウ素酸を122mg用い、実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(106mg)の調製を実施した。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C15H19N3, 241.16; 測定値: m/z 242.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.61-7.54 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[実施例194]
2−エチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例193、段階A)を208mgおよび4−フルオロフェニルホウ素酸を211mg用い、実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(114mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C15H18FN3, 259.15; 測定値: m/z 260.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.41-7.35 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[実施例195]
2−エチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例193、段階A)を148mgおよび2−チオフェンホウ素酸を306mg用い、実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(101mg)の調製を実施した。
[実施例196]
段階A.
2−(3−クロロ−フェニル)−3−フェニル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
2−(3−クロロ−フェニル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例176の段階AおよびBと同様にして製造)を142.7mg用い、フェニルヒドラジンの代わりに(3−クロロ−フェニル)−ヒドラジンを用い、フェニルホウ素酸を102.1mg用いて、実施例43の段階Dに記述したようにして所望化合物(53.9mg)を生じさせた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C24H26ClN3O2, 423.17; 測定値: m/z424.1 [M+H]+.
段階B.
前記化合物(53.9mg)を実施例26の段階Bと同様にして表題の化合物(37.6mg)に変化させた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H18ClN3, 323.12; 測定値: m/z 324.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.38-7.32 (m, 4H), 7.16-7.09 (m, 4H), 6.96-6.93 (m, 1H), 3.09-3.05 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.07 (br s, 1H).
[実施例197]
2−(3−フルオロ−フェニル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例176の段階AおよびBと同様にして製造)を339.2mg用いかつ(3−フルオロ−フェニル)−ヒドラジンを用い、1,4−ジオキサンを溶媒として用いることで、実施例196に記述したようにして表題の化合物(37.6mg)を生じさせた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H18FN3, 307.15; 測定値: m/z 308.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.39-7.35 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H).
[実施例198]
2−(2−クロロ−フェニル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル[(2−クロロ−フェニル)−ヒドラジンを用いて実施例176の段階AおよびBと同様にして製造]を199.8mg用い、1,4−ジオキサンを溶媒として用いることで、実施例196に記述したようにして表題の化合物(17.2mg)を生じさせた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H18ClN3, 323.12; 測定値: m/z 324.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.37-7.34 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 5H), 7.14-7.10 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 4H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.13 (br s, 1H).
[実施例199]
段階A.
2−フェニル−3−チオフェン−2−イル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
199.8mgの2−フェニル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例176、段階B)を3.5mLのDMFに入れることで生じさせた溶液に2MのNa2CO3水溶液を0.6mLおよびチオフェン−2−ホウ素酸を75.6mg加えた。PdCl2dppf (20.2 mg)を加えた後の混合物を80℃に16時間加熱した。この混合物を水(50mL)の中に注ぎ込み、CH2Cl2(3 x 15 mL)で抽出した後、その有機層を一緒にして真空下で濃縮した。SiO2使用クロマトグラフィー(0から50%のEtOAc/ヘキサン)で所望化合物を白色固体として58.9mg得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C22H25N3O2S, 395.17; 測定値: m/z 396.1 [M+H]+.
段階B.
前記化合物(58.9mg)を実施例26の段階Bと同様にして表題の化合物(28.1mg)に変化させた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H17N3S, 295.11; 測定値: m/z 296.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.36 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 5H), 7.01 (dd, J = 5.2, 3.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 3.3, 1.3 Hz, 1H), 3.11-3.08 (m, 2H), 3.03-2.99 (m, 4H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.12 (br s, 1H).
[実施例200]
2−フェニル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例176、段階B)を207.0mgおよび4−フルオロフェニルホウ素酸を98.5mg用い、実施例199と同様にして表題の化合物(70.0mg)を生じさせた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H18FN3, 307.15; 測定値: m/z 308.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.28-7.24 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 7.13-7.10 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.05-3.02 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H).
[実施例201]
2−フェニル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例176、段階B)を164.0mgおよび4−クロロフェニルホウ素酸を63.8mg用い、実施例196と同様にして表題の化合物(9.3mg)を生じさせた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H18ClN3, 323.12; 測定値: m/z 324.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.33-7.25 (m, 4H), 7.23-7.16 (m, 3H), 7.09-7.06 (m, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 2H).
[実施例202]
2−フェニル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例176、段階B)を192.3mgおよび3−クロロフェニルホウ素酸を84.7mg用い、実施例199と同様にして表題の化合物(37.5mg)を生じさせた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H18ClN3, 323.12; 測定値: m/z 324.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.32-7.16 (m, 8H), 7.01-6.98 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.05-3.02 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H).
[実施例203]
2−フェニル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例176、段階B)を188.9mgおよびp−トリルホウ素酸を93.3mg用い、DMEを溶媒として用いて、実施例199と同様にして表題の化合物(17.6mg)を生じさせた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H21N3, 303.17; 測定値: m/z 304.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.26-7.23 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 3H), 7.15-7.12 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
[実施例204]
段階A.
2,3−ジフェニル−2,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸−t−ブチルエステル
2−フェニル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸−t−ブチルエステル(4−オキソ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−メチルエステルを用いて実施例176の段階AおよびBと同様にして製造)(156.6mg)をTHF/H2O (10:1, 4 mL)に入れることで生じさせた溶液に148.4 mgのK2CO3および56.2 mgのフェニルホウ素酸を加えた。PdCl2dppf (23.4 mg)を加えた後の混合物を還流に16時間加熱した。この混合物に濃縮を真空下で受けさせた。その残留物をSiO2使用クロマトグラフィー(0から75%のEtOAc/ヘキサン)にかけることで所望エステルをオフホワイトの固体として45.6mg得た。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C23H25N3O2, 375.19; 測定値: m/z 376.2 [M+H]+.
段階B.
前記化合物(45.6mg)を実施例26の段階Bと同様にして表題の化合物(24.5mg)に変化させた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H17N3, 275.14; 測定値: m/z 276.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.34-7.22 (m, 8H), 7.16-7.12 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
[実施例205]
段階A.
3−フェニル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル[(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドラジンを用いて実施例176の段階AおよびBと同様にして製造]を279.1mgおよびフェニルホウ素酸を0.21g用いて、実施例177の段階Cに記述したようにして所望化合物(172.0mg)を生じさせた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C25H26F3N3O2, 457.20; 測定値: m/z 458.1 [M+H]+.
段階B.
前記化合物(172.0mg)を実施例26の段階Bと同様にして表題の化合物(106.4mg)に変化させた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H18F3N3, 357.15; 測定値: m/z 358.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.53 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 5H), 7.17-7.13 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H).
[実施例206]
2−フェニル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例176、段階B)を198.3mgおよび4−メトキシフェニルホウ素酸を94.7mg用い、実施例199と同様にして表題の化合物(43.6mg)を生じさせた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H21N3O, 319.17; 測定値: m/z 320.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.28-7.24 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.11-3.08 (m, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H).
[実施例207]
2−(4−クロロ−フェニル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル[(4−クロロ−フェニル)−ヒドラジンを用いて実施例176の段階AおよびBと同様にして製造]を201.1mg用い、フェニルホウ素酸を65.1mg用いることで、実施例204に記述したようにして表題の化合物(50.4mg)を生じさせた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H18ClN3, 323.12; 測定値: m/z 324.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.39-7.34 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 4H), 3.11-3.07 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 2H).
[実施例208]
33.5mgの2,3−ジフェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン(実施例176、段階D)を5 mLのCH2Cl2に入れることで生じさせた溶液にパラホルムアルデヒドを0.15gおよびNaBH(OAc)3を0.15g加えた。この混合物を室温で12時間撹拌した後、20mLの1M NaOHで希釈した。この混合物を3時間撹拌した後、CH2Cl2(2 x 10 mL)で抽出し、その有機層を一緒にして濃縮した。SiO2使用クロマトグラフィー(0から5%のMeOH中2 MのNH3/CH2Cl2)で表題の化合物を白色固体として22.3mg得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H21N3, 303.17; 測定値: m/z304.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.35-7.30 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 3H), 7.15-7.12 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.72-2.67 (m, 4H), 2.50 (s, 3H).
[実施例209]
2−イソプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例189、段階A)を204mgおよび4−メチルフェニルホウ素酸を194mg用いて実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(129mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H23N3, 269.19; 測定値: m/z 270.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.34-3.33 (m, 2H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
[実施例210]
2−イソプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例189、段階A)を202mgおよび4−エチルフェニルホウ素酸を212mg用いて実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(134mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H25N3, 283.20; 測定値: m/z 284.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.75 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.7 Hz, 3H).
[実施例211]
2−イソプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例189、段階A)を205mgおよび2−(4−クロロフェニル)−ベンゾ[1,3,2]ジオキサボロールを332mg用いて実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(82mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H20ClN3, 289.13; 測定値: m/z 290.4 [M+H]+, 292.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.81-2.76 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
[実施例212]
2−イソプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例189、段階A)を205mgおよび4−シアノフェニルホウ素酸を211mg用いて実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(95mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H20N4, 280.17; 測定値: m/z 281.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
[実施例213]
2−イソプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例189、段階A)を199mgおよび4−トリフルオロメチルフェニルホウ素酸を265mg用いて実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(103mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H20F3N3, 323.16; 測定値: m/z 324.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.80-2.78 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
[実施例214]
2−エチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例193、段階A)を201mgおよび4−メチルフェニルホウ素酸を198mg用いて実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(136mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H21N3, 255.17; 測定値: m/z 256.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.67 (br s, 1H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92-3.41 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 3H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[実施例215]
段階A.
2−(t−ブチル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
フェニルヒドラジンの代わりに塩酸t−ブチルヒドラジンを用い、EtOHの代わりにt−ブタノールを用いることに加えてトリエチルアミンを3当量添加することで実施例176の段階AおよびBと同様にして所望のトリフレートを調製した。
段階B.
段階Aで得たトリフレートを200mgおよびフェニルホウ素酸を166mg用い、実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(53mg)の調製を実施した。
[実施例216]
2−(t−ブチル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例215、段階A)を204mgおよび4−フルオロフェニルホウ素酸を194mg用いて実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(88mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H22FN3, 287.18; 測定値: m/z 288.4 [M+H]+, 232.4 [M-tBu]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.33 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.26-3.24 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.53-2.51 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
[実施例217]
2−シクロペンチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例180、段階A)を204.3mgおよび4−メチルフェニルホウ素酸を204.1mg用いて実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(70.4mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H25N3, 295.42; 測定値: m/z 296.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.04-1.86 (m, 6H), 1.64-1.55 (m, 2H).
[実施例218]
2−シクロペンチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例180、段階A)を269.2mgおよび4−トリフルオロメチルフェニルホウ素酸を359.2mg用いて実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(45.2mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H22F3N3, 349.49; 測定値: m/z 350.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.07-1.86 (m, 6H), 1.66-1.57 (m, 2H).
[実施例219]
2−シクロペンチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例180、段階A)を204.4mgおよび3−クロロフェニルホウ素酸を234.5mg用いて実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(34.9mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H22ClN3, 315.84; 測定値: m/z 316.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.57-7.52 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.06-1.86 (m, 6H), 1.66-1.57 (m, 2H).
[実施例220]
2−シクロペンチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例180、段階A)を299.2mgおよび4−メトキシフェニルホウ素酸を329.2mg用いて実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(34.9mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H25N3O, 311.42; 測定値: m/z 312.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.26-7.23 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.02-1.86 (m, 6H), 1.64-1.55 (m, 2H).
[実施例221]
段階A.
2−(3,3−ジメチル−シクロペンチル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
フェニルヒドラジンの代わりに塩酸(3,3−ジメチル−シクロペンチル)−ヒドラジンを用い、EtOHの代わりにt−ブタノールを用いることに加えてトリエチルアミンを3当量添加することで実施例176の段階AおよびBと同様にして所望のトリフレートを調製した。
段階B.
段階Aで得たトリフレートを197.5mgおよびフェニルホウ素酸を150mg用い、実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(92.8mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H27N3, 309.45; 測定値: m/z 310.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.58-7.50 (m, 3H), 7.34-7.31 (m, 2H), 4.66-4.58 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.21-2.03 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
[実施例222]
2−(3,3−ジメチル−シクロペンチル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例221、段階A)を201.7mgおよび4−フルオロフェニルホウ素酸を180mg用いて実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(52.6mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H26FN3, 327.44; 測定値: m/z 328.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.34 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 4.62-4.53 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.20-2.03 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
[実施例223]
2−(3,3−ジメチル−シクロペンチル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例221、段階A)を203.3mgおよび4−クロロフェニルホウ素酸を204.1mg用いて実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(25.6mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H26ClN3, 343.89; 測定値: m/z 344.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.62-4.54 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.19-2.03 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
[実施例224]
2−シクロヘキシル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例177、段階B)を206.5mgおよび4−フルオロフェニルホウ素酸を193.2mg用いて実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(17.2mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H24FN3, 313.41; 測定値: m/z 314.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.28 (m, 4H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 6H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.30-1.19 (m, 3H).
[実施例225]
2−シクロヘキシル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例177、段階B)を205.2mgおよび4−ジフルオロフェニルホウ素酸を224.9mg用いて実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(42.7mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H23F2N3, 331.40; 測定値: m/z 332.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.51-7.44 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, 6H), 1.70-1.64 (m, 1H), 1.32-1.19 (m, 3H).
[実施例226]
2−シクロヘキシル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例177、段階B)を203.8mgおよび4−メチルフェニルホウ素酸を181.6mg用いて実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(60.2mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H27N3, 309.45; 測定値: m/z 310.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, 6H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 3H).
[実施例227]
2−シクロヘキシル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例177、段階B)を207mgおよび4−メトキシフェニルホウ素酸を224.1mg用いて実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(96.8mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H27N3O, 325.45; 測定値: m/z 326.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H), 1.96-1.65 (m, 7H), 1.29-1.19 (m, 3H).
[実施例228]
2−シクロヘキシル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例177、段階B)を203.8mgおよび4−シアノフェニルホウ素酸を198mg用いて実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(135.4mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H24N4, 320.43; 測定値: m/z 321.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 6H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 3H).
[実施例229]
2−シクロヘキシル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例177、段階B)を199.3mgおよび3−クロロフェニルホウ素酸を216.2mg用いて実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(14.4mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H24ClN3, 329.87; 測定値: m/z 330.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.57-7.54 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.79-2.74 (m, 2H), 1.97-1.80 (m, 6H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.28-1.19 (m, 3H).
[実施例230]
1−(4−ブロモ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例113;0.04ミリモル)とカルバミン酸t−ブチル(0.05ミリモル)とナトリウムフェノキサイド三水化物(0.05ミリモル)とトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.001ミリモル)とトリ−t−ブチルホスフィン(0.05ミリモル)を無水トルエン(3mL)に入れることで生じさせた混合物をN2下で100℃に6時間、70℃に15時間そして100℃に2.5時間加熱した。この反応混合物を室温になるまで冷却した後、調製用TLC(2:1のヘキサン/EtOAc)で直接精製することで1−(4−t−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルを0.008g得た後、DMF(1mL)で希釈して、NaH(60%、1.5当量)で処理した。15分後にヨウ化メチル(1.5当量)を加えた。1時間後にH2Oで反応を消滅させた後、その混合物にEtOAc(2X)による抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、濃縮した。次に、その結果として得た半固体をCH2Cl2/MeOH (9:1, 1 mL)に溶解させて、HCl(Et2O中1 N , 4 mL)で処理した。この混合物を室温で3時間撹拌した後、濃縮した。その結果として得た油を調製用TLC (10%のMeOH中2 MのNH3/CH2Cl2)で精製することで表題の化合物を白色固体として0.002mg得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H23ClN4, 366.16; 測定値:m/z 367.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.32 (m, 4H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48-6.45 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 2.84-2.81 (m, 4H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.63 (s, 3H).
[実施例231]
段階A.
2−イソプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル
4−オキソ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−メチルエステルを用いて出発して実施例189の段階Aに従うことで所望のトリフレートを調製した。
段階B.
段階Aで得たトリフレートを221mgおよび4−フルオロフェニルホウ素酸を140mg用い、実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(26mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C15H18FN3, 259.32; 測定値: m/z 260.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.44-7.39 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
[実施例232]
2−シクロペンチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例180、段階A)を202mgおよび3−フランホウ素酸を149mg用いて実施例180に従うことで表題の化合物(101mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H21N3O, 271.17; 測定値: m/z 272.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.73-7.72 (m, 2H), 6.57-6.56 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 6H), 1.66-1.64 (m, 2H).
[実施例233]
2−シクロペンチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例180、段階A)を200mgおよび2−チオフェンホウ素酸を282mg用いて実施例180に従うことで表題の化合物(83mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H21N3S, 287.15; 測定値: m/z 288.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.70-7.68 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.16-3.15 (m, 2H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 6H), 1.64-1.60 (m, 2H).
[実施例234]
2−(t−ブチル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例215、段階A)を204mgおよび3−チオフェンホウ素酸を177mg用いて実施例215に従うことで表題の化合物(83mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C15H21N3S, 275.15; 測定値: m/z 276.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.59-7.57 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.25-3.23 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
[実施例235]
2−(t−ブチル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例215、段階A)を203mgおよび3−フランホウ素酸を154mg用いて実施例215に従うことで表題の化合物(60mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C15H21N3O, 259.17; 測定値: m/z 260.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.69-7.68 (m, 1H), 7.61 (br s, 1H), 6.50-6.49 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
[実施例236]
2−シクロペンチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例180、段階A)を209mgおよび3,4−ジフルオロフェニルホウ素酸を218mg用いて実施例180に従うことで表題の化合物(70mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H21F2N3, 317.17; 測定値: m/z 318.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.50-7.45 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.15-1.87 (m, 6H), 1.66-1.61 (m, 2H).
[実施例237]
3−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロブチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例238)を用いて実施例103の段階Cに従うことで表題の化合物(0.01g)の調製を実施した。(MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H20ClN3, 301.13; 測定値: m/z 302.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.54-7.48 (m, 4H), 5.15-5.05 (m, 1H), 3.47-3.46 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 4H), 3.22-3.21 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H).
[実施例238]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B;0.40ミリモル)をDMF(2mL)に入れることで生じさせた25℃の溶液にNaH(油中60%の懸濁液、60mg)を加えた。10分後の混合物を80℃に加熱した後、クロロ−シクロブタン(1.5ミリモル)を加えた。この混合物を前記温度に16時間加熱した。この混合物に濃縮を受けさせた後、クロマトグラフィー(SiO2, EtOAc/ヘキサン)で精製することで3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロブチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。このエステルを用いて実施例103の段階Cに示した脱保護方法に従うことで表題の化合物(0.030mg)を得た。この反応手順ではまた3−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロブチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H20ClN3, 301.13; 測定値: m/z 302.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.52-7.51 (m, 2H), 7.30-7.29 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.40-3.89 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 4H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.81-1.65 (m, 2H).
[実施例239]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B;0.40ミリモル)を用い、クロロ−シクロブタンの代わりにブロモ−シクロヘキサン(1.5ミリモル)を用いて実施例238に従うことで表題の化合物(15mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H24ClN3, 329.17; 測定値: m/z 330.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.45-7.41 (m, 4H), 4.30-4.27 (m, 1H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 4H), 2.98-2.96 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 5H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.24-1.89 (m, 2H).
[実施例240]
2−(t−ブチル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例215、段階A)を203mgおよび2−チオフェンホウ素酸を176mg用いて実施例215に従うことで表題の化合物(83mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C15H21N3S, 275.15; 測定値: m/z 276.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.57-7.56 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 7.01-7.00 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.51-2.48 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
[実施例241]
2−シクロペンチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例180、段階A)を146mgおよび3−クロロ−4−フルオロフェニルホウ素酸を168mg用いて実施例180に従うことで表題の化合物(31mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H21ClFN3, 333.14; 測定値: m/z 334.4 [M+H]+, 336.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.31 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.11-1.78 (m, 6H), 1.56-1.47 (m, 2H).
[実施例242]
2−イソプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例189、段階A)を206mgおよび4−メトキシフェニルホウ素酸を219mg用いて実施例189に従うことで表題の化合物(148mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H23N3O, 285.18; 測定値: m/z 286.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.30-7.28 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.25-3.23 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
[実施例243]
2−イソプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例189、段階A)を278mgおよび4−トリフルオロメトキシフェニルホウ素酸を402mg用いて実施例189に従うことで表題の化合物(196mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H20F3N3O, 339.36; 測定値: m/z 340.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.53-7.45 (m, 4H), 4.66 (br s, 1H), 4.40 (J = 6.68 Hz, 1H), 3.45-3.43 (m, 1H), 3.23-3.21 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
[実施例244]
2−イソプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例189、段階A)を270mgおよび4−イソプロピルフェニルホウ素酸を311mg用いて実施例189に従うことで表題の化合物(177mg)の調製を実施した。
[実施例245]
2−イソプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例189、段階A)を215mgおよび4−t−ブチルフェニルホウ素酸を268mg用いて実施例189に従うことで表題の化合物(28mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H29N3, 311.24; 測定値: m/z 312.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.61-7.59 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 1.50-1.25 (m, 15H).
[実施例246]
2−イソプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例189、段階A)を219mgおよび3−メチルフェニルホウ素酸を209mg用いて実施例189に従うことで表題の化合物(24mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H23N3, 269.19; 測定値: m/z 270.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.44-7.41 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
[実施例247]
2−イソプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例189、段階A)を207mgおよび2−メチルフェニルホウ素酸を198mg用いて実施例189に従うことで表題の化合物(80mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H23N3, 269.19; 測定値: m/z 270.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.45-7.40 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 4.66 (br s, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.00-3.66 (m, 2H), 2.76-2.61 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.45-1.29 (m, 6H).
[実施例248]
2−イソプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例189、段階A)を200mgおよび3,4−ジクロロフェニルホウ素酸を268mg用いて実施例189に従うことで表題の化合物(60mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H19Cl2N3, 323.10; 測定値: m/z 324.4 [M+H]+, 326.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.72-7.71 (m, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 4.64 (br s, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.86-3.57 (m, 2H), 3.31-3.08 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
[実施例249]
段階A.
2−ベンジル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
塩酸イソプロピルヒドラジンの代わりに塩酸ベンジルヒドラジンを用いて実施例189の段階Aに従うことで所望のトリフレートを調製した。
段階B.
段階Aで得たトリフレートを230mgおよび4−フルオロフェニルホウ素酸を234mg用い、実施例177の段階CおよびDと同様にして表題の化合物(29mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H20FN3, 321.39; 測定値: m/z 322.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.31-7.19 (m, 7H), 6.97-6.93 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.35-3.30, (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H).
[実施例250]
2−イソプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例189、段階A)を208mgおよび2−チオフェンホウ素酸を187mg用いて実施例189に従うことで表題の化合物(46mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C14H19N3S, 261.13; 測定値: m/z 262.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.70-7.69 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 4.65 (br s, 2H), 4.55-4.49 (m, 1H), 3.8-3.6 (m, 2H), 3.23-3.10 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 2H), 1.44-1.36 (m, 6H).
[実施例251]
2−イソプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例189、段階A)を266mgおよび2−クロロフェニルホウ素酸を292mg用いて実施例189に従うことで表題の化合物(90mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H20ClN3, 289.13; 測定値: m/z 290.4 [M+H]+, 292.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.65-7.63 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 4.66 (br s, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.00-3.44 (m, 2H), 3.0-2.6 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 6H).
[実施例252]
2−イソプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例189、段階A)を255mgおよび4−アセチルフェニルホウ素酸を341mg用いて実施例189に従うことで表題の化合物(168mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H23N3O, 297.18; 測定値: m/z 298.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 8.17-8.15 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.00-3.50 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.13-2.81 (m, 2H), 2.67 (s, 1.5H), 1.55 (s, 1.5H), 1.44-1.40 (m, 6H).
[実施例253]
2−イソプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例189、段階A)を274mgおよび4−ニトロフェニルホウ素酸を321mg用いて実施例189に従うことで表題の化合物(34mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H20N4O2, 300.16; 測定値: m/z 301.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 8.42-8.40 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 1.41 (d, J = 8.2 Hz, 6H).
[実施例254]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B;0.30ミリモル)を用い、クロロ−シクロブタンの代わりにクロロ−シクロヘプタン(1.0ミリモル)を用いて実施例238に従うことで表題の化合物(22mg)の調製を実施した。この反応手順ではまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロヘプチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H26ClN3, 343.18; 測定値: m/z 344.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.40-7.34 (m, 4H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.17-3.16 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 6H).
[実施例255]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B;0.30ミリモル)を用い、クロロ−シクロブタンの代わりにクロロ−シクロオクタン(1.0ミリモル)を用いて実施例238に従うことで表題の化合物(47mg)の調製を実施した。この反応手順ではまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロオクチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H28ClN3, 357.20; 測定値: m/z 358.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.50-7.44 (m, 4H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.33-3.32 (m, 2H), 3.05-3.04 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 4H), 1.72-1.64 (m, 8H).
[実施例256]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,5−トリアザ−アズレン−5−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.1g)を用い、実施例60に記述したようにして表題の化合物(0.023g)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H20ClN3, 337.13; 測定値: m/z 338.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.47-7.44 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 5H), 6.94-6.92 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H), 1.93-1.84 (s, 2H).
[実施例257]
2−エチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例193、段階A)を213mgおよび4−エチルフェニルホウ素酸を232mg用いて実施例193に従うことで表題の化合物(140mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H23N3, 269.19; 測定値: m/z 270.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.40-7.39 (m, 2H), 7.27-7.26 (m, 2H), 4.65 (br s, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.8-3.6 (m, 2H), 3.18-3.00 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 6H).
[実施例258]
2−エチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例193、段階A)を205mgおよび4−シアノフェニルホウ素酸を218mg用いて実施例193に従うことで表題の化合物(47mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H18N4, 266.15; 測定値: m/z 267.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.93-7.91 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 2H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例259]
3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン(実施例190)およびパラホルムアルデヒドを用い、実施例35と同様にして表題の化合物(113mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H22FN3, 287.18; 測定値: m/z 288.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.42-7.40 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 1.49-1.29 (m, 6H).
[実施例260]
3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン(実施例190)およびアセトンを用い、実施例35と同様にして表題の化合物(92mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H26FN3, 315.21; 測定値: m/z 316.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.42-7.39 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.36-3.21 (m, 4H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 1.54-1.37 (m, 12H).
[実施例261]
2−エチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例193、段階A)を205mgおよび4−イソプロピルフェニルホウ素酸を245mg用いて実施例193に従うことで表題の化合物(131mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H25N3, 283.20; 測定値: m/z 284.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.48-7.46 (m, 2H), 7.34-7.33 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.87-2.85 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
[実施例262]
2−エチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例193、段階A)を219mgおよび4−メトキシルフェニルホウ素酸を241mg用いて実施例193に従うことで表題の化合物(134mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H21N3O, 271.17; 測定値: m/z 272.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.33 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.49-3.47 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[実施例263]
段階A.
2−エチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
25mLの丸底フラスコに2−エチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例193、段階A)を216mg、4−トリフルオロメチルフェニルホウ素酸を139mg、Bu4N+Br-を17mg、dppfを6mgおよびPdCl2(dppf)を17mg加えた。トルエン(5mL)に続いて2 MのNa2CO3水溶液を0.8mL加えた後の混合物をN2下で120℃に12時間加熱した。この混合物をケイソウ土に通して濾過した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせることで粘性のある暗褐色の油を294mg得た。SiO2使用クロマトグラフィー(0から25%のEtOAc/ヘキサン)で所望生成物を177mg得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H26F3N3O2, 409.20; 測定値: m/z 410.5 [M+H]+.
段階B.
実施例43の段階Eに従うことで表題の化合物(149mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H18F3N3, 309.15; 測定値: m/z 310.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.90-7.89 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 4.67 (br s, 2H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00-3.56 (m, 2H), 3.36-3.24 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例264]
2−エチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例193、段階A)を206mgおよび2−メチルフェニルホウ素酸を95mg用いて実施例263に従うことで表題の化合物(138mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H21N3, 255.17; 測定値: m/z 256.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.49-7.42 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 4.69 (br s, 2H), 4.03-3.17 (m, 5H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例265]
2−エチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例193、段階A)を227mgおよび2−クロロフェニルホウ素酸を120mg用いて実施例263に従うことで表題の化合物(73mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C15H18ClN3, 275.12; 測定値: m/z 276.4 [M+H]+, 278.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.64-7.62 (m, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[実施例266]
2−エチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例193、段階A)を205mgおよび2−フルオロフェニルホウ素酸を97mg用いて実施例263に従うことで表題の化合物(121mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C15H18FN3, 259.15; 測定値: m/z 260.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.61-7.55 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 2H), 1.28 (t, J = 9.0 Hz, 3H).
[実施例267]
2−イソプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例189、段階A)を230mgおよび2,4−ジクロロフェニルホウ素酸を308mg用いて実施例189に従うことで表題の化合物(37mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H19Cl2N3, 323.10; 測定値: m/z 324.4 [M+H]+, 326.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.73-7.72 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 3H), 2.70-2.63 (m, 2H), 1.39-1.32 (m, 6H).
[実施例268]
2−エチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例193、段階A)を205mgおよび4−ジメチルアミノフェニルホウ素酸を115mg用いて実施例263に従うことで表題の化合物(57mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H24N4, 284.20; 測定値: m/z 285.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.87-7.85 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 4.67 (br s, 2H), 4.06 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 4.00-3.62 (m, 2H), 3.36 (s, 6H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.18-2.81 (m, 2H), 1.31 (t, J = 9.0 Hz, 3H).
[実施例269]
3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン(実施例190)およびベンズアルデヒドを用い、実施例35と同様にして表題の化合物(115mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C23H26FN3, 363.21; 測定値: m/z 364.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.58-7.55 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.35-3.16 (m, 4H), 2.83-2.80 (m, 2H), 1.38 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
[実施例270]
3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン(実施例190)および3−フェニル−プロピオンアルデヒドを用い、実施例35と同様にして表題の化合物(142mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C25H30FN3, 391.24; 測定値: m/z 392.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.45-7.41 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 6H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 5H), 2.90-2.87 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 3H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.44 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
[実施例271]
3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン(実施例190)およびフェニルアセトアルデヒドを用い、実施例35と同様にして表題の化合物(104mg)の調製を実施した。
[実施例272]
この化合物を実施例190に記述した手順で中間体として得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H28FN3O2, 373.46; 測定値: m/z 374.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.24-7.13 (m, 4H), 4.24 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 2H),1.50-1.45 (m, 9H), 1.39 (d. J = 6.9 Hz, 6H).
[実施例273]
段階A.
5−オキソ−アゼパン−1,4−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル4−エチルエステル
乾燥させてN2でフラッシュ洗浄しておいた500mLの3つ口丸底フラスコに磁気撹拌子を装備して、これに4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(20g、0.10モル)およびBF3・OEt2 (14mL、0.11モル)をEt2O (200mL)に入れて仕込んだ後、この混合物を−5℃になるまで冷却した。ジアゾ酢酸エチル(13.7mL、0.13モル)を1時間かけてゆっくり添加すると気体が激しく発生した。この添加中の内部温度を0℃から−5℃の範囲に維持した。この反応物を0℃で1時間撹拌した後、0℃で30%のNa2CO3水溶液を用いて反応をゆっくり消滅させた。pHを7から8の範囲に調整した後の混合物にH2O(30mL)を加えた。その有機層をEtOAc(2x75mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することでオレンジ色の油を得た。この粗油を濾過クロマトグラフィー (SiO2;ODが14cmで高さが8cm;10から30%のEtOAc/ヘキサン)にかけて精製することで表題の化合物を明黄色の油として回収した(85%)。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C14H23NO5; 測定値: m/z無し、不安定. HPLC (方法 B): Rt = 8.53分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.25-2.03 (m, 11 H), 1.47-1.45 (d, J = 7.8 Hz, 9H), 1.31-1.24 (m, 3H).
段階B.
3−オキソ−2,3,4,5,7,8−ヘキサヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
1Lの1口丸底フラスコに磁気撹拌子を装備して、これの中で5−オキソ−アゼパン−1,4−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル4−エチルエステル(24.42g、85.0ミリモル)およびヒドラジン(3.0mL、0.095モル)をEtOH(250mL)の中に一緒に入れた。その結果として得た反応混合物を還流に4時間加熱した後、濃縮することで所望のピラゾールを白色固体として95%の粗収率で得た。この粗ピラゾールをさらなる精製無しに次の段階で用いた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C12H19N3O3, 253.14; 測定値: m/z254.1 [M+H]+. HPLC (方法B): Rt = 6.48分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.64-3.54 (m, 4H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
段階C.
3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
250mLの1口丸底フラスコに磁気撹拌子を装備して、これの中でN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(50g、0.14モル)を100mLのピリジンに入れて懸濁させた後、3−オキソ−2,3,4,5,7,8−ヘキサヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(35.4g、0.14モル)を室温で固体として加えた。この反応混合物は1時間後に均一な溶液になり、撹拌を室温で一晩(15時間)継続した。溶媒を真空下で蒸発させた後、その残留物をEt2O (500 mL)と1 MのK2CO3水溶液(300 mL)の間で分離させた。その有機層を分離した後、K2CO3水溶液(1モル/L, 300 mL)で3回そして次に食塩水(200mL)で1回洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、蒸発させることで生成物を白色固体(50.2 g, 0.13モル, 93%)として得て、これをさらなる精製無しに次の反応で用いた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C13H18F3N3O5S, 385.09; m/z 測定値: 384.0 [M-H]-. HPLC (方法B): Rt = 9.55分. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 9.52 (s, 1H), 3.70-3.50 (m, 4H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
段階D.
1−ベンジル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
1Lの3口丸底フラスコに磁気撹拌子を入れて、この中で3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(48g、0.125モル)をN2下で500mLの乾燥THFに溶解させた。この溶液を0℃になるまで冷却した後、カリウムt−ブトキサド(15.4g、0.137モル)を固体として分割して加えた。この反応混合物を10分間撹拌すると均一な透明溶液が生じた。滴下漏斗を用いて臭化ベンジル(23.4g、0.137モル)を10分かけて加えた。その結果として得た混合物を室温で一晩(15時間)撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をEtOAc(300mL)に再溶解させた。その有機層をH2O (2x200 mL)に続いて食塩水 (200 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、濃縮した。それをSiO2の詰め物に通すことによる詰め物濾過で粗生成物を精製することで高純度の生成物を白色固体 (44.5 g, 94ミリモル, 75%)として得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H24F3N3O5S, 475.14; 測定値: m/z 476.2 [M+H]+. HPLC (方法B): Rt = 10.90分. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.40-7.25 (m, 5H), 7.10-7.05 (m, 2H), 5.22-5.15 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 4H), 1.47-1.42 (m, 9H).
段階E.
2−(4−クロロ−フェニル)−ベンゾ[1,3,2]ジオキサボロール
250mLの1口丸底フラスコにDean−Starkトラップと冷却器を装備して、この中で4−クロロフェニルホウ素酸(17.5g、0.112モル)とカテコール(12.3g、0.112モル)をトルエン(150mL)に入れることで生じさせた反応溶液を還流に4時間加熱した。この溶液を室温になるまで冷却すると白色固体が沈澱した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物 (25.8 g, 0.112モル, 100%)をさらなる精製無しにそのまま次の反応で用いた。 HPLC (方法 B): Rt = 6.00および7.50分. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H).
段階F.
1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
1Lの3口丸底フラスコにPd(dppf)Cl2 (2.8 g, 3.4ミリモル)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.96 g, 1.73ミリモル)、Bu4N+Br- (2.78 g, 8.6ミリモル)、Na2CO3(36.5 g, 344ミリモル)および2−(4−クロロ−フェニル)−ベンゾ[1,3,2]ジオキサボロール (23.8 g, 103ミリモル)をN2下で加えた。1−ベンジル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル (41 g, 86ミリモル)をトルエン(250 mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた後、シリンジでH2O (250 mL)を加えた。この反応混合物を還流下で3時間撹拌した後、室温になるまで冷却した。その有機層をEtOAc (200 mL)で希釈した後、1 MのK2CO3水溶液で水層の色が安定になるまで洗浄した。その有機層を食塩水 (200 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。このようにして得た粗生成物をSiO2の短い詰め物に通すことによる詰め物濾過で表題の化合物 (34.5, 79ミリモル, 92%)を白色固体として得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C25H28ClN3O2, 437.19; 測定値: m/z 438.1, [M+H]+. HPLC (方法B): Rt = 10.89分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.50-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.13-7.10 (m, 2H), 5.35-5.33 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 4H), 2.83-2.75 (m, 4H), 1.28-1.25 (m, 9H).
段階G.
1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン
500mLの1口丸底フラスコの中で1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル (34 g, 77ミリモル)をCH2Cl2(100 mL)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(70 mL)を注意深く加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をCH2Cl2(200 mL)に再溶解させた。飽和NaHCO3水溶液をCO2の発生が弱まるまでゆっくり加えた。その水層にCH2Cl2(2x200 mL)による抽出を受けさせた。その有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その粗生成物を熱EtOAcから再結晶化させることで高純度の生成物を白色固体として得た (24 g, 71 ミリモル, 91%)。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H20ClN3, 337.13; 測定値: m/z 338.3 [M+H]+. HPLC (方法 B): Rt = 7.53分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.48-7.44 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.14-7.06 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.30-3.16 (m, 4H), 3.10-2.98 (m, 4H).
段階H.
1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレンのクエン酸塩
500mLの1口丸底フラスコの中で1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン7(10g、30ミリモル)をMeOH(70mL)に入れて懸濁させた後、この混合物を均一な溶液が生じるまで加熱した。クエン酸一水化物(7.5 g, 36ミリモル)をMeOH (10 mL)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その結果として生じた均一な溶液を還流に20分間加熱した後、室温になるまで冷却した。溶媒を蒸発させることで油を生じさせた。この油をEtOAc (200 mL)で希釈した後、この混合物を還流に加熱した。この熱溶液にMeOHをゆっくり加えることでスラリーを生じさせた。このスラリーを室温になるまで冷却した後、沈澱してきた固体を濾過で集め、EtOAcで洗浄した後、真空下で乾燥させることでクエン酸塩(1HNMR分析を基にして1:1の比率、9.1 g)を得た。その濾液に濃縮を受けさせた後、クエン酸を更に0.5当量添加してクエン酸塩を生じさせる前記手順を繰り返すことで生成物を更に2g得た。一緒にした収率は71%であった。 1H NMR (500 MHz, D2O): 7.35-7.22 (m , 4H), 7.22-7.15 (m, 3H), 7.0-6.92 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.22-3.14 (m, 4H), 3.0-2.92 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.69 (d, J = 15 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 15 Hz, 2H).
[実施例274]
また、実施例187の段階Bを用いて表題の化合物(18mg)も得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H19ClF3N3, 405.12; 測定値: m/z 406.1 [M+H]+, 408.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.74-7.72 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 4H), 4.70-4.55 (m, 3H), 3.85-3.30 (m, 3H), 3.25-3.05 (m, 2H), 2.82-2.74 (m, 2H).
[実施例275]
また、実施例181を用いて表題の化合物(33mg)も得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C24H26ClN3, 391.18; 測定値: m/z 392.1 [M+H]+, 394.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.81-7.80 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.50-7.41 (m, 4H), 4.65-4.53 (m, 3H), 3.85-3.67 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 2H), 2.88 (br s, 2H), 2.01-1.91 (m, 6H), 1.63-1.60 (m, 2H).
[実施例276]
段階A.
2−シクロブチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
フェニルヒドラジンの代わりに塩酸シクロブチルヒドラジン(シクロブタノンを用いて実施例177の段階Aに示したようにして製造)を用い、EtOHの代わりにt−ブタノールを用いることに加えてトリエチルアミンを3当量添加することで実施例176の段階AおよびBと同様にして所望のトリフレートを調製した。
段階B.
段階Aで得た生成物を189mgおよびフェニルホウ素酸を73mg用いて、実施例263に従って表題の化合物(118mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H21N3, 267.17; 測定値: m/z 268.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.60-7.50 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 2H), 4.71-4.63 (m, 2H), 4.00-3.40 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 3H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H).
[実施例277]
2−シクロブチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例276、段階A)を198mgおよび4−フルオロフェニルホウ素酸を88mg用いて実施例263に従うことで表題の化合物(122mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H20FN3, 285.16; 測定値: m/z 286.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.35-7.27 (m, 4H), 4.65-4.59 (m, 2H), 3.95-3.3.40 (m, 2H), 3.32-3.05 (m, 3H), 3.00-2.75 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H).
[実施例278]
2−シクロブチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例276、段階A)を192mgおよび4−メチルフェニルホウ素酸を83mg用いて実施例263に従うことで表題の化合物(117mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H23N3, 281.19; 測定値: m/z 282.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.41-7.32 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 2H), 4.71-4.65 (m, 2H), 4.00-3.41 (m, 2H), 3.32-3.05 (m, 3H), 2.95-2.79 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H).
[実施例279]
2−シクロブチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例276、段階A)を201mgおよび4−トリフルオロメチルフェニルホウ素酸を122mg用いて実施例263に従うことで表題の化合物(73mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H20F3N3, 335.16; 測定値: m/z 336.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.86-7.85 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 2H), 4.65-4.58 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.22-3.20 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H).
[実施例280]
2−シクロブチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例276、段階A)を172mgおよび4−シアノフェニルホウ素酸を172mg用いて実施例263に従うことで表題の化合物(28mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H20N4, 292.17; 測定値: m/z 293.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.92-7.90 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 4.65-4.58 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H).
[実施例281]
段階A.
N−シクロプロピル−ヒドラジンカルボン酸t−ブチルエステル
1.37gの3−(4−シアノ−フェニル)−オキサジリジン−2−カルボン酸t−ブチルエステルをEt2O (8 mL)に入れることで生じさせた溶液にシクロプロピルアミンを1.2mL加えた。この混合物に熟成を2時間受けさせた後、濃縮を真空下で受けさせた。SiO2使用クロマトグラフィー(0から25% のEtOAc/ヘキサン)で低純度の淡黄色固体を得て、これを高真空下50℃のオイルバス中で昇華させることで所望化合物を641mg得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 6.31 (br s, 1H), 3.49 (br s, 1H), 2.74 (br s, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.52-0.48 (m, 4H).
段階B.
塩酸シクロプロピル−ヒドラジン
段階Aで得た生成物(636 mg)をCH2Cl2 (10 mL)に入れることで生じさせた溶液に1,4−ジオキサン中4.0 MのHClを9mL加えた。この混合物に熟成を12時間受けさせた後、濃縮を真空下で受けさせることで表題の化合物を507mg得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 2.61-2.57 (m, 1H), 0.71-0.59 (m, 4H).
段階C.
2−シクロプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
フェニルヒドラジンの代わりに塩酸シクロプロピル−ヒドラジンを用い、EtOHの代わりにt−ブタノールを用いることに加えてトリエチルアミンを3当量添加することで実施例176の段階AおよびBと同様にして所望のトリフレートを調製した。
段階D.
2−シクロプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルを208mgおよびフェニルホウ素酸を84mg用いて、実施例263に従って表題の化合物(128mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H19N3, 253.16; 測定値: m/z 254.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.57-7.44 (m, 5H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 0.91-0.85 (m, 4H).
[実施例282]
2−シクロプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例281、段階C)を200mgおよび4−フルオロフェニルホウ素酸を92mg用いて実施例281に従うことで表題の化合物(134mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H18FN3, 271.15; 測定値: m/z 272.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.51-7.47 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 3.00-2.83 (m, 2H), 0.93-.084 (m, 4H).
[実施例283]
2−(1−エチル−プロピル)−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例183、段階A)を59mgおよび4−フルオロ−3−メチルフェニルホウ素酸を19mg用いて実施例183に従うことで表題の化合物(34mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H26FN3, 315.21; 測定値: m/z 316.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.27-7.18 (m, 3H), 4.69-4.65 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.50-3.27 (m, 5H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H), 0.81-0.68 (m, 6H).
[実施例284]
2−シクロプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例281、段階C)を200mgおよび4−メチルフェニルホウ素酸を90mg用いて実施例281に従うことで表題の化合物(133mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H21N3, 267.17; 測定値: m/z 268.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.42-7.34 (m, 4H), 4.68-4.65 (m, 2H), 3.80-3.30 (m, 6H), 2.97 (br s, 2H), 2.44 (s, 3H), 0.94-0.91 (m, 4H).
[実施例285]
2−シクロプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例281、段階C)を200mgおよび3−チオフェンホウ素酸を84mg用いて実施例281に従うことで表題の化合物(134mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C14H17N3S, 259.11; 測定値: m/z 260.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.64-7.63 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H), 4.65 (br s, 1H), 3.70-3.60 (br s, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.19 (br s, 1H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.91-2.89 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 4H).
[実施例286]
2−シクロプロピル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例281、段階C)を200mgおよび4−シアノフェニルホウ素酸を97mg用いて実施例281に従うことで表題の化合物(91mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H18N4, 278.15; 測定値: m/z 279.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.94-7.92 (m, 2H), 7.71-7.70 (m, 2H), 4.66 (br s, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.47 (br s, 1H), 3.39-3.19 (m, 4H), 3.01-2.88 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 4H).
[実施例287]
段階A.
トリフルオロメタンスルホン酸6−ベンジル−2−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イルエステル
実施例59の段階Aで得た生成物の代わりに1−ベンジル−3−オキソ−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例189の段階Aと同様にして所望のトリフレートを生じさせた。
段階B.
トリフルオロメタンスルホン酸6−ベンジル−2−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イルエステルを200mgおよびフェニルホウ素酸を85mg用い、実施例263と同様にして表題の化合物(54mg)の調製を実施した。MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C22H25N3, 331.20; 測定値: m/z 332.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.60-7.48 (m, 7H), 7.39-7.37 (m, 2H), 4.59-4.48 (m, 3H), 4.44-4.34 (m, 2H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.94-2.84 (m, 2H), 1.46-1.29 (m, 6H).
[実施例288]
実施例287の段階Bで得た化合物(98mg)を5mLのEtOHに入れることで生じさせた溶液に10% Pd/Cを98mgに続いて1,4−シクロヘキサジエンを0.14mL加えた。この混合物をN2下に置いて80℃のオイルバスで5時間加熱した。その混合物を濾過した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせることで粘性のある無色油を67mg得た。SiO2使用クロマトグラフィー(0から8%のMeOH中2 MのNH3/EtOAc)で表題の化合物を59mg得た。この生成物(59mg)をEt2Oに溶解させた後、Et2O中1.0MのHClを過剰量で用いて30分間処理した。溶媒を真空下で除去することで相当するHCl塩を68mg得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C15H19N3, 241.16; 測定値: m/z 242.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.57-7.48 (m, 3H), 7.38-7.36 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 3.47 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
[実施例289]
トリフルオロ−メタンスルホン酸6−ベンジル−2−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イルエステルを300mgおよび3−チオフェンホウ素酸を133mg用いて実施例287に従うことで表題の化合物(69mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H23N3S, 337.16; 測定値: m/z 338.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.66-7.65 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 3H), 7.55-7.53 (m, 3H), 7.21-7.20 (m, 1H), 4.65-4.52 (m, 3H), 4.42-4.33 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 2H), 1.46-1.35 (m, 6H).
[実施例290]
トリフルオロ−メタンスルホン酸6−ベンジル−2−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イルエステルを300mgおよび4−メチルフェニルホウ素酸を141mg用いて実施例287に従うことで表題の化合物(67mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C23H27N3, 345.22; 測定値: m/z 346.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.60-7.58 (m, 2H), 7.54-7.53 (m, 3H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 4.58-4.49 (m, 3H), 4.42-4.33 (m, 2H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.42-1.29 (m, 6H).
[実施例291]
トリフルオロ−メタンスルホン酸6−ベンジル−2−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イルエステルを300mgおよび4−フルオロフェニルホウ素酸を146mg用いて実施例287に従うことで表題の化合物(72mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C22H24FN3, 349.20; 測定値: m/z 350.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.60-7.57 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 3H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 4.59-4.34 (m, 5H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 2H), 1.43-1.36 (m, 6H).
[実施例292]
実施例287の段階Bの生成物の代わりに6−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジンを153mg用いて実施例288に従うことで表題の化合物(101mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C15H18FN3, 259.15; 測定値: m/z 260.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.42-7.28 (m, 4H), 4.50-4.47 (m, 1H), 4.35 (br s, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 1.42-1.36 (m, 6H).
[実施例293]
実施例287の段階Bの生成物の代わりに6−ベンジル−2−イソプロピル−3−p−トリル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジンを163mg用いて実施例288に従うことで表題の化合物(114mg)の調製を実施した。
[実施例294]
段階A.
トリフルオロメタンスルホン酸2−シクロペンチル−5,5,7,7−テトラメチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イルエステル
5−オキソ−アゼパン−1,4−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル4−エチルエステルの代わりに2,2,7,7−テトラメチル−5−オキソ−アゼパン−4−カルボン酸エチルエステル(2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンを用いて実施例59の段階Aに示したようにして製造)を用い、実施例180の段階Aと同様にして所望のトリフレートを調製した。
段階B.
トリフルオロメタンスルホン酸2−シクロペンチル−5,5,7,7−テトラメチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イルエステルを216mgおよび4−フルオロフェニルホウ素酸を103mg用い、実施例263の段階Aに示すようにして表題の化合物の調製を実施した。その生成物(134mg)をEt2Oに溶解させた後、Et2O中1.0MのHClを過剰量で用いて30分間処理した。溶媒を真空下で除去することで相当するHCl塩を146mg得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C22H30FN3, 355.24; 測定値: m/z 356.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.26 (m, 4H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.03-1.88 (m, 6H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.35 (s, 6H).
[実施例295]
トリフルオロメタンスルホン酸2−シクロペンチル−5,5,7,7−テトラメチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イルエステルを263mgおよびフェニルホウ素酸を110mg用い、実施例294と同様にして表題の化合物(129mg)を調製した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C22H31N3, 337.25; 測定値: m/z 338.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.56-7.49 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 2H), 4.51-4.44 (m, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.03-1.88 (m, 6H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.35 (s, 6H).
[実施例296]
段階A.
トリフルオロ−メタンスルホン酸2−イソプロピル−5,5,7,7−テトラメチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イルエステル
シクロペンチルヒドラジンの代わりにイソプロピルヒドラジンを用いて実施例294の段階Aと同様にして所望のトリフレートを調製した。
段階B.
トリフルオロ−メタンスルホン酸2−イソプロピル−5,5,7,7−テトラメチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イルエステルを196mgおよびフェニルホウ素酸を87mg用い、実施例294の段階Bに示すようにして表題の化合物(98mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H29N3, 311.24; 測定値: m/z 312.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.57-7.52 (m, 3H), 7.32-7.31 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 1.49-1.34 (m, 18H).
[実施例297]
トリフルオロ−メタンスルホン酸2−イソプロピル−5,5,7,7−テトラメチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イルエステルを196mgおよび4−フルオロフェニルホウ素酸を100mg用い、実施例296に示すようにして表題の化合物(100mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H28FN3, 329.23; 測定値: m/z 330.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.27 (m, 4H), 4.31 (m, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 1.47-1.34 (m, 18H).
[実施例298]
段階A.
2−s−ブチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
塩酸イソプロピルヒドラジンの代わりに塩酸s−ブチルヒドラジン(2−ブタノンを用いて実施例177の段階Aに示すようにして製造)を用いて実施例189の段階Aに従うことで所望のトリフレートを生じさせた。
段階B.
段階Aで得たトリフレートを216mgおよびフェニルホウ素酸を106mg用い、実施例263に示すようにして表題の化合物(97mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H23N3, 269.38; 測定値: m/z 270.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.58-7.50 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 2H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.50-3.18 (m, 6H), 2.88-2.73 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.64 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[実施例299]
実施例298の段階Aで得たトリフレートを245mgおよび4−フルオロフェニルホウ素酸を153mg用い、実施例263に示すようにして表題の化合物(71mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H22FN3, 287.38; 測定値: m/z 288.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.41-7.35 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.51-3.20 (m, 6H), 2.90-2.73 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.66 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[実施例300]
実施例298の段階Aで得たトリフレートを249mgおよび4−メチルフェニルホウ素酸を129mg用い、実施例263に示すようにして表題の化合物(116mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H25N3, 283.41; 測定値: m/z 284.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.42-7.37 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 4.23-4.12 (m, 1H), 3.55-3.23 (m, 6H), 2.92-2.75 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.67 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[実施例301]
実施例298の段階Aで得たトリフレートを257mgおよび4−トリフルオロメチルフェニルホウ素酸を175mg用い、実施例263に示すようにして表題の化合物(71mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H22F3N3, 337.38; 測定値: m/z 338.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.91-7.85 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.52-3.20 (m, 6H), 2.93-2.75 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.65 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[実施例302]
実施例182の生成物を216mg用いて実施例208に従うことで表題の化合物(186mg)の調製を実施した。この生成物をEt2Oに溶解させた後、Et2O中1.0MのHClを過剰量で用いて処理することで相当するHCl塩を得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H24FN3, 313.41; 測定値: m/z 314.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.38-7.34 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.33-3.15 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.04-1.84 (m, 6H), 1.65-1.54 (m, 2H).
[実施例303]
実施例189の段階Aで得たトリフレートを206mgおよび4−ベンジルアミドホウ素酸を135mg用い、実施例263に示すようにして表題の化合物(26mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H22N4O, 298.38; 測定値: m/z 299.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.93-7.89 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 6.16 (br s, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 4H), 2.51-2.46 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
[実施例304]
段階A.
2−イソプロピル−3−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
3−(4−シアノ−フェニル)−2−イソプロピル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例212における中間体)とアジ化トリブチル錫のトルエン溶液を還流に48時間加熱した。この混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物をSiO2(0から75%のEtOAc/ヘキサン)で精製することで所望テトラゾールをガラスとして89mg得た。
段階B.
段階Aで得た生成物をジオキサンに溶解させた後、HCl(ジオキサン中4M、1mL)で処理し、その混合物を室温で撹拌した。48時間後に液体を傾斜法で除去し、その固体をジオキサンで洗浄した後、真空下で乾燥させることで表題の化合物を60mg得た。
[実施例305]
段階A.
トリフルオロ−メタンスルホン酸6−ベンジル−2−イソプロピル−8−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イルエステル
5−オキソ−アゼパン−1,4−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル4−エチルエステルの代わりに1−ベンジル−6−メチル−5−オキソ−アゼパン−4−カルボン酸エチルエステル(1−ベンジル−3−メチル−ピペリジン−4−オンを用いて実施例59の段階Aに示したようにして製造)を用い、実施例189の段階Aと同様にして所望のトリフレートを調製した。
段階B.
段階Aで得たトリフレートを151mgおよび4−フルオロフェニルホウ素酸を110mg用い、実施例287の段階Bに示すようにして表題の化合物(29mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C24H28FN3, 377.50; 測定値: m/z 378.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.41-7.37 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.16-7.10 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.78 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 3H), 2.55-2.43 (m, 3H), 1.40 (d, J = 6.6, 3H), 1.37 (d, J = 6.6, 3H), 1.33 (d, J = 7.1, 3H).
[実施例306]
段階A.
3−メチル−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルをTHF(100mL)に入れることで生じさせた−78℃の溶液を撹拌しながらこれにLDA (50 mL,THF中の1.8 M)を1時間かけて加えた。次に、ヨウ化メチル(5mL)を加えた後の混合物を室温になるまでゆっくり温めて24時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(20 mL)を添加して反応を消滅させた。この混合物をH2O (800 mL)の中に注ぎ込み、EtOAcで抽出した後、濃縮した。SiO2(120 g, 0から10% EtOAc/ヘキサン)で精製することで所望生成物をオフホワイトの固体として3.83 g得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 4.23-4.14 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 1H), 2.61-2.37 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.05 (d, J= 6.6 Hz, 3H).
段階B.
2−イソプロピル−8−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
段階Aで得た生成物(2.01g)にジアゾ酢酸エチル(1.5mL)による処理を実施例59の段階Aと同様に受けさせた。次に、その結果として得た材料(2.90g)を実施例189の段階Aに示すようにして所望のトリフレート(2.68g)に変化させた。この反応手順ではまた2−イソプロピル−4−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルも0.60g生じた。
段階C.
段階Bのトリフレートを2.68gおよび4−フルオロフェニルホウ素酸を1.36g用い、実施例263の段階Aと同様にして表題の化合物(1.62g)を生じさせた。この連成生成物にTFA (20 mL)による処理を50 mLのCH2Cl2中で16時間受けさせた。その混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物を1MのNaOH (50 mL)で希釈した後、CH2Cl2 (50 mL, 3x)で抽出した。その有機層を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた後、濃縮することで所望材料を得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H22FN3, 287.18; 測定値: m/z 288.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.18-7.05 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.96-2.83 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.49-2.31 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
[実施例307]
実施例306の段階Bで得たトリフレートを0.60gおよび4−フルオロフェニルホウ素酸を0.57g用い、実施例177の段階CおよびDに示すようにして表題の化合物(154mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H22FN3, 287.18; 測定値: m/z 288.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.25-7.20 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 3H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
[実施例308]
段階A.
2−メチル−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸t−ブチルエステル(2.97g)をTMEDA(2.2mL)に入れることで生じさせた溶液を−78℃に冷却した後、s−BuLi(THF中1.8M、13mL)を滴下した。その結果として生じた黄色の溶液に熟成を−78℃で1時間受けさせた。ヨウ化メチル(1.5mL)を加えた後の混合物を−78℃から室温になるまで16時間かけて温めた。この反応混合物を水(800mL)の中に注ぎ込んだ後、EtOAcで抽出した。その有機抽出液を一緒にしてH2Oそして食塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。SiO2(330 g, 5から20%のEtOAc/ヘキサン)で精製することで7−メチル−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸t−ブチルエステルを1.65g得た。このエステルを複数の分量で一緒にし(2.29g)、これに5mLの濃HClによる処理を10mLのジオキサン中で受けさせた後、それを65℃に6時間加熱した。溶媒を除去した後、その残留物をCH2Cl2に溶解させて、ジ−t−ブチルジカーボネート(1.0g)で処理した。5日後の混合物を飽和NaHCO3水溶液およびH2Oで希釈した後、CH2Cl2で抽出した。SiO2(120 g, 5から15%のEtOAc/ヘキサン)で精製することで所望生成物を白色固体として1.40g得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 4.69-4.59 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.11 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
段階B.
2−シクロペンチル−7−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル
段階Aで得た生成物(1.40g)にジアゾ酢酸エチルによる処理を実施例59の段階Aと同様に受けさせた。その結果として得た材料(1.0g)を実施例180の段階Aに概略を示すようにして所望のトリフレート(0.78g)に変化させた。この反応手順ではまた2−シクロペンチル−5−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルも生じた。
段階C.
段階Bで得たトリフレートを301mgおよび4−フルオロフェニルホウ素酸を185mg用い、実施例263と同様にして表題の化合物(160.4mg)を生じさせた。この手順ではまた2−シクロペンチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレンも生じた。これらの異性体をSFCクロマトグラフィーで分離した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H24FN3, 313.41; 測定値: m/z 314.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.25-7.21 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.16-1.82 (m 6H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
[実施例309]
実施例308に概略を示すようにして表題の化合物(3.8mg)の調製を実施した。
[実施例310]
実施例308の段階Bで得たトリフレートを193mgおよび4−メチルフェニルホウ素酸を117mg用いて表題の化合物(64mg)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H27N3, 309.45; 測定値: m/z 310.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.28-7.25 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.17-1.82 (m, 6H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
[実施例311]
2−イソプロピル−7−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(シクロペンチルヒドラジンの代わりにイソプロピルヒドラジンを用いて実施例308に概略を示すように)を260mgおよびフェニルホウ素酸を101mg用い、実施例263に示すようにして表題の化合物(102mg)の調製を実施した。この反応手順ではまた2−イソプロピル−5−メチル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレンも生じた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H23N3, 269.19; 測定値: m/z 270.5 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CD3OD): 7.58-7.52 (m, 3H), 7.36-7.35 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.23-3.11 (m, 3H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43-1.40 (m, 6H).
[実施例312]
表題の化合物(28mg)を実施例311と同様にして調製した後、SFCクロマトグラフィーで精製した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H23N3, 269.19; 測定値: m/z 270.4 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CD3OD): 7.58-7.52 (m, 3H), 7.35-7.33 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.5-3.47 (m, 1H), 3.31-3.19 (m, 3H), 2.80-2.68 (m, 2H), 1.43-1.39 (m, 6H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例313]
2−イソプロピル−7−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルを260mgおよび4−フルオロフェニルホウ素酸を115用い、実施例311に示すようにして表題の化合物(127mg)の調製を実施した。この反応手順ではまた3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−5−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレンも生じた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H22FN3, 287.18; 測定値: m/z 288.5 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CD3OD): 7.39-7.37 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 3H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.41-1.38 (m, 6H).
[実施例314]
表題の化合物(36mg)を実施例311と同様にして調製した後、SFCクロマトグラフィーで精製した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H22FN3, 287.18; 測定値: m/z 288.5 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CD3OD): 7.37-7.35 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.27-3.13 (m, 3H), 2.77-2.65 (m, 2H), 1.41-1.37 (m, 6H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[実施例315]
2−イソプロピル−7−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルを260mgおよび4−メチルフェニルホウ素酸を112mg用い、実施例311に示すようにして表題の化合物(127mg)の調製を実施した。この反応手順ではまた2−イソプロピル−5−メチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレンも生じた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H25N3, 283.20; 測定値: m/z 284.5 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CD3OD): 7.38-7.36 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.21-3.06 (m, 3H), 2.84-2.70 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.42-1.37 (m, 6H).
示す如き調整を伴わせて実施例238に記述したようにして実施例316から323の調製を実施した。
[実施例316]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.3ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに塩化水素4−クロロメチル−ピリジン(0.5ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.02g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H19ClN4, 338.13; 測定値: m/z 339.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.49-8.48 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 6.90-6.89 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.66-2.64 (m, 1H).
[実施例317]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.4ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに塩化水素2−クロロメチル−ピリジン(0.5ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.01g)の調製を行った。この反応手順ではまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−2−イルメチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H19ClN4, 338.13; 測定値: m/z 339.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.49-8.48 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.93-2.87 (m, 4H), 2.76-2.74 (m, 4H).
[実施例318]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−2−イルメチル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例317)を用いて実施例103の段階Cに従うことで表題の化合物(0.011g)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H19ClN4, 338.13; 測定値: m/z 339.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.44-8.43 (m, 1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.81-6.77 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 4H), 2.48-2.46 (m, 2H).
[実施例319]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.3ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに塩化水素3−クロロメチル−ピリジン(0.5ミリモル)を用いることで表題の化合物の調製を行った。この表題の化合物を3−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−3−イルメチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレンとの2:1の混合物(25mg)として得た。この混合物に関するデータ: MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H19ClN4, 338.13; 測定値: m/z 339.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.47-8.14 (m, 2H), 7.42-7.03 (m, 6H), 5.39-5.07 (two s, 2H), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.72-2.43 (m, 2H).
[実施例320]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.3ミリモル)を用い、2−クロロメチル−チオフェンの代わりに4−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(0.5ミリモル)を用いることで表題の化合物(0.03g)の調製を行った。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C22H22ClN3O2, 395.14; 測定値: m/z396.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.63-7.19 (m, 7H), 7.03-7.02 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.79-2.67 (m, 8H).
[実施例321]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.40ミリモル)を用い、クロロシクロブタンの代わりに4−クロロ−テトラヒドロ−ピラン(1.5ミリモル)を用いることで表題の化合物の調製を行った。この表題の化合物を3−(4−クロロ−フェニル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレンとの2:1の混合物(10mg)として得た。この混合物に関するデータ: MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H22ClN3O, 331.15; 測定値: m/z 332.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.44-7.42 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.97-3.94 (m, 3H), 3.87-3.86 (m, 1H), 3.51-3.49 (m, 3H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 8H), 2.66-2.64 (m, 2H), 2.39-2.37 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 3H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 1H).
[実施例322]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.30ミリモル)を用い、クロロシクロブタンの代わりに1−ブロモ−4−メチル−シクロヘキサン(1.0ミリモル)を用いることで表題の化合物(11mg)の調製を行った。この反応手順ではまた3−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−メチル−シクロヘキシル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H26ClN3, 343.18; 測定値: m/z 344.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.40-7.34 (m, 4H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.17-3.15 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 4H), 1.52-1.10 (m, 2H), 0.91-0.87 (m, 4H).
[実施例323]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.33ミリモル)を用い、クロロ−シクロブタンの代わりに塩化水素(2−クロロ−エチル)−ジメチル−アミン(0.66ミリモル)を用いることで表題の化合物の調製を行った。この表題の化合物を{2−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イル]−エチル}−ジメチル−アミンとの2:1の混合物(10mg)として得た。この混合物に関するデータ: MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C17H23ClN4, 318.16; 測定値: m/z 319.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.50-7.45 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 4.51-4.49 (m, 1.3H), 4.27-4.26 (m, 0.7H), 3.63-3.61 (m, 1.3H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.24-3.23 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 0.7H), 3.00-2.98 (m, 1.3H), 2.91 (s, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.75-2.73 (m, 0.7H).
[実施例324]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−2−イルメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例317;0.1ミリモル)とmCPBA(0.1g)をジクロロエタン(10mL)に入れることで生じさせた混合物を80℃に1時間加熱した。飽和NaHCO3水溶液(20 mL)を加えた後、層分離を起こさせた。その有機層に濃縮を受けさせた後、その残留物をMeOH (5 mL)で希釈した。塩化水素 (1 M, 2 mL)を加えた後の混合物を25℃で16時間撹拌した。濃縮後にフラッシュクロマトグラフィー (CH2Cl2中2 MのNH3/MeOH)による精製で所望化合物(34mg)を得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C19H19ClN4O, 354.12; 測定値: m/z 355.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.20-8.19 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.69-6.67 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 2H).
[実施例325]
1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1−ピリジン−3−イルメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン(実施例59、段階E;0.05ミリモル)と2−ブロモ−アセトアミド(8mg)とNa2CO3 (15 mg)をアセトン(2 mL)に入れることで生じさせた混合物を25℃で16時間撹拌した。濃縮後にフラッシュクロマトグラフィー (CH2Cl2中2 MのNH3/MeOH)による精製で所望化合物(6mg)を得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C22H23ClN4O, 394.16; 測定値: m/z 395.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.49-8.48 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.76-2.74 (m, 2H).
[実施例326]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例103、段階B、0.05ミリモル)とNaOH(50%の水溶液、0.2mL)とBu4NHSO4(0.005ミリモル)をジクロロエタン(5mL)に入れることで生じさせた混合物に3−ブロモ−プロピオニトリル(0.1ミリモル)を加えた。この混合物を25℃で16時間撹拌した後、80℃に1時間加熱した。濃縮後にフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)による精製を行うことで3−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−プロピオニトリル−6−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。このエステルに実施例103の段階Cに示した脱保護に従う脱保護を受けさせることで表題の化合物(9mg)を得た。この反応手順ではまた3−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イル]−プロピオニトリル−6−カルボン酸t−ブチルエステルもアルキル置換段階で生じた。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H17ClN4, 300.11; 測定値: m/z 301.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.44-7.37 (m, 4H), 4.39-4.37 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.95-2.92 (t, J = 6.1 Hz, 2H).
[実施例327]
3−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イル]−プロピオニトリル−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例326)を用い、実施例103の段階Cに示した脱保護方法に従うことで表題の化合物(0.004g)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C16H17ClN4, 300.11; 測定値: m/z 301.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.50-7.48 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 2H), 4.14-4.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.32-3.31 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 2H), 3.09-3.07 (m, 2H), 2.86-2.84 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.72-2.70 (m, 2H).
[実施例328]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロヘプチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例254、段階C)を用い、実施例103の段階Cに示した脱保護方法に従うことで表題の化合物(0.010g)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H26ClN3, 343.18; 測定値: m/z 344.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.60-7.58 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.60-1.58 (m, 4H), 1.40-1.39 (m, 2H).
[実施例329]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロオクチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例255、段階C)を用い、実施例103の段階Cに示した脱保護方法に従うことで表題の化合物(0.017g)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H28ClN3, 357.20; 測定値: m/z 358.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.61-7.58 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 4H), 1.57-1.46 (m, 6H), 1.31-1.29 (m, 2H).
[実施例330]
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−メチル−シクロヘキシル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例322、段階C)を用い、実施例103の段階Cに示した脱保護方法に従うことで表題の化合物(0.007g)の調製を実施した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H26ClN3, 343.18; 測定値: m/z 344.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.59-7.57 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.05-0.91 (m, 6H).
[実施例331]
LDA(THF中1.80M、20ミリモル)をTHF(100mL)に入れることで生じさせた−78℃の溶液に、3−オキソ−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(10ミリモル)をTHF(10mL)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。20分後、塩化4−クロロベンジル(15ミリモル)をTHF(10mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた。次に、その混合物を25℃になるまで温めて16時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(100 mL)を加え、有機層を分離した後、濃縮することで3−(4−クロロ−ベンジル)−4−オキソ−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。その残留物(1/8に分割、約1.25ミリモル)をEtOH(10mL)で希釈した後、塩化水素ベンジルヒドラジン(1.5ミリモル)およびK2CO3 (5ミリモル)で処理した。その混合物を25℃で16時間撹拌した。濃縮そしてフラッシュクロマトグラフィー (EtOAc/CH2Cl2)による精製で2−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−2,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。このエステルとTFA(2mL)をCH2Cl2 (10 mL)に入れることで生じさせた溶液を25℃で4時間撹拌した。濃縮そしてフラッシュクロマトグラフィー (MeOH中2 MのNH3/CH2Cl2)による精製で所望化合物(10mg)を得た。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C18H16ClN3, 309.10; 測定値:m/z 310.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.37-7.21 (m, 7H), 7.08-7.05 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.04 (s, 2H).
[実施例332]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,5−トリアザ−アズレン−5−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.15g)を用い、実施例59の段階Dで用いた塩化ベンジルの代わりに臭化4−クロロベンジル(0.1g)を用いることで、表題の化合物(0.017g)を塩酸塩として調製した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H19Cl2N3, 371.10; 測定値: m/z372.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.57-7.50 (m, 4H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 2H).
[実施例333]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,5−トリアザ−アズレン−5−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.15g)を用い、実施例59の段階Dで用いた塩化ベンジルの代わりに臭化4−メチルベンジル(0.09g)を用いることで、表題の化合物(0.011g)を塩酸塩として調製した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H22ClN3, 351.15; 測定値: m/z 352.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.46-7.39 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 2H).
[実施例334]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,5−トリアザ−アズレン−5−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.07g)を用い、実施例59の段階Dで用いた塩化ベンジルの代わりに臭化3,4−ジフルオロベンジル(0.06g)を用いることで、表題の化合物(0.005g)を調製した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C20H18ClF2N3, 373.12; 測定値: m/z374.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.34 (m, 4H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.89-6.88 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H).
[実施例335]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,5−トリアザ−アズレン−5−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.1g)を用い、実施例59の段階Dで用いた塩化ベンジルの代わりに臭化3−メチルベンジル(0.06g)を用いることで、表題の化合物(0.012g)を調製した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H22ClN3, 351.15; 測定値: m/z 352.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.49-7.43 (m, 4H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.80-1.77 (m, 2H).
[実施例336]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,5−トリアザ−アズレン−5−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.1g)を用い、実施例59の段階Dで用いた塩化ベンジルの代わりに臭化3−フルオロ−4−メチルベンジル(0.09g)を用いることで、表題の化合物(0.002g)を調製した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H21ClFN3, 369.14; 測定値: m/z 370.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.49-7.43 (m, 4H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.87-2.85 (m, 2H), 2.23 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.81-1.78 (m, 2H).
[実施例337]
3−(4−クロロ−フェニル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,5−トリアザ−アズレン−5−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例59、段階C;0.1g)を用い、実施例59の段階Dで用いた塩化ベンジルの代わりに臭化4−フルオロ−3−メチルベンジル(0.09g)を用いることで、表題の化合物(0.001g)を調製した。 MS (ESI): 下記として計算した正確な質量: C21H21ClFN3, 369.14; 測定値: m/z 370.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (m, 4H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.80 (m, 2H).
[実施例338]
検定方法
インビトロ薬理学
1. 5−HT 7 受容体結合部位への親和性
本発明で記述した化合物が5−HT7受容体結合部位に対して示す親和性を単一競合放射性リガンド結合検定で評価した。ラット5−HT7a受容体(GB:NM022938)による安定なトランスフェクションを受けさせておいたHEK−293細胞から調製した膜を用いてこの検定を実施した。細胞を培養皿から削り取り、50mMのトリス−HCl(pH7.5)に入れて懸濁させた後、遠心分離(1000rpmで5分間)にかけることで細胞を集めた。その細胞沈澱物を50mMのトリス−HCl(pH7.5)、5mMのEDTAに入れて均一にした(Polytron、15秒、設定5)。遠心分離(15,000rpmで25分間)後に膜(135μgの蛋白質/mL)を同じ緩衝液に入れて再懸濁させた後、1nMの[3H]5−CTと一緒に存在させる試験化合物の濃度を高くしながら室温で60分間インキュベートした。10μMの5−HT存在下で非特異的結合を限定した。細胞収穫装置(Packard)を用いた迅速濾過でインキュベーションを終結させた。TopCount−NXT(Packard)を用いて放射能の計数を実施した。
本発明で記述した化合物が示すインビトロ機能的特性をアデニリルシクラーゼ検定で評価した。ラット5−HT7a受容体による安定なトランスフェクションを受けさせておいたHEK−293細胞を96穴プレートに入れて平板培養した。細胞を200μLのDNEM/F12で洗浄した後、2mMの3−イソブチル−1−メチルキサンチンを80μL加えて10分間インキュベートした。化合物(10μL)を加えて更に10分間置いた。その後、5−CT(10μL)を加えた。20分後に0.5NのHClを20μL加えることでインキュベーションを終結させた。プレートを4℃で30分間インキュベートした。125I−cAMPが用いられている市販のキット(Perkin Elmer)を用いて20μLの上澄み液にcAMP含有量に関する検定を受けさせた。GrapPad Prismを用いた非線形回帰分析で最良適合のシグモイド曲線を計算した。
本化合物がラット5−HT2A受容体に対して示す親和性を[3H]ケタンセリンを放射性リガンドとして用いた競合放射性リガンド結合検定で評価した。ラットの大脳皮質から得た膜を用いて検定を以前に記述された如く実施した(Schotte, A.他, Psychopharmacology (1996) 124: 57-73)。簡単に述べると、脳組織(ラット大脳皮質)を湿った状態の組織の重量に対して20倍の体積のトリス−HCl緩衝液(50mM、pH7.4)に入れて均一にした。全膜画分を遠心分離で集めた後、上澄み液を遠心分離(4℃において25,000gで25分間)にかけることで洗浄した。膜を[3H]ケタンセリンを1nM入れておいたトリス−HCl緩衝液(50mM、pH7.4)に入れて再懸濁させた。10μMのリスペリドンの存在下で非特異的結合を推定した。前以て0.1%のポリエチレンイミンの中に浸漬しておいたWhatman GF/Bフィルターを用いた迅速濾過を行うことでインキュベーションを終結させそして氷で冷却しておいた1mLのトリス−HCl緩衝液(pH7.4)を用いた洗浄段階を1回実施した。あらゆる化合物が示すpKi値をpKi=−log Kiで計算したが、ここでは、KiをChengおよびPrusoffの方法(Biochem Pharmacol. (1973) 22: 3099-3108)に従って(IC50/(1+[S]/Kd) (ここで、 [S] = 1 nM; Kd = 0.42 nM)で計算した。表1ではあらゆる値をnM単位で示す。データを以下の表1に示す。
ヒト組換え型5-HT2A (GB: X57830), 5-HT2B(GB: Z36748)および5-HT2C (GB: M81778)受容体を用いて受容体結合を実施した。本化合物が異なる3種類のヒト5-HT2受容体サブタイプに対して示す親和性を[3H]ケタンセリン(h5-HT2A)または[3H]メスレルギン(h5-HT2Bおよびh5-HT2C)を用いた競合放射性リガンド結合検定で評価した。h5-HT2Aによる安定なトランスフェクションを受けさせておいたNIH3T3またはh5-HT2Bおよびh5-HT2Cによる安定なトランスフェクションを受けさせておいたCHOから調製した膜を用いて検定を実施した。あらゆる化合物が示すKi値をChengおよびPrusoffの式(ChengおよびPrusoff, Biochem. Pharmacol. (1973)22:3099-3108) (IC50/(1+[S]/Kd)(ここで、 [S] = 1 nM (5-HT2A), 4 nM (5-HT2B)および3 nM (5-HT2C); Kd = 0.4 nM (5-HT2A), 3.5 nM (5-HT2B)および3 nM (5-HT2C))に従って計算した。データを以下の表1に示す。
本化合物がいろいろな5−HT2受容体サブタイプに対して示すインビトロ機能的特性を以前に記述(Porter他、1999, Jerman, J.C.他、Eur. J. Pharmacol. (2001)414:23-30)された如き蛍光分析画像形成プレート読み器(fluorometric imaging plate reader)(FLIPR)が基になったカルシウム検定を用いて実施した。5−HT2受容体をGqファミリーのG蛋白質に結合させた後、ホスホリパーゼCを活性化させ、ホスホイノシチド代謝を誘発して細胞内カルシウム濃度を上昇させた。このFLIPR実験では、この上の章(受容体結合)に記述した細胞株と同じ細胞株を用いた。
Claims (48)
- セロトニン受容体調節活性を有する式(I)、(II)または(III):
mは、0、1または2であり、
nは、1、2または3であり、
pは、1、2または3であるが、但しmが1の場合にはpが1ではないことを条件とし、
m+nは、4に等しいか或はそれ以下であり、
m+pは、4に等しいか或はそれ以下であり、
qは、0または1であり、
rは、0、1、2、3、4または5であり、
R3は、各々が場合により−C1−3アルキル、−OHまたはハロで置換されていてもよい−C1−4アルキル、アリル、プロパルギルまたはベンジルであり、
Arは、
a)場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいか或は隣接して位置する炭素が−OC1−4アルキレンO−、−(CH2)2−3NH−、−(CH2)1−2NH(CH2)−、−(CH2)2−3N(C1−4アルキル)−または−(CH2)1−2N(C1−4アルキル)(CH2)−で二置換されていてもよいフェニル[ここで、Rrは、−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−OC3−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OC3−6アルキニル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここで、RyおよびRzは、独立して、HまたはC1−6アルキルから選択される)、−(C=O)N(Ry)Rz、−(N−Rt)CORt、−(N−Rt)SO2C1−6アルキル(ここで、Rtは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n)−C1−6アルキル(ここで、nは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ry)Rz、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択される]、
b)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合5員芳香環[この縮合環は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように3員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1個が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっておりかつこの部分が有する追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよい]と縮合しているフェニルもしくはピリジル、
c)2個の隣接して位置する環員の所で縮合6員芳香環[この縮合環は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように4員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1または2個が−N=に置き換わっている]と縮合しているフェニル、
d)場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいナフチル、
e)環原子を5個有し、結合点が炭素原子であり、1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっており、追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよく、場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、および
f)環原子を6個有し、結合点が炭素原子であり、1または2個の炭素原子が−N=に置き換わっており、場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
g)フェニル、ピリジル、チオフェニル、オキサゾリルおよびテトラゾリルから成る群から選択される置換基で置換されているフェニルもしくはピリジル[結果として生じる置換部分は場合により更にRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]、
から成る群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環であり、
ALKは、場合により−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択される)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から独立して選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい分枝もしくは非分枝C1−8アルキレン、C2−8アルケニレン、C2−8アルキニレンもしくはC3−8シクロアルケニレンであり、
CYCは、水素、または
i)場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいか或は隣接して位置する炭素が−OC1−4アルキレンO−、−(CH2)2−3NH−、−(CH2)1−2NH(CH2)−、−(CH2)2−3N(C1−4アルキル)−または−(CH2)1−2N(C1−4アルキル)(CH2)−で二置換されていてもよいフェニル[ここで、Rqは、−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択されるか、或はRaとRbが結合窒素と一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は5から7員であり、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっていてもよく、場合により1個の炭素が−OHで置換されていてもよくかつ場合により環の中に不飽和結合を1または2個持っていてもよい)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルであるか、或は同じ置換基の中の2個のRcが結合アミドと一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は4から6員である)、−N−(SO2C1−6アルキル)2、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択される]、
ii)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合5員芳香環[この縮合環は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように3員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1個が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっておりかつこの部分が有する追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよい]と縮合しているフェニルもしくはピリジル、
iii)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合6員芳香環[この縮合環は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように4員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1または2個が−N=に置き換わっている]と縮合しているフェニル、
iv)場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいナフチル、
v)環原子を5個有し、結合点が炭素原子であり、1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっており、追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよく、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
vi)環原子を6個有し、結合点が炭素原子であり、1または2個の炭素原子が−N=に置き換わっており、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
vii)3−8員の非芳香炭素環状もしくは複素環状環[この環はO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される隣接していないヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有し、場合によりブリッジを形成する炭素員を1個有していてもよく、置換基Rqを0から5個有しかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合(このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は置換基Rqを0、1、2または3個有する)していてもよい]、および
viii)4−7員の非芳香炭素環状もしくは複素環状環[この環はO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される隣接していないヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有しかつ場合によりブリッジを形成している炭素員を1個有していてもよく、前記複素環状環は2個の隣接して位置する炭素原子の所で飽和結合を形成するようにか或は隣接して位置する炭素と窒素原子の所で飽和結合を形成するように4−7員の炭素環状もしくは複素環状環(これは可能ならばO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される追加的ヘテロ原子員を環連結部ではない所に0または1個有していてもよく、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有しかつこの縮合環は置換基Rqを0から5個有する)と縮合している]、
から成る群から選択される炭素環状、複素環状、アリールもしくはヘテロアリール環であり、
R1は、H、各々が場合によりRpで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−7アルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−7シクロアルケニルC1−7アルキルおよびベンゾ縮合C4−7シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、
Rpは、−OH、−OC1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO2、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、−N(Rs)Ru(ここで、RsおよびRuは、独立して、HまたはC1−6アルキルから選択されるか、或は結合窒素と一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は5から7員であり、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっていてもよくかつ場合により環の中に不飽和結合を1または2個持っていてもよい)、−(C=O)N(Rs)Ru、−(N−Rv)CORv、−(N−Rv)SO2C1−6アルキル(ここで、Rvは、HまたはC1−6アルキルであるか、或は同じ置換基の中の2個のRvが結合アミドと一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は4から6員である)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n)−C1−6アルキル(ここで、nは0、1または2から選択される)、−SO2N(Rs)Ru、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、チエニル、フラニルおよびピロリル置換基は場合により−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択される)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から独立して選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
R2は、H、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニルおよびC3−7シクロアルキルから成る群から選択される}
で表される化合物およびこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物および薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミド。 - mが1または2である請求項1記載の化合物。
- mが1である請求項1記載の化合物。
- nが1または2である請求項1記載の化合物。
- pが1または2である請求項1記載の化合物。
- m+nが2または3である請求項1記載の化合物。
- m+pが2または3である請求項1記載の化合物。
- qが1である請求項1記載の化合物。
- rが0、1または2である請求項1記載の化合物。
- rが4である請求項1記載の化合物。
- R3が場合により置換されていてもよくてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アリル、プロパルギルおよびベンジルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- R3がメチルである請求項1記載の化合物。
- Arが場合により置換されていてもよくて下記:
a)フェニル、5−、6−、7−、8−ベンゾ−1,4−ジオキサニル、4−、5−、6−、7−ベンゾ−1,3−ジオキソリル、4−、5−、6−、7−インドリニル、4−、5−、6−、7−イソインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4、5、6もしくは7−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−4、5、6もしくは7−イル、
b)4−、5−、6−もしくは7−ベンゾキサゾリル、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾチオフェニル、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾフラニル、4−、5−、6−もしくは7−インドリル、4−、5−、6−もしくは7−ベンズチアゾリル、4−、5−、6−もしくは7−ベンズイミダゾリル、4−、5−、6−もしくは7−インダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5、6、7もしくは8−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4、5、6もしくは7−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4、5もしくは6−イル、1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4、6もしくは7−イル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4、5もしくは7−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5、6もしくは7−イル、
c)5−、6−、7−もしくは8−イソキノリニル、5−、6−、7−もしくは8−キノリニル、5−、6−、7−もしくは8−キノキサリニル、5−、6−、7−もしくは8−キナゾリニル、
d)ナフチル、
e)フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、3−インドキサジニル、2−ベンゾキサゾリル、2−もしくは3−ベンゾチオフェニル、2−もしくは3−ベンゾフラニル、2−もしくは3−インドリル、2−ベンズチアゾリル、2−ベンズイミダゾリル、3−インダゾリル、
f)ピリジニル、ピリジニル−N−オキサイド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1−、3−もしくは4−イソキノリニル、2−、3−もしくは4−キノリニル、2−もしくは3−キノキサリニル、2−もしくは4−キナゾリニル、[1,5]、[1,6]、[1,7]もしくは[1,8]ナフチリジン−2−、3−もしくは4−イル、[2,5]、[2,6]、[2,7]、[2,8]ナフチリジン−1−、3−もしくは4−イル、および
g)ビフェニル、4−テトラゾリルフェニル、
から成る群から選択される請求項1記載の化合物。 - Arが場合により置換されていてもよくてフェニル、ピリジル、チオフェン−2−イルおよびチオフェン−3−イルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- Arがフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、4−ブロモフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、3−アセチルフェニル、4−アセチルフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、3−ニトロフェニル、4−ニトロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3−フルオロ−4−クロロフェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−4もしくは5−イル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル、4−ヒドロキシ−3−フルオロフェニル、3,4−ジヒドロキシフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、4−カルバモイルフェニル、4−フルオロ−3−メチルフェニル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、5−クロロチオフェン−2−イル、5−メチルチオフェン−2−イル、5−クロロチオフェン−3−イル、5−メチルチオフェン−3−イル、4’−クロロビフェニルおよび4−テトラゾリルフェニルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- ALKが場合により置換されていてもよくてメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、t−ブチレン、ペンチレン、1−エチルプロピレン、2−エチルプロピレン、2−エチルブチレン、イソプロピレン、ブテ−3−エニレン、イソブチレン、3−メチルブチレン、アリレンおよびプロピ−2−イニレンから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- ALKがメチレン、トリフルオロメチルメチレン、メトキシカルボニルメチル、メチルカルバモイルメチル、エチレン、プロピレン、3−メトキシカルボニルプロピレン、3−カルボキシプロピレン、ブチレン、t−ブチレン、4−ヒドロキシブチレン、4−メトキシカルボニルブチレン、4−カルボキシブチレン、ペンチレン、5−ヒドロキシペンチレン、1−エチルプロピレン、2−エチルプロピレン、2−エチルブチレン、イソプロピレン、ブテ−3−エニレン、イソブチレン、3−メチルブチレン、プロピ−2−イニレン、2−ジメチルアミノエチレンおよび2−シアノエチレンから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- CYCが場合により置換されていてもよくて水素であるか或は
i)フェニル、5−、6−、7−、8−ベンゾ−1,4−ジオキサニル、4−、5−、6−、7−ベンゾ−1,3−ジオキソリル、4−、5−、6−、7−インドリニル、4−、5−、6−、7−イソインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4、5、6もしくは7−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−4、5、6もしくは7−イル、
ii)4−、5−、6−もしくは7−ベンゾキサゾリル、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾチオフェニル、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾフラニル、4−、5−、6−もしくは7−インドリル、4−、5−、6−もしくは7−ベンズチアゾリル、4−、5−、6−もしくは7−ベンズイミダゾリル、4−、5−、6−もしくは7−インダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5、6、7もしくは8−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4、5、6もしくは7−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4、5もしくは6−イル、1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4、6もしくは7−イル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4、5もしくは7−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5、6もしくは7−イル、
iii)5−、6−、7−もしくは8−イソキノリニル、5−、6−、7−もしくは8−キノリニル、5−、6−、7−もしくは8−キノキサリニル、5−、6−、7−もしくは8−キナゾリニル、
iv)ナフチル、
v)フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、3−インドキサジニル、2−ベンゾキサゾリル、2−もしくは3−ベンゾチオフェニル、2−もしくは3−ベンゾフラニル、2−もしくは3−インドリル、2−ベンズチアゾリル、2−ベンズイミダゾリル、3−インダゾリル、
vi)ピリジニル、ピリジニル−N−オキサイド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1−、3−もしくは4−イソキノリニル、2−、3−もしくは4−キノリニル、2−もしくは3−キノキサリニル、2−もしくは4−キナゾリニル、[1,5]、[1,6]、[1,7]もしくは[1,8]ナフチリジン−2−、3−もしくは4−イル、[2,5]、[2,6]、[2,7]、[2,8]ナフチリジン−1−、3−もしくは4−イル、
vii)シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジノニル、インダニル、ジヒドロインドリル、オキシンドリル、ジヒドロピロロピリジニル、および
viii)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロピロロピリジニルおよびオクタヒドロピロロピロリジニル、
から成る群から選択される請求項1記載の化合物。 - CYCが場合により置換されていてもよくて水素、フェニル、インドリル、ベンズチアゾリル、イソキノリル、キナゾリニル、ナフタレン−1−もしくは2−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、ピリジニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピペリジン−2、3もしくは4−イル、2−ピロリジン−2、3、4もしくは5−イル、3−ピロリン−2もしくは3−イル、2−ピラゾリン−3、4もしくは5−イル、モルホリン−2、3、5もしくは6−イル、チオモルホリン−2、3、5もしくは6−イル、ピペラジン−2、3、5もしくは6−イル、ピロリジン−2もしくは3−イル、ホモピペリジニル、アダマンタニルおよびオクタヒドロインドリルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- CYCが場合により置換されていてもよくて水素、フェニル、ピリジル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、テトラヒドロピラニル、フラン−2−イル、フラン−3−イルおよびナフタレン−1もしくは2−イルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- CYCが水素、フェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、4−ブロモフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、3−アセチルフェニル、4−アセチルフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、2,6−ジメチルフェニル、2,4,6−トリフルオロフェニル、2,4,6−トリクロロフェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、4−フルオロ−3−メチルフェニル、3−ニトロフェニル、4−ニトロフェニル、4−メチル−3−フルオロフェニル、3,4−ジメチルフェニル、4−メトキシ−3−フルオロフェニル、4−メトキシ−2−メチルフェニル、3−アミノフェニル、4−アミノフェニル、4−カルボメトキシフェニル、3−メタンスルホニルアミノ−フェニル、4−メタンスルホニルアミノ−フェニル、3−ジメタンスルホニルアミノ−フェニル、4−ジメタンスルホニルアミノ−フェニル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、5−クロロチオフェン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−4もしくは5−イル、テトラヒドロピラン−2,3もしくは4−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−カルボキシエチル−フラン−2−イル、ナフタレン−1もしくは2−イル、3,4−ビスベンジルオキシフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル、4−ヒドロキシ−3−フルオロフェニルおよび3,4−ジヒドロキシフェニルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- R1が水素、各々が場合によりRpで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいC1−3アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−3アルキル、C5−6シクロアルケニル、ベンゾ縮合C5−6シクロアルキルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- R1が場合によりRpで置換されていてもよくて水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- R1が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、3−ヒドロキシプロピル、ベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、メトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル、フェネチル、フェンプロピルおよびヒドロキシエチルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- R2が水素、C1−3アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC3−6シクロアルキルである請求項1記載の化合物。
- R2が水素またはメチルである請求項1記載の化合物。
- 実施例 化学名
1 1−ベンジル−3−(4−ニトロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
2 1−ベンジル−3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
3 4−(1−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)−フェノール、
4 1−ベンジル−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
5 1−ベンジル−3−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
6 1−ベンジル−3−チオフェン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
7 1−(3−クロロ−ベンジル)−3−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
8 1−ベンジル−3−(3−フルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
9 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
10 1−(3−クロロ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
11 1−(2−クロロ−ベンジル)−3−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
12 1−(4−クロロ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
13 1−ベンジル−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
14 1−(4−メトキシ−ベンジル)−3−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
15 1−(2−クロロ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
16 1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−3−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
17 1−ベンジル−2−メチル−3−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
18 1−ベンジル−3−p−トリル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
19 1−ベンジル−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
20 3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−1−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
21 1−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
22 1−ブチル−3−p−トリル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
23 1−ベンジル−3−(4−ブロモ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
24 1−ベンジル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
25 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
26 1−ベンジル−3−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−ピロロ[2,3−d]アゼピン、
27 1−ベンジル−3−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
28 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−ピロロ[2,3−d]アゼピン、
29 1−ベンジル−3−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−ピロロ[2,3−d]アゼピン、
30 1−(4−クロロ−ベンジル)−3−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
31 1−ベンジル−3−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
32 1−ベンジル−3−(3−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−ピロロ[2,3−d]アゼピン、
33 1−ベンジル−3−(3−クロロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
34 1−ベンジル−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
35 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
36 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
37 3−[1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル]−プロパン−1−オール、
38 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
39 1−ベンジル−3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
40 1−ベンジル−3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
41 1,5−ジベンジル−3−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、および
42 1−ベンジル−5−イソプロピル−3−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、
から成る群から選択される請求項1記載の化合物。 - 実施例 化学名
43 1−ベンジル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
44 1−ベンジル−3−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
45 1−ベンジル−3−(2−フルオロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
46 1−ベンジル−3−(3−フルオロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
47 1−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
48 1−ベンジル−3−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
49 1−ベンジル−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
50 1−[4−(1−ベンジル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イル)−フェニル]−エタノン、
51 1−ベンジル−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
52 1−ベンジル−3−(3−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
53 3−(1−ベンジル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イル)−ベンゾニトリル、
54 4−(1−ベンジル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イル)−ベンゾニトリル、
55 1−(4−クロロ−ベンジル)−3−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
56 1−(4−クロロ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
57 1−ベンジル−3−フェニル−6−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
58 1−ベンジル−6−イソプロピル−3−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
59 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
60 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,5−トリアザ−アズレン、
61 3−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
63 3−(4−クロロ−フェニル)−1−エチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
65 3−(4−クロロ−フェニル)−1−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
67 1−ブチル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
69 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−シクロヘキシル−エチル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
71 3−(4−クロロ−フェニル)−1−フェネチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
73 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−フルオロ−3−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
74 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
75 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
76 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
77 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
78 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
79 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−ニトロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
80 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−フルオロ−4−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
81 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3,4−ジメチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
85 5−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−ペンタン酸メチルエステル、
86 5−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−ペンタン酸、
87 5−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−ペンタン−1−オール、
88 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−酪酸メチルエステル、
91 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−酪酸、
93 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−ブタン−1−オール、
96 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
98 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−ニトロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
99 4−(3−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル)−フェニルアミン、
100 N−[4−(3−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド、
101 N,N−[4−(3−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル)−フェニル]−ジメタンスルホンアミド、
102 1−ベンジル−3−p−トリル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
103 3−(4−クロロ−フェニル)−1−チオフェン−2−イルメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
104 1−ベンジル−3−チオフェン−2−イル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
105 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−メトキシ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
106 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
107 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
108 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
109 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−メトキシ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
110 1−(2−クロロ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
111 1−ブテ−3−エニル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
112 1−(2−ブロモ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
113 1−(4−ブロモ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
114 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−エチル−ブチル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
115 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
116 1−(3−ブロモ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
117 3−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
118 3−(4−クロロ−フェニル)−1−イソブチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
119 1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
120 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
121 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
123 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
124 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
125 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン
128 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−2−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
134 3−(4−クロロ−フェニル)−1−プロピ−2−イニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
135 3−(4−クロロ−フェニル)−1−ペンタフルオロフェニルメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
137 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4,6−トリフルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
138 2−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル]−ベンゾニトリル、
142 3−(4−クロロ−フェニル)−1−ナフタレン−2−イルメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
144 5−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル]−フラン−2−カルボン酸エチルエステル、
145 3−(4−クロロ−フェニル)−1−ナフタレン−1−イルメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
147 [3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−酢酸メチルエステル、
148 2−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−N−メチル−アセトアミド、
150 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3,4,5−トリメトキシ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
152 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,6−ジメチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
154 1−(3,4−ビス−ベンジルオキシ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
156 3−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル]−フェノール、
157 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル]−フェノール、
158 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル]−3−メチル−フェノール、
159 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル]−ベンゼン−1,2−ジオール、
160 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル]−2−フルオロ−フェノール、
162 2−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル]−フェノール、
165 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−6−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
166 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−6−エチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
167 3−(4−クロロ−フェニル)−6−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
168 1−ブチル−3−(4−クロロ−フェニル)−6−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
169 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−6−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
170 [1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−イル]−酢酸メチルエステル、
171 2−[1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−イル]−エタノール、
172 3−(4−クロロ−フェニル)−1−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
173 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−メチル−ベンジル)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−シクロペンタシクロオクテン、
174 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−メチル−ベンジル)−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−1,2,7−トリアザ−シクロペンタシクロオクテン、
175 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−メチル−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、
230 {4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル]−フェニル}−メチル−アミン、
237 3−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロブチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
239 3−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロヘキシル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
254 3−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロヘプチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
255 3−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロオクチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
273 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレンクエン酸塩、
316 3−(4−クロロ−フェニル)−1−ピリジン−4−イルメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
317 3−(4−クロロ−フェニル)−1−ピリジン−2−イルメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
319 3−(4−クロロ−フェニル)−1−ピリジン−3−イルメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
320 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステル、
321 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
322 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メチル−シクロヘキシル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
323 {2−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−エチル}−ジメチル−アミン、
324 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(1−オキシ−ピリジン−2−イルメチル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
325 2−[1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−イル]−アセトアミド、
326 3−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イル]−プロピオニトリル、
332 1−(4−クロロ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,5−トリアザ−アズレン、
333 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,5−トリアザ−アズレン、
334 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,5−トリアザ−アズレン、
335 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,5−トリアザ−アズレン、
336 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−フルオロ−4−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,5−トリアザ−アズレン、および
337 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−フルオロ−3−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,5−トリアザ−アズレン、
から成る群から選択される請求項1記載の化合物。 - 実施例 化学名
62 3−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
64 3−(4−クロロ−フェニル)−2−エチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
66 3−(4−クロロ−フェニル)−2−プロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
68 2−ブチル−3−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
70 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−シクロヘキシル−エチル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
72 3−(4−クロロ−フェニル)−2−フェネチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
82 5−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イル]−ペンタン酸メチルエステル、
83 5−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イル]−ペンタン酸、
84 5−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イル]−ペンタン−1−オール
89 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イル]−酪酸メチルエステル、
90 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イル]−酪酸、
92 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イル]−ブタン−1−オール、
94 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
95 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−メチル−ベンジル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
97 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
122 3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロヘキシルメチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
126 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−メチル−ベンジル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
127 2−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
129 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
130 5−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イルメチル]−フラン−2−カルボン酸エチルエステル、
131 3−(4−クロロ−フェニル)−2−イソブチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
132 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−メトキシ−ベンジル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
133 2−ベンジル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
136 3−(4−クロロ−フェニル)−2−チオフェン−2−イルメチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
139 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
140 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
141 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
143 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エチル−ブチル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
146 2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
149 3−(4−クロロ−フェニル)−2−ペンタフルオロフェニルメチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
151 3−(4−クロロ−フェニル)−2−ナフタレン−1−イルメチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
153 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(3,4,5−トリメトキシ−ベンジル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
155 2−(3,4−ビス−ベンジルオキシ−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
161 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イルメチル]−2−フルオロ−フェノール、
163 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イルメチル]−3−メチル−フェノール、
164 2−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イルメチル]−フェノール、
176 2,3−ジフェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
177 2−シクロヘキシル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
178 3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロヘキシル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
179 2−シクロヘキシル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
180 2−シクロペンチル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
181 3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロペンチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
182 2−シクロペンチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
183 2−(1−エチル−プロピル)−3−(3−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
184 2−(1−エチル−プロピル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
185 2−(1−エチル−プロピル)−3−チオフェン−3−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
186 2−(1−エチル−プロピル)−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
187 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
188 2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
189 2−イソプロピル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
190 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
191 2−(1−エチル−プロピル)−3−チオフェン−2−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
192 2−シクロペンチル−3−チオフェン−3−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
193 2−エチル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
194 2−エチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
195 2−エチル−3−チオフェン−2−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
196 2−(3−クロロ−フェニル)−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
197 2−(3−フルオロ−フェニル)−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
198 2−(2−クロロ−フェニル)−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
199 2−フェニル−3−チオフェン−2−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
200 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
201 3−(4−クロロ−フェニル)−2−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
202 3−(3−クロロ−フェニル)−2−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
203 2−フェニル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
204 2,3−ジフェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、
205 3−フェニル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
206 3−(4−メトキシ−フェニル)−2−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
207 2−(4−クロロ−フェニル)−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
208 6−メチル−2,3−ジフェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
209 2−イソプロピル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
210 3−(4−エチル−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
211 3−(4−クロロ−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
212 4−(2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イル)−ベンゾニトリル、
213 2−イソプロピル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
214 2−エチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
215 2−t−ブチル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
216 2−t−ブチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
217 2−シクロペンチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
218 2−シクロペンチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
219 3−(3−クロロ−フェニル)−2−シクロペンチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
220 2−シクロペンチル−3−(4−メトキシ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
221 2−(3,3−ジメチル−シクロペンチル)−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
222 2−(3,3−ジメチル−シクロペンチル)−3−(4−フルオロ−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
223 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(3,3−ジメチル−シクロペンチル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
224 2−シクロヘキシル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
225 2−シクロヘキシル−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
226 2−シクロヘキシル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
227 2−シクロヘキシル−3−(4−メトキシ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
228 4−(2−シクロヘキシル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イル)−ベンゾニトリル、
229 3−(3−クロロ−フェニル)−2−シクロヘキシル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
231 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、
232 2−シクロペンチル−3−フラン−3−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
233 2−シクロペンチル−3−チオフェン−2−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
234 2−t−ブチル−3−チオフェン−3−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
235 2−t−ブチル−3−フラン−3−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
236 2−シクロペンチル−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
238 3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロブチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
240 2−t−ブチル−3−チオフェン−2−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
241 3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−シクロペンチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
242 2−イソプロピル−3−(4−メトキシ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
243 2−イソプロピル−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
244 2−イソプロピル−3−(4−イソプロピル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
245 3−(4−t−ブチル−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
246 2−イソプロピル−3−m−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
247 2−イソプロピル−3−o−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
248 3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
249 2−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
250 2−イソプロピル−3−チオフェン−2−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
251 3−(2−クロロ−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
252 1−[4−(2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イル)−フェニル]−エタノン、
253 2−イソプロピル−3−(4−ニトロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
256 2−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,5−トリアザ−アズレン、
257 2−エチル−3−(4−エチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
258 4−(2−エチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イル)−ベンゾニトリル、
259 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−6−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
260 3−(4−フルオロ−フェニル)−2,6−ジイソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
261 2−エチル−3−(4−イソプロピル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
262 2−エチル−3−(4−メトキシ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
263 2−エチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
264 2−エチル−3−o−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
265 3−(2−クロロ−フェニル)−2−エチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
266 2−エチル−3−(2−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
267 3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
268 [4−(2−エチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イル)−フェニル]−ジメチル−アミン、
269 6−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
270 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−6−(3−フェニル−プロピル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
271 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−6−フェネチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、および
272 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボン酸t−ブチルエステル、
274 3−(4’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
275 3−(4’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−シクロペンチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
276 2−シクロブチル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
277 2−シクロブチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
278 2−シクロブチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
279 2−シクロブチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
280 4−(2−シクロブチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イル)−ベンゾニトリル、
281 2−シクロプロピル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
282 2−シクロプロピル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
283 2−(1−エチル−プロピル)−3−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
284 2−シクロプロピル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
285 2−シクロプロピル−3−チオフェン−3−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
286 4−(2−シクロプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イル)−ベンゾニトリル、
287 6−ベンジル−2−イソプロピル−3−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、
288 2−イソプロピル−3−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、
289 6−ベンジル−2−イソプロピル−3−チオフェン−3−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、
290 6−ベンジル−2−イソプロピル−3−p−トリル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、
291 6−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、
292 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、
293 2−イソプロピル−3−p−トリル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、
294 2−シクロペンチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−5,5,7,7−テトラメチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
295 2−シクロペンチル−5,5,7,7−テトラメチル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
296 2−イソプロピル−5,5,7,7−テトラメチル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
297 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−5,5,7,7−テトラメチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
298 2−s−ブチル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
299 2−s−ブチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
300 2−s−ブチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
301 2−s−ブチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
302 2−シクロペンチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
303 4−(2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イル)−ベンズアミド、
304 2−イソプロピル−3−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
305 6−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−8−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
306 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−8−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
307 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−4−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
308 2−シクロペンチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−7−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
309 2−シクロペンチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
310 2−シクロペンチル−7−メチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
311 2−イソプロピル−7−メチル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
312 2−イソプロピル−5−メチル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
313 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−7−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
314 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−5−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
315 2−イソプロピル−7−メチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
318 3−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−2−イルメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
327 3−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−2−イル]−プロピオニトリル、
328 3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロヘプチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
329 3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロオクチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
330 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−メチル−シクロヘキシル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
331 2−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール、および
338 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−5,7−ジメチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
から成る群から選択される請求項1記載の化合物。 - 実施例 化学名
59 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
74 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−メチル−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
75 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
76 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
103 3−(4−クロロ−フェニル)−1−チオフェン−2−イルメチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
104 1−ベンジル−3−チオフェン−2−イル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
108 3−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
160 4−[3−(4−クロロ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,6−トリアザ−アズレン−1−イルメチル]−2−フルオロ−フェノール、
165 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−6−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
166 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−6−エチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
214 2−エチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
257 2−エチル−3−(4−エチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、および
273 1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレンのクエン酸塩、
から成る群から選択される請求項1記載の化合物。 - 実施例 化学名
131 3−(4−クロロ−フェニル)−2−イソブチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
133 2−ベンジル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
177 2−シクロヘキシル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
178 3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロヘキシル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
181 3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロペンチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
182 2−シクロペンチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
183 2−(1−エチル−プロピル)−3−(3−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
184 2−(1−エチル−プロピル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
186 2−(1−エチル−プロピル)−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
191 2−(1−エチル−プロピル)−3−チオフェン−2−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
215 2−t−ブチル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
216 2−t−ブチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
217 2−シクロペンチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
218 2−シクロペンチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
220 2−シクロペンチル−3−(4−メトキシ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
236 2−シクロペンチル−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
238 3−(4−クロロ−フェニル)−2−シクロブチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
241 3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−シクロペンチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
242 2−イソプロピル−3−(4−メトキシ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
277 2−シクロブチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
278 2−シクロブチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
279 2−シクロブチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
284 2−シクロプロピル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
300 2−s−ブチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
302 2−シクロペンチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
306 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−8−メチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、および
310 2−シクロペンチル−7−メチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
から成る群から選択される請求項1記載の化合物。 - 実施例 化学名
47 1−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
64 3−(4−クロロ−フェニル)−2−エチル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
118 3−(4−クロロ−フェニル)−1−イソブチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
180 2−シクロペンチル−3−フェニル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
190 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
192 2−シクロペンチル−3−チオフェン−3−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
209 2−イソプロピル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
210 3−(4−エチル−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
211 3−(4−クロロ−フェニル)−2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
212 4−(2−イソプロピル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン−3−イル)−ベンゾニトリル、
213 2−イソプロピル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
232 2−シクロペンチル−3−フラン−3−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
233 2−シクロペンチル−3−チオフェン−2−イル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
284 2−シクロプロピル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
300 2−s−ブチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、および
315 2−イソプロピル−7−メチル−3−p−トリル−2,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,6−トリアザ−アズレン、
から成る群から選択される請求項1記載の化合物。 - 前記薬学的に受け入れられる塩が有効なアミノ付加塩である請求項1記載の化合物。
- 前記薬学的に受け入れられる塩が臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、しゅう酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオネートおよびラウリルスルホン酸塩から成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- 薬剤組成物であって、薬学的に受け入れられる担体を含有しかつセロトニン受容体調節活性を有する式(I)、(II)または(III):
mは、0、1または2であり、
nは、1、2または3であり、
pは、1、2または3であるが、但しmが1の場合にはpが1ではないことを条件とし、
m+nは、4に等しいか或はそれ以下であり、
m+pは、4に等しいか或はそれ以下であり、
qは、0または1であり、
rは、0、1、2、3、4または5であり、
R3は、各々が場合により−C1−3アルキル、−OHまたはハロで置換されていてもよい−C1−4アルキル、アリル、プロパルギルまたはベンジルであり、
Arは、
a)場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいか或は隣接して位置する炭素が−OC1−4アルキレンO−、−(CH2)2−3NH−、−(CH2)1−2NH(CH2)−、−(CH2)2−3N(C1−4アルキル)−または−(CH2)1−2N(C1−4アルキル)(CH2)−で二置換されていてもよいフェニル[ここで、Rrは、−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−OC3−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OC3−6アルキニル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここで、RyおよびRzは、独立して、HまたはC1−6アルキルから選択される)、−(C=O)N(Ry)Rz、−(N−Rt)CORt、−(N−Rt)SO2C1−6アルキル(ここで、Rtは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n)−C1−6アルキル(ここで、nは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ry)Rz、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択される]、
b)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合5員芳香環[この縮合環は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように3員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1個が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっておりかつこの部分が有する追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよい]と縮合しているフェニルもしくはピリジル、
c)2個の隣接して位置する環員の所で縮合6員芳香環[この縮合環は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように4員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1または2個が−N=に置き換わっている]と縮合しているフェニル、
d)場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいナフチル、
e)環原子を5個有し、結合点が炭素原子であり、1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっており、追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよく、場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、および
f)環原子を6個有し、結合点が炭素原子であり、1または2個の炭素原子が−N=に置き換わっており、場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
g)フェニル、ピリジル、チオフェニル、オキサゾリルおよびテトラゾリルから成る群から選択される置換基で置換されているフェニルもしくはピリジル[結果として生じる置換部分は場合により更にRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]、
から成る群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環であり、
ALKは、場合により−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択される)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から独立して選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい分枝もしくは非分枝C1−8アルキレン、C2−8アルケニレン、C2−8アルキニレンもしくはC3−8シクロアルケニレンであり、
CYCは、水素、または
i)場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいか或は隣接して位置する炭素が−OC1−4アルキレンO−、−(CH2)2−3NH−、−(CH2)1−2NH(CH2)−、−(CH2)2−3N(C1−4アルキル)−または−(CH2)1−2N(C1−4アルキル)(CH2)−で二置換されていてもよいフェニル[ここで、Rqは、−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択されるか、或はRaとRbが結合窒素と一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は5から7員であり、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっていてもよく、場合により1個の炭素が−OHで置換されていてもよくかつ場合により環の中に不飽和結合を1または2個持っていてもよい)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルであるか、或は同じ置換基の中の2個のRcが結合アミドと一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は4から6員である)、−N−(SO2C1−6アルキル)2、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択される]、
ii)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合5員芳香環[この縮合環は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように3員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1個が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっておりかつこの部分が有する追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよい]と縮合しているフェニルもしくはピリジル、
iii)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合6員芳香環[この縮合環は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように4員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1または2個が−N=に置き換わっている]と縮合しているフェニル、
iv)場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいナフチル、
v)環原子を5個有し、結合点が炭素原子であり、1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっており、追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよく、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
vi)環原子を6個有し、結合点が炭素原子であり、1または2個の炭素原子が−N=に置き換わっており、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
vii)3−8員の非芳香炭素環状もしくは複素環状環[この環はO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される隣接していないヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有し、場合によりブリッジを形成する炭素員を1個有していてもよく、置換基Rqを0から5個有しかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合(このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は置換基Rqを0、1、2または3個有する)していてもよい]、および
viii)4−7員の非芳香炭素環状もしくは複素環状環[この環はO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される隣接していないヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有しかつ場合によりブリッジを形成している炭素員を1個有していてもよく、前記複素環状環は2個の隣接して位置する炭素原子の所で飽和結合を形成するようにか或は隣接して位置する炭素と窒素原子の所で飽和結合を形成するように4−7員の炭素環状もしくは複素環状環(これは可能ならばO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される追加的ヘテロ原子員を環連結部ではない所に0または1個有していてもよく、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有しかつこの縮合環は置換基Rqを0から5個有する)と縮合している]、
から成る群から選択される炭素環状、複素環状、アリールもしくはヘテロアリール環であり、
R1は、H、各々が場合によりRpで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−7アルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−7シクロアルケニルC1−7アルキルおよびベンゾ縮合C4−7シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、
Rpは、−OH、−OC1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO2、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、−N(Rs)Ru(ここで、RsおよびRuは、独立して、HまたはC1−6アルキルから選択されるか、或は結合窒素と一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は5から7員であり、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっていてもよくかつ場合により環の中に不飽和結合を1または2個持っていてもよい)、−(C=O)N(Rs)Ru、−(N−Rv)CORv、−(N−Rv)SO2C1−6アルキル(ここで、Rvは、HまたはC1−6アルキルであるか、或は同じ置換基の中の2個のRvが結合アミドと一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は4から6員である)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n)−C1−6アルキル(ここで、nは0、1または2から選択される)、−SO2N(Rs)Ru、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、チエニル、フラニルおよびピロリル置換基は場合により−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択される)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から独立して選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
R2は、H、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニルおよびC3−7シクロアルキルから成る群から選択される}
で表される化合物またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを治療的に有効な量で含有して成る薬剤組成物。 - 哺乳動物における睡眠障害、鬱/不安、全般性不安障害、統合失調症、双極性障害、精神異常、強迫障害、気分障害、心的外傷後ストレスおよび他のストレス関連障害、片頭痛、痛み、摂食障害、肥満、性的機能不全、代謝障害、ホルモンの失調、アルコール依存症、嗜癖障害、吐き気、炎症、中枢神経を介した高血圧、睡眠覚醒障害、時差ボケおよび日周期異常から成る群から選択されるCNS障害を治療または予防する方法であって、それに苦しんでいる哺乳動物にセロトニン受容体調節活性を有する式(I)、(II)または(III):
mは、0、1または2であり、
nは、1、2または3であり、
pは、1、2または3であるが、但しmが1の場合にはpが1ではないことを条件とし、
m+nは、4に等しいか或はそれ以下であり、
m+pは、4に等しいか或はそれ以下であり、
qは、0または1であり、
rは、0、1、2、3、4または5であり、
R3は、各々が場合により−C1−3アルキル、−OHまたはハロで置換されていてもよい−C1−4アルキル、アリル、プロパルギルまたはベンジルであり、
Arは、
a)場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいか或は隣接して位置する炭素が−OC1−4アルキレンO−、−(CH2)2−3NH−、−(CH2)1−2NH(CH2)−、−(CH2)2−3N(C1−4アルキル)−または−(CH2)1−2N(C1−4アルキル)(CH2)−で二置換されていてもよいフェニル[ここで、Rrは、−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−OC3−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OC3−6アルキニル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここで、RyおよびRzは、独立して、HまたはC1−6アルキルから選択される)、−(C=O)N(Ry)Rz、−(N−Rt)CORt、−(N−Rt)SO2C1−6アルキル(ここで、Rtは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n)−C1−6アルキル(ここで、nは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ry)Rz、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択される]、
b)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合5員芳香環[この縮合環は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように3員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1個が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっておりかつこの部分が有する追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよい]と縮合しているフェニルもしくはピリジル、
c)2個の隣接して位置する環員の所で縮合6員芳香環[この縮合環は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように4員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1または2個が−N=に置き換わっている]と縮合しているフェニル、
d)場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいナフチル、
e)環原子を5個有し、結合点が炭素原子であり、1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっており、追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよく、場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、および
f)環原子を6個有し、結合点が炭素原子であり、1または2個の炭素原子が−N=に置き換わっており、場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
g)フェニル、ピリジル、チオフェニル、オキサゾリルおよびテトラゾリルから成る群から選択される置換基で置換されているフェニルもしくはピリジル[結果として生じる置換部分は場合により更にRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]、
から成る群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環であり、
ALKは、場合により−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択される)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から独立して選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい分枝もしくは非分枝C1−8アルキレン、C2−8アルケニレン、C2−8アルキニレンもしくはC3−8シクロアルケニレンであり、
CYCは、水素、または
i)場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいか或は隣接して位置する炭素が−OC1−4アルキレンO−、−(CH2)2−3NH−、−(CH2)1−2NH(CH2)−、−(CH2)2−3N(C1−4アルキル)−または−(CH2)1−2N(C1−4アルキル)(CH2)−で二置換されていてもよいフェニル[ここで、Rqは、−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択されるか、或はRaとRbが結合窒素と一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は5から7員であり、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっていてもよく、場合により1個の炭素が−OHで置換されていてもよくかつ場合により環の中に不飽和結合を1または2個持っていてもよい)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルであるか、或は同じ置換基の中の2個のRcが結合アミドと一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は4から6員である)、−N−(SO2C1−6アルキル)2、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択される]、
ii)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合5員芳香環[この縮合環は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように3員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1個が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっておりかつこの部分が有する追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよい]と縮合しているフェニルもしくはピリジル、
iii)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合6員芳香環[この縮合環は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように4員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1または2個が−N=に置き換わっている]と縮合しているフェニル、
iv)場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいナフチル、
v)環原子を5個有し、結合点が炭素原子であり、1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっており、追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよく、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
vi)環原子を6個有し、結合点が炭素原子であり、1または2個の炭素原子が−N=に置き換わっており、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
vii)3−8員の非芳香炭素環状もしくは複素環状環[この環はO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される隣接していないヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有し、場合によりブリッジを形成する炭素員を1個有していてもよく、置換基Rqを0から5個有しかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合(このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は置換基Rqを0、1、2または3個有する)していてもよい]、および
viii)4−7員の非芳香炭素環状もしくは複素環状環[この環はO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される隣接していないヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有しかつ場合によりブリッジを形成している炭素員を1個有していてもよく、前記複素環状環は2個の隣接して位置する炭素原子の所で飽和結合を形成するようにか或は隣接して位置する炭素と窒素原子の所で飽和結合を形成するように4−7員の炭素環状もしくは複素環状環(これは可能ならばO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される追加的ヘテロ原子員を環連結部ではない所に0または1個有していてもよく、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有しかつこの縮合環は置換基Rqを0から5個有する)と縮合している]、
から成る群から選択される炭素環状、複素環状、アリールもしくはヘテロアリール環であり、
R1は、H、各々が場合によりRpで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−7アルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−7シクロアルケニルC1−7アルキルおよびベンゾ縮合C4−7シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、
Rpは、−OH、−OC1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO2、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、−N(Rs)Ru(ここで、RsおよびRuは、独立して、HまたはC1−6アルキルから選択されるか、或は結合窒素と一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は5から7員であり、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっていてもよくかつ場合により環の中に不飽和結合を1または2個持っていてもよい)、−(C=O)N(Rs)Ru、−(N−Rv)CORv、−(N−Rv)SO2C1−6アルキル(ここで、Rvは、HまたはC1−6アルキルであるか、或は同じ置換基の中の2個のRvが結合アミドと一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は4から6員である)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n)−C1−6アルキル(ここで、nは0、1または2から選択される)、−SO2N(Rs)Ru、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、チエニル、フラニルおよびピロリル置換基は場合により−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択される)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から独立して選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
R2は、H、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニルおよびC3−7シクロアルキルから成る群から選択される}
で表される化合物またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを治療的に有効な量で投与する段階を含んで成る方法。 - 前記CNS障害が鬱/不安、睡眠障害および日周期異常から成る群から選択される請求項36記載の方法。
- 哺乳動物における低血圧、抹消血管障害、心臓血管ショック、腎機能異常、胃運動性、下痢、痙攣性結腸、過敏性腸障害、虚血、敗血症性ショック、尿失禁、および胃腸および血管系に関連した他の障害から成る群から選択される病気または状態を治療または予防する方法であって、それに苦しんでいる哺乳動物にセロトニン受容体調節活性を有する式(I)、(II)または(III):
mは、0、1または2であり、
nは、1、2または3であり、
pは、1、2または3であるが、但しmが1の場合にはpが1ではないことを条件とし、
m+nは、4に等しいか或はそれ以下であり、
m+pは、4に等しいか或はそれ以下であり、
qは、0または1であり、
rは、0、1、2、3、4または5であり、
R3は、各々が場合により−C1−3アルキル、−OHまたはハロで置換されていてもよい−C1−4アルキル、アリル、プロパルギルまたはベンジルであり、
Arは、
a)場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいか或は隣接して位置する炭素が−OC1−4アルキレンO−、−(CH2)2−3NH−、−(CH2)1−2NH(CH2)−、−(CH2)2−3N(C1−4アルキル)−または−(CH2)1−2N(C1−4アルキル)(CH2)−で二置換されていてもよいフェニル[ここで、Rrは、−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−OC3−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OC3−6アルキニル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここで、RyおよびRzは、独立して、HまたはC1−6アルキルから選択される)、−(C=O)N(Ry)Rz、−(N−Rt)CORt、−(N−Rt)SO2C1−6アルキル(ここで、Rtは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n)−C1−6アルキル(ここで、nは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ry)Rz、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択される]、
b)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合5員芳香環[この縮合環は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように3員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1個が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっておりかつこの部分が有する追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよい]と縮合しているフェニルもしくはピリジル、
c)2個の隣接して位置する環員の所で縮合6員芳香環[この縮合環は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように4員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1または2個が−N=に置き換わっている]と縮合しているフェニル、
d)場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいナフチル、
e)環原子を5個有し、結合点が炭素原子であり、1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっており、追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよく、場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、および
f)環原子を6個有し、結合点が炭素原子であり、1または2個の炭素原子が−N=に置き換わっており、場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
g)フェニル、ピリジル、チオフェニル、オキサゾリルおよびテトラゾリルから成る群から選択される置換基で置換されているフェニルもしくはピリジル[結果として生じる置換部分は場合により更にRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]、
から成る群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環であり、
ALKは、場合により−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択される)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から独立して選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい分枝もしくは非分枝C1−8アルキレン、C2−8アルケニレン、C2−8アルキニレンもしくはC3−8シクロアルケニレンであり、
CYCは、水素、または
i)場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいか或は隣接して位置する炭素が−OC1−4アルキレンO−、−(CH2)2−3NH−、−(CH2)1−2NH(CH2)−、−(CH2)2−3N(C1−4アルキル)−または−(CH2)1−2N(C1−4アルキル)(CH2)−で二置換されていてもよいフェニル[ここで、Rqは、−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択されるか、或はRaとRbが結合窒素と一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は5から7員であり、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっていてもよく、場合により1個の炭素が−OHで置換されていてもよくかつ場合により環の中に不飽和結合を1または2個持っていてもよい)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルであるか、或は同じ置換基の中の2個のRcが結合アミドと一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は4から6員である)、−N−(SO2C1−6アルキル)2、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択される]、
ii)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合5員芳香環[この縮合環は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように3員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1個が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっておりかつこの部分が有する追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよい]と縮合しているフェニルもしくはピリジル、
iii)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合6員芳香環[この縮合環は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように4員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1または2個が−N=に置き換わっている]と縮合しているフェニル、
iv)場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいナフチル、
v)環原子を5個有し、結合点が炭素原子であり、1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっており、追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよく、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
vi)環原子を6個有し、結合点が炭素原子であり、1または2個の炭素原子が−N=に置き換わっており、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
vii)3−8員の非芳香炭素環状もしくは複素環状環[この環はO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される隣接していないヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有し、場合によりブリッジを形成する炭素員を1個有していてもよく、置換基Rqを0から5個有しかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合(このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は置換基Rqを0、1、2または3個有する)していてもよい]、および
viii)4−7員の非芳香炭素環状もしくは複素環状環[この環はO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される隣接していないヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有しかつ場合によりブリッジを形成している炭素員を1個有していてもよく、前記複素環状環は2個の隣接して位置する炭素原子の所で飽和結合を形成するようにか或は隣接して位置する炭素と窒素原子の所で飽和結合を形成するように4−7員の炭素環状もしくは複素環状環(これは可能ならばO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される追加的ヘテロ原子員を環連結部ではない所に0または1個有していてもよく、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有しかつこの縮合環は置換基Rqを0から5個有する)と縮合している]、
から成る群から選択される炭素環状、複素環状、アリールもしくはヘテロアリール環であり、
R1は、H、各々が場合によりRpで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−7アルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−7シクロアルケニルC1−7アルキルおよびベンゾ縮合C4−7シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、
Rpは、−OH、−OC1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO2、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、−N(Rs)Ru(ここで、RsおよびRuは、独立して、HまたはC1−6アルキルから選択されるか、或は結合窒素と一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は5から7員であり、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっていてもよくかつ場合により環の中に不飽和結合を1または2個持っていてもよい)、−(C=O)N(Rs)Ru、−(N−Rv)CORv、−(N−Rv)SO2C1−6アルキル(ここで、Rvは、HまたはC1−6アルキルであるか、或は同じ置換基の中の2個のRvが結合アミドと一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は4から6員である)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n)−C1−6アルキル(ここで、nは0、1または2から選択される)、−SO2N(Rs)Ru、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、チエニル、フラニルおよびピロリル置換基は場合により−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択される)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から独立して選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
R2は、H、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニルおよびC3−7シクロアルキルから成る群から選択される}
で表される化合物またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを治療的に有効な量で投与する段階を含んで成る方法。 - 哺乳動物における緑内障、視神経炎、糖尿病性網膜症、網膜浮腫および加齢性黄斑変性症から成る群から選択される眼疾患を治療または予防する方法であって、それに苦しんでいる哺乳動物にセロトニン受容体調節活性を有する式(I)、(II)または(III):
mは、0、1または2であり、
nは、1、2または3であり、
pは、1、2または3であるが、但しmが1の場合にはpが1ではないことを条件とし、
m+nは、4に等しいか或はそれ以下であり、
m+pは、4に等しいか或はそれ以下であり、
qは、0または1であり、
rは、0、1、2、3、4または5であり、
R3は、各々が場合により−C1−3アルキル、−OHまたはハロで置換されていてもよい−C1−4アルキル、アリル、プロパルギルまたはベンジルであり、
Arは、
a)場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいか或は隣接して位置する炭素が−OC1−4アルキレンO−、−(CH2)2−3NH−、−(CH2)1−2NH(CH2)−、−(CH2)2−3N(C1−4アルキル)−または−(CH2)1−2N(C1−4アルキル)(CH2)−で二置換されていてもよいフェニル[ここで、Rrは、−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−OC3−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OC3−6アルキニル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここで、RyおよびRzは、独立して、HまたはC1−6アルキルから選択される)、−(C=O)N(Ry)Rz、−(N−Rt)CORt、−(N−Rt)SO2C1−6アルキル(ここで、Rtは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n)−C1−6アルキル(ここで、nは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ry)Rz、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択される]、
b)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合5員芳香環[この縮合環は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように3員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1個が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっておりかつこの部分が有する追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよい]と縮合しているフェニルもしくはピリジル、
c)2個の隣接して位置する環員の所で縮合6員芳香環[この縮合環は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように4員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1または2個が−N=に置き換わっている]と縮合しているフェニル、
d)場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいナフチル、
e)環原子を5個有し、結合点が炭素原子であり、1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっており、追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよく、場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、および
f)環原子を6個有し、結合点が炭素原子であり、1または2個の炭素原子が−N=に置き換わっており、場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
g)フェニル、ピリジル、チオフェニル、オキサゾリルおよびテトラゾリルから成る群から選択される置換基で置換されているフェニルもしくはピリジル[結果として生じる置換部分は場合により更にRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]、
から成る群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環であり、
ALKは、場合により−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択される)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から独立して選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい分枝もしくは非分枝C1−8アルキレン、C2−8アルケニレン、C2−8アルキニレンもしくはC3−8シクロアルケニレンであり、
CYCは、水素、または
i)場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいか或は隣接して位置する炭素が−OC1−4アルキレンO−、−(CH2)2−3NH−、−(CH2)1−2NH(CH2)−、−(CH2)2−3N(C1−4アルキル)−または−(CH2)1−2N(C1−4アルキル)(CH2)−で二置換されていてもよいフェニル[ここで、Rqは、−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択されるか、或はRaとRbが結合窒素と一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は5から7員であり、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっていてもよく、場合により1個の炭素が−OHで置換されていてもよくかつ場合により環の中に不飽和結合を1または2個持っていてもよい)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルであるか、或は同じ置換基の中の2個のRcが結合アミドと一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は4から6員である)、−N−(SO2C1−6アルキル)2、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択される]、
ii)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合5員芳香環[この縮合環は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように3員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1個が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっておりかつこの部分が有する追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよい]と縮合しているフェニルもしくはピリジル、
iii)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合6員芳香環[この縮合環は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように4員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1または2個が−N=に置き換わっている]と縮合しているフェニル、
iv)場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいナフチル、
v)環原子を5個有し、結合点が炭素原子であり、1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっており、追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよく、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
vi)環原子を6個有し、結合点が炭素原子であり、1または2個の炭素原子が−N=に置き換わっており、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
vii)3−8員の非芳香炭素環状もしくは複素環状環[この環はO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される隣接していないヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有し、場合によりブリッジを形成する炭素員を1個有していてもよく、置換基Rqを0から5個有しかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合(このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は置換基Rqを0、1、2または3個有する)していてもよい]、および
viii)4−7員の非芳香炭素環状もしくは複素環状環[この環はO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される隣接していないヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有しかつ場合によりブリッジを形成している炭素員を1個有していてもよく、前記複素環状環は2個の隣接して位置する炭素原子の所で飽和結合を形成するようにか或は隣接して位置する炭素と窒素原子の所で飽和結合を形成するように4−7員の炭素環状もしくは複素環状環(これは可能ならばO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される追加的ヘテロ原子員を環連結部ではない所に0または1個有していてもよく、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有しかつこの縮合環は置換基Rqを0から5個有する)と縮合している]、
から成る群から選択される炭素環状、複素環状、アリールもしくはヘテロアリール環であり、
R1は、H、各々が場合によりRpで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−7アルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−7シクロアルケニルC1−7アルキルおよびベンゾ縮合C4−7シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、
Rpは、−OH、−OC1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO2、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、−N(Rs)Ru(ここで、RsおよびRuは、独立して、HまたはC1−6アルキルから選択されるか、或は結合窒素と一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は5から7員であり、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっていてもよくかつ場合により環の中に不飽和結合を1または2個持っていてもよい)、−(C=O)N(Rs)Ru、−(N−Rv)CORv、−(N−Rv)SO2C1−6アルキル(ここで、Rvは、HまたはC1−6アルキルであるか、或は同じ置換基の中の2個のRvが結合アミドと一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は4から6員である)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n)−C1−6アルキル(ここで、nは0、1または2から選択される)、−SO2N(Rs)Ru、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、チエニル、フラニルおよびピロリル置換基は場合により−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択される)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から独立して選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
R2は、H、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニルおよびC3−7シクロアルキルから成る群から選択される}
で表される化合物またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを治療的に有効な量で投与する段階を含んで成る方法。 - 哺乳動物における鬱/不安、睡眠覚醒障害、時差ボケ、片頭痛、尿失禁、胃運動性および過敏性腸障害から成る群から選択される病気または状態を治療または予防する方法であって、それに苦しんでいる哺乳動物にセロトニン受容体調節活性を有する式(I)、(II)または(III):
mは、0、1または2であり、
nは、1、2または3であり、
pは、1、2または3であるが、但しmが1の場合にはpが1ではないことを条件とし、
m+nは、4に等しいか或はそれ以下であり、
m+pは、4に等しいか或はそれ以下であり、
qは、0または1であり、
rは、0、1、2、3、4または5であり、
R3は、各々が場合により−C1−3アルキル、−OHまたはハロで置換されていてもよい−C1−4アルキル、アリル、プロパルギルまたはベンジルであり、
Arは、
a)場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいか或は隣接して位置する炭素が−OC1−4アルキレンO−、−(CH2)2−3NH−、−(CH2)1−2NH(CH2)−、−(CH2)2−3N(C1−4アルキル)−または−(CH2)1−2N(C1−4アルキル)(CH2)−で二置換されていてもよいフェニル[ここで、Rrは、−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−OC3−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OC3−6アルキニル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここで、RyおよびRzは、独立して、HまたはC1−6アルキルから選択される)、−(C=O)N(Ry)Rz、−(N−Rt)CORt、−(N−Rt)SO2C1−6アルキル(ここで、Rtは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n)−C1−6アルキル(ここで、nは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ry)Rz、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択される]、
b)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合5員芳香環[この縮合環は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように3員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1個が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっておりかつこの部分が有する追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよい]と縮合しているフェニルもしくはピリジル、
c)2個の隣接して位置する環員の所で縮合6員芳香環[この縮合環は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように4員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1または2個が−N=に置き換わっている]と縮合しているフェニル、
d)場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいナフチル、
e)環原子を5個有し、結合点が炭素原子であり、1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっており、追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよく、場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、および
f)環原子を6個有し、結合点が炭素原子であり、1または2個の炭素原子が−N=に置き換わっており、場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
g)フェニル、ピリジル、チオフェニル、オキサゾリルおよびテトラゾリルから成る群から選択される置換基で置換されているフェニルもしくはピリジル[結果として生じる置換部分は場合により更にRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]、
から成る群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環であり、
ALKは、場合により−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択される)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から独立して選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい分枝もしくは非分枝C1−8アルキレン、C2−8アルケニレン、C2−8アルキニレンもしくはC3−8シクロアルケニレンであり、
CYCは、水素、または
i)場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいか或は隣接して位置する炭素が−OC1−4アルキレンO−、−(CH2)2−3NH−、−(CH2)1−2NH(CH2)−、−(CH2)2−3N(C1−4アルキル)−または−(CH2)1−2N(C1−4アルキル)(CH2)−で二置換されていてもよいフェニル[ここで、Rqは、−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択されるか、或はRaとRbが結合窒素と一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は5から7員であり、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっていてもよく、場合により1個の炭素が−OHで置換されていてもよくかつ場合により環の中に不飽和結合を1または2個持っていてもよい)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルであるか、或は同じ置換基の中の2個のRcが結合アミドと一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は4から6員である)、−N−(SO2C1−6アルキル)2、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択される]、
ii)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合5員芳香環[この縮合環は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように3員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1個が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっておりかつこの部分が有する追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよい]と縮合しているフェニルもしくはピリジル、
iii)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合6員芳香環[この縮合環は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように4員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1または2個が−N=に置き換わっている]と縮合しているフェニル、
iv)場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいナフチル、
v)環原子を5個有し、結合点が炭素原子であり、1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっており、追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよく、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
vi)環原子を6個有し、結合点が炭素原子であり、1または2個の炭素原子が−N=に置き換わっており、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
vii)3−8員の非芳香炭素環状もしくは複素環状環[この環はO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される隣接していないヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有し、場合によりブリッジを形成する炭素員を1個有していてもよく、置換基Rqを0から5個有しかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合(このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は置換基Rqを0、1、2または3個有する)していてもよい]、および
viii)4−7員の非芳香炭素環状もしくは複素環状環[この環はO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される隣接していないヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有しかつ場合によりブリッジを形成している炭素員を1個有していてもよく、前記複素環状環は2個の隣接して位置する炭素原子の所で飽和結合を形成するようにか或は隣接して位置する炭素と窒素原子の所で飽和結合を形成するように4−7員の炭素環状もしくは複素環状環(これは可能ならばO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される追加的ヘテロ原子員を環連結部ではない所に0または1個有していてもよく、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有しかつこの縮合環は置換基Rqを0から5個有する)と縮合している]、
から成る群から選択される炭素環状、複素環状、アリールもしくはヘテロアリール環であり、
R1は、H、各々が場合によりRpで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−7アルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−7シクロアルケニルC1−7アルキルおよびベンゾ縮合C4−7シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、
Rpは、−OH、−OC1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO2、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、−N(Rs)Ru(ここで、RsおよびRuは、独立して、HまたはC1−6アルキルから選択されるか、或は結合窒素と一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は5から7員であり、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっていてもよくかつ場合により環の中に不飽和結合を1または2個持っていてもよい)、−(C=O)N(Rs)Ru、−(N−Rv)CORv、−(N−Rv)SO2C1−6アルキル(ここで、Rvは、HまたはC1−6アルキルであるか、或は同じ置換基の中の2個のRvが結合アミドと一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は4から6員である)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n)−C1−6アルキル(ここで、nは0、1または2から選択される)、−SO2N(Rs)Ru、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、チエニル、フラニルおよびピロリル置換基は場合により−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択される)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から独立して選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
R2は、H、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニルおよびC3−7シクロアルキルから成る群から選択される}
で表される化合物またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを治療的に有効な量で投与する段階を含んで成る方法。 - 哺乳動物における鬱/不安、全般性不安障害、統合失調症、双極性障害、精神異常、強迫障害、気分障害、心的外傷後ストレス、睡眠障害、性的機能不全、摂食障害、片頭痛、嗜癖障害および抹消血管障害から成る群から選択される病気または状態を治療または予防する方法であって、それに苦しんでいる哺乳動物にセロトニン受容体調節活性を有する式(I)、(II)または(III):
mは、0、1または2であり、
nは、1、2または3であり、
pは、1、2または3であるが、但しmが1の場合にはpが1ではないことを条件とし、
m+nは、4に等しいか或はそれ以下であり、
m+pは、4に等しいか或はそれ以下であり、
qは、0または1であり、
rは、0、1、2、3、4または5であり、
R3は、各々が場合により−C1−3アルキル、−OHまたはハロで置換されていてもよい−C1−4アルキル、アリル、プロパルギルまたはベンジルであり、
Arは、
a)場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいか或は隣接して位置する炭素が−OC1−4アルキレンO−、−(CH2)2−3NH−、−(CH2)1−2NH(CH2)−、−(CH2)2−3N(C1−4アルキル)−または−(CH2)1−2N(C1−4アルキル)(CH2)−で二置換されていてもよいフェニル[ここで、Rrは、−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−OC3−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OC3−6アルキニル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここで、RyおよびRzは、独立して、HまたはC1−6アルキルから選択される)、−(C=O)N(Ry)Rz、−(N−Rt)CORt、−(N−Rt)SO2C1−6アルキル(ここで、Rtは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n)−C1−6アルキル(ここで、nは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ry)Rz、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択される]、
b)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合5員芳香環[この縮合環は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように3員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1個が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっておりかつこの部分が有する追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよい]と縮合しているフェニルもしくはピリジル、
c)2個の隣接して位置する環員の所で縮合6員芳香環[この縮合環は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように4員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1または2個が−N=に置き換わっている]と縮合しているフェニル、
d)場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいナフチル、
e)環原子を5個有し、結合点が炭素原子であり、1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっており、追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよく、場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、および
f)環原子を6個有し、結合点が炭素原子であり、1または2個の炭素原子が−N=に置き換わっており、場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
g)フェニル、ピリジル、チオフェニル、オキサゾリルおよびテトラゾリルから成る群から選択される置換基で置換されているフェニルもしくはピリジル[結果として生じる置換部分は場合により更にRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]、
から成る群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環であり、
ALKは、場合により−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択される)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から独立して選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい分枝もしくは非分枝C1−8アルキレン、C2−8アルケニレン、C2−8アルキニレンもしくはC3−8シクロアルケニレンであり、
CYCは、水素、または
i)場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいか或は隣接して位置する炭素が−OC1−4アルキレンO−、−(CH2)2−3NH−、−(CH2)1−2NH(CH2)−、−(CH2)2−3N(C1−4アルキル)−または−(CH2)1−2N(C1−4アルキル)(CH2)−で二置換されていてもよいフェニル[ここで、Rqは、−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択されるか、或はRaとRbが結合窒素と一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は5から7員であり、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっていてもよく、場合により1個の炭素が−OHで置換されていてもよくかつ場合により環の中に不飽和結合を1または2個持っていてもよい)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルであるか、或は同じ置換基の中の2個のRcが結合アミドと一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は4から6員である)、−N−(SO2C1−6アルキル)2、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択される]、
ii)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合5員芳香環[この縮合環は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように3員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1個が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっておりかつこの部分が有する追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよい]と縮合しているフェニルもしくはピリジル、
iii)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合6員芳香環[この縮合環は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように4員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1または2個が−N=に置き換わっている]と縮合しているフェニル、
iv)場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいナフチル、
v)環原子を5個有し、結合点が炭素原子であり、1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっており、追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよく、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
vi)環原子を6個有し、結合点が炭素原子であり、1または2個の炭素原子が−N=に置き換わっており、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
vii)3−8員の非芳香炭素環状もしくは複素環状環[この環はO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される隣接していないヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有し、場合によりブリッジを形成する炭素員を1個有していてもよく、置換基Rqを0から5個有しかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合(このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は置換基Rqを0、1、2または3個有する)していてもよい]、および
viii)4−7員の非芳香炭素環状もしくは複素環状環[この環はO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される隣接していないヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有しかつ場合によりブリッジを形成している炭素員を1個有していてもよく、前記複素環状環は2個の隣接して位置する炭素原子の所で飽和結合を形成するようにか或は隣接して位置する炭素と窒素原子の所で飽和結合を形成するように4−7員の炭素環状もしくは複素環状環(これは可能ならばO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される追加的ヘテロ原子員を環連結部ではない所に0または1個有していてもよく、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有しかつこの縮合環は置換基Rqを0から5個有する)と縮合している]、
から成る群から選択される炭素環状、複素環状、アリールもしくはヘテロアリール環であり、
R1は、H、各々が場合によりRpで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−7アルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−7シクロアルケニルC1−7アルキルおよびベンゾ縮合C4−7シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、
Rpは、−OH、−OC1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO2、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、−N(Rs)Ru(ここで、RsおよびRuは、独立して、HまたはC1−6アルキルから選択されるか、或は結合窒素と一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は5から7員であり、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっていてもよくかつ場合により環の中に不飽和結合を1または2個持っていてもよい)、−(C=O)N(Rs)Ru、−(N−Rv)CORv、−(N−Rv)SO2C1−6アルキル(ここで、Rvは、HまたはC1−6アルキルであるか、或は同じ置換基の中の2個のRvが結合アミドと一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は4から6員である)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n)−C1−6アルキル(ここで、nは0、1または2から選択される)、−SO2N(Rs)Ru、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、チエニル、フラニルおよびピロリル置換基は場合により−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択される)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から独立して選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
R2は、H、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニルおよびC3−7シクロアルキルから成る群から選択される}
で表される化合物またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを治療的に有効な量で投与する段階を含んで成る方法。 - 式(XVI)で表される化合物またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを製造する方法であって、式(XXXV)で表される化合物と式(XIV)で表される化合物を下記の如く反応:
Gは、−C1−6アルキル、−COOC1−6アルキル、−(C=O)C1−6アルキル、または非置換または−OC1−6アルキルもしくは−C1−6アルキルで置換されているベンジルであり、
Xは、Cl、Br、I、OMsまたはOTsであり、
mは、0、1または2であり、
pは、1、2または3であるが、但しmが1の場合にはpが1ではないことを条件とし、
m+pは、4に等しいか或はそれ以下であり、
qは、0または1であり、
rは、0、1、2、3、4または5であり、
R3は、各々が場合により−C1−3アルキル、−OHまたはハロで置換されていてもよい−C1−4アルキル、アリル、プロパルギルまたはベンジルであり、
ALKは、場合により−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択される)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から独立して選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい分枝もしくは非分枝C1−8アルキレン、C2−8アルケニレン、C2−8アルキニレンもしくはC3−8シクロアルケニレンであり、
CYCは、水素、または
i)場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいか或は隣接して位置する炭素が−OC1−4アルキレンO−、−(CH2)2−3NH−、−(CH2)1−2NH(CH2)−、−(CH2)2−3N(C1−4アルキル)−または−(CH2)1−2N(C1−4アルキル)(CH2)−で二置換されていてもよいフェニル[ここで、Rqは、−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択されるか、或はRaとRbが結合窒素と一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は5から7員であり、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっていてもよく、場合により1個の炭素が−OHで置換されていてもよくかつ場合により環の中に不飽和結合を1または2個持っていてもよい)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルであるか、或は同じ置換基の中の2個のRcが結合アミドと一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は4から6員である)、−N−(SO2C1−6アルキル)2、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択される]、
ii)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合5員芳香環[この縮合環は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように3員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1個が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっておりかつこの部分が有する追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよい]と縮合しているフェニルもしくはピリジル、
iii)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合6員芳香環[この縮合環は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように4員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1または2個が−N=に置き換わっている]と縮合しているフェニル、
iv)場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいナフチル、
v)環原子を5個有し、結合点が炭素原子であり、1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっており、追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよく、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
vi)環原子を6個有し、結合点が炭素原子であり、1または2個の炭素原子が−N=に置き換わっており、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
vii)3−8員の非芳香炭素環状もしくは複素環状環[この環はO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される隣接していないヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有し、場合によりブリッジを形成する炭素員を1個有していてもよく、置換基Rqを0から5個有しかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合(このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は置換基Rqを0、1、2または3個有する)していてもよい]、
viii)4−7員の非芳香炭素環状もしくは複素環状環[この環はO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される隣接していないヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有しかつ場合によりブリッジを形成している炭素員を1個有していてもよく、前記複素環状環は2個の隣接して位置する炭素原子の所で飽和結合を形成するようにか或は隣接して位置する炭素と窒素原子の所で飽和結合を形成するように4−7員の炭素環状もしくは複素環状環(これは可能ならばO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される追加的ヘテロ原子員を環連結部ではない所に0または1個有していてもよく、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有しかつこの縮合環は置換基Rqを0から5個有していてもよい)と縮合している]、
から成る群から選択される炭素環状、複素環状、アリールもしくはヘテロアリール環である}
させる段階を含んで成る方法。 - その後、前記式(XVI)で表される化合物を少なくとも1つの段階で反応させて式(II):
Arは、
a)場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいか或は隣接して位置する炭素が−OC1−4アルキレンO−、−(CH2)2−3NH−、−(CH2)1−2NH(CH2)−、−(CH2)2−3N(C1−4アルキル)−または−(CH2)1−2N(C1−4アルキル)(CH2)−で二置換されていてもよいフェニル[ここで、Rrは、−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−OC3−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OC3−6アルキニル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここで、RyおよびRzは、独立して、HまたはC1−6アルキルから選択される)、−(C=O)N(Ry)Rz、−(N−Rt)CORt、−(N−Rt)SO2C1−6アルキル(ここで、Rtは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n)−C1−6アルキル(ここで、nは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ry)Rz、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択される]、
b)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合5員芳香環[この縮合環は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように3員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1個が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっておりかつこの部分が有する追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよい]と縮合しているフェニルもしくはピリジル、
c)2個の隣接して位置する環員の所で縮合6員芳香環[この縮合環は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように4員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1または2個が−N=に置き換わっている]と縮合しているフェニル、
d)場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいナフチル、
e)環原子を5個有し、結合点が炭素原子であり、1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっており、追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよく、場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、および
f)環原子を6個有し、結合点が炭素原子であり、1または2個の炭素原子が−N=に置き換わっており、場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
g)フェニル、ピリジル、チオフェニル、オキサゾリルおよびテトラゾリルから成る群から選択される置換基で置換されているフェニルもしくはピリジル[結果として生じる置換部分は場合により更にRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]、
から成る群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環であり、そして
R1は、H、各々が場合によりRpで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−7アルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−7シクロアルケニルC1−7アルキルおよびベンゾ縮合C4−7シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、
Rpは、−OH、−OC1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO2、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、−N(Rs)Ru(ここで、RsおよびRuは、独立して、HまたはC1−6アルキルから選択されるか、或は結合窒素と一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は5から7員であり、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっていてもよくかつ場合により環の中に不飽和結合を1または2個持っていてもよい)、−(C=O)N(Rs)Ru、−(N−Rv)CORv、−(N−Rv)SO2C1−6アルキル(ここで、Rvは、HまたはC1−6アルキルであるか、或は同じ置換基の中の2個のRvが結合アミドと一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は4から6員である)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n)−C1−6アルキル(ここで、nは0、1または2から選択される)、−SO2N(Rs)Ru、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、チエニル、フラニルおよびピロリル置換基は場合により−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択される)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から独立して選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい}
で表される化合物を生じさせる請求項42記載の方法。 - 式(XXXV)で表される化合物またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを製造する方法であって、式(XIII)で表される化合物とトリフレート化剤を下記の如く反応:
Gは、−C1−6アルキル、−COOC1−6アルキル、−(C=O)C1−6アルキル、または非置換または−OC1−6アルキルもしくは−C1−6アルキルで置換されているベンジルであり、
mは、0、1または2であり、
pは、1、2または3であるが、但しmが1の場合にはpが1ではないことを条件とし、
m+pは、4に等しいか或はそれ以下であり、
rは、0、1、2、3、4または5であり、
R3は、各々が場合により−C1−3アルキル、−OHまたはハロで置換されていてもよい−C1−4アルキル、アリル、プロパルギルまたはベンジルである}
させる段階を含んで成る方法。 - その後、前記式(XXXV)で表される化合物を少なくとも1つの段階で反応させて式(II):
qは、0または1であり、
Arは、
a)場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいか或は隣接して位置する炭素が−OC1−4アルキレンO−、−(CH2)2−3NH−、−(CH2)1−2NH(CH2)−、−(CH2)2−3N(C1−4アルキル)−または−(CH2)1−2N(C1−4アルキル)(CH2)−で二置換されていてもよいフェニル[ここで、Rrは、−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−OC3−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OC3−6アルキニル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここで、RyおよびRzは、独立して、HまたはC1−6アルキルから選択される)、−(C=O)N(Ry)Rz、−(N−Rt)CORt、−(N−Rt)SO2C1−6アルキル(ここで、Rtは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n)−C1−6アルキル(ここで、nは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ry)Rz、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択される]、
b)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合5員芳香環[この縮合環は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように3員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1個が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっておりかつこの部分が有する追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよい]と縮合しているフェニルもしくはピリジル、
c)2個の隣接して位置する環員の所で縮合6員芳香環[この縮合環は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように4員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1または2個が−N=に置き換わっている]と縮合しているフェニル、
d)場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいナフチル、
e)環原子を5個有し、結合点が炭素原子であり、1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっており、追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよく、場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、および
f)環原子を6個有し、結合点が炭素原子であり、1または2個の炭素原子が−N=に置き換わっており、場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRrで一置換もしくは二置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
g)フェニル、ピリジル、チオフェニル、オキサゾリルおよびテトラゾリルから成る群から選択される置換基で置換されているフェニルもしくはピリジル[結果として生じる置換部分は場合により更にRrで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]、
から成る群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環であり、
ALKは、場合により−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択される)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から独立して選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい分枝もしくは非分枝C1−8アルキレン、C2−8アルケニレン、C2−8アルキニレンもしくはC3−8シクロアルケニレンであり、
CYCは、水素、または
i)場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいか或は隣接して位置する炭素が−OC1−4アルキレンO−、−(CH2)2−3NH−、−(CH2)1−2NH(CH2)−、−(CH2)2−3N(C1−4アルキル)−または−(CH2)1−2N(C1−4アルキル)(CH2)−で二置換されていてもよいフェニル[ここで、Rqは、−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択されるか、或はRaとRbが結合窒素と一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は5から7員であり、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっていてもよく、場合により1個の炭素が−OHで置換されていてもよくかつ場合により環の中に不飽和結合を1または2個持っていてもよい)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルであるか、或は同じ置換基の中の2個のRcが結合アミドと一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は4から6員である)、−N−(SO2C1−6アルキル)2、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択される]、
ii)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合5員芳香環[この縮合環は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように3員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1個が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっておりかつこの部分が有する追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよい]と縮合しているフェニルもしくはピリジル、
iii)2個の隣接して位置する炭素環員の所で縮合6員芳香環[この縮合環は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]を形成するように4員の炭化水素部分[この部分が有する炭素原子の1または2個が−N=に置き換わっている]と縮合しているフェニル、
iv)場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいナフチル、
v)環原子を5個有し、結合点が炭素原子であり、1個の炭素原子が>O、>S、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっており、追加的炭素原子が1個以下の数で場合により−N=に置き換わっていてもよく、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRqで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
vi)環原子を6個有し、結合点が炭素原子であり、1または2個の炭素原子が−N=に置き換わっており、場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよくかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合[このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は場合によりRqで一置換もしくは二置換されていてもよい]していてもよい一環状芳香炭化水素基、
vii)3−8員の非芳香炭素環状もしくは複素環状環[この環はO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される隣接していないヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有し、場合によりブリッジを形成する炭素員を1個有していてもよく、置換基Rqを0から5個有しかつ場合により2個の隣接して位置する炭素原子の所でベンゾ縮合またはピリド縮合(このベンゾ縮合もしくはピリド縮合部分は置換基Rqを0、1、2または3個有する)していてもよい]、および
viii)4−7員の非芳香炭素環状もしくは複素環状環[この環はO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される隣接していないヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有しかつ場合によりブリッジを形成している炭素員を1個有していてもよく、前記複素環状環は2個の隣接して位置する炭素原子の所で飽和結合を形成するようにか或は隣接して位置する炭素と窒素原子の所で飽和結合を形成するように4−7員の炭素環状もしくは複素環状環(これは可能ならばO、S、−N=、>NHまたは>NRqから選択される追加的ヘテロ原子員を環連結部ではない所に0または1個有していてもよく、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニルである炭素員を0、1または2個有しかつこの縮合環は置換基Rqを0から5個有する)と縮合している]、
から成る群から選択される炭素環状、複素環状、アリールもしくはヘテロアリール環であり、そして
R1は、H、各々が場合によりRpで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−7アルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−7シクロアルケニルC1−7アルキルおよびベンゾ縮合C4−7シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、
Rpは、−OH、−OC1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO2、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、−N(Rs)Ru(ここで、RsおよびRuは、独立して、HまたはC1−6アルキルから選択されるか、或は結合窒素と一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は5から7員であり、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHまたは>N(C1−4アルキル)に置き換わっていてもよくかつ場合により環の中に不飽和結合を1または2個持っていてもよい)、−(C=O)N(Rs)Ru、−(N−Rv)CORv、−(N−Rv)SO2C1−6アルキル(ここで、Rvは、HまたはC1−6アルキルであるか、或は同じ置換基の中の2個のRvが結合アミドと一緒になってそれ以外は脂肪の炭化水素環を形成していてもよく、ここで、前記環は4から6員である)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n)−C1−6アルキル(ここで、nは0、1または2から選択される)、−SO2N(Rs)Ru、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、チエニル、フラニルおよびピロリル置換基は場合により−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb(ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから選択される)、−(C=O)N(Ra)Rb、−(N−Rc)CORc、−(N−Rc)SO2C1−6アルキル(ここで、Rcは、HまたはC1−6アルキルである)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)d)−C1−6アルキル(ここで、dは0、1または2から選択される)、−SO2N(Ra)Rb、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、−COOHおよび−COOC1−6アルキルから成る群から独立して選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい}
で表される化合物を生じさせる請求項45記載の方法。 - PETまたはSPECTで検出可能なように同位体標識を付けておいた請求項1記載の化合物。
- セロトニン介在障害を調べる方法であって、18F標識もしくは11C標識を付けておいた請求項1記載の化合物を陽電子放出断層撮影(PET)分子プローブとして用いる段階を含んで成る方法。
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