CN105503647A - 环丙基肼盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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蒋兆芹
孙豪义
李宏林
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    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
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Abstract

本发明提供了一种环丙基肼盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：（1）环丙胺与<i>N</i>-Boc-O-对甲苯磺酰基羟胺或<i>N</i>-Boc-O-甲磺酰基羟胺或N-Boc-O-2,4,6-三甲苯磺酰基羟胺在有机溶剂中，在<i>N</i>-甲基吗啉作用下在0-20℃反应得到中间体<i>N</i>-Boc-环丙基肼；（2）步骤（1）中得到的中间体<i>N</i>-Boc-环丙基肼与氯化氢的水溶液发生脱保护反应，脱去Boc保护基得到环丙基肼盐酸盐。本发明的方法操作条件温和、简便，可大大降低成本，提高收率，适合于工业化生产，具有良好的应用前景。

Description

环丙基肼盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，更特别涉及一种环丙基肼盐酸盐的制备方法。
背景技术
环丙基肼盐酸盐是重要的有机药物中间体，主要应用在农药方面的吡唑类化合物的合成，它同时也是新一类有可能替代氨的含有氮性能的材料。由于吡唑类化合物高效、低毒以及吡唑类环上取代基多方位变换，因而在农药中扮演着十分重要的角色。特别是近年来，大量的文献报道了吡唑类衍生物的生物活性，且不断有新的吡唑类农药商品化，目前，吡唑类化合物已成为新农药创新研究中的令人关注的焦点之一。
近20年来，吡唑类化合物由于其高效的生物活性而引起农药界人士的广泛关注。文献OrganicLetters2005，7(4)，713~716报道过利用环丙胺与氧杂吖丙啶I反应得到N-Boc环丙基肼，但是收率只有34%。欧洲专利WO2010/032200A1报道过利用环丙基溴的格氏试剂与偶氮二甲酸二叔丁酯（DBAD）反应合成中间体II，再脱保护基Boc成盐得到目标产物环丙基肼盐酸盐。在该合成路线中，格氏反应需要低温操作，反应比较剧烈，且环丙基溴以及其对应的格氏试剂也比较昂贵，而且产品需要柱子提纯，不适合工业化生产。文献synlett2011，14，1993~1996做了些基础研究，但还有多方面需要改善，比如成本高、中间体纯化繁琐等缺点，需要进一步改进。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种环丙基肼盐酸盐的制备方法，该方法操作条件更温和、简便，且成本低。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供了一种环丙基肼盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
（1）环丙胺与N-Boc-O-对甲苯磺酰基羟胺或N-Boc-O-甲磺酰基羟胺或N-Boc-O-2,4,6-三甲苯磺酰基羟胺在有机溶剂中，在N-甲基吗啉为缚酸剂的作用下在0~20℃反应得到中间体N-Boc-O-环丙基肼；
（2）步骤（1）中得到的中间体N-Boc-O-环丙基肼与氯化氢的水溶液发生脱保护反应，脱去Boc保护基得到环丙基肼盐酸盐。
进一步地，在步骤（1）中，环丙胺与N-Boc-O-对甲苯磺酰基羟胺或N-Boc-O-甲磺酰基羟胺或N-Boc-O-2,4,6-三甲苯磺酰基羟胺，以及N-甲基吗啉的投料摩尔比为2~10：1：1~2。
优选地，环丙胺与N-Boc-O-对甲苯磺酰基羟胺或N-Boc-O-甲磺酰基羟胺或N-Boc-O-2,4,6-三甲苯磺酰基羟胺，以及N-甲基吗啉的投料摩尔比为10：1：1.1。
进一步地，在步骤（1）中，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃中的一种或几种。
进一步地，在步骤（1）中，反应的时间为4~18小时。
进一步地，在步骤（2）中，脱保护反应在室温下过夜，优选地20~50℃。
进一步地，在步骤（2）中，氯化氢的水溶液的摩尔浓度为1~12mol/L。
进一步地，在步骤（2）后还包括对反应液进行浓缩、重结晶得到环丙基肼盐酸盐的步骤。
优选地，重结晶使用的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，但并不限于此。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了一种环丙基肼盐酸盐的制备方法，该方法中让便宜的环丙胺过量，可以降低成本；其次，中间体纯化无需繁琐的柱层析提纯。与使用昂贵的环丙基格氏试剂和偶氮二甲酸二叔丁酯（DBAD）在低温下反应的传统方法相比，本发明的方法可以回避低温操作体系，操作条件温和而简便，成本大大降低，且收率较高，适合于工业化生产，具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
合成N-Boc-环丙基肼
反应路线如下：
向500mL三口烧瓶里依次加入环丙胺（59.3g，1.04mol，10eq.）、二氯甲烷（180mL）和N-甲基吗啉（NMM，11.5g，0.114mol，1.1eq.），冰盐浴降温至-5~0℃，分批加入固体N-Boc-O-对甲苯磺酰基羟胺（BocHNOTs，29.8g，0.104mol，1.0eq.），加完后维持在0℃继续反应2h，在室温（20℃以下）过夜，TLC跟踪监测反应终点。停止反应，浓缩干，向粗品中加入二氯甲烷和水，分层后，收集有机相，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得粗品（21g，理论值16.4g），粗品用石油醚打浆得淡黄色固体（11g，67%收率），熔点105.4~106.2℃。
核磁数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3):=0.52-0.55(m,2H,CH2CH2),0.75-0.80(m,2H,CH2CH2),1.23(s,9H,3CH3),2.62-2.67(m,1H,CH),5.76(bs,1H,NH),6.64(s,1H,NH)。
实施例2
制备环丙基肼盐酸盐
向100mL三口烧瓶里加入N-Boc-环丙基肼（5g，29mmoL，1.0eq.），冰水浴下滴入浓盐酸（10mL）。滴完后室温（20~25℃）反应过夜（17~20小时），TLC跟踪监测反应结束，反应液中加入活性炭脱色，过滤，浓缩水相得10g粗品，用乙醇重结晶得白色晶体（2.4g，76%收率），熔点131.6~132.6℃。
核磁数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO):=0.44-0.57(m,4H,2CH2),2.5(m,1H,CH),6.64(m,1H,NH),8.17-8.29(bs,3H,NH3)。
实施例3
合成N-Boc-环丙基肼
向500mL三口烧瓶里加入环丙胺（59.3g，1.04mol，2.0eq）、甲苯（250mL）和N-甲基吗啉（NMM，105.2g，1.04mol，2.0eq.），冰盐浴降温至0℃，分批加入固体N-Boc-O-甲磺酰基羟胺（149.2g，0.52mol，1.0eq.），加完后维持在0℃继续反应3h，在室温（20℃以下）过夜，TLC跟踪监测反应终点。停止反应，浓缩干，向粗品中加入甲苯和水，分层后，收集有机相，水层再用甲苯萃取两次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得粗品（93g，理论值89.5g），粗品用石油醚打浆得淡黄色固体（53g，59%收率），熔点105.0~105.6℃。
实施例4
制备环丙基肼盐酸盐
向100mL三口烧瓶里加入N-Boc-环丙基肼（5g，29mmoL，1.0eq.），冰水浴下滴入摩尔浓度为6mol/L的稀盐酸（20mL）。滴完后室温反应过夜（17~20小时），TLC跟踪监测反应结束，反应液中加入活性炭脱色，过滤，浓缩水相得9.5g粗品，用甲醇重结晶得白色晶体（2.3g，74%收率），熔点131.6~132.4℃。
实施例5
合成N-Boc-环丙基肼
向500mL三口烧瓶里加入环丙胺（59.3g，1.04mol，5eq.）、四氢呋喃（250mL）和N-甲基吗啉（NMM，21g，0.21mol，1.0eq.），冰盐浴降温至-5~0℃，分批加入固体N-Boc-O-2,4,6-三甲苯磺酰基羟胺（60.3g，0.21mol，1.0eq.），加完后维持在0℃继续反应2-3h，在室温（20℃以下）过夜，TLC跟踪监测反应终点。停止反应，浓缩干，向粗品中加入二氯甲烷和水，分层后，收集有机相，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得粗品（38g，理论值36.1g），粗品用石油醚打浆得淡黄色固体（27.1g，75%收率），熔点105.4~106.2℃。
实施例6
制备环丙基肼盐酸盐
向100mL三口烧瓶里加入N-Boc-环丙基肼（5g，29mmoL，1.0eq.），冰水浴下滴入摩尔浓度为1mol/L的稀盐酸（120mL）。滴完后室温反应过夜（17~20小时），TLC跟踪监测反应结束，反应液中加入活性炭脱色，过滤，浓缩水相得9.3g粗品，用异丙醇脱色，重结晶得白色晶体（1.9g，60%收率），熔点131.2~132.8℃
以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。

Claims (9)

1.一种环丙基肼盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）环丙胺与N-Boc-O-对甲苯磺酰基羟胺或N-Boc-O-甲磺酰基羟胺或N-Boc-O-2,4,6-三甲苯磺酰基羟胺在有机溶剂中，在N-甲基吗啉的作用下，在0~20℃反应得到中间体N-Boc-环丙基肼；
（2）步骤（1）中得到的中间体N-Boc-环丙基肼与氯化氢的水溶液发生脱保护反应，脱去Boc保护基得到环丙基肼盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的环丙基肼盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（1）中，环丙胺与N-Boc-O-对甲苯磺酰基羟胺或N-Boc-O-甲磺酰基羟胺或N-Boc-O-2,4,6-三甲苯磺酰基羟胺，以及N-甲基吗啉的投料摩尔比为2~10：1：1~2。
3.根据权利要求2所述的环丙基肼盐酸盐的制备方法，其特征在于：环丙胺与N-Boc-O-对甲苯磺酰基羟胺或N-Boc-O-甲磺酰基羟胺或N-Boc-O-2,4,6-三甲苯磺酰基羟胺，以及N-甲基吗啉的投料摩尔比为10：1：1.1。
4.根据权利要求1所述的环丙基肼盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（1）中，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的环丙基肼盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（1）中，反应的时间为4~18小时。
6.根据权利要求1所述的环丙基肼盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（2）中，脱保护反应的温度为20~50℃。
7.根据权利要求1所述的环丙基肼盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（2）中，氯化氢的水溶液的摩尔浓度为1~12mol/L。
8.根据权利要求1所述的环丙基肼盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（2）后还包括对反应液进行浓缩、重结晶得到环丙基肼盐酸盐的步骤。
9.根据权利要求8所述的环丙基肼盐酸盐的制备方法，其特征在于：重结晶使用的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114478303A (zh) * 2022-02-23 2022-05-13 浙江野风药业股份有限公司 一种卡比多巴的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103788089A (zh) * 2003-09-17 2014-05-14 詹森药业有限公司 作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103788089A (zh) * 2003-09-17 2014-05-14 詹森药业有限公司 作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
THANKAPPAN BABURAJ ET AL.: "N-Boc-O-Tosyl Hydroxylamine as a Safe and Efficient Nitrogen Source for the N-Amination of Aryl and Alkyl Amines: Electrophylic Amination", 《SYNLETT》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114478303A (zh) * 2022-02-23 2022-05-13 浙江野风药业股份有限公司 一种卡比多巴的合成方法

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