CN108047055B - 一种以卤代氘代甲烷合成氘代甲胺盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种以卤代氘代甲烷合成氘代甲胺及其盐的方法，包括以下步骤：(1)在强碱和/或惰性溶剂存在的条件下，将化合物1与R‑NH2反应，即得化合物2；(2)将化合物2与酸反应，即得氘代甲胺盐。本发明的制备方法简单、高效、成本低，具有良好的工业应用前景。

Description

一种以卤代氘代甲烷合成氘代甲胺盐的方法
技术领域
本发明涉及一种以卤代氘代甲烷合成氘代甲胺盐的方法
背景技术
氘(deuterium)，是氢(H)的一种稳定的同位素，也被称为重氢，元素符号一般为D或2H。氘原子核由一个质子和一个中子组成，其相对原子量为普通氢的二倍，在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同。即药物分子中的氢被选择性的替换为氘后，一般还会保留原来的生物活性和选择性。并且，氘具有非常低的毒性，成人体内含有大约10g左右的氘；单细胞生物通常可以在全氘的环境下生长。据报道，低等生物包括鱼和蝌蚪，可以在30％的重水中生存；将老鼠和狗体液中10％～15％氢更换为氘，未见明显异常。
氘代药物是将药物分子中的部分氢原子替换成氘原子，药物分子的活性基本保持不变，同时又利用动力学同位素效应，达到改变药物代谢速度或代谢途径的目的，以便提高药物的药代动力学、药效动力学或者降低药物代谢毒性。
目前，向化合物中引入氘的途径主要有两种：一是通过与氢进行质子交换；二是通过使用氘代原料合成。氘代甲胺及其盐是一种应用广泛的有机化工原料，常用作生产医药、农药中间体的合成，其可以作为氘代原料合成氘代药物。目前，氘代甲胺的制备存在以下问题：(1)制备工艺复杂，不利于工业应用；(2)成本高，限制了工业应用。
因此，急需开发一种简便、高效、价廉的制备氘代甲胺盐的方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种以卤代氘代甲烷合成氘代甲胺盐的方法，其特征在于：包括以下步骤：
Figure BDA0001487833360000011
其中，X表示氟、氯、溴、碘；
(1)在强碱和/或惰性溶剂存在的条件下，将化合物1与R-NH2反应，即得化合物2；
(2)将化合物2与酸反应，即得氘代甲胺盐。
进一步地，所述R表示
Figure BDA0001487833360000021
进一步地，步骤(1)中，所述化合物1与R-NH2的摩尔比为1:2～20：1。
进一步地，所述化合物1与R-NH2的摩尔比为1:1～2:1。
进一步地，步骤(1)中，所述强碱选自氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾。
进一步地，所述强碱选自氢化钠。
进一步地，步骤(1)中，所述惰性溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、六甲基磷酰三胺。
进一步地，所述惰性溶剂四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，步骤(1)为：在强碱和/或惰性溶剂存在的条件下，将化合物1与R-NH2在30～60℃反应，反应结束后，浓缩，萃取，取有机层浓缩即得化合物2。
进一步地，步骤(2)中，所述酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、甲酸、乙酸。
本发明制备氘代甲胺盐的方法简单、高效，具有良好的工业应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1、氘代甲胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001487833360000022
(1)在250ml的单颈烧瓶中，加入120ml四氢呋喃,分别加入12g氢化钠，11.7克BocNH2，15.9g氘代碘甲烷，升温至60度反应，搅拌过夜。浓缩至干，加入水，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩干，得油状物N-Boc三氘代甲胺11.3g，收率：86.9％。NMR(1.388,9H,6.654 1H)1HNMR(DMSO,400MHz)：1.39(9H,s),6.65(1H,s)。
(2)将N-Boc三氘代甲胺10.8g加入40ml浓盐酸，室温搅拌过夜，浓缩干，得白色固体，加入60ml无水乙醇重结晶，得白色固体3.8g，收率：67.8％，1HNMR(DMSO,400MHz)：8.08(3H,s)。ESI-MSm/z(％):35.08(100％)[M+H﹢]。
实施例2、氘代甲胺硫酸盐的制备
将实施例1步骤(1)制备得到的N-Boc三氘代甲胺8.0g加入100ml乙醇中滴加19ml质量分数为30％的稀硫酸，室温搅拌过夜，过滤得白色固体3g，收率：67.8％，ESI-MSm/z(％):35.08(100％)[M+H﹢]。
实施例3、氘代甲胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001487833360000031
(1)在装有回流冷凝管的250ml单颈烧瓶中，依次加入110ml二甲基甲酰胺,60克邻苯二甲酰亚胺钾盐，51.7克氘代碘甲烷，加热至60度反应过夜，冷却至室温，过滤，滤液倒至500ml冰水混合物中，析出白色固体，过滤，干燥，得N-三氘代甲基酞酰亚胺49.7g，收率：93.4％。1HNMR(DMSO,400MHz)：7.71(2H,m)，7.83(2H,m)。
(2)将化合物N-三氘代甲基酞酰亚胺32g，浓盐酸200ml，加入至反应瓶中，升温至105度，回流24小时，降温至室温，过滤，滤饼用水淋洗，合并滤液，减压浓缩干，加入无水乙醇20ml打浆结晶，过滤、干燥得固体氘代甲胺盐酸盐11.6g。收率：84.6％1HNMR(DMSO,400MHz)：8.08(3H,s)。ESI-MSm/z(％):35.08(100％)[M+H﹢]。
实施例4、氘代甲胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001487833360000032
(1)在装有回流冷凝管的250ml单颈烧瓶中，加入150ml四氢呋喃,分别加入7.2g氢化钠，15.1克氨基甲酸苄酯，15.9g氘代碘甲烷，升温至60度反应，搅拌过夜。浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩,纯化得油状物13.8g N-三氘代甲基氨基甲酸苄酯，收率：82.1％。1HNMR(DMSO,400MHz)：(4.5,2H,d),7.47(2H,m)，7.38(3H,m)。
(2)将原料N-三氘代甲基氨基甲酸苄酯10g(5.7mmol,1.0eq)加入到甲醇中，加入等当量的盐酸和5％(质量分数)催化量的钯碳，通氢气置换三次后，室温下搅拌过夜。TLC监控反应，原料消失后，过滤，甲醇淋洗，将滤液浓缩干，加乙醇重结晶制得氘代甲胺盐酸盐3.56g，收率：85％。1HNMR(DMSO,400MHz)：8.08(3H,s)。ESI-MSm/z(％):35.08(100％)[M+H﹢]。
本发明制备氘代甲胺盐的方法简单、高效、成本低，具有良好的工业应用前景。

Claims (9)

1.一种以卤代氘代甲烷合成氘代甲胺盐的方法，其特征在于：包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中，X表示氟、氯、溴、碘；
（1）在强碱和/或惰性溶剂存在的条件下，将化合物1与
Figure 552227DEST_PATH_IMAGE002
反应，即得化合物2；
（2）将化合物2与酸反应，即得氘代甲胺盐；
所述R表示
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1）中，所述化合物1与
Figure 9010DEST_PATH_IMAGE002
的摩尔比为1:2~20：1。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述化合物1与
Figure 34735DEST_PATH_IMAGE002
的摩尔比为1:1~2:1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：步骤（1）中，所述强碱选自氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述强碱选自氢化钠。
6.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：步骤（1）中，所述惰性溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、六甲基磷酰三胺。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述惰性溶剂四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：步骤（1）为：在强碱和/或惰性溶剂存在的条件下，将化合物1与
Figure 239451DEST_PATH_IMAGE002
在30~60℃反应，反应结束后，浓缩，萃取，取有机层浓缩即得化合物2。
9.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：步骤（2）中，所述酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、甲酸、乙酸。
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