CN105949108B - 一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基--1h-吡咯-2,5-二酮化合物的制备方法 - Google Patents

一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基--1h-吡咯-2,5-二酮化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3‑(4‑甲氧基苯硫基)‑1‑甲基‑1H‑吡咯‑2,5‑二酮化合物的制备方法，化合物的结构式为：制备：将4‑甲氧基苯硫酚、N‑甲基马来酰亚胺和铜盐催化剂、添加剂加入反应溶剂中，加热至25℃‑180℃反应4‑24小时，然后提纯，即得。本发明制备的3‑(4‑甲氧基苯硫基)‑1‑甲基‑1H‑吡咯‑2,5‑二酮收率高，反应操作简单，反应路线短，产生三废少，易于工业化生产。

Description

一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基--1H-吡咯-2,5-二酮化合 物的制备方法
技术领域
本发明属于药物中间体及其制备领域，特别涉及一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基--1H-吡咯-2,5-二酮化合物的制备方法。
背景技术
3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮(I)及其衍生物是重要的药物合成中间体，同时具有广泛的抗细菌、抗真菌活性，特别是对革兰氏阳性菌(例如：枯草杆菌、金黄色葡萄球菌等)具有较强的抑制活性(Igarashi,Y.；Watanabe,S.Antimicrobialactivities of2-arylthio-N-alkylmaleimides.J.Ind.Microbiol.Biot.1992,9(2),91-96和Igarashi,Y.；Watanabe,S.Investigation of quantitative structureantimicrobial activity relationship of2-arylthio-N-methylmaleimides.Nippon.Kagaku.Kaishi,1993,10,1198-1200)。文献报道3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮类化合物的合成方法主要包括两种：方法一为4-甲氧基苯硫酚与N-甲基马来酰亚胺发生亲核加成反应，然后用N-氯代丁二酰亚胺(NCS)或二氯亚砜氯化，最后在三乙胺的作用下消除氯化氢制得3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-吡咯-2,5-二酮(I)(Igarashi,Y.；Watanabe,S.Preparation of 2-arylthio-N-alkylmaleimides.Nippon.Kagaku.Kaishi,1990,11,1284-1290.)；方法二以盐酸羟氨和3-(苯硫基)琥珀酸酐为原料，无水碳酸钠为催化剂，在水中回流制得3-苯硫基-1-羟基琥珀酰亚胺，然后，再与甲磺酰氯、吡啶在干燥的甲苯溶剂中室温搅拌过夜制得3-苯硫基-1H-吡咯-2,5-二酮(Groutas,W.C.；Venkataraman,R.；Brubaker,M.J.；Tagnsagawa,F.Facileredox formation of a 3-substituted maleimide from a3-substituted N-hydroxysuccinimide.Tetrahedron Lett.,1991,32(43),6093-6096)。
上述两种合成方法都具有反应路线过长，副产物多，产率低等缺点，同时，第二种方法所使用的原料不易获取，价格昂贵，增加了生产成本。因此，这两种方法都不适于大批量合成。
合成方法一：
合成方法二：
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物的制备方法，本发明以N-甲基马来酰亚胺和对甲氧基苯硫酚为原料，在碘化亚铜等铜盐和氟硼酸的作用下，以DMSO为溶剂，与100～120℃搅拌下反应制得3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-吡咯-2,5-二酮，收率可高达80％以上。该方法工艺简单、反应时间短、成本低、环境友好、纯度和收率高、适合工业化生产。
本发明的一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物，所述化合物的结构式为：
本发明的一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物的制备方法，包括：将4-甲氧基苯硫酚、N-甲基马来酰亚胺和催化剂、添加剂加入反应溶剂中，加热至25℃-180℃反应4-24小时，然后提纯，即得；其中4-甲氧基苯硫酚、N-甲基马来酰亚胺、催化剂、添加剂的摩尔比为1.0:1.0～2.0:0.1～1.0:0.5～2.0。
所述催化剂为铜盐。
所述催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、醋酸铜中的一种或几种。
所述添加剂为氟硼酸、磷酸、硫酸中的一种或几种。
4-甲氧基苯硫酚、N-甲基马来酰亚胺、碘化亚铜与氟硼酸的摩尔比为1.0:1.0～2.0:0.1～1.0:0.5～2.0。
所述溶剂为二甲亚砜、二甲基乙酰胺中的一种或两种。
所述4-甲氧基苯硫酚与反应溶剂的重量体积比为1克:1毫升～100毫升。
所述提纯为加水搅拌3-5min，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、重结晶。
提纯过程中水和乙酸乙酯和N-甲基马来酰亚胺的比例为3-10mL:5-10mL:1g。
重结晶所用溶剂为95％乙醇。
具体的制备反应式如下：
Scheme 1 3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-吡咯-2,5-二酮的合成路线
3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮的结构式为：
熔点：96～98℃；
性状：黄色固体；
3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮的核磁氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.88(s,3H),3.82(s,3H),5.72(s,1H),7.11(d,J＝7.9Hz,2H),7.55(d,J＝7.9Hz,2H).
3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮的核磁碳谱数据如下：
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:24.24,55.93,116.44,117.21,119.28,136.11,152.28,161.34,168.17,169.57.
有益效果
本发明在制备3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮的过程中，以铜盐为催化剂，缩短了反应时间，同时提高了收率。该制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产。
附图说明
图1为化合物3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮的核磁共振氢谱；
图2为化合物3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
取4-甲氧基苯硫酚14.0g(0.1mol)、N-甲基马来酰亚胺11.1g(0.1mol)、碘化亚铜1.90g(0.01mol)、氟硼酸(含量40％)21.9g(0.1mol)加入至250mL圆底烧瓶中，然后加入DMSO100mL，加热至120℃搅拌8h，反应毕，加水50mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯300mL×3萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，所得固体用95％乙醇重结晶得黄色固体3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮16.0g，收率64.5％，mp:96～98℃。
实施例2
取4-甲氧基苯硫酚35.0g(0.25mol)、N-甲基马来酰亚胺33.3g(0.30mol)、碘化亚铜13.3g(0.07mol)、氟硼酸(含量40％)55.0g(0.25mol)加入至500mL圆底烧瓶中，然后加入DMSO 200mL，加热至150℃搅拌8h，反应毕，加水200mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯500mL×3萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，所得固体用95％乙醇重结晶得黄色固体3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮53.8g，收率86.5％，mp:95～97℃。
实施例3
取4-甲氧基苯硫酚10.5g(0.075mol)、N-甲基马来酰亚胺16.6g(0.15mol)、碘化亚铜14.2g(0.075mol)、氟硼酸(含量40％)33.0g(0.15mol)加入至250mL圆底烧瓶中，然后加入二甲基乙酰胺120mL，加热至120℃搅拌8h，反应毕，加水100mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯150mL×3萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，所得固体用95％乙醇重结晶得黄色固体3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮13.6g，收率73.1％，mp:96～99℃
实施例4
取4-甲氧基苯硫酚14.0g(0.1mol)、N-甲基马来酰亚胺13.3g(0.12mol)、氯化亚铜5.0g(0.05mol)、氟硼酸(含量40％)22.0g(0.1mol)加入至250mL圆底烧瓶中，然后加入DMSO100mL，加热至150℃搅拌8h，反应毕，加水100mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯100mL×3萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，所得固体用95％乙醇重结晶得黄色固体3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮15.8g，，收率63.5％，mp:95～98℃。
实施例5
取4-甲氧基苯硫酚28.0g(0.2mol)、N-甲基马来酰亚胺24.4g(0.24mol)、碘化亚铜0.381g(0.002mol)、磷酸39.2g(0.4mol)加入至500mL圆底烧瓶中加入DMSO 150mL，加热至120℃搅拌8h，反应毕，加水150mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯200mL×3萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，所得固体用95％乙醇重结晶得黄色固体3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮34.6g，收率69.5％，mp:96～98℃。
实施例6
取4-甲氧基苯硫酚35.0g(0.25mol)、N-甲基马来酰亚胺33.3g(0.30mol)、碘化亚铜13.3g(0.07mol)、硫酸24.5g(0.25mol)加入至500mL圆底烧瓶中，然后加入二甲基乙酰胺200mL，加热至180℃搅拌8h，反应毕，加水200mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯500mL×3萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，所得固体用95％乙醇重结晶得黄色固体3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮36.4g，收率58.5％，mp:95～97℃。
实施例7
取4-甲氧基苯硫酚14.0g(0.1mol)、N-甲基马来酰亚胺13.3g(0.12mol)、碘化亚铜9.5g(0.05mol)、磷酸9.8g(0.1mol)加入至250mL圆底烧瓶中，然后加入二甲基乙酰胺100mL，加热至180℃搅拌8h，反应毕，加水100mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯100mL×3萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，所得固体用95％乙醇重结晶得黄色固体3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮13.5g，收率54.3％，mp:95～98℃。
实施例8
取4-甲氧基苯硫酚14.0g(0.1mol)、N-甲基马来酰亚胺11.1g(0.1mol)、溴化亚铜7.1g(0.05mol)、氟硼酸(含量40％)21.95g(0.1mol)加入至250mL圆底烧瓶中，然后加入DMSO100mL，加热至150℃搅拌8h，反应毕，加水50mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯300mL×3萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，所得固体用95％乙醇重结晶得黄色固体3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮12.5g，收率50.1％，mp:96～98℃。
实施例9
取4-甲氧基苯硫酚14.0g(0.1mol)、N-甲基马来酰亚胺11.1g(0.1mol)、醋酸铜5.4g(0.03mol)、氟硼酸(含量40％)33.0g(0.15mol)加入至250mL圆底烧瓶中，然后加入DMSO 100mL，加热至150℃搅拌8h，反应毕，加水50mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯300mL×3萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，所得固体用95％乙醇重结晶得黄色固体3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮13.8g，收率55.5％，mp:95～97℃。
实施例10
取4-甲氧基苯硫酚35.0g(0.25mol)、N-甲基马来酰亚胺55.5g(0.50mol)、氯化亚铜24.7g(0.25mol)、硫酸24.5g(0.25mol)加入至500mL圆底烧瓶中，然后加入DMSO 200mL，加热至150℃搅拌24h，反应毕，加水200mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯500mL×3萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，所得固体用95％乙醇重结晶得黄色固体3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮26.6g，收率42.8％，mp:95～97℃。

Claims (6)

1.一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物的结构式为：
制备方法包括：将4-甲氧基苯硫酚、N-甲基马来酰亚胺和催化剂、添加剂加入反应溶剂中，加热至25℃-180℃反应4-24小时，然后提纯，即得；其中4-甲氧基苯硫酚、N-甲基马来酰亚胺、催化剂、添加剂的摩尔比为1.0:1.0～2.0:0.1～1.0:0.5～2.0；其中催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、醋酸铜中的一种或几种；添加剂为氟硼酸、磷酸、硫酸中的一种或几种；溶剂为二甲基亚砜、二甲基乙酰胺中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物的制备方法，其特征在于：4-甲氧基苯硫酚、N-甲基马来酰亚胺、碘化亚铜与氟硼酸的摩尔比为1.0:1.0～2.0:0.1～1.0:0.5～2.0。
3.根据权利要求1所述的一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物的制备方法，其特征在于：所述4-甲氧基苯硫酚与反应溶剂的重量体积比为1克:1毫升～100毫升。
4.根据权利要求1所述的一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物的制备方法，其特征在于：所述提纯为加水搅拌3-5min，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、减压蒸去溶剂，进行重结晶制得。
5.根据权利要求4所述的一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物的制备方法，其特征在于：N-甲基马来酰亚胺、水、乙酸乙酯的重量体积比为1克:3毫升～10毫升:5毫升～10毫升。
6.根据权利要求4所述的一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮化合物的制备方法，其特征在于：重结晶所用溶剂为95％乙醇。
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