CN106243009B - 一种3-正丁胺基-4-溴-n-苯基马来酰亚胺的制备方法 - Google Patents

一种3-正丁胺基-4-溴-n-苯基马来酰亚胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3‑正丁胺基‑4‑溴‑N‑苯基马来酰亚胺的制备方法，包括：将N‑苯基马来酰亚胺、正丁胺和溴化剂加入到溶剂中，室温～100℃下反应1～3小时，反应结束后，加水搅拌，萃取，干燥，浓缩，重结晶，得到3‑正丁胺基‑4‑溴‑N‑苯基马来酰亚胺。本发明制备的3‑正丁胺基‑4‑溴‑N‑苯基马来酰亚胺收率高，反应操作简单，反应路线短，三废少，易于工业化生产。

Description

一种3-正丁胺基-4-溴-N-苯基马来酰亚胺的制备方法
技术领域
本发明属于马来酰亚胺类化合物的制备领域，特别涉及一种3-正丁胺基-4-溴-N-苯基马来酰亚胺的制备方法。
背景技术
3-胺基-4-溴马来酰亚胺及其衍生物是重要的药物合成中间体，利用该中间体可以合成3-胺基-4-芳基马来酰亚胺类化合物，在抗菌、抗病毒以及抑制蛋白激酶等方面有着重要的应用(Budke,B.；Kalin,J.H.；Pawlowski,M.；Zelivianskaia,A.S.；Wu,M.；Kozikowski,A.P.；Connell,P.P.J.Med.Chem.,2013,56:254-263.和Awuah,E.；Capretta,A.J.Org.Chem.,2011,76:3122-3130.)。另外，近年来也有关研究其在荧光材料、荧光探针等方面的应用(Mabire,A.B.；Robin,M.P.；Quan,W.D.；Willcock,H.；Stavros,V.G.；O’Reilly,R.K.Chem.Commun.,2015,51:9733-9736.)。文献报道3-胺基-4-溴马来酰亚胺类化合物的合成方法主要包括两种：方法一，马来酰亚胺类化合物经液溴溴化，制得3,4-二溴基马来酰亚胺类化合物，然后经脱溴化氢氧化、胺化，再与液溴反应，最终合成3-胺基-4-溴-马来酰亚胺类化合物(Patil,N.S.；Deshmukh,G.B.；Makale,K.A.；Gosavi,K.S.；Patil,S.V.Indian.J.Chem.,2015,54B:272-278)；方法二，马来酸酐为原料，在三氯化铝和溴素的参与下，120℃回流反应16h，然后在苯胺的参与下在醋酸中125℃反应3h，最后再与正丁胺在室温中反应1.5h，合成3-胺基-4-溴-马来酰亚胺类化合物(Mabire,A.B.；Robin,M.P.；Quan,W.D.；Willcock,H.；Stavros,V.G.；O’Reilly,R.K.Chem.Commun.,2015,51:9733-9736.)。上述两种合成方法中，方法一需要多次的溴化、氧化脱溴、胺化等过程，步骤多，反应时间长；方法二反应时间长，反应温度高，醋酸的参与使原料容易聚合，副产物较多等。
综上所述，上述方法存在反应路线长、收率低和反应条件要求苛刻等缺点，在大规模生产中成本相对较高。
合成方法一的反应式：
合成方法二的反应式：
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种3-正丁胺基-4-溴-N-苯基马来酰亚胺的制备方法，该方法以N-苯基马来酰亚胺和正丁胺为原料，以溴化亚铜为溴化剂，反应得到3-正丁胺基-4-溴-N-苯基马来酰亚胺，收率达90％。该方法制备工艺简单、反应时间短、成本低、环境友好、纯度和收率高、适合工业化生产。具体的制备反应式如下：
本发明的一种3-正丁胺基-4-溴-N-苯基马来酰亚胺的制备方法，包括：
将N-苯基马来酰亚胺、正丁胺和溴化剂加入到溶剂中，室温～100℃下反应1～3小时，反应结束后，加水搅拌，乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、浓缩蒸去有机溶剂得黄棕色固体，而后经重结晶得到黄色固体3-正丁胺基-4-溴-N-苯基马来酰亚胺。
所述N-苯基马来酰亚胺、正丁胺和溴化剂摩尔比为1.0:1.0～1.2:1.0～2.0。
所述溴化剂为溴化铜。
所述N-苯基马来酰亚胺与溶剂的比例为1克：1毫升～100毫升。
所述溶剂为1,4-二氧六环、DMF、DMSO或THF。
所述重结晶溶剂为95％(v/v)乙醇。
本发明的3-正丁胺基-4-溴-N-苯基马来酰亚胺的结构式：
熔点：78～80℃；
性状：黄色固体；
3-正丁胺基-4-溴-N-苯基马来酰亚胺的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.98(t,J＝7.2Hz,3H),1.49–1.39(m,2H),1.68(p,J＝7.0Hz,2H),3.69(q,J＝6.7Hz,2H),5.62(s,1H),7.40–7.28(m,3H),7.44(t,J＝7.3Hz,2H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ13.74,19.69,32.76,42.92,75.51,125.73(2C),127.67,129.03(2C),131.64,143.00,164.98,166.63。
有益效果
本发明在制备3-正丁胺基-4-溴-N-苯基马来酰亚胺的过程中，以溴化铜作为催化剂和溴化剂，缩短了反应时间和反应步骤，反应收率达90％以上，产率高，降低了三废处理，该方法同样收率较高；该制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1中化合物3-正丁胺基-4-溴-N-苯基马来酰亚胺的核磁共振氢谱；
图2为实施例1中化合物3-正丁胺基-4-溴-N-苯基马来酰亚胺的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
取N-苯基马来酰亚胺17.3g(0.1mol)、正丁胺8.0g(0.11mol)和溴化铜22.3g(0.1mol)加入至500mL圆底烧瓶中，加入1,4-二氧六环200mL，加热100℃搅拌2h，反应毕，加水100mL，搅拌10分钟，乙酸乙酯萃取(200mL×3)、无水硫酸钠干燥有机相、浓缩蒸去有机溶剂得黄棕色固体，而后经95％(v/v)乙醇重结晶得到黄色固体27.1g，收率84％，mp:78～80℃。3-正丁胺基-4-溴-N-苯基马来酰亚胺的核磁共振氢谱和碳谱如图1和图2所示。
实施例2
取N-苯基马来酰亚胺1.73g(0.01mol)、正丁胺0.8g(0.011mol)和溴化铜3.35g(0.015mol)加入至250mL圆底烧瓶中，加入1,4-二氧六环80mL，加热100℃搅拌2h，反应毕，加水100mL，搅拌10分钟，乙酸乙酯萃取(100mL×3)、无水硫酸钠干燥有机相、浓缩蒸去有机溶剂得黄棕色固体，而后经95％(v/v)乙醇重结晶得到黄色固体2.97g，收率92％，mp:78～80℃。
实施例3
取N-苯基马来酰亚胺1.73g(0.01mol)、正丁胺0.8g(0.011mol)和溴化铜3.35g(0.015mol)加入至250mL圆底烧瓶中，加入1,4-二氧六环80mL，加热60℃搅拌2h，反应毕，加水100mL，搅拌10分钟，乙酸乙酯萃取(100mL×3)、无水硫酸钠干燥有机相、浓缩蒸去有机溶剂得黄棕色固体，而后经95％(v/v)乙醇重结晶得到黄色固体2.74g，收率85％，mp:78～80℃。
实施例4
取N-苯基马来酰亚胺3.46g(0.02mol)、正丁胺1.6g(0.022mol)和溴化铜6.7g(0.03mol)加入至250mL圆底烧瓶中，加入DMF 80mL，加热100℃搅拌2h，反应毕，加水100mL，搅拌10分钟，乙酸乙酯萃取(100mL×3)、无水硫酸钠干燥有机相、浓缩蒸去有机溶剂得黄棕色固体，而后经95％(v/v)乙醇重结晶得到黄色固体5.36g，收率83％，mp:77～80℃。
实施例5
取N-苯基马来酰亚胺8.65g(0.05mol)、正丁胺4.0g(0.055mol)和溴化铜16.75g(0.075mol)加入至500mL圆底烧瓶中，加入DMSO 200mL，加热100℃搅拌2h，反应毕，加水100mL，搅拌10分钟，乙酸乙酯萃取(200mL×3)、无水硫酸钠干燥有机相、浓缩蒸去有机溶剂得黄棕色固体，而后经95％(v/v)乙醇重结晶得到黄色固体13.25g，收率82％，mp:78～80℃。
实施例6
取N-苯基马来酰亚胺1.73g(0.01mol)、正丁胺0.8g(0.011mol)和溴化铜3.35g(0.015mol)加入至250mL圆底烧瓶中，加入THF 80mL，加热100℃搅拌2h，反应毕，加水100mL，搅拌10分钟，乙酸乙酯萃取(100mL×3)、无水硫酸钠干燥有机相、浓缩蒸去有机溶剂得黄棕色固体，而后经95％(v/v)乙醇重结晶得到黄色固体2.42g，收率75％，mp:76～78℃。

Claims (3)

1.一种3-正丁胺基-4-溴-N-苯基马来酰亚胺的制备方法，包括：
将N-苯基马来酰亚胺、正丁胺和溴化剂加入到溶剂中，室温～100℃下反应1～3小时，反应结束后，加水搅拌，萃取，干燥，浓缩，重结晶，得到3-正丁胺基-4-溴-N-苯基马来酰亚胺，其中溴化剂为溴化铜，溶剂为1,4-二氧六环、DMF、DMSO或THF。
2.根据权利要求1所述的一种3-正丁胺基-4-溴-N-苯基马来酰亚胺的制备方法，所述N-苯基马来酰亚胺、正丁胺和溴化剂摩尔比为1.0:1.0～1.2:1.0～2.0。
3.根据权利要求1所述的一种3-正丁胺基-4-溴-N-苯基马来酰亚胺的制备方法，所述N-苯基马来酰亚胺与溶剂的比例为1克：1毫升～100毫升。
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