CN105218445B - 一种酪氨酸激酶抑制剂Foretinib的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种络氨酸酶抑制剂Foretinib的制备方法，即1，1‑环丙基二羧酸二乙酯选择性水解后与对氟苯胺酰胺化得到如式4所示的化合物，水解后再与4‑氨基‑2‑氟苯酚酰胺化得到如式6所示的化合物，4‑氯‑6‑甲氧基‑7‑喹啉醇与N‑(3‑氯丙基)吗啉发生取代得到如式8所示的化合物，如式6所示的化合物与如式8所示的化合物取代后得到目标产物N‑[3‑氟‑4‑({6‑(甲基氧基)‑7‑[(3‑吗啉‑4‑基丙基)氧基]‑喹啉‑4‑基}氧基)苯基]‑N’‑(4‑氟苯基)环丙烷‑1，1‑二甲酰胺粗品，该粗品在乙醇/丙酮溶液中重结晶得到高纯度产品，总收率44‑55％。本发明方法过程简单易行，原料易得，总收率高，产品质量好，适合工业化生产。

Description

一种酪氨酸激酶抑制剂Foretinib的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种可用于调控蛋白激酶活性的化合物Foretinib的制备方法。
背景技术
Foretinib是法国Exelixis公司研发的作用于激酶c-Met和VEGFR/KDR的一种新型的双重酪氨酸激酶抑制剂，后续研发权利已转让给葛兰素史克公司。Foretinib是ATP竞争性的MET抑制剂。其为靶向Met、RON、Axl、VEGFR口服小分子酪氨酸激酶抑制剂。它以较高的亲和力与MET和VEGFR-2的ATP口袋相结合，竞争性抑制其活性。临床前研究显示，Foretinib通过直接影响细胞增殖、抑制肿瘤细胞入侵和血管生成抑制HGF和VEGF受体介导的肿瘤生长，还可以抑制缺氧和正常氧含量条件下肿瘤细胞的锚定非依赖生长。Foretinib用于治疗头部和颈部的周期性或者转移性的鳞状细胞癌已经处于二期阶段，对于乳腺癌、肾癌和胃癌等癌症的治疗已进入临床Ⅱ/Ⅲ期临床阶段，针对肺癌和肝癌的研究处于I期临床，有着广阔的研发前景。Foretinib的结构式如式1所示：
目前国际公开的Foretinib的主要合成工艺有：(1)专利WO2005/30140，(2)专利US2010/81805，(3)专利WO2010/56960，(4)专利WO2011/9095等，具体合成路线概述如下。
(1)2005年法国Exelixis公司公开的世界专利WO2005/30140提供了制备Foretinib的合成路线，合成路线如下所示。其中制备中间体N-(3-氟-4-羟基苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺得到的产物杂质多直接易行目标产物的纯度导致最终产物难以纯化，总产率只有5％左右，反应中得到的羟基保护基脱去用到贵金属钯碳，总成本高，且得到的Foretinib粗品需通过柱层析纯化得到，难以实现工业化生产。
(2)专利US2010/81805，相应的中国专利号为CN102227164，该专利中4-氯-6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧基]喹啉和N-(3-氟-4-羟基苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺直接进行缩合时用到贵金属钯催化剂且需要氮气保护，且合成N-(3-氟-4-羟基苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的方法繁琐，即，1,1-环丙基丙二酸与定量的对氟苯胺反应后，再与4-氨基-2-氟苯酚反应制得，易产生N-(4-氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的副产物。该路线总收率不足10％，总成本高，难以放大生产；
(3)专利WO2010/56960，相应的中国专利号为CN102282134中，4-氯-6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧基]喹啉先在叔丁醇钾强碱条件下与2-氟-4-硝基苯酚缩合，然后铁酸(铵)还原硝基生成氨基，再与酰氯缩合制备Foretinib，其中叔丁醇钾强碱缩合和其后的铁酸(铵)还原，反应条件较为剧烈，对环境污染较大。此外反应用到贵金属钯还原，成本高。
(3)中国专利CN103965104A采用两种方法合成Foretinib，方法一是用1,1-环丙基二羧酸二乙酯选择性水解后与4-氨基-2-氟苯酚酰胺化后直接与化合物5取代得到化合物6，化合物6水解后与对氟苯胺反应得到目标产物。
方法二是用化合物4与化合物9取代，得到化合物10水解后对氟苯胺酰胺化得到化合物12，化合物12脱羟基保护基后与N-(3-氯丙基)吗啉发生取代反应得到目标产物。两种方法中得到的中间体和目标产物副产物多，需多次采用柱层析的方法进行纯化，总收率低，且柱层析不适宜工业化生产。
综上所述，在制备Foretinib的过程中存在如下缺陷：原辅材料昂贵，如使用价格昂贵的钯试剂；或反应条件的局限性导致总产率太低不宜用于工业化生产，如反应路线较长，副产物多难以纯化等；或反应条件苛刻，环境污染大，如反应中用到叔丁醇钾和铁酸(铵)还原。
发明内容
本发明提供一种酪氨酸激酶抑制剂Foretinib的制备方法，本发明采用价格较为低廉且易合成或购买的起始原料，反应过程中巧妙运用各种合适的反应试剂提高反应的选择性和专一性，运用合适的催化剂促进反应的进行减少副产物产生从而提高产率，整个路线操作简单，产品的收率稳定，纯度高。
实现上述目的的具体技术方案如下：
一种酪氨酸激酶抑制剂Foretinib的制备方法，包括如下步骤：
(1)以如式2所示的1,1-环丙基二羧酸二乙酯为原料，在碱的作用下选择性水解、酸化得到环丙基-1,1-二甲酸单乙酯，环丙基-1,1-二甲酸单乙酯再与如式3所示的对氟苯胺酰胺化得到如式4所示的化合物；
(2)将步骤(1)中所得的如式4所示的化合物在有机溶剂介质中，碱的作用下水解，接着酸化，最后与如式5所示的4-氨基-2-氟苯酚酰胺酰胺化得到如式6所示的化合物；
(3)如式7所示的4-氯-6-甲氧基-7-喹啉醇溶于DMF中，在碱的作用下成盐后再与N-(3-氯丙基)吗啉在催化剂碘化钠或碘化钾作用下发生取代反应得到如式8所示的化合物；
(4)将步骤(2)中所得如式6所示的化合物在碱作用下成盐与步骤(3)中所得如式8所示的化合物在催化剂四丁基溴化铵(TBAB)或苄基三乙基氯化铵(TEBA)或四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢铵作用下发生取代反应，重结晶后得到如式1所示的化合物。
步骤(1)中选择性水解的时间为24-48h；
步骤(1)中水解用的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂中的一种，优选氢氧化锂；
步骤(1)中水解用的碱与原料2的摩尔用量比为1：1
其步骤(1)中酰胺化使用的酰化剂为草酰氯或氯化亚砜中的一种；
步骤(1)中酰胺化原料2和3的用量比为1：1；
步骤(2)化合物4与碱的摩尔用量比为1：2-1：5
步骤(2)化合物4：酰化剂：三乙胺摩尔用量比比为1：1：1-1：1.3：1；
步骤(3)中使用的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，碳酸氢钠，碳酸氢钾中的一种；
步骤(4)中加入的化合物7：催化剂重摩尔用量比为1：0.05-0.1
步骤(4)中取代反应用的碱为碳酸铯，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾中的一种，优选碳酸铯；
步骤(4)中使用的催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)，苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种，优选四丁基溴化铵。实现上述目的的具体技术方案如下：
本发明以1,1-环丙基二羧酸二乙酯为起始原料，1,1-环丙基二羧酸二乙酯溶于有机溶剂中，10℃左右滴加一种碱溶液，滴毕，35℃左右反应至原料完全，体系再次降温至10℃后酸化，体系用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层干燥过滤，蒸除溶剂后得到油状物，该油状物中加入四氢呋喃溶液，搅拌下滴加酰化剂和催化量的DMF(二甲基甲酰胺)，滴毕，10min后开始滴加1个当量三乙胺，之后分批加入对氟苯胺酰胺反应至完全，过滤，滤液蒸除溶剂后得到的粗品中间体4，该粗品用乙酸乙酯/正己烷重结晶得到纯品中间体4。中间体4中加入水和THF，加入一定量碱水解、后蒸除溶剂，体系中再加入水、酸化，过滤，虑饼烘干后投入到四氢呋喃溶液中，加入催化量DMF后滴加酰化剂，滴毕开始滴加三乙胺，之后加入4-氨基-2-氟苯酚，搅拌直至反应完全，蒸除溶剂，体系用水打浆后过滤，虑饼烘干后得到纯度较高的中间体6直接用于下步。原料4-氯-6-甲氧基-7-喹啉醇溶于DMF中，往体系中加入一定量的碱，反应1h后往体系中加入N-(3-氯丙基)吗啉及一种催化剂，反应至原料完全后往体系中加入水和二氯甲烷，搅拌，萃取，合并有机层，有机层干燥，过滤，蒸除溶剂得到中间体8。中间体6溶于一种有机溶剂后加入一种碱，反应一段时间后加入中间体8及一种催化剂，待原料反应完全后，往体系中加入水和乙酸异丙酯，分层，水层再用乙酸异丙酯萃取3次，合并有机层，有机层无水硫酸镁干燥后过滤，滤液蒸干得到Foretinib粗品，该粗品在乙醇/丙酮溶液中重结晶得到纯度≥99％的纯品，总收率44-55％。
有益效果：
(1)本发明避免了现有Foretinib制备方法中用到的贵金属钯及大量酸性化合物的使用带来的环境污染问题；
(2)本发明原料既可购买也易于制得，路线简短，避免路线过长带来的产率低，操作繁琐；
(3)反应中第一步产物通过乙酸乙酯/正己烷重结晶，产物纯度好，回收率高，避免柱层析；
(4)反应中第二步水解后酸化析出的中间体直接反应后得到的产物纯度高，无需再重结晶或柱层析；
(5)反应中第三步和第四步巧妙运用到催化剂，避免反应不完全或时间过长产生的大量副产物；
(6)本发明所有反应条件温和，适合于工业化生产。
附图说明
图1为本发明制备方法的路径图。
具体实施方式
实施例1
化合物4的合成
往5L反应瓶中加入372.4g(2.0mol)1,1-环丙基二羧酸二乙酯，加入1400mL乙醇，冰盐浴使体系降温至10℃后缓慢滴加62.4g(2.6mol)氢氧化锂和480mL水配成的溶液，滴毕，保温35℃反应48h后停止反应。减压蒸除溶剂，往体系中加入1400mL水，降温至10℃后用5％-10％的稀盐酸调pH至4左右，体系用3X1000mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层干燥，过滤，蒸除溶剂得到311g淡黄色油状物。将该产物直接投入到5L反应瓶中，加入1500mL四氢呋喃，体系降温至0℃后往体系中滴加300g(2.4mol)草酰氯和5gDMF，滴毕，15℃以下反应3-5h后TLC检测原料反应完全。体系再次降温至0℃，滴加194.3g(1.92mol)三乙胺，滴毕，分批加入222g(2mol)对氟苯胺和400mLTHF配成的溶液，1h内加毕。体系室温下反应0.5h后过滤，虑饼用200mLTHF洗涤，合并滤液，滤液减压蒸除得到粗品中间体4约510g，该粗品用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到纯品中间体4约465.6g，HPLC：98.9％，产率：92.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.28-1.31(q,3H),1.61-1.62(d,2H),1.66-1.69(q,2H),1.80-1.83(m,2H),7.00-7.05(m,2H),7.54-7.57(m,2H),10.91(s,1H)，MS(ESI,pos.ion)m/z:252.0(M+1).
化合物6的合成
3L反应瓶中加入400g(1.6mol)化合物4，800mL水，1600mL四氢呋喃，分批缓慢往体系中加入76.8g(4.8mol)氢氧化锂，加毕，室温下反应1-2h，TLC检测，原料反应完全，停止反应，体系减压蒸除THF，体系降温至5℃，用2NHCl调pH至4左右此时体系中有大量白色固体析出。过滤，虑饼用300mL水洗，虑饼烘干，得到356.1g白色固体。该固体直接投入到3L反应瓶中，加入1500mL无水四氢呋喃，体系降温至0℃后往体系中滴加190.4g(1.6mol)氯化亚砜和1.5gDMF，滴毕，体系自然升温至室温反应3-5h后TLC检测，原料反应完全。体系再次降温至0℃，待温度稳定后开始滴加161.9g(1.6mol)三乙胺，滴毕，10min后开始分批加入4-氨基-2-氟苯酚203.4g(1.6mol)和400mL无水四氢呋喃的溶液，1h内加毕。体系自然升温至室温后反应0.5h，HPLC或TLC检测，原料反应完，蒸除溶剂得到粗品用1L水打浆后过滤，虑饼烘干得到化合物6约497.8g，HPLC：98.4％，产率：93.6％。
1H NMR(400MHZ,DMSO-D6):δ10.07(br s,1H),9.92(br s,1H),9.64(br s,1H),7.64-7.60(m,2H),7.55-7.51(m,1H),7.17-7.12(m,3H),6.89-6.84(t,1H),1.43(s,4H)
化合物8的合成
5L反应瓶中加入419.2g(2mol)化合物7，1600mL DMF及552.8g(4.0mol)碳酸钾，搅拌1h后往体系中加入N-(3-氯丙基)吗啉392.8g(2.4mol)及碘化钾16.6g(0.1mol)，体系90-100℃反应5-8h后TLC或HPLC检测，原料反应完全，体系降温至室温后往体系中加入1600mL水，1200mL二氯甲烷，分层，水层用3X800mL二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层干燥，过滤，蒸除溶剂得到523.3g中间体8，产率：77.7％，HPLC：97.9％，mp 174-175℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.39(s,1H),7.34(d,J＝4.8Hz,1H),4.27(t,J＝6.7Hz,2H),4.04(s,3H),3.72(m,4H),2.57(t,J＝7.1Hz,2H),2.48(m,4H),2.12(m,2H)；MS(ESI)m/z(percent):337.4[M+H]+,359.4[M+Na]+.
化合物1的合成
3L反应瓶中加入332.3g(1mol)化合物6，900mLDMF，室温搅拌下加入碳酸铯651.6g(2mol)，336.8g(1mol)化合物8，16.1g(0.05mol)TBAB，体系60-70℃反应5-8h后HPLC检测，原料反应完全，停止反应，体系降至室温后往体系中加入1000mL水及1000mL乙酸异丙酯，分层，水层用4X800mL乙酸异丙酯萃取，合并有机层，有机层干燥，过滤，滤液减压旋干得到棕色固体化合物1的粗品609.3g，该粗品用乙醇/丙酮溶液重结晶，得到白色结晶性固体512.6g，产率：81.0％，HPLC：≥99％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.41(s,IH),10.03(s,IH),8.47(d,1H),7.91(dd,1H),7.65(m,2H),7.53(m,2H),7.42(m,2H),7.16(t,2H),6.41(d,1H),4.20(t,2H),3.95(s,3H),3.59(t,4H),2.47(t,2H),2.39(m,4H),1.98(m,2H),1.47(m,4H).MS(ESI)m/z(percent):[M+H]+633.2.
实施例2
化合物4的合成
往5L反应瓶中加入372.4g(2.0mol)1,1-环丙基二羧酸二乙酯，加入1200mL异丙醇，冰盐浴使体系降温至10℃后缓慢滴加80.0g(2.0mol)氢氧化钠和453mL水配成的溶液，滴毕，保温35℃反应30h后停止反应。减压蒸除溶剂，往体系中加入1000mL水，降温至10℃后用5％-10％的稀盐酸调pH至4左右，体系用3X1000mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层干燥，过滤，蒸除溶剂得到315.7g淡黄色油状物。将该产物直接投入到5L反应瓶中，加入1500mL四氢呋喃，体系降温至0℃后往体系中滴加295.6g(2.4mol)氯化亚砜和5gDMF，滴毕，15℃以下反应3-5h后TLC检测原料反应完全。体系再次降温至0℃，滴加194.3g(1.92mol)三乙胺，滴毕，分批加入222g(2mol)对氟苯胺和400mLTHF配成的溶液，1h内加毕。体系室温下反应0.5h后过滤，虑饼用200mLTHF洗涤，合并滤液，滤液减压蒸除得到粗品中间体4约510.2g，该粗品用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到纯品中间体4约472.2g，HPLC：99.1％，产率：94.0％。
化合物6的合成
3L反应瓶中加入420g(1.7mol)化合物4，840mL水，1680mL四氢呋喃，分批缓慢往体系中加入136g(3.4mol)氢氧化钠，加毕，室温下反应1h，TLC检测，原料反应完全，停止反应，体系减压蒸除THF，体系降温至5℃，用2NHCl调pH至4左右此时体系中有大量白色固体析出。过滤，虑饼用300mL水洗，虑饼烘干，得到374.9g白色固体。该固体直接投入到3L反应瓶中，加入1600mL无水四氢呋喃，体系降温至0℃后往体系中滴加280.7g(2.2mol)草酰氯和1.5gDMF，滴毕，体系自然升温至室温反应3-5h后TLC检测，原料反应完全。体系再次降温至0℃，待温度稳定后开始滴加172g(1.7mol)三乙胺，滴毕，10min后开始分批加入4-氨基-2-氟苯酚216.1g(1.7mol)和450mL无水四氢呋喃的溶液，1h内加毕。体系自然升温至室温后反应0.5h，HPLC或TLC检测，原料反应完，蒸除溶剂得到粗品用1L水打浆后过滤，虑饼烘干得到化合物6约542.3g，HPLC：98.2％，产率：96.0％。
化合物8的合成
5L反应瓶中加入419.2g(2mol)化合物7，1600mL DMF及295.6g(4.0mol)碳酸锂，搅拌1h后往体系中加入N-(3-氯丙基)吗啉392.8g(2.4mol)及碘化钠30.0g(0.2mol)，体系90-100℃反应5-8h后TLC或HPLC检测，原料反应完全，体系降温至室温后往体系中加入1600mL水，1000mL乙酸乙酯，分层，水层用3X800mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层干燥，过滤，蒸除溶剂得到489.2g中间体8，产率：72.6％，HPLC：97.6％。
化合物1的合成
3L反应瓶中加入332.3g(1mol)化合物6，900mLDMSO，室温搅拌下加入碳酸铯651.6g(2mol)，336.8g(1mol)化合物8，22.8g(0.1mol)TEBA，体系60-70℃反应6.5h后HPLC检测，原料反应完全，停止反应，体系降至室温后往体系中加入1000mL水及1000mL乙酸异丙酯，分层，水层用4X800mL乙酸异丙酯萃取，合并有机层，有机层干燥，过滤，滤液减压旋干得到棕色固体化合物1的粗品574.9g，该粗品用乙醇/丙酮溶液重结晶，得到白色结晶性固体514.5g，产率：81.3％，HPLC：≥99％。
实施例3
化合物4的合成
往5L反应瓶中加入372.4g(2.0mol)1,1-环丙基二羧酸二乙酯，加入800mL1，4-二氧六环，冰盐浴使体系降温至10℃后缓慢滴加112.0g(2.0mol)氢氧化钾和500mL水配成的溶液，滴毕，保温30℃反应24h后停止反应。体系中加入800mL水，降温至10℃后用5％-10％的稀盐酸调pH至4左右，体系用3X800mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层干燥，过滤，蒸除溶剂得到314.4g淡黄色油状物。将该产物直接投入到5L反应瓶中，加入1500mL四氢呋喃，体系降温至0℃后往体系中滴加295.6g(2.4mol)氯化亚砜和5gDMF，滴毕，15℃以下反应3-5h后TLC检测原料反应完全。体系再次降温至0℃，滴加194.3g(1.92mol)三乙胺，滴毕，分批加入222g(2mol)对氟苯胺和400mLTHF配成的溶液，1h内加毕。体系室温下反应0.5h后过滤，虑饼用180mLTHF洗涤，合并滤液，滤液减压蒸除得到粗品中间体4约508.8g，该粗品用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到纯品中间体4约451.2g，HPLC：98.8％，产率：89.8％。
化合物6的合成
3L反应瓶中加入420g(1.7mol)化合物4，840mL水，1680mL四氢呋喃，分批缓慢往体系中加入901.0g(8.5mol)碳酸钠，加毕，室温下反应1.5h，TLC检测，原料反应完全，停止反应，体系减压蒸除THF，体系降温至5℃，用2NHCl调pH至4左右此时体系中有大量白色固体析出。过滤，虑饼用300mL水洗，虑饼烘干，得到368.8g白色固体。该固体直接投入到3L反应瓶中，加入1600mL无水四氢呋喃，体系降温至0℃后往体系中滴加280.7g(2.2mol)草酰氯和1.5gDMF，滴毕，体系自然升温至室温反应3-5h后TLC检测，原料反应完全。体系再次降温至0℃，待温度稳定后开始滴加172g(1.7mol)三乙胺，滴毕，10min后开始分批加入4-氨基-2-氟苯酚216.1g(1.7mol)和430mL无水四氢呋喃的溶液，1h内加毕。体系自然升温至室温后反应0.5h，HPLC或TLC检测，原料反应完，蒸除溶剂得到粗品用1L水打浆后过滤，虑饼烘干得到化合物6约509.9g，HPLC：98.8％，产率：90.3％。
化合物8的合成
5L反应瓶中加入419.2g(2mol)化合物7，1600mL DMF及420.0g(5mol)碳酸氢钠，搅拌1h后往体系中加入N-(3-氯丙基)吗啉392.8g(2.4mol)及碘化钾26.56g(0.16mol)，体系90-100℃反应5-8h后TLC或HPLC检测，原料反应完全，体系降温至室温后往体系中加入1600mL水，1000mL乙酸乙酯，分层，水层用3X800mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层干燥，过滤，蒸除溶剂得到440.3g中间体8，产率：65.4％，HPLC：97.9％。
化合物1的合成
3L反应瓶中加入332.3g(1mol)化合物6，1200mL1，4-二氧六环，搅拌下加入碳酸铯651.6g(2mol)，336.8g(1mol)化合物8，22.2g(0.08mol)四丁基氯化铵，体系85℃反应8-9h后HPLC检测，原料反应完全，停止反应，体系降至室温后往体系中加入1000mL水及1000mL乙酸异丙酯，分层，水层用4X800mL乙酸异丙酯萃取，合并有机层，有机层干燥，过滤，滤液减压旋干得到棕色固体化合物1的粗品589.4g，该粗品用乙醇/丙酮溶液重结晶，得到白色结晶性固体531.6g，产率：84.0％，HPLC：≥99％。

Claims (9)

1.一种酪氨酸激酶抑制剂Foretinib的制备方法，包括如下步骤：
(1)以如式2所示的1,1-环丙基二羧酸二乙酯为原料，在碱的作用下选择性水解、酸化得到环丙基-1,1-二甲酸单乙酯，环丙基-1,1-二甲酸单乙酯再与如式3所示的对氟苯胺酰胺化得到如式4所示的化合物，所述的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂中的一种；
(2)将步骤(1)中所得的如式4所示的化合物在有机溶剂介质中，碱的作用下水解，接着酸化，最后与如式5所示的4-氨基-2-氟苯酚酰胺酰胺化得到如式6所示的化合物；
(3)如式7所示的4-氯-6-甲氧基-7-喹啉醇溶于DMF中，在碱的作用下成盐后再与N-(3-氯丙基)吗啉在催化剂碘化钠或碘化钾作用下发生取代反应得到如式8所示的化合物；
(4)将步骤(2)中所得如式6所示的化合物在碱作用下成盐与步骤(3)中所得如式8所示的化合物在催化剂四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵或四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢铵作用下发生取代反应，重结晶后得到如式1所示的化合物。
2.根据权利要求1所述的Foretinib的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的选择性水解所用的有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，1，4-二氧六环中的一种或几种，水解的时间为24-48h，所述的酰胺化使用的酰化剂为草酰氯或氯化亚砜中的一种。
3.根据权利要求1所述的Foretinib的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的碱与如式2所示的化合物的摩尔比比为1：1，如式2所示的化合物和如式3所示的化合物的摩尔比为1：1。
4.根据权利要求3所述的Foretinib的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的碱为氢氧化钾。
5.根据权利要求1所述的Foretinib的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化锂中的一种，如式4所示的化合物与碱的摩尔用量比为1：2-1：5，如式4所示的化合物：酰化剂：三乙胺摩尔比为1：1：1-1：1.3：1。
6.根据权利要求1所述的Foretinib的制备方法，其特征在于，步骤(2)中化合物4酰胺化使用的酰化剂为草酰氯或氯化亚砜中的一种。
7.根据权利要求1所述的Foretinib的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，碳酸氢钠，碳酸氢钾中的一种。
8.根据权利要求1所述的Foretinib的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的催化剂为碘化钾或碘化钠中的一种，如式7所示的化合物与催化剂的摩尔用量比为1：0.05-1：0.1。
9.根据权利要求1所述的Foretinib的制备方法，其特征在于，步骤(4)中如式7所示的化合物与催化剂摩尔比为1：0.05-0.1，取代反应用的碱为碳酸铯，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾中的一种。
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