CN110337434A - 制备2-氰基咪唑化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的一个目的是提供一种新的且有益的商业制备2‑氰基咪唑化合物的方法。更具体地，涉及一种在极性有机溶剂的存在下通过使用还原剂在温和条件下同时将醛肟基团转换成为相应的氰基衍生物以及将N‑氧化咪唑环还原成咪唑以制备氰霜唑合成前驱物的有效的方法，所述还原剂选自于由多种含硫衍生物的金属盐所组成的群组。

Description

制备2-氰基咪唑化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种制备如式(I)的化合物表示的5-(4-对甲苯基)-1H-咪唑-2-腈的改进方法，所述5-(4-对甲苯基)-1H-咪唑-2-腈是制备杀真菌剂氰霜唑的一重要中间体。
背景技术
如式(I)的化合物表示的化合物5-(4-对甲苯基)-1H-咪唑-2-腈是制备杀真菌剂氰霜唑的一重要中间体。先前在文献中公开了式(I)的化合物可以通过如式(II)表示的其醛肟N-氧化物前驱物1-羟基-4-(4-对甲苯基-)-3-氧化物-1H-咪唑-2-甲醛肟转换成相应的氰基衍生物，随后还原咪唑环的N-氧化物基团来制备。
使用适当的脱水剂，如氯化磷、五氧化二磷、亚硫酰氯等等将醛肟转换成相应的氰基衍生物已经开发并在文献中进行描述。即，亚硫酰氯在文献中被描述为一常见的脱水剂，用于将氰霜唑的醛肟中间体转换为其氰基衍生物。
欧洲专利申请案第EP 0705823号描述了制备氰霜唑的方法，其包括在N，N-二烷基酰胺的存在下使用亚硫酰氯对如式(II)表示的中间体的醛肟基团进行脱水，并进一步加入氯化硫以制备如式(I)表示的2-氰基咪唑中间体的步骤。
日本专利案第JP 2879164号描述了制备氰霜唑的方法，其包括使用磷、氯化硫或氯氧化物优选地在碱性物质的存在下对如式(II)表示的中间体的醛肟基团进行脱水以制备如式(I)表示的2-氰基咪唑中间体的步骤。
中国专利案第CN 102424671号描述了制备氰霜唑的方法，其包括使用亚硫酰氯，然后加入(a)氯化剂N-氯代丁二酰亚胺及(b)还原剂如连二亚硫酸钠、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠对如式(II)表示的中间体的醛肟基团进行脱水以制备如式(III)表示的2-氰基咪唑中间体的步骤。
然而，上述的脱水剂在某些方面具有局限性，例如反应条件苛刻、反应时间长、低产率、使用有毒性、昂贵或试剂不易获得及后处理繁琐。
亚硫酰氯是一种严重的催泪剂，在用于化学过程之前应该进行新蒸馏。此外，由于其反应速度慢及反应时间长，必须使用经提高的反应温度及大量过量的亚硫酰氯来实现醛肟基团的方便的脱水速率。
在脱水反应中使用大量过量的亚硫酰氯是不希望的，因为在分离及回收产物之前必须除去任何未反应的亚硫酰氯。
此外，如US 4605521中已知及所述的，在高于60℃的高温下过量的亚硫酰氯的使用与高反应温度及长的汽提时间会使有机腈迅速变暗并增加残余硫的含量，其也是不被希望的。
鉴于上述情况，需要一种用于商业制备如式(I)的化合物表示的5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-腈的改进方法，其是制备杀真菌剂氰霜唑的重要中间体，所述方法适用于工业用途、高效率、低成本、对环境友善，并提供更高的产量及简单的后处理，从而克服了现有技术的不足。
令人惊讶地发现的是，选自于由多种含硫衍生物的金属盐，例如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钾、亚硫酸钾、连二亚硫酸钾、连二亚硫酸钠及/或其混合物所组成的群组的还原剂成功地将式(II)的化合物的咪唑环的醛肟取代基成功转换为相应的氰基，同时还原咪唑部分的氧化氮以产生相应的如式(I)表示的2-氰基咪唑。上述本发明的方法产生较少的有机废物、较高的产量及避免使用现有技术中报导的有毒及腐蚀性的脱水剂。
发明内容
本发明提供一种制备由下式(I)表示的2-氰基咪唑化合物的方法：
所述方法包含步骤：将下式(II)表示的化合物与还原剂在极性有机溶剂的存在下进行反应，
所述还原剂选自于由多种含硫衍生物的金属盐所组成的群组。
所述多种含硫衍生物的金属盐是选自于由碱金属盐、碱土金属盐及其混合物所组成的群组；优选地，选自于由焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钾、亚硫酸钾、连二亚硫酸钾、连二亚硫酸钠及/或其混合物所组成的群组。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备由下式(III)表示的4-氯-2-氰基咪唑化合物的方法：
所述方法包含步骤：
(a)将下式(II)表示的化合物与还原剂在极性有机溶剂的存在下进行反应，所述还原剂选自于由多种含硫衍生物的金属盐所组成的群组；以及
(b)将所述步骤(a)得到的产物与氯化剂进行反应。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备由式(IV)表示的被称为氰霜唑的2-氰基咪唑的方法：
通过：(a)将下式(II)表示的化合物与还原剂进行反应，所述还原剂选自于由多种含硫衍生物的金属盐所组成的群组；
(b)将所述步骤(a)的产物与氯化剂进行反应以得到(III)的4-氯-2-氰基-咪唑化合物；以及(c)将式(III)的化合物与N,N-二甲胺基磺酰氯在碱性物质及极性有机溶剂的存在下进行反应。
具体实施方式
定义
在详细地阐述本主题之前，提供在此处使用的某些术语的定义可能是有帮助的。除非另外限定，本文所用的全部技术及科学术语具有与本主题所属领域技术人员通常理解的含义相同的意义。
除非另外特别地指明，否则如本文所用的术语"一种"或"一个"包括单数及复数。因此，术语"一(a)"、"一(an)"或"至少一个"在本申请中可互换使用。
在整个申请中，各个实施方案的描述使用术语"包含"；然而，本领域技术人员将理解，在一些特定的情况下，可替代地使用"基本由…组成"或"由…组成"语言描述实施方案。
为了更好地理解本教导的目的并且决不限制所述教导的范围，除非另外指明，否则所有表示量、百分比或比例的数字及用于本说明书及权利要求书的其它数值，应被理解为在所有的情况下由术语"约"修饰。因此，除非有相反的指示，在以下说明书及所附权利要求书中提出的数值参数是可根据探寻的要获得的所需特性而变化的近似值。至少，每个数值参数至少应该根据报告的有效数字的数字并通过应用普通的四舍五入技术来理解。在这一点上，本文术语"约"的使用在范围上特别地包括指定数值的±10％。此外，涉及本文的相同组分或特性的所有范围的终点包括所述终点在内，可独立地组合，并包括所有中间点及范围。
2-氰基咪唑化合物的制备：
本发明提供了一种制备由下式(I)表示的2-氰基咪唑化合物的方法：
所述方法包含步骤：将下式(II)表示的化合物与还原剂在极性有机溶剂存在下进行反应，
所述还原剂选自于由多种含硫衍生物的金属盐所组成的群组。
根据一个实施方案，所述多种含硫衍生物的金属盐是选自于由碱金属盐及碱土金属盐及其混合物所组成的群组；优选地，选自于由焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钾、亚硫酸钾、连二亚硫酸钾、连二亚硫酸钠及/或其混合物所组成的群组。
根据一个实施方案，可以使用对反应没有不利影响的任何极性有机溶剂。
所述极性有机溶剂的非限制性实例包括N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈及/或其混合物。
根据一个实施方案，可以包括对反应没有不利影响的另外的有机溶剂。
所述另外的有机溶剂的非限制性实例包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯等等。
根据一个实施方案，制备式(I)表示的化合物的方法可以在约40℃至150℃，优选地约70℃至120℃的温度下进行。
根据一个实施方案，式(II)化合物与还原剂的摩尔比为约1：1至1：6，优选地约1：1至约1：3，更优选地约1：1至约1：1.5。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备由下式(III)表示的4-氯-2-氰基-咪唑化合物的方法：
所述方法包含步骤：
(a)将由下式(II)表示的化合物与还原剂进行反应，
所述还原剂选自于由多种含硫衍生物的金属盐所组成的群组；以及
(b)将所述步骤(a)的产物与氯化剂进行反应。
根据一个实施方案，所述氯化步骤在氯化剂的存在下进行，所述氯化剂选自但不限于本领域已知的由N-氯代丁二酰亚胺、硫酰氯等等所组成的群组。
在一个实施方案中，所述氯化反应在0℃至40℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备由式(IV)表示的被称为氰霜唑的2-氰基咪唑的方法：
(a)将下式(II)表示的化合物与还原剂在极性有机溶剂的存在下进行反应，
所述还原剂选自于由多种含硫衍生物的金属盐所组成的群组；(b)将所述步骤(a)的产物与氯化剂进行反应以得到式(III)的化合物；以及(c)将式(III)的化合物与二甲胺基磺酰氯在碱性物质及极性有机溶剂的存在下进行反应。
在一个实施方案中，碱性物质优选地选自于由碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、氢化物、碱土金属氢氧化物及碱土金属碳酸盐所组成的群组。其中，优选地为碱金属的碳酸盐，特别优选地为碳酸钾。
根据一个实施方案，可以使用对反应没有不利影响的任何极性有机溶剂。
在优选的实施方案中，所述极性有机溶剂可选自于N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈及/或其混合物。
根据一个实施方案，被称为氰霜唑的式(IV)的化合物是经原位制备而未分离如式(II)及/或式(III)表示的中间体
可以使用任何合适的方法监测本发明所包括的方法中涉及的反应进程，所述方法可以包括例如色谱法，例如高效液相色谱法、薄层色谱法等等。
在另一个实施方案中，式(I)、(III)及(IV)的化合物可以通过本领域熟知的任何常规技术从反应混合物中分离而出。所述分离技术可以选自于，但不限于，由浓缩、萃取、沉淀、冷却、过滤、结晶、离心及其组合所组成的群组，然后干燥。
根据一个实施方案，所得到的式(I)的化合物以至少80％、至少85％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的纯度存在。特别地，使用选自于由多种含硫衍生物的金属盐所组成的群组的还原剂代替亚硫酰氯或现有技术中报导的其它腐蚀性脱水剂，降低了生产成本、简化了后处理，并减少任何有毒废物及进一步的处理问题。
提供以下实施例以说明本发明的某些实施方案。然而，它们不应被解释为限制本发明的广泛范围。在不脱离本发明的精神及范围的情况下，本领域技术人员可以容易地想出本文公开的原理的许多变化及修改。
实施例1：(4-对甲苯基)-1H-咪唑-2-腈的制备：
将250克的1-羟基-4-(4-对甲苯基)-3-氧化物-1H-咪唑-2-甲醛肟(0.95摩尔)及750毫升的N,N-二甲基乙酰胺在5公升的烧瓶中相混合并加热至100℃。分批加入焦亚硫酸钠(235克，1.2摩尔)。将混合物在100℃下保持8小时。将混合物冷却至室温，并加入2000毫升的水以沉淀产物。滤出固体、用水及甲苯洗涤及干燥。得到139克的粗产物(4-对甲苯基)-1H-咪唑-2-腈，纯度为94.6％。
实施例2：(4-对甲苯基)-1H-咪唑-2-腈的制备：
将250克的1-羟基-4-(4-对甲苯基)-3-氧化物-1H-咪唑-2-甲醛肟(0.95摩尔)、625毫升的N,N-二甲基乙酰胺及125毫升的乙腈在5公升的烧瓶中相混合并加热至80℃。分批加入亚硫酸氢钠(255克，2.4摩尔)。将混合物缓慢加热至105℃下并保持4小时。将混合物冷却至室温，并加入1500毫升的水以沉淀产物。如实施例1所述滤出固体，用水及甲苯洗涤、清洗及干燥，以得到140克的粗产物(4-对甲苯基)-1H-咪唑-2-腈，纯度为95.3％。
实施例3：5-氯-4-(4-对甲苯基)-1H-咪唑-2-腈的制备：
将来自实施例1的110克的产物在500毫升的烧瓶中与55毫升的N,N-二甲基乙酰胺及55毫升的乙腈相混合。逐滴加入86克的硫酰氯，保持低于25℃的温度。加完后，将混合物在20℃下再搅拌1小时。使用10％的氢氧化钠中和反应物质，并且再搅拌1小时。滤出粗产物、用水洗涤、在甲苯中再浆化、过滤，并在真空烘箱中干燥，以得到104克的5-氯-4-(4-对甲苯基)-1H-咪唑-2-腈。
实施例4：4-氯-2-氰基-N,N-二甲基-5-(4-对甲苯基)-1H-咪唑-1-磺酰胺的制备：
将来自实施例3的90克的产物与117克的碳酸钾及100毫升的乙酸乙酯在500毫升的烧瓶中混合。将混合物加热至75℃，并在30分钟内滴加87克的N,N-二甲胺基磺酰氯。将温度保持10小时。冷却后，加入乙酸乙酯及水，并过滤混合物。将固体用水及乙酸乙酯洗涤，并进行干燥以得到68克的4-氯-2-氰基-N,N-二甲基-5-(4-对甲苯基)-1H-咪唑-1-磺酰胺，纯度96.1％。

Claims (15)

1.一种制备由下式(I)表示的2-氰基咪唑化合物的方法，
其特征在于，所述方法包含步骤：将下式(II)表示的化合物与还原剂在极性有机溶剂存在下进行反应，
其中所述还原剂选自于由多种含硫衍生物的金属盐所组成的群组。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述多种含硫衍生物的金属盐是选自于由碱金属盐、碱土金属盐及其混合物所组成的群组。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述还原剂选自于由焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钾、亚硫酸钾、连二亚硫酸钾、连二亚硫酸钠及/或其混合物所组成的群组。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述极性有机溶剂选自于由N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈及/或其混合物所组成的群组。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应在约40℃至150℃的温度下进行。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应在约70℃至120℃的温度下进行。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式(II)的化合物与所述还原剂的摩尔比为约1:1至约1:6。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式(II)的化合物与所述还原剂的摩尔比为约1:1至约1:3。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式(II)的化合物与所述还原剂的摩尔比为约1:1至约1:1.5。
10.一种制备由下式(III)表示的4-氯-2-氰基咪唑化合物的方法，
其特征在于，所述方法包含步骤：
(a)将由下式(II)表示的化合物与还原剂进行反应，
其中所述还原剂选自于由多种含硫衍生物的金属盐所组成的群组；以及
(b)将所述步骤(a)的产物与氯化剂进行反应。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于：所述氯化剂选自于由N-氯代丁二酰亚胺及/或硫酰氯所组成的群组。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于：所述氯化反应在0℃至40℃的温度下进行。
13.一种制备由下式(IV)表示的2-氰基咪唑化合物的方法，
其特征在于，所述方法包含步骤：
(a)将下式(II)表示的化合物与还原剂进行反应，
其中所述还原剂选自于由多种含硫衍生物的金属盐所组成的群组；
(b)将所述步骤(a)的产物与氯化剂进行反应；以及
(c)将所述步骤(b)的产物与N,N-二甲胺基磺酰氯在碱性物质及极性有机溶剂的存在下进行反应。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于：所述碱性物质选自于由碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、氢化物、碱土金属氢氧化物及碱土金属碳酸盐所组成的群组。
15.如权利要求13所述的方法，其特征在于：所述方法更包含步骤：原位制备由式(IV)表示的所述化合物。
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