CN102516133A

CN102516133A - 一种苯甲磺酸衍生物的制备方法

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Publication number: CN102516133A
Application number: CN2011103918257A
Authority: CN
Inventors: 郭长法; 周雄飞; 徐新良; 鲍刘; 黄涛; 葛德军; 陈晓丽; 余盛刚
Original assignee: PULUO MEDICINES TECH Co Ltd ZHEJIANG
Current assignee: PULUO MEDICINES TECH Co Ltd ZHEJIANG
Priority date: 2011-12-01
Filing date: 2011-12-01
Publication date: 2012-06-27

Abstract

本发明公开了一种苯甲磺酸衍生物的制备方法，其按以下步骤：步骤A：在二硫化钠溶液中，加入化合物(I)反应，GC检测反应结束，经后处理，得到化合物(II)浓缩液；步骤B：将化合物(II)、乙酸和浓硫酸混和，滴加双氧水，滴加完毕，保温反应，HPLC检测反应完全，经后处理，得到化合物(III)。本发明方法具有操作简单、成本低、收率高、对环境友好、易于工业化等优点。

Description

一种苯甲磺酸衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种苯甲磺酸衍生物的制备方法，属于有机化学技术领域。

背景技术

苯甲磺酸衍生物是一种重要的有机中间体，广泛用于合成农药、医药、表面活性剂、手性拆分等领域。

目前，主要以卤代甲苯衍生物，通过磺化反应得到苯甲磺酸衍生物，该方法存在的缺点是：转化率低、反应体系不均一、生产成本高，不适合工业化大生产。

Kellogg和Richard M.et al(Synthesis，(10)，1626-1638；2003)公开了一种合成1-(对甲基苯基)乙磺酸的方法，其通过以下反应实现：

该方法存在收率低、生产成本高的缺点，且在生产过程中会排放大量的废水、废气，从而给环保带来很大压力，其也不适合工业化大生产。

针对现有技术存在的上述缺陷，本发明提供了一种原料易得、生产成本低、操作简单、收率高、对环境无影响、易于工业化生产的苯甲磺酸衍生物的制备方法。

发明内容

针对现有技术中存在的上述缺陷，本发明提供了一种苯甲磺酸衍生物的制备方法，其具有操作简单、成本低、收率高、对环境友好、易于工业化生产等特点。

本发明采取以下技术方案：一种苯甲磺酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：

步骤A：在二硫化钠溶液中，加入化合物(I)反应，GC检测反应结束，经后处理，得到化合物(II)浓缩液；

步骤B：将化合物(II)、乙酸和浓硫酸混和，滴加双氧水。滴加完毕，保温反应，HPLC检测反应完全，经后处理，得到化合物(III)。

上述步骤的反应式如下：

步骤A：

步骤B：

其中，

R₁选自C₁-C₅的烷基；

优选的，R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环己基。

R₂选自氢、甲基、乙基、异丙基、丙基。

(注：GC检测即气相色谱法检测，HPLC为高效液相色谱法，都是本领域普通技术人员公知的技术内容。)

优选的，步骤A中，二硫化钠溶液通过以下步骤制得：将硫化钠、硫磺和水混和，搅拌升温至30～95℃，反应1～12小时，降温至45℃以下，得到深红色二硫化钠溶液。

进一步优选的，硫化钠∶硫磺∶水的摩尔比为1∶1～1.1∶5～20；

优选的，步骤A中，所述的化合物(I)∶二硫化钠的摩尔比为2∶1～1.1。

优选的，步骤A，在相转移催化剂存在下反应。

进一步优选的，步骤A中，所述的相转移催化剂为式(4a)或(4b)的化合物：

R₁’R₂’R₃’R₄’N⁺Hal^-(4a)或R₁”R₂”R₃”R₄”P⁺Hal^-(4b)

其中：R₁’、R₂’、R₃’、R₄’可以相同或不同，代表苯基、烷基或苯基取代烷基；

R₁”、R₂”、R₃”、R₄”可以相同或不同，代表苯基、烷基或苯基取代烷基；

R₁’、R₂’、R₃’、R₄’与R₁”、R₂”、R₃”、R₄”可以相同或不同；

Hal是卤素，选自氟、氯、溴和碘。

进一步优选的，步骤A中，所述的相转移催化剂，R₁’、R₂’、R₃’、R₄’和R₁”、R₂”、R₃”、R₄”分别代表C1-C8烷基或苯甲基。

优选的，步骤A中，在30～55℃下滴加化合物(I)。

优选的，步骤A中，滴加完毕化合物(I)后，恒温反应3～8小时，优选4～6小时。

优选的，步骤A中，后处理包括反应液用有机溶剂萃取，有机相浓缩；

进一步优选的，步骤A中，有机溶剂选自甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁醚、甲酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸丁酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯。

优选的，步骤B中，所述的化合物(II)∶双氧水∶乙酸∶浓硫酸的摩尔比为1∶2～10∶1.5～5∶0.01～0.3。

优选的，步骤B中，滴加双氧水时温度控制在60～80℃。

优选的，步骤B中，所述的双氧水浓度为20～50％。

优选的，步骤B中，后处理包括将反应液浓缩至干，用甲醇结晶精制。

优选的，步骤B中，得到的产品在50～70℃干燥。

本发明方法具有操作简单、成本低、收率高、对环境友好、易于工业化等优点。

具体实施方式

为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例作进一步的说明，但本领域的普通技术人员应当认识到，本发明并不限于这些实施例。

实施例1

一、二硫化钠溶液的制备

按照硫化钠∶硫磺∶水摩尔比为1∶1∶18投料，进行下述操作：

将2.5mol硫化钠、硫磺和水混合，搅拌，升温至30～35℃，搅拌反应11小时，降温至35℃，得到深红色二硫化钠溶液，备用。

二、化合物(II)的制备

按照化合物(I)∶Na₂S₂摩尔比为2∶1投料，操作如下：

将5mol化合物(I)与前述步骤得到的二硫化钠溶液混合，加入甲苯200g，搅拌，升温至50～55℃，于50～55℃反应4小时，GC检测反应完全，降至室温，甲苯萃取，有机相用水洗，浓缩至干，得到淡黄色油状物化合物(II)660g。

三、化合物(III)的制备

按照化合物(II)∶双氧水∶乙酸∶浓硫酸摩尔比为1∶8.8∶1.7∶0.04投料，进行如下反应：

将2.4mol化合物(II)、乙酸、浓硫酸，搅拌均匀，升温至60～65℃，滴加50％双氧水，滴加完毕，在70～75℃反应2小时，HPLC检测原料反应完全，得到化合物(III)的水溶液。减压浓缩至干，加入甲醇精制结晶，于55～65℃干燥，得到α-苯乙磺酸698g，收率75％(依照化合物(I)计)。

实施例2：

一、二硫化钠溶液的制备

按照硫化钠∶硫磺∶水摩尔比为1∶1.1∶8投料，进行下述操作：

将2.5mol硫化钠、硫磺和水混合，搅拌，升温至80～85℃，搅拌反应2小时，降温至25℃，得到深红色二硫化钠溶液，备用。

二、化合物(II)的制备

按照化合物(I)∶Na₂S₂摩尔比为2∶1.1投料，操作如下：

将5mol化合物(I)与前述步骤得到的二硫化钠溶液混合，加入甲苯200g，搅拌，升温至40～45℃，于40～45℃反应5小时，GC检测反应完全，降至室温，甲苯萃取，有机相用水洗，浓缩至干，得到淡黄色油状物化合物(II)730g。

三、化合物(III)的制备

按照化合物(II)∶双氧水∶乙酸∶浓硫酸摩尔比为1∶3∶5∶0.3投料，进行如下反应：

将2.4mol化合物(II)、乙酸、浓硫酸，搅拌均匀，升温至70～75℃，滴加50％双氧水，滴加完毕，在75～80℃反应2小时，HPLC检测原料反应完全，得到化合物(III)的水溶液。减压浓缩至干，加入甲醇精制结晶，于55～65℃干燥，得到对甲基苯乙磺酸780g，收率78％。(依照化合物(I)计)。

实施例3：

一、二硫化钠溶液的制备

按照硫化钠∶硫磺∶水摩尔比为1∶1.05∶5投料，进行下述操作：

将2.5mol硫化钠、硫磺和水混合，搅拌，升温至50～55℃，搅拌反应5小时，降温至45℃，得到深红色二硫化钠溶液，备用。

二、化合物(II)的制备

按照化合物(I)∶Na₂S₂摩尔比为2∶1.05投料，操作如下：

将5mol化合物(I)与前述步骤得到的二硫化钠溶液混合，加入甲苯300g，搅拌，升温至30～35℃，于30～35℃反应8小时，GC检测反应完全，降至室温，甲苯萃取，有机相用水洗，浓缩至干，得到淡黄色油状物化合物(II)935g。

三、化合物(III)的制备

按照化合物(II)∶双氧水∶乙酸∶浓硫酸摩尔比为1∶5∶3∶0.1投料，进行如下反应：

将2.4mol化合物(II)、乙酸、浓硫酸，搅拌均匀，升温至60～65℃，滴加50％双氧水，滴加完毕，在75～80℃反应2小时，HPLC检测原料反应完全，得到化合物(III)的水溶液。减压浓缩至干，加入甲醇精制结晶，于55～65℃干燥，得到环己基苯基乙磺酸1102g，收率82％。(依照化合物(I)计)。

实施例4

在实施例1所得α-苯乙磺酸689g溶于水，加入288g D-对羟基苯甘氨酸，于65～75℃搅拌反应0.5～2小时，冷却至室温，析晶，抽滤，于60～65℃干燥10小时，得到α-苯乙磺酸-D-对羟基苯甘氨酸578g，测得旋光度≥-75°。

需要说明的是，在本发明中提及所有文献在本申请中引用作为参考，如同每一篇文献被单独应用作为参考那样。此外应理解，以上是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域普通技术人员可以对本发明做各种修改而不背离本发明的精神和范围，这些等同形式的修改同样落在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种苯甲磺酸衍生物的制备方法，其特征在于包含以下步骤：

步骤B：将化合物(II)、乙酸、浓硫酸混和，滴加双氧水，滴加完毕，保温反应，HPLC检测反应完全，经后处理，得到化合物(III)；

反应式如下：

步骤A：

步骤B：

其中，R₁选自C₁-C₅的烷基；R₂选自氢、甲基、乙基、异丙基、丙基。

2.如权利要求1所述的苯甲磺酸衍生物的制备方法，其特征是：步骤A中，所述的二硫化钠溶液通过以下方法制得：将硫化钠、硫磺和水混和，搅拌升温至30～95℃，反应1～12小时，降温至45℃以下，得到深红色二硫化钠溶液备用。

3.如权利要求2所述的苯甲磺酸衍生物的制备方法，其特征是：所述的硫化钠∶硫磺∶水的摩尔比为1∶1～1.1∶5～20。

4.如权利要求1所述的苯甲磺酸衍生物的制备方法，其特征是：步骤A中，所述的化合物(I)∶二硫化钠的摩尔比为2∶1～1.1。

5.如权利要求1所述的苯甲磺酸衍生物的制备方法，其特征是：步骤A，在相转移催化剂存在下反应。

6.如权利要求5所述的苯甲磺酸衍生物的制备方法，其特征是：步骤A中，所述的相转移催化剂为R₁’R₂’R₃’R₄’N⁺Hal^-或R₁”R₂”R₃”R₄”P⁺Hal^-的化合物，其中：

R₁’、R₂’、R₃’、R₄’代表苯基、烷基或苯基取代烷基；

R₁”、R₂”、R₃”、R₄”代表苯基、烷基或苯基取代烷基；

Hal是卤素，选自氟、氯、溴和碘。

7.如权利要求1所述的苯甲磺酸衍生物的制备方法，其特征是：步骤A中，在30～55℃条件下滴加化合物(I)。

8.如权利要求1所述的苯甲磺酸衍生物的制备方法，其特征是：步骤B中，所述的化合物(II)∶双氧水∶乙酸∶浓硫酸的质量比为1∶2～10∶1.5～5∶0.01～0.3。

9.如权利要求1所述的苯甲磺酸衍生物的制备方法，其特征是：所述的R₁选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环己基。